MECANISMOS DE CONTRACCION Y RELAJACION DEL CORAZON

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418 © 2019. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
MICROANATOMÍA DE LAS CÉLULAS 
Y PROTEÍNAS CONTRÁCTILES, 418
Ultraestructura de las células contráctiles, 418
Morfología y función de las mitocondrias, 419
Proteínas contráctiles, 421
Efectos graduales de la [Ca2+]i sobre el ciclo 
de puentes cruzados, 423
CORRIENTES DE CALCIO EN EL CICLO 
CONTRACCIÓN-RELAJACIÓN 
DEL CORAZÓN, 424
Movimientos del calcio y acoplamiento 
excitación-contracción, 424
Liberación y captación de calcio por el retículo 
sarcoplásmico, 425
Captación de calcio en el retículo 
sarcoplásmico por parte de SERCA, 426
CONTROL DE CA2+ Y NA+ 
POR EL SARCOLEMA, 427
Canales de calcio y sodio, 427
Intercambiadores y bombas de iones, 428
SISTEMAS DE SEÑALES 
ADRENÉRGICAS, 428
Respuesta de lucha o huida fisiológica, 428
Subtipos de receptores adrenérgicos β, 429
Subtipos de receptores adrenérgicos α, 429
Proteínas G, 430
Monofosfato de adenosina cíclico y proteína 
cinasa A, 430
Proteína cinasa II dependiente 
de Ca2+/calmodulina, 432
SEÑALES COLINÉRGICAS 
Y DE ÓXIDO NÍTRICO, 432
Señales colinérgicas, 432
Señales de monofosfato de guanosina cíclico 
en el corazón, 432
Óxido nítrico, 433
RENDIMIENTO CONTRÁCTIL 
DEL CORAZÓN COMPLETO, 433
Ciclo cardíaco, 433
Contractilidad y condiciones de carga, 435
Ley de Starling del corazón, 435
Tensión de la pared, 435
Relación entre frecuencia cardíaca 
y fuerza-frecuencia, 437
Captación miocárdica de oxígeno, 438
Mediciones de la función contráctil, 439
Relajación del ventrículo izquierdo 
y disfunción diastólica, 439
Función del ventrículo derecho, 440
Función auricular, 440
BIBLIOGRAFÍA, 440
Mecanismos de contracción y relajación 
del corazón
DONALD M. BERS Y BARRY A. BORLAUG
22
MICROANATOMÍA DE LAS CÉLULAS 
Y PROTEÍNAS CONTRÁCTILES
Ultraestructura de las células contráctiles
La función principal de las células musculares cardíacas (miocardiocitos 
o cardiocitos) es realizar la excitación-contracción-relajación cardíaca 
que depende del transporte del ion calcio (Ca2+) eléctrico y de las 
propiedades contráctiles.1,2 Los miocardiocitos representan alrededor 
del 75% del peso y del volumen ventricular total, pero solo un tercio del 
número total de células.1-4 Aproximadamente la mitad de cada miocito 
ventricular está ocupada por miofibrillas de las miofibras y 30% por 
mitocondrias (fig. 22-1 y tabla 22-1). Una miofibra es un grupo de 
miocardiocitos unidos por tejido conjuntivo circundante que contiene 
colágeno, un componente esencial de la matriz extracelular. Otras 
cadenas de colágeno conectan las miofibras entre sí.
Los miocitos ventriculares tienen, a grandes rasgos, forma de ladrillo, 
típicamente miden 150 × 20 × 12 µm (v. tabla 22-1) y están unidos por 
sus extremos alargados mediante uniones especializadas que acoplan 
mécanica y eléctricamente los miocitos entre sí (fig. 22-2). Los miocitos 
auriculares son más pequeños y con forma más parecida a un huso 
(< 10 µm de diámetro y < 100 µm de longitud). Al microscopio óptico, 
los miocitos de aurículas y ventrículos presentan estriaciones en forma 
de cruz y, a menudo, están ramificados. Cada miocito está rodeado por 
una membrana celular compleja, el sarcolema (sarco, «carne»; lema, 
«corteza fina»), y lleno de haces de miofibrillas similares a bastones, que 
contienen los elementos contráctiles. El sarcolema se invagina hasta 
formar una extensa red tubular transversa (túbulos T) que extiende el 
espacio extracelular al interior de la célula (v. figs. 22-1 y 22-2). Los 
miocitos ventriculares son característicamente binucleados, y estos 
núcleos contienen la mayor parte de la información genética de la célula. 
Algunos miocitos tienen uno o de tres a cuatro núcleos. Las mitocondrias 
están dispuestas en filas entre las miofibrillas y también inmediatamente 
por debajo del sarcolema. Su función principal es generar energía en 
forma de trifosfato de adenosina (ATP), necesaria para mantener la 
función contráctil cardíaca y los gradientes iónicos asociados. El retículo 
sarcoplásmico (RS) es una forma especializada de retículo endoplásmico 
esencial para el ciclo del calcio (Ca2+), que constituye el interruptor 
de puesta en marcha y parada de la contracción. Cuando la onda de 
excitación eléctrica llega a los túbulos T, se abren los canales de Ca2+ 
regulados por voltaje para permitir una entrada de este ion relativamente 
pequeña, lo que desencadena la liberación de Ca2+ adicional del RS a 
través de canales de liberación de Ca2+ yuxtapuestos muy próximos. Este 
es el Ca2+ que inicia la contracción miocárdica. El secuestro de Ca2+ por 
el RS y su expulsión del miocito causan relajación (diástole).
Anatómicamente, el RS es una red fina e interconectada de lípidos, 
rodeada por una membrana, que se extiende por los miocitos. Los 
canales de liberación de Ca2+ (o receptores de rianodina [RyR]) se 
concentran en la parte del RS que está en muy próxima yuxtaposición 
al canal de Ca2+ de los tubos T. Estos se denominan cisternas terminales 
(«cajas» o «cestas», en latín) o retículo sarcoplásmico de la unión (RSu). 
La segunda parte del RS, el retículo sarcoplásmico longitudinal, libre o 
en red consiste en túbulos ramificados alrededor de los miofilamentos 
(v. fig. 22-1), que devuelven el Ca2+ al RS, provocando así la relajación. 
Esa captación de Ca2+ se consigue mediante la bomba de Ca2+ consumi-
dora de ATP conocida como SERCA (retículo sarcoendoplásmico-Ca2+ 
adenosina trifosfatasa, o RS Ca-ATPasa). El Ca2+ introducido en el RS 
se almacena, entonces, en concentraciones elevadas, unido en parte a 
proteínas tamponadoras-Ca2+, como calsecuestrina, antes de ser liberado 
de nuevo en respuesta a la siguiente onda de despolarización. El término 
citoplasma o sarcoplasma hace referencia al líquido intracelular y sus 
proteínas, pero excluye el contenido de orgánulos, como las mitocon-
drias, el núcleo y el RS. El citoplasma está lleno de miofilamentos, pero 
este es el líquido en el que aumenta y desciende la concentración de 
Ca2+ para causar la contracción y relajación del corazón.
Microarquitectura subcelular
Los sistemas de señales moleculares que transmiten mensajes de recep-
tores de la superficie a orgánulos intracelulares pueden ser dirigidos a 
puntos específicos mediante moléculas que «anclan» componentes de las 
cascadas señalizadoras a lugares específicos, como los alrededores de 
receptores adrenérgicos β y canales de Ca2+ en la unión túbulos T-RS y las 
cavéolas (pequeñas invaginaciones del sarcolema en forma de matraz). 
Ciertas proteínas de andamiaje, como caveolina o los RyR acercan las 
moléculas interactuantes en esas localizaciones. Estos complejos liberan 
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componentes que se desplazan y sirven de señal en otras zonas de la 
célula, el núcleo, por ejemplo, donde pueden señalizar el crecimiento del 
miocito. Otro tipo de transporte subcelular participa en el transporte 
del ATP producido por las mitocondrias a los lugares donde se utiliza (p. ej., 
miofilamentos), proceso facilitado por la localización de la creatina 
cinasa, enzima que convierte la creatina fosfato en ATP.
Morfología y función de las mitocondrias
Un miocito ventricular prototípico contiene unas 8.000 mitocondrias, 
todas ellas ovaladas con un eje longitudinal de 1-2 µm y un eje transversal 
de 300-500 nm. Poseen dos membranas, las membranas mitocondriales 
externa e interna (MME y MMI; fig. 22-3). La MMI se «arruga» en pliegues 
denominados crestas, que proporcionan una superficie amplia en el 
FIGURA 22-1 Imágenesanatómica (A, en el recuadro se muestra una imagen de la organización de los filamentos gruesos y delgados) y esquemática (B) de los componentes 
ultraestructurales del acoplamiento excitación-contracción. El potencial de acción se conduce a lo largo del sarcolema superficial y del sarcolema que se extiende a los túbulos T. 
La corriente de Ca2+ (ICa) en zonas de hendiduras del RS de la unión activa la liberación local de Ca2+, y el Ca2+ difunde por el citosol para activar la contracción de los miofilamentos. La 
[Ca+2]i baja rápidamente en cada latido debido a la captación de Ca2+ por la SR Ca2+-ATPasa (ATP/PLB), a la salida mediante intercambio sarcolémico Na+/Ca2+ (NCX) y a la Ca2+-ATPasa 
(y transporte simple de Ca2+ mitocondrial), lo que permite la relajación (diástole). Las miofibrillas son haces de proteínas contráctiles organizadas con una disposición sarcomérica 
regular, unidas longitudinalmente por líneas Z inmediatamente adyacentes a los túbulos T dispuestos en paralelo. En diástole (abajo) los filamentos delgados (que contienen actina, 
principalmente) crean una jaula alrededor de los filamentos gruesos (que contienen miosina, principalmente) que tiene puentes cruzados (cabezas de miosina) que se extienden 
hacia el filamento delgado. Todas las colas de la molécula de miosina miran al centro del sarcómero, creando una zona alrededor de la línea M sin cabezas de miosina. En sístole, 
los puentes cruzados de miosina tiran de la «jaula» del filamento delgado hacia la línea M, acortando la longitud del sarcómero (detalles adicionales en figuras subsiguientes). 
(A, reproducido a partir de un esquema clásico de Fawcett y McNutt [J Cell Biol 1969;42:1-45].)
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interior de un volumen pequeño. La MMI también contiene los com-
plejos de citocromos que forman la cadena respiratoria, incluida la 
F0-F1 ATP sintasa. En el espacio situado por dentro de la MMI, la matriz 
mitocondrial, están las enzimas del ciclo de los ácidos tricarboxílicos 
(ATC) y otros componentes metabólicos esenciales. Estos elementos 
proporcionan protones equivalentes reductores que son bombeados al 
exterior de la matriz por los citocromos, y esta expulsión de protones es 
lo que crea el voltaje muy negativo respecto al citosol (Ψm = −180 mV). 
El bombeo de protones fuera de la matriz genera también un gradiente 
[H+] trans-MMI, que junto con el Ψm muy negativo crea un gradiente elec-
troquímico potente de entrada de los protones en la matriz. La energía de 
este flujo protónico «descendente» la usa la Fo-F1 ATP sintasa para formar 
ATP. Sin embargo, en ausencia del protón normal y de Ψm, esta Fo-F1 ATP 
sintasa vuelve atrás, consumiendo ATP. El ATP producido en la matriz se 
transporta a través de la MMI por un transportador nucleótido de adenina 
que intercambia ATP mitocondrial por difosfato de adenosina (ADP) 
citosólico. Este sistema está regulado exquisitamente para mantener 
constantes las concentraciones citosólicas de ATP y ADP durante los 
espectaculares cambios del trabajo cardíaco.5 Aún no conocemos en su 
totalidad los múltiples mecanismos de control implicados en el proceso, 
pero uno de ellos es relevante para el acoplamiento excitación-contrac-
ción. El aumento del trabajo cardíaco en circunstancias fisiológicas suele 
estar impulsado por variaciones transitorias de Ca2+ de mayor amplitud 
y/o más frecuentes. Este aumento intracelular de la [Ca2+] ([Ca2+]i) media 
también aumenta la [Ca2+] de la matriz mitocondrial ([Ca2+]m), lo que 
activa deshidrogenasas clave en el ciclo de ATC y también la piruvato 
deshidrogenasa para restaurar las concentraciones del dinucleótido de 
nicotinamida adenina reducido (NADH), aumentando así la actividad 
de los citocromos y ayuda a restaurar la [ATP] en valores normales.
Este proceso plantea la cuestión de cómo regulan las mitocondrias la 
[Ca2+]m, porque también hay un gradiente electroquímico enorme que 
favorece la entrada de Ca2+ a las mitocondrias.2 Ciertamente, la [Ca2+]m 
es, en condiciones normales, similar de la [Ca2+]i, y se mantiene en esos 
valores gracias a un intercambiador mitocondrial de Na/Ca (NCLX), 
que utiliza el gradiente electroquímico de Na+, asimismo pronunciado, 
para expulsar Ca2+ de las mitocondrias.2 No obstante, esto cargaría las 
mitocondrias de Na+, de modo que también es necesario expulsar el 
Na+. Esto se consigue mediante un intercambiador mitocondrial Na/H 
FIGURA 22-2 El sarcómero es la distancia entre dos líneas Z. Obsérvese la presencia 
de numerosas mitocondrias (mit) entre las miofibrillas y los túbulos T (T), que penetran 
en el músculo a nivel de las líneas Z. Esta imagen bidimensional no debería esconder el 
hecho de que la línea Z es, en realidad, un «disco Z», al igual que la línea M (M), mostrada 
también en la figura 22-1. A, banda de superposición actina-miosina; g, gránulos 
de glucógeno; H, zona transparente central que solo contiene cuerpos de filamentos de 
miosina y la línea M; I, banda de filamentos de actina, titina y línea Z (músculo papilar 
de rata, 32.000×). (Por cortesía del Dr. J. Moravec, Dijon, France.)
TABLA 22-1 Características de las células, los orgánulos y las proteínas contráctiles del corazón
MIcrOanaTOMía de Las cÉLuLas cardíacas
Miocito ventricular Miocito auricular células de Purkinje
Forma Estrecho y alargado Elíptico Largas y anchas
Longitud (µm) 75-170 20-100 150-200
Diámetro (µm) 15-30 5-6 35-40
Volumen (µm3) 15.000-100.000 400-1.500 135.000-250.000
Túbulos T Abundantes Escasos o ausentes Ausentes
Disco 
intercalado
Transmisión prominente de extremo a extremo Transmisión de lado a lado, aparte 
de la presente entre los extremos
Uniones intercelulares comunicantes muy 
prominentes
Transmisión rápida, de extremo a extremo
Aspecto global Mitocondrias y sarcómeros muy abundantes. Haces 
ramificados rectangulares con escaso colágeno intersticial
Haces de tejido auricular separados 
por áreas amplias de colágeno
Menos sarcómeros, más claros
cOMPOsIcIÓn Y funcIÓn de Las cÉLuLas VenTrIcuLares
Orgánulo Porcentaje del volumen celular función
Miofibrilla ≈50-60 Interacción entre filamentos gruesos y delgados durante el ciclo 
de contracción
Mitocondria 16 en neonatos
33 en ratas adultas
23 en hombres adultos
Proporcionan ATP, fundamentalmente para la contracción
Sistema T ≈1 Transmisión de la señal eléctrica desde el sarcolema hasta 
el interior de la célula
RS 10 en neonatos
2-3 en adultos
Capta y libera Ca2+ durante el ciclo de contracción
Cisternas terminales del RS 0,33 en adultos Lugar de almacenamiento y liberación de calcio
Resto de la red del RS Resto del volumen Lugar de captación del calcio en camino a las cisternas
Sarcolema Muy bajo Control de los gradientes iónicos, canales para iones 
(potencial de acción), mantenimiento de la integridad 
celular, receptores de fármacos y hormonas
Núcleo ≈3 Transcripción
Lisosomas Muy bajo Digestión intracelular y proteólisis
Sarcoplasma (= citoplasma) (incluye las 
miofibrillas, pero no las mitocondrias ni el RS)
~60 Volumen citosólico en cuyo interior aumenta y desciende la [Ca2+]i
ATP, trifosfato de adenosina; RS, retículo sarcoplásmico.
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en la MMI, pero la consecuenciaes que esta entrada de H+ cuesta 
energía. Es decir, esos protones podrían haber entrado en la mitocon-
dria a través de la F0-F1 ATP sintasa, generando ATP, pero se usan para 
expulsar Na+ y Ca2+. De modo que, en cierta forma, la mitocondria puede 
producir ATP o expulsar Ca2+. Esto resulta importante cuando los miocitos 
(y otras células) experimentan una sobrecarga de Ca2+. A corto plazo, las 
mitocondrias son capaces de captar grandes cantidades de este ion para 
proteger a la célula frente a una sobrecarga de Ca2+ inmediata, pero una 
[Ca2+]i crónicamente alta tiene consecuencias terribles. En primer lugar, 
esta captación de Ca2+ puede disminuir el Ψm y tiene lugar a expensas 
de la producción de ATP (como mencionamos), dificultando así la 
recuperación energética de ese estresor. Segundo, el aumento de [Ca2+]i 
y [Ca2+]m facilita la apertura del poro de transición de permeabilidad 
mitocondrial que elimina inmediatamente el Ψm y permite liberar el 
contenido de la matriz al citosol. Esto puede significar el fin de las mitocon-
drias individuales, así como de las células que dependen de su función.
Por tanto, las mitocondrias pueden convertirse rápidamente en 
causantes de la muerte celular, como se acaba de describir, así como por 
la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) excesivas, que 
facilitan la muerte celular necrótica a través del poro de transición de 
permeabilidad mitocondrial y la liberación de proteínas proapoptosis6 
(v. capítulo 23). Las mitocondrias también son capaces de inducir 
autofagia mitocondrial, o mitofagia, que elimina selectivamente y de 
forma adaptativa las mitocondrias dañadas. El aumento del estrés 
oxidativo y las proteasas apoptósicas pueden inactivar la mitofagia y, 
por tanto, causar la muerte celular.7
Proteínas contráctiles
Las dos proteínas contráctiles principales son las proteínas motoras 
miosina en el filamento grueso y actina en el filamento delgado 
(v. figs. 22-1 y 22-2). El Ca2+ pone en marcha el ciclo de contracción, 
uniéndose a la proteína reguladora troponina C del filamento delgado para 
liberar la inhibición ejercida en ausencia del ion por este complejo de 
troponina (fig. 22-4). Los filamentos delgados de actina están conectados 
a las líneas Z (Z, del alemán Zuckung, «contracción») en ambos extremos 
del sarcómero, la unidad contráctil funcional que se repite a lo largo de 
los filamentos. El sarcómero está delimitado en cada extremo por una 
línea Z, con la que los filamentos delgados crean una «jaula» alrededor 
del filamento grueso de miosina que se extiende desde el centro del 
sarcómero hacia el exterior sin alcanzar la línea Z. Durante la contracción, 
las cabezas de miosina atrapan la actina y tiran de los filamentos de actina 
hacia el centro del sarcómero. Así, los filamentos finos y gruesos pueden 
FIGURA 22-3 Regulación mitocondrial del Ca2+. La matriz intramitocondrial es 
muy negativa respecto al citosol (–180 mV). El Ca2+ entra en la mitocondria a través 
del transportador simple de Ca2+ en la membrana mitocondrial interna y es expulsado 
mediante intercambio Na+/Ca2+ (NCLX). El Na+ sale por intercambio Na+/H+ (NHX). Los 
protones (H+) son bombeados al exterior de la mitocondria por los sistemas de citocromos 
(Cito), permitiendo así la entrada de H+ a través la F0-F1 ATP sintasa (ATP). Cuando la 
[Ca2+] mitocondrial aumenta, activa deshidrogenasas de la mitocondria, que aumentan la 
concentración de NADH y proporcionan más protones equivalentes reductores a la cadena 
de transporte de electrones. (Modificado de Bers DM. Excitation-Contraction Coupling 
and Cardiac Contractile Force. Dordrecht, Netherlands: Kluwer Academic; 2001.)
FIGURA 22-4 Interacciones entre proteínas contráctiles clave. 
El filamento delgado de actina (A) interactúa con la cabeza de 
miosina (B) cuando los iones Ca2+ llegan a la troponina C (TnC) (C). 
Esto causa desplazamientos troponina-tropomiosina para 
exponer el sitio de actina al que puede unirse una molécula de 
miosina. A. El filamento delgado de actina contiene TnC y sus 
sitios de unión a Ca2+. Cuando la TnC no se activa por el Ca2+, la 
troponina I (TnI) estabiliza la troponina T (TnT) y la tropomiosina 
(Tm) a lo largo del filamento de actina para impedir la unión del 
puente cruzado de miosina (D). B. La estructura molecular de la 
cabeza de miosina, según Rayment et al.,8 está compuesta por 
cadenas pesadas y ligeras. La cadena pesada de la cabeza, a su 
vez, contiene dos dominios principales, uno de 70 kDa (es decir, 
peso molecular de 70.000), que interacciona con la actina en la 
hendidura de actina y tiene un bolsillo de unión al ATP. El dominio 
del «cuello», de 20 kDa, también denominado «palanca», es una 
hélice α alargada que se extiende y dobla, y tiene dos cadenas 
ligeras que la rodean como un collar. La cadena ligera esencial es 
parte de esta estructura. La otra cadena ligera reguladora podría 
responder a la fosforilación para influir en el grado de la interacción 
entre actina y miosina. C. TnC con lugares en el dominio regulador 
susceptibles de ser activados por el calcio y de interaccionar con 
la TnI. D. La unión del calcio a la TnC hace que se desplace la TnI 
para unirse de TnT a TnC, permitiendo que el complejo TnT-Tm se 
desplace en profundidad en el surco de actina y exponga el dominio 
de unión a miosina presente en la actina. (Modificado de Opie LH. 
Heart Physiology, from Cell to Circulation. Philadelphia: Lippincott 
Williams & Wilkins; 2004. Figura, copyright de L. H. Opie, © 2004. 
D, Modificado de Solaro RJ, Van Eyk J. Altered interactions among 
thin filament proteins modulate cardiac function. J Mol Cell Cardiol 
1999;28:217.)
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deslizarse unos sobre otros para acortar el sarcómero y la longitud de la 
célula, sin que las moléculas individuales de actina o miosina cambien 
realmente de longitud (v. fig. 22-1B). La interacción de las cabezas de 
miosina con los filamentos de actina que cambia cuando llega Ca2+ se 
denomina ciclo de puente cruzado. Conforme los filamentos de actina se 
mueven hacia el centro del sarcómero, acercan las líneas Z de manera 
que disminuye la longitud del sarcómero. La energía para la contracción 
procede de la degradación de ATP (la miosina es una ATPasa).
Titina y detección de la longitud
La titina es una molécula gigante, la proteína más grande descrita hasta 
ahora. Es extraordinariamente larga, elástica y delgada (fig. 22-5). La titina 
se extiende desde la línea Z al interior del filamento grueso, acercándose 
a la línea M, y conecta el filamento grueso con la línea Z (v. fig. 22-1). 
Consta de dos segmentos distintos, un segmento de anclaje inextensible 
y otro elástico extensible que se alarga a medida que aumenta la longitud 
del sarcómero. Así, la molécula de titina es capaz de estirarse entre 0,6 y 
1,2 µm, y ejerce múltiples funciones. En primer lugar, fija la molécula de 
miosina y los filamentos gruesos a la línea Z, estabilizando así la estructura 
sarcomérica. Segundo, a medida que se distiende y relaja, su elasticidad 
contribuye a la relación tensión-deformación del músculo esquelético y 
cardíaco. Cuando se acorta la longitud del sarcómero, el dominio elás-
tico se enrolla para generar una fuerza de restauración (v. fig. 22-5), 
igual que un muelle, ayudando a recuperar la longitud del sarcómero y 
colaborando al llenado protodiastólico. Estos cambios de la titina ayudan 
a explicar el elemento elástico en serie, que fue deducido de los estudios 
sobre mecánica como elasticidad en serie con los filamentos de miosina. 
Tercero, el mayor estiramiento diastólico de la titina cuando aumenta 
la longitud del sarcómero en el músculocardíaco causa que la parte 
replegada de la molécula de titina se desdoble. A continuación, este muelle 
molecular estirado impide un estiramiento excesivo de los sarcómeros 
y del volumen telediastólico y devuelve parte de la energía potencial 
durante la sístole conforme se acortan los sarcómeros durante la eyección 
cardíaca.4 Cuarto, la titina puede convertir el estiramiento mecánico 
en señales de crecimiento. El estiramiento diastólico prolongado, como en 
la sobrecarga de volumen, puede causar señalización dependiente de 
titina a la proteína LIM muscular (MLP) insertada en el extremo en línea 
Z de la titina.8 Se ha propuesto que la MLP es un sensor de estiramiento 
que transmite la señal, con el resultado del patrón de crecimiento de los 
miocitos característico de la sobrecarga de volumen y puede estar alterado 
en un subgrupo de las miocardiopatías dilatadas humanas.9
Fundamento molecular de la contracción muscular
Aunque los detalles moleculares del ciclo de puentes cruzados son 
complejos, los puentes cruzados pueden estar en estado de unión fuerte 
o débil. En diástole, las cabezas de miosina tienen normalmente ATP 
unido (fig. 22-6B) y lo hidrolizan a ADP más fosfato inorgánico (Pi), 
aunque el ADP-Pi no se libera todavía y la energía del ATP no se consume 
por completo (fig. 22-6C). De este modo, los puentes cruzados están 
preparados y listos para unirse a la actina. Esta interacción se permite 
cuando llega Ca2+ y se une a la troponina C, desplazando la posición del 
complejo troponina-tropomiosina en el filamento de actina (v. fig. 22-4C, D). 
Esto permite que las cabezas de miosina preparadas formen puentes 
cruzados de unión fuertes con las moléculas de actina (fig. 22-6D) y 
usen la energía almacenada en la miosina-ADP-Pi para rotar la cabeza de 
miosina mientras se unen a la actina en el golpe de fuerza (y liberan Pi) 
mientras permanecen en estado de unión fuerte (fig. 22-6D, E). Cuando 
un puente cruzado concreto pasa por el golpe de fuerza (usando la energía 
almacenada previamente en la molécula de ATP), permanece en estado 
de unión fuerte o estado de rigidez (fig. 22-6A) hasta que el ATP se une de 
nuevo a la miosina, lo que causa un desplazamiento inverso al estado de 
unión débil y permite el desprendimiento del puente cruzado y la hidrólisis 
de ATP (v. fig. 22-6C). Mientras que la [Ca2+] y la [ATP] permanecen altas, el 
ciclo puede continuar con unión de miosina-ADP-Pi a una nueva molécula de 
actina. El estado de unión débil predomina cuando baja la [Ca2+] y el Ca2+ se 
disocia de la troponina C, permitiendo la relajación durante la diástole. Si 
la [ATP] intracelular baja mucho (p. ej., durante la isquemia), el ATP no 
puede unirse y romper el vínculo de rigidez, y deja los puentes cruzados 
bloqueados en estado de unión fuerte (como en la rigidez cadavérica).
Complejo actina y troponina
La activación por Ca2+ del ciclo de puente cruzado está mediada por 
una serie de interacciones en el interior de la troponina, la tropomiosina 
y el complejo actina (v. fig. 22-4C, D). Los filamentos delgados están 
formados por dos filamentos de actina entrelazados en hélice, con una 
molécula de tropomiosina larga que abarca siete monómeros de actina 
localizada en el surco entre dos filamentos de actina. Además, cada 
siete moléculas de actina (38,5 nm a lo largo de su estructura) hay un 
complejo troponina regulador de tres proteínas: troponina C (unión a 
Ca2+), I (inhibidora) y T (unión a tropomiosina).
Al bajar la [Ca2+], la posición de la tropomiosina impide la interacción 
efectiva de las cabezas de miosina con la actina. Como consecuencia, 
más puentes cruzados están en «posición bloqueada», y menos en 
estado de unión débil. La unión de Ca2+ con troponina C hace que la 
troponina C se una con más fuerza a la troponina I (v. fig. 22-4D), lo 
que permite que la tropomiosina rote más profundamente en el surco del 
filamento delgado1 y facilita el acceso abierto para permitir que la miosina 
se una a la actina. Esto provoca que se produzca el ciclo de puentes 
cruzados (v. fig. 22-6). Al formarse, los puentes cruzados fuertes pueden 
introducir la tropomiosina a más profundidad en el surco de actina, lo 
que asegura la inserción de los puentes cruzados en un sito para reforzar 
la actina-miosina en sus sitios «más próximos». Esto propaga de manera 
cooperativa la activación a lo largo de los filamentos.1,4
Estructura y función de la miosina
Cada cabeza de miosina es la parte terminal de la cadena pesada de la 
molécula de miosina. Los otros extremos de dos moléculas de miosina 
(colas) se entrelazan como un muelle que forma el cuerpo del filamento 
delgado. Además, un «cuello» corto conduce a la cabeza de miosina que 
sobresale del filamento (v. fig. 22-4). En el modelo de Rayment, la base 
de la cabeza y/o del cuello cambia de configuración durante el golpe 
FIGURA 22-5 La titina es una proteína alargada elástica enorme que conecta la 
miosina y la línea M a la línea Z. Es un muelle bidireccional que produce fuerza pasiva en 
sarcómeros estirados y fuerza de reposo en los sarcómeros acortados. Panel superior. 
Conforme el sarcómero se estira a su longitud diastólica fisiológica máxima de 2,2 µm, 
la titina se estira y aumenta la fuerza pasiva generada (lo que contribuye a la presión 
telediastólica). En longitudes cortas (arriba), que pueden reflejar la telesístole, se genera 
bastante fuerza de recuperación (panel inferior). (Modificado con autorización de la 
American Heart Association, de Lewinter MM, Granzier HL. Titin is a major human disease 
gene. Circulation 2013;127:938-44.)
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de fuerza descrito antes.8 Cada cabeza tiene un bolsillo de unión a ATP 
y una hendidura estrecha que se extiende desde la base de este bolsillo 
hasta la cara de unión a actina10 (v. fig. 22-6). Durante el golpe de fuerza 
mientras no hay carga mecánica en el músculo, la cabeza de miosina 
flexiona y puede mover el filamento de actina 10 nm aproximadamente.1 
Cuando el bolsillo libera ADP y se une a ATP, el puente cruzado se relaja 
adoptando una orientación más perpendicular a la dirección de los 
filamentos delgados y gruesos. Durante la contracción isométrica (o 
isovolumétrica), los puentes cruzados rotan, pero no pueden mover por 
completo el filamento de actina, y los puentes cruzados de unión fuerte 
distendidos soportan la fuerza. Durante el acortamiento (eyección), el 
filamento de actina se mueve durante el golpe de fuerza, acompañado 
por descensos de la longitud del sarcómero y del volumen ventricular.
Debe recordarse que las cabezas de miosina sobresalen del filamento 
grueso en seis direcciones con una disposición organizada para permitir 
las interacciones con cada uno de los seis filamentos de actina que rodean 
cada filamento grueso (v. fig. 22-1). Las moléculas de miosina están 
orientadas también en direcciones longitudinales inversas a cada lado de 
la línea M (que solo contiene colas de miosina), de manera que cada lado 
está intentando tirar de las líneas Z hacia el centro. Por tanto, cuando los 
puentes cruzados están en unión fuerte o en ligamiento de rigidez, forman 
«galones» o flechas que apuntan a la línea Z en ese lado de la línea M.
Cada ciclo de los puentes cruzados consume una molécula de ATP, 
y esta actividad ATPasa de la miosina es el punto principal de consumo 
de ATP en el corazón vivo. Así pues, cuando el corazón se activa más, el 
consumo de ATP aumenta paralelamente. Las dos cabezas de miosina 
que sobresalen de un par de moléculas de miosina entrelazadaspueden 
actuar mediante una acción mano sobre mano, de manera que el dímero 
de miosina nunca libera por completo el filamento delgado durante 
el período de activación.11 En los miocitos cardíacos también hay dos 
isoformas de miosina principales, α y β, con un peso molecular similar, 
pero tasas notablemente distintas de ciclos de puentes cruzados y 
ATPasa. La cadena pesada de la isoforma β (β -MHC) muestra una 
velocidad menor de ATPasa y es la forma predominante en los adultos 
humanos. En los mamíferos pequeños (ratas y ratones), normalmente 
predomina la forma α-MHC, más rápida, pero se desplaza al patrón 
β-MHC en el estrés crónico y la insuficiencia cardíaca.4
Cada cuello de la molécula de miosina tiene también dos cadenas 
ligeras (v. fig. 22-4A). La cadena ligera esencial de la miosina (MLC-1) 
está más proximal a la cabeza de miosina y puede limitar el proceso 
contráctil mediante su interacción con la actina. La cadena ligera 
reguladora de la miosina (MLC-2) es un lugar potencial de fosforilación 
(p. ej., en respuesta a la estimulación adrenérgica β) y puede promover 
el ciclo de puentes cruzados.12 En el músculo liso vascular, que carece 
del complejo troponina-tropomiosina, la contracción es activada por la 
cinasa de cadenas ligeras de miosina (MLCK) dependiente de Ca2+ en vez 
de por la unión de este ion a la troponina C (como sucede en el músculo 
estriado). La proteína C de unión a miosina atraviesa, aparentemente, las 
moléculas de miosina en la banda A, anclando potencialmente, por tanto, 
las moléculas de miosina y estabilizando la cabeza de miosina respecto 
a los filamentos delgado y grueso. Los defectos de miosina, proteína C 
de unión a miosina, y otras proteínas de miofilamentos distintas están 
relacionados genéticamente con la miocardiopatía hipertrófica familiar.13
Efectos graduales de la [Ca2+]i sobre el ciclo 
de puentes cruzados
Los miofilamentos se activan de una forma gradual más que todo o 
nada en función de la [Ca2+]i (fig. 22-7). La sección siguiente se ocupa 
de la dinámica y regulación de los aumentos transitorios de Ca2+, pero 
un mecanismo fisiológico importante para regular la contractilidad 
cardíaca (p. ej., durante la activación simpática) es aumentar la [Ca2+]i 
máxima y activar más plenamente los miofilamentos. Cuanto mayor sea 
la [Ca2+]i, más se saturarán los lugares de unión al Ca2+ en la troponina C 
y, en consecuencia, habrá más lugares disponibles para formar puentes 
cruzados. Cuando trabajan más puentes cruzados en paralelo, el miocito 
(y el corazón) puede desarrollar más fuerza. Este proceso es altamente 
cooperativo, en gran medida por el efecto de los «vecinos más próximos» 
mencionado anteriormente. Es decir, el Ca2+ unido a una sola molécula de 
troponina C fomenta la formación local de puentes cruzados, y la unión 
de Ca2+ y la formación de puentes cruzados aumentan directamente la 
probabilidad de formación de puentes cruzados en las siete moléculas 
de actina controladas por una molécula de tropomiosina. Además, la 
apertura de ese dominio potencia directamente la correspondiente al 
FIGURA 22-6 Modelo molecular del ciclo de puente transversal. El puente cruzado (solo se muestra una cabeza de miosina) tiene forma de pera, y el dominio motor catalítico 
interactúa con la molécula de actina y está conectado a una «región de cuello», que actúa como brazo de palanca. El bolsillo nucleótido que se une al ATP está en el dominio 
catalítico. La hendidura de unión a actina divide por la mitad el dominio motor catalítico. Empezando en estado de rigidez (A), a la unión de ATP al bolsillo (B) le sigue la hidrólisis de 
ATP (C), que altera el dominio de unión a actina y favorece la liberación de la actina. La unión a actina aumenta cuando se libera fosfato, y la cabeza de miosina se une con fuerza 
a la actina para provocar el golpe de fuerza (D y E). Durante el golpe de fuerza la cabeza rota alrededor del punto de apoyo cabeza-cuello. Al flexionar la cabeza, el filamento de 
actina puede desplazarse ∼10 nm (E), causando acortamiento (aunque durante la contracción isométrica la región del cuello se estira y soporta fuerza). En este proceso también 
se libera ADP, de modo que el bolsillo unido queda vacante, causando de nuevo un estado de rigidez (A) hasta que se une ATP para liberar el puente cruzado.
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dominio adyacente respecto a la unión de Ca2+ y formación de puentes 
cruzados. Esta cooperación significa que una pequeña variación en la 
[Ca2+]i es capaz de tener un gran efecto sobre la fuerza de contracción.
Activación dependiente de la longitud 
y efecto Frank-Starling
Además de la [Ca2+]i, el otro factor principal que influye en la fuerza de la 
contracción es la longitud del sarcómero al final de la diástole (precarga), 
inmediatamente antes del inicio de la sístole. Otto Frank y Ernest Starling 
observaron que la fuerza del latido era más grande cuanto mayor fuera el 
llenado diastólico del corazón. El volumen cardíaco aumentado se traduce 
en una mayor longitud del sarcómero, que funciona como mecanismo 
detector de longitud. Parte de este efecto Frank-Starling se ha atribuido clá-
sicamente a la superposición cada vez más óptima entre los filamentos de 
actina y miosina. Sin embargo, es patente que también hay un incremento 
sustancial en la sensibilidad del miofilamento al Ca2+ con un aumento en 
la longitud del sarcómero (v. fig. 22-7).1 Un mecanismo plausible de este 
cambio regulador podría estar en la menor distancia entre los filamentos 
a medida que se distiende el músculo cardíaco. Es decir, el miocito tiene 
un volumen constante (durante el ciclo cardíaco), de modo que, cuando la 
célula se acorta, tiene que ser más ancha, y viceversa, cuando se estira, 
la célula se adelgaza y la distancia entre filamentos se estrecha. Esta atractiva 
explicación de la relación de Frank-Starling, dependiente del entramado, 
ha sido puesta a prueba mediante los minuciosos estudios4 de difracción 
de rayos X que encontraron que la reducción de la distancia del entramado 
del sarcómero mediante compresión osmótica no influía en la sensibilidad del 
miofilamento al Ca2+. Aunque varios mecanismos podrían contribuir 
a la sensibilización al Ca2+ del miofilamento a una longitud mayor del 
sarcómero, el problema sigue sin resolverse.
Cuando las variaciones en la longitud diastólica (o precarga) son la 
causa de la alteración en la fuerza contráctil, se dice que se ha producido 
un efecto Frank-Starling (o Starling). Las condiciones en las que la 
contracción resulta fortalecida, independientemente de la longitud del 
sarcómero (p. ej., normalmente por mayor amplitud de la variación 
transitoria de Ca2+), se conocen como estados inotrópicos positivos o de 
contractilidad aumentada. Funcional y terapéuticamente es importante la 
distinción entre estos mecanismos heterométricos (Starling) y homomé-
tricos (inotrópicos) de alteración de la fuerza cardíaca.
Ciclo de puentes cruzados y ciclo contracción-relajación 
del corazón
El ciclo cardíaco de Wiggers (v. más adelante) debe diferenciarse del ciclo 
de puentes cruzados. El ciclo cardíaco refleja los cambios globales en la 
presión del ventrículo izquierdo, mientras que el ciclo de puentes cruzados 
es la interacción repetitiva entre las cabezas de miosina y la actina. Durante 
la contracción isovolumétrica (antes de la apertura de la válvula aórtica), 
los sarcómeros no se acortan apreciablemente, pero los puentes cruzados 
están desarrollando fuerza, aunque no todos al mismo tiempo. Es decir, 
en un momento determinado, algunas cabezas de miosina estarán 
flexionándose o flexionadas (resultando en generación de fuerza),otras 
se encontrarán extendiéndose o extendidas, y otras más estarán unidas 
débilmente a la actina, y algunas, separadas de la actina. Numerosos ciclos 
de puentes cruzados, cada uno de ellos de microsegundos, son integrados 
para producir la fuerza (y presión) resultante. Cuando la presión ven-
tricular (suma de las fuerzas de los puentes cruzados) alcanza la presión 
aórtica (poscarga), comienza la eyección, y se asocia con que los puentes 
cruzados desplazan activamente los filamentos de actina delgados hacia 
el centro del sarcómero (línea M), acortando así el sarcómero. Obsérvese 
que, a medida que se produce la eyección (y los sarcómeros se acortan), 
la sensibilidad de los miofilamentos al Ca2+ disminuye (v. fig. 22-7). Así 
pues, el descenso de la [Ca2+]i y el acortamiento causan un declive pro-
gresivo en el estado contráctil cuando la sístole deja paso a la diástole. Las 
propiedades de las variaciones transitorias del Ca2+ y la sensibilidad de los 
miofilamentos a este ion, así como la tasa de ciclos de puentes cruzados, 
cambian en condiciones fisiológicas, como estimulación simpática y 
acidosis o isquemia local, descritas más adelante.
Transmisión de la fuerza
La sobrecarga de volumen y de presión podrían tener efectos distintos 
sobre el crecimiento miocárdico debido a patrones diferentes de trans-
misión de la fuerza.4 Mientras que el aumento de fuerza diastólica se 
transmite longitudinalmente a través de la titina hasta alcanzar la MLP, el 
detector postulado (v. anteriormente), la fuerza sistólica aumentada podría 
transmitirse lateralmente (es decir, en ángulo recto) a través del disco Z 
y la actina citoplásmica hasta alcanzar las proteínas del citoesqueleto y 
las uniones entre células y la matriz, como el complejo de adhesión focal. 
En otros capítulos se describe cómo esta fuerza mecánica se traduce en 
señales que activan las vías de crecimiento, por ejemplo, las que conducen 
a la proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK), así como los cambios 
de la regulación génica, y el tamaño y la forma celulares.
Defectos de proteínas contráctiles y miocardiopatías. Las miocardio-
patías hipertróficas y dilatadas de base genética no solo producen corazones 
con un aspecto y comportamiento muy distintos, sino que también tienen 
causas moleculares diferentes. Estas miocardiopatías están asociadas, por lo 
general, a genes mutados que provocan anomalías en el sistema generador 
de fuerza, como β-MHC, MLC, proteína C de unión a miosina, subunidades 
de troponina y tropomiosina (v. capítulo 77). Una hipótesis es que las 
mutaciones que aumentan la sensibilidad al calcio del miofilamento, la 
contractilidad y la demanda de energía provocan hipertrofia concéntrica,14 
mientras que las mutaciones que disminuyen la sensibilidad al calcio del 
miofilamento o la generación de fuerza o que producen proteínas citoes-
queléticas no productoras de fuerza (p. ej., distrofina, laminina nuclear, 
actina citoplásmica, titina) ocasionan una miocardiopatía dilatada. Aunque 
útil, esta distinción burda entre los dos tipos de miocardiopatía es una 
simplificación, con varios ejemplos de mecanismos superpuestos.
CORRIENTES DE CALCIO EN EL CICLO 
CONTRACCIÓN-RELAJACIÓN DEL CORAZÓN
Movimientos del calcio y acoplamiento 
excitación-contracción
El Ca2+ es un regulador central de la contracción y relajación cardíacas. 
Actualmente, los detalles de las corrientes de Ca2+ asociadas que ligan la 
contracción a la onda de excitación (acoplamiento excitación-contracción) 
están razonablemente aclarados y aceptados.1,2 Durante cada ciclo cardíaco 
entran y salen cantidades relativamente pequeñas de Ca2+ (Ca2+ activador) 
del miocardiocito, con cantidades elevadas liberadas y recuperadas por el 
RS (fig. 22-8). Cada despolarización del potencial de acción que desciende 
por los túbulos T abre los canales Ca2+ tipo L regulados por voltaje que 
están cerca físicamente del RS de la unión, que está principalmente en el 
túbulo T, y activa los canales de liberación de Ca2 RS (RyRS). En este 
mecanismo de liberación de Ca2+ causada por Ca2+, una cantidad más 
pequeña de Ca2+ entrando mediante corriente de calcio (ICa) activa la 
liberación de una cantidad mayor de Ca2+ en el citosol.1,4 En el ventrículo 
FIGURA 22-7 Sensibilidad a Ca2+ del miofilamento. El desarrollo de fuerza activa 
en el músculo cardíaco depende de la [Ca]i libre en el citosol. Cuando la [Ca]i aumenta 
durante la sístole, se produce fuerza por la curva de sensibilidad a Ca2+ del miofilamento 
sigmoideo (curva continua; Fuerza = 100/(1 + [600 nm]/[Ca]i)4). Cuando la [Ca]i baja, se 
produce relajación y disminuye la fuerza. Si la [Ca]i máxima aumenta (como en caso de 
inotropía), la fuerza máxima puede alcanzar un valor más alto. Con una longitud más 
corta del sarcómero (LS), acidosis y fosforilación de troponina I (TnI), la sensibilidad Ca2+ 
del miofilamento baja y las dos últimas disminuyen la fuerza máxima (curva discontinua).
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humano y de mamíferos grandes, la liberación Ca2+ RS es tres o cuatro veces 
mayor que la entrada de Ca2+ mediante ICa. Sin embargo, en los miocitos de 
rata y de ratón, el ciclo Ca2+ RS es más de 10 veces mayor que el flujo Ca2+ 
sarcolémico.1 La liberación y la entrada Ca2+ combinada aumenta la [Ca2+]i y 
facilita la unión de Ca2+ a la troponina C y por tanto la activación contráctil.
Liberación y captación de calcio 
por el retículo sarcoplásmico
Red del retículo sarcoplásmico y movimientos del Ca2+
Los estudios de microscopia electrónica y de fluorescencia muestran que 
el RS es una red continua que rodea los miofilamentos con conexiones 
a través de las líneas Z y transversales entre las miofibrillas. Además, 
la luz en toda la red del RS y la envuelta nuclear están conectadas en 
miocitos cardíacos adultos. Esto permite una difusión relativamente 
rápida del Ca2+ dentro del RS para equilibrar la [Ca2+] libre con la del RS 
([Ca2+]RS).15,16 El contenido total de Ca2+ en el RS es la suma de la [Ca2+]RS 
más el Ca2+ unido a los tampones de Ca2+ (especialmente calsecuestrina) 
en el interior del RS. El contenido de Ca2+ del RS es crucial para la 
función y electrofisiología cardíaca normal, y sus anomalías contribuyen 
a la disfunción sistólica y diastólica y las arritmias. La [Ca2+]RS determina 
el contenido de Ca2+ del RS y la fuerza impulsora de la liberación de 
Ca2+, y también regula la apertura de los canales de liberación de RyR.16
Retículo sarcoplásmico de la unión y receptores 
de rianodina
Los canales RyR que intervienen en la liberación Ca2+ RS se localizan princi-
palmente en la membrana RSu en las uniones con el túbulo T.1 Cada unión 
tiene 50-250 canales de RyR en el RSu situados directamente debajo de un 
grupo de 20-40 canales de Ca2+ de tipo L del sarcolema a través de una unión 
comunicante de 15 nm (que está llena de proteínas). Los RyR2 (la isoforma 
cardíaca) funcionan como canales de Ca2+ y proteínas de andamiaje que 
confinan numerosas proteínas reguladoras clave al RSu.1,4 En la gran cara 
citosólica, estas son proteínas capaces de estabilizar la apertura de RyR 
(p. ej., calmodulina [CaM]; proteína de unión FK-506 [FKBP-12.6)]); cinasas 
que regulan la apertura de RyR mediante fosforilación (p. ej., proteína 
cinasa A [PKA], proteína cinasa II dependiente de Ca2+/CaM [CaMKII]); y 
las proteína fosfatasas PP1 y PP2A, que desfosforilan los RyR. Dentro del 
RS, los RyR también se acoplan con varias proteínas (p. ej., juntina, triadina 
y, a través de estas, calsecuestrina) que regulan de forma 
similarla apertura de RyR y, en el caso de la calsecuestrina, 
constituye una reserva local de Ca2+ tamponado próximo al 
canal de liberación. El propio canal de RyR está compuesto 
por un tetrámero simétrico de moléculas de RyR, cada una de 
ellas asociada con las proteínas reguladoras mencionadas. Por 
tanto, el complejo del receptor RyR es muy grande (> 7.000 
kDa; v. fig. 22-8).17 Cuando el túbulo T se despolariza, se abren 
uno o más canales de Ca2+ de tipo L, y la [Ca2+] local de la 
hendidura aumenta lo suficiente como para activar al menos 
un RyR del RSu local (los múltiples canales presentes en este 
punto aseguran señales de alta fidelidad). El Ca2+ liberado de 
estas primeras aperturas recluta más RyR en la unión a través 
de la liberación de Ca2+ inducida por Ca2+ para amplificar 
el Ca2+ liberado al espacio de la unión. El Ca2+ se extiende 
desde ese espacio por todo el sarcómero para activar la con-
tracción. Cada una de las aproximadamente 20.000 regiones 
de RSu del miocito ventricular prototípico parece funcionar 
de forma independiente en respuesta a la activación local 
por la ICa. Así pues, la variación transitoria global de Ca2+ en 
el miocito en cada latido es la suma espaciotemporal de los 
procesos liberadores de Ca2+ del RS de miles de regiones de 
RSu, sincronizadas por el trazo ascendente del potencial de 
acción y la activación de ICa.
Fin de la liberación de Ca2+: interrupción 
de la retroalimentación positiva
La liberación de Ca2+ inducida por Ca2+ es un proceso de 
retroalimentación positiva, pero actualmente sabemos que 
la liberación de Ca2+ del RS finaliza cuando la [Ca]RS cae a 
aproximadamente un 50% (es decir, desde un valor diastólico 
de 1 mM hasta su mínimo de 400 µM).14 Estudios refinados 
han documentado cómo se inactiva la ICa por una [Ca2+] local 
elevada, y esta potente inactivación dependiente del calcio está mediada 
por la unión del ion a la CaM que ya está asociada con ese canal. Cuando 
el Ca2+ se une a la CaM, altera la conformación del canal de tal modo 
que se favorece la inactivación de la ICa. La ICa también es objeto de una 
inactivación dependiente del voltaje durante la meseta del potencial de 
acción, y así la inactivación limita que entre más Ca2+ a la célula.
En lo que respecta a la activación de RyR dependiente de Ca2+, 
varios mecanismos podrían contribuir a romper su retroalimentación 
positiva intrínseca. Aunque no es necesariamente más convincente, 
un mecanismo es análogo a la inactivación de ICa dependiente de Ca2+/
CaM. Es decir, la unión de Ca2+ a CaM que está unido previamente 
a RyR2 favorece el cierre de los canales RyR e inhibe la reapertura18 
(fig. 22-9). Un segundo mecanismo, sin duda importante, es que la 
apertura de RyR2 también es sensible a la [Ca2+]RS, de modo que una 
[Ca2+]RS elevada favorece la apertura, y baja, el cierre.19 Ciertamente, la 
liberación de Ca2+ del RS durante las variaciones transitorias normales 
de Ca2+ se frena notablemente cuando la [Ca2+]RS desciende a cerca de 
la mitad de su valor normal (400 µM, que es aún 500 veces mayor que 
la [Ca2+]i), casi independientemente de la tasa de liberación de Ca2+ por 
el RS.14,15 El tercer mecanismo asociado es que, a medida que procede 
la liberación de Ca2+ y disminuye la [Ca2+]RS, desciende la corriente de 
Ca2+ por el RyR y la [Ca2+] de la unión también baja; todos ellos tienden 
a interrumpir la retroalimentación positiva. Es decir, el RyR es menos 
sensible al Ca2+ activador (porque la [Ca2+]RS es baja) y menor [Ca2+] en 
el lado citosólico también activa más débilmente.20
Calmodulina: mediador versátil de la señalización por Ca2+. La 
CaM tiene cuatro lugares de unión al Ca2+, se parece a la troponina C y 
participa en muchas vías celulares diferentes, desde canales iónicos hasta 
regulación de la transcripción.18 En muchos casos (p. ej., canales de Ca2+ de 
tipo L, de Na+ y algunos de K+, RyR y receptores de inositol 1,4,5-trifosfato), 
la CaM ya está preunida o «comprometida» de tal modo que la elevación 
de la [Ca2+]i local induce rápidamente efectos de Ca2+-CaM sobre sus 
dianas21,22 (v. fig. 22-9). Ciertamente, más del 90% de la CaM de los 
miocitos ya está unida a dianas celulares antes de que el Ca2+ se una a ella 
y la active. Sin embargo, muchas dianas de CaM en miocitos (p. ej., CaMKII, 
calcineurina, óxido nítrico sintasa [NOS]) compiten por esta reserva limitada 
de CaM «promiscua». Así pues, las señales de CaM en los miocitos son 
complejas y resultan aún más complicadas por los efectos de CaMKII, que 
afecta a algunos de los mismos procesos y dianas que la propia CaM.18,22
FIGURA 22-8 Flujos de Ca2+ en el miocito durante el acoplamiento excitación-contracción (E-C). 
Las características esenciales son: 1) entrada de Ca2+ mediante canales Ca2+ de tipo L activados por 
voltaje, que desencadena la liberación de más Ca2+ desde el RS; 2) una cantidad diminuta de Ca2+ 
puede entrar mediante el intercambio Na+/Ca2+ al principio del potencial de acción, y 3) extracción de 
los iones de Ca2+ del citosol, principalmente mediante RS Ca-ATPasa (SERCA; 75%) y el intercambio 
Na+/Ca2+ (24%) con cantidades diminutas transportadas por el transporte simple mitocondrial de Ca2+ y 
la Ca-ATPasa sarcolémica (1%). La bomba de sodio (Na+/K+-ATPasa) expulsa los iones Na+ que entraron 
durante la corriente Na+ y el intercambio Na+/Ca2+. Debe recordarse que la [Ca2+] extracelular e intra-RS 
(1-2 mm) es mucho mayor que la [Ca2+]i diastólica (0,1 µm). Las mitocondrias pueden actuar como 
tampones frente a los cambios excesivos de Ca2+ del citosol. (Modificado del dibujo de Bers DM: Cardiac 
excitation-contraction coupling. Nature 2002;415:198.)
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Chispas y ondas de calcio. Además de la 
liberación de Ca2+ desencadenada por la ICa durante 
el acoplamiento excitación-contracción normal, hay 
una probabilidad finita de que un RyR determinado 
se abra estocásticamente. Por la liberación de Ca2+ 
local inducida por Ca2+ en la hendidura de la unión, 
esto puede provocar episodios de liberación espon-
tánea de Ca2+ local del RS, conocidos como chispas 
de Ca2+.20,23 En condiciones de reposo normales, 
estas chispas de Ca2+ tienen una probabilidad baja 
de producirse (aproximadamente 10−4), lo que 
significa que, en un momento dado, podría haber 
una o dos chispas de Ca2+ por miocito. Como la 
[Ca2+]i local disminuye rápidamente a medida que 
el Ca2+ se aleja de la hendidura inicial, la [Ca2+]i local 
resultante en la siguiente hendidura (a 1-2 µm de 
distancia) es, normalmente, demasiado baja para 
activar ese punto próximo. Así pues, las chispas 
de Ca2+ son episodios muy locales (a 2 µm de la 
célula). Sin embargo, la probabilidad de chispas de 
Ca2+ aumenta enormemente cuando la [Ca2+]i o la 
[Ca2+]RS son elevadas, o en situaciones en las que 
los RyR están sensibilizados por otros mecanismos 
(p. ej., oxidación o CaMKII). Estas situaciones pueden 
aumentar sobremanera la probabilidad de que la 
liberación de Ca2+ del RS por parte de una unión será 
suficiente para activar uniones próximas a 1-2 µm 
de distancia, y resulta en ondas de Ca2+ propagadas 
por todo el miocito. Estas ondas de Ca2+ tienen el 
potencial de generar arritmias. La onda de Ca2+ es 
capaz de activar una corriente sustancial en sentido 
interno a través del intercambiador Na+/Ca2+ (NCX; 
v. más adelante), que puede despolarizar el potencial 
de membrana y contribuir a las posdespolarizaciones 
precoces y tardías (PDP y PDT) durante la meseta del 
potencial de acción o la diástole, respectivamente. 
Las PDP resultan en la prolongación de la duración 
del potencial de acción, y las PDT son capaces de 
desencadenar extrasístolesventriculares (EV).
Captación de calcio en el retículo 
sarcoplásmico por parte de SERCA
La SERCA, que constituye casi el 90% de las proteínas 
del RS, se encarga de transportar Ca2+ al interior del 
RS. El peso molecular de esta proteína es de 115 kDa, 
con 10 dominios transmembrana y dominios citosólico 
grande y RS-luminal pequeño. Hay tres isoformas, 
pero, en los miocitos cardíacos, la predominante es 
SERCA2a. Por cada molécula de ATP hidrolizada por 
esta enzima, el RS capta y acumula dos iones de calcio 
(fig. 22-10; v. también fig. 22-9). La captación de Ca2+ 
por el RS es el impulsor primario de la relajación de los 
miocitos cardíacos, y la recaptación se inicia en cuanto 
empieza a aumentar la [Ca2+]i. Como la retirada de Ca2+ 
es más lenta que la entrada y liberación del ion, tienen 
lugar un ascenso y caída de la [Ca2+]i característicos 
llamados variación transitoria del Ca2+. A medida que 
desciende la [Ca2+]i, el Ca2+ se disocia de la troponina C, 
que desactiva progresivamente los miofilamentos. 
Una reducción en la expresión o función de SERCA 
(como sucede en la insuficiencia cardíaca o limitaciones energéticas) 
puede, entonces, resultar directamente en tasas menores de relajación 
cardíaca. Además, la magnitud de la captación de Ca2+ por el RS influye 
directamente en el contenido diastólico de Ca2+ del RS y la [Ca2+]RS, que 
determina la sensibilidad de RyR y la velocidad de la corriente del Ca2+ 
liberado por el RS. Por tanto, la recaptación y liberación de Ca2+ por parte 
del RS constituyen un sistema integrado.
El fosfolambán (PLB) fue bautizado así por sus descubridores, Tada y 
Katz,24 con el significado de «receptor de fosfato». El PLB es una proteína 
de paso transmembrana simple que se une directamente a SERCA2a. 
En condiciones basales, esto reduce la afinidad de SERCA por el Ca2+ 
citosólico, lo que resulta en una menor captación de Ca2+ por el RS con 
cualquier [Ca2+]i. Sin embargo, cuando el PLB es fosforilado por PKA 
o CaMKII (en la Ser16 o Thr17, respectivamente), el efecto inhibidor se 
atenúa, resultando así en mayores tasas de captación de Ca2+ por el RS, 
relajación cardíaca (efecto lusitrópico) y aumento del Ca2+ en el RS, lo que 
provoca una contracción más potente (efecto inotrópico; v. fig. 22-10).
El Ca2+ captado por el RS se almacena en este orgánulo antes de volver 
a liberarse. La calsecuestrina, el tampón de Ca2+ de baja afinidad (Kd apro-
ximadamente 600 µM) altamente cargado, se encuentra principalmente en 
el RSu y promueve la disponibilidad local de Ca2+ para ser liberado a través 
de los RyR próximos. La calreticulina es otra proteína de almacenaje de 
Ca2+ de estructura similar a la calsecuestrina y, probablemente, su función 
también sea parecida. Hay también indicios de que la calsecuestrina y 
otras dos proteínas situadas en la membrana del RS (juntina y triadina) 
podrían regular las propiedades del RyR y formar parte del mecanismo por 
el que una [Ca2+]RS más alta promueve la apertura de RyR.19 La recaptación 
por parte de SERCA tiene lugar en toda la membrana del RS en la red que 
rodea los miofilamentos. La difusión del Ca2+ dentro del RS es relativamente 
veloz, lo que permite que la restauración de la [Ca2+]RS en el RSu tenga lugar 
FIGURA 22-10 Captación de Ca2+ en el RS por parte de SERCA2a. Una mayor captación de Ca2+ en el RS 
aumenta la tasa de relajación (efecto lusitrópico). El PLB, cuando está fosforilado (P), elimina la inhibición que 
ejerce su forma desfosforilada sobre la bomba de Ca2+. Por tanto, la captación de Ca2+ aumenta en respuesta 
a una [Ca2+] citosólica mayor o a agonistas adrenérgicos β, o ante la activación de CaMKII (que puede ser 
secundaria al sistema β-adrenérgico).1,22,31
FIGURA 22-9 Papel de CaM y CaMKII en la regulación de la [Ca2+] intracelular. La concentración creciente de 
Ca2+ en el citosol durante la sístole activa el sistema regulador del Ca2+ por el que la Ca2+-CaM causa la inactivación 
de la corriente de Ca2+ de tipo L y la liberación de RyR. Este sistema de retroalimentación negativa limita la ganancia 
celular de Ca2+. Los efectos de la CaMKII también pueden modular estos sistemas.21 Por ejemplo: 1) la CaMKII limita 
el alcance de la inactivación dependiente del Ca2+ y aumenta la amplitud de la corriente de este ion; 2) incrementa la 
fracción de Ca2+ del RS liberado por RyR en respuesta a la corriente de Ca2+ activadora (que puede ser arritmógena); 
3) fosforila el PLB para potenciar la captación de Ca2+ del RS por SERCA, y 4) es capaz de modular la apertura/cierre 
de los canales de Na+ y K+ de formas que también favorecen las arritmias.21,22
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rápidamente a medida que el Ca2+ es recaptado en todas partes.25 Sin duda, 
durante la liberación normal de Ca2+, la difusión del ion dentro del RS es lo 
suficientemente rápida como para limitar los gradientes de Ca2+ entre los 
puntos de liberación del RS en el RSu y los lugares de captación de Ca2+. 
Esta difusión también asegura que la [Ca2+]RS sea relativamente homogénea 
por todo el miocito, lo que facilita la uniformidad de la liberación de Ca2+ por 
el RS y la activación de miofilamentos a lo largo y ancho de la célula.
CONTROL DE CA2+ Y NA+ POR EL SARCOLEMA
Canales de calcio y sodio
El acoplamiento excitación-contracción está iniciado por la apertura 
inducida por voltaje de los canales de Ca2+ de tipo L del sarcolema. 
Los canales son proteínas macromoleculares formadoras de poros 
que atraviesan la bicapa lipídica del sarcolema para permitir una 
vía altamente selectiva destinada al transporte de iones al corazón 
de la célula cuando el canal pasa del estado cerrado al abierto. Los 
canales iónicos tienen dos propiedades principales: apertura/cierre y 
conductancia. Los canales de Ca2+ y Na+ cuentan con dos «controles de 
acceso» funcionales, de activación e inactivación. En el potencial de 
reposo normal de la membrana, el control de acceso de la activación está 
cerrado, y el de inactivación, abierto, de modo que los canales pueden 
abrirse ante la despolarización en su forma característica, regulados por 
voltaje. En la activación, el control de acceso de la inactivación comienza 
a cerrarse, y la cinética de la inactivación depende del voltaje, tiempo y la 
[Ca2+]i local. La recuperación de la inactivación (que deja a los canales 
listos para una nueva activación) también depende del tiempo, voltaje 
y Ca2+. Así pues, una vez finalizado el potencial de acción, se necesita 
tiempo para que los canales de Ca2+ y Na+ se recuperen de la inactivación.
La permeación (o conductancia) hace referencia al flujo real de iones o 
corriente a través del canal abierto. Los canales de Ca2+ y Na+ son altamente 
selectivos para sus iones respectivos, comparados con otros iones fisiológi-
cos. Sin embargo, otros iones no fisiológicos también pueden atravesarlos; el 
bario (Ba2+) y el estroncio (Sr2+) atraviesan fácilmente los canales de 
Ca2+, y el litio (Li+), los de Na+; estos iones se usan experimentalmente en 
ocasiones para estudiar la ICa y la INa. La concentración del ion en paso afecta 
a la conductancia y, en términos simples de la ley de Ohm (ICa = gCa [Em 
– ECa]), la corriente es el producto de la conductancia (gCa), que depende 
de la apertura y cierre, y la permeación determina la fuerza impulsora 
electromecánica (Em – ECa), que es la diferencia entre el potencial de 
membrana (Em) y el potencial que contrarresta exactamente el gradiente 
de [Ca2+] transmembrana (ECa, típicamente +120 mV, pero varía a medida 
que la [Ca]i cambia). Asípues, la despolarización activa los canales de 
Ca2+ y Na+, pero también reduce la fuerza impulsora para las corrientes.
Estructura molecular de los canales de Ca2+ y Na+
Ambos canales contienen una subunidad α principal con cuatro dominios 
transmembrana (I-IV), cada uno de los cuales consta de seis hélices trans-
membrana (S1 a S6) y un bucle de poro entre S5 y S6. Cada canal tiene, 
además, subunidades auxiliares asociadas (α2δ, β y γ para los canales de 
Ca2+) que pueden influir en el tráfico y la apertura/cierre.1 Actualmente 
entendemos la activación en términos moleculares como un movimiento 
hacia fuera del segmento transmembrana S4 cargado (denominado 
sensor de voltaje) en los cuatro dominios de los canales de Ca2+ y Na+. 
Esta dependencia del voltaje de S4 es distinta según el canal, y los de Na+ 
se activan con Em más negativas que los de Ca2+. La inactivación es más 
compleja y en ella participan múltiples dominios de canales, y los canales 
se acumulan en este estado durante las despolarizaciones prolongadas. El 
estado abierto es habitualmente el último de una secuencia de múltiples 
conformaciones moleculares cerradas. Sin embargo, típicamente existe un 
control binario entre cierre y apertura, de tal forma que la conductancia de 
un canal individual está cercana a cero o bien en una conductancia abierta 
constante. Esta naturaleza estocástica significa que suele ser mejor hablar 
de probabilidad de apertura del canal para un canal simple, mientras que la 
corriente celular total integra el flujo mediante todos los canales aleatorios.
Canales de Ca2+ de tipos T y L
El sistema cardiovascular tiene dos tipos principales de canales de Ca2+ 
en el sarcolema, T y L. Los canales de tipo T (transitorios) se abren con 
voltajes más negativos, tienen picos cortos de apertura y no interaccionan 
con los fármacos antagonistas del Ca2+ convencionales.1 En los miocitos 
ventriculares adultos no parece haber una ICa apreciable del tipo T (excepto 
en situaciones fisiopatológicas). Incluso cuando los canales de tipo T son 
expresados en los miocitos ventriculares, aparentemente no tienen como 
objetivo las regiones donde residen los RyR y, en consecuencia, no participan 
por sí mismos en el acoplamiento excitación-contracción. Sin embargo, en 
los miocitos ventriculares neonatales, fibras de Purkinje y algunas células 
auriculares (incluidas las células marcapasos), está presente una ICa de tipo T 
medible. En esas localizaciones, los voltajes de activación negativos podrían 
permitir que la ICa de tipo T contribuya a la función de marcapasos. En los 
miocitos ventriculares predominan las corrientes de tipo L.
Localización y regulación de los canales de Ca2+ de tipo L
Los canales de Ca2+ de tipo L (larga duración) se concentran en los túbulos T 
a nivel del RSu, donde se sitúan para la liberación de Ca2+ inducida por Ca2+ 
debida a RyR. Una parte de los canales de Ca2+ de tipo L también están en las 
cavéolas, donde podrían participar en señales locales de Ca2+, que son algo 
diferentes de la activación de la liberación de Ca2+ del RS. Los canales de 
Ca2+ de tipo L son inhibidos por antagonistas del Ca2+, como el verapamilo, el 
diltiacem y las dihidropiridinas. La ICa se activa rápidamente durante la fase 
ascendente del potencial de acción, pero la combinación de entrada de Ca2+ 
a través de la propia ICa y liberación de Ca2+ local del RS causa una rápida 
inactivación de la ICa dependiente del Ca2+. La inactivación dependiente 
del voltaje también contribuye al declive de la ICa durante el potencial de 
acción, pero la ICa persiste en niveles bajos a lo largo de todo el potencial 
de acción.26 La ICa hacia el interior es un contribuyente importante de la fase de 
meseta del potencial de acción cardíaco, y una ICa excesiva o su inactivación 
insuficiente puede prolongar la duración del potencial de acción.
Durante la estimulación adrenérgica β, el monofosfato de adenosina 
cíclico (AMPc) y la actividad de la PKA aumentan, y esto resulta en fos-
forilación del canal de Ca2+ y cambio de sus propiedades de control. Hay 
que destacar que la mayoría de los componentes moleculares de esta vía 
del receptor adrenérgico β-AMPc-PKA y fosfatasa se localiza directamente 
en el canal de Ca2+ de tipo L, lo que facilita la rápida activación simpática 
de las variaciones en la ICa. La fosforilación por la PKA del canal desplaza 
la activación (y la inactivación) a voltajes más negativos y aumenta el 
tiempo de apertura del canal. Esta combinación es capaz de incrementar 
enormemente la ICa, lo que eleva la fracción de liberación de Ca2+ del RS y 
la carga de Ca2+ de la célula y el RS (para incrementar aún más la amplitud 
de la variación transitoria de Ca2+ y el estado inotrópico).
Canales de sodio
La corriente de Na+ cardíaca regulada por voltaje se produce fundamen-
talmente por la isoforma cardíaca Nav1.5, pero hay un componente menor 
atribuible a otras isoformas neuronales. Los canales Nav1.5 parecen 
concentrarse especialmente en los extremos del miocito cerca de los discos 
intercalados, pero la densidad global de INa es relativamente uniforme entre 
el túbulo T y la membrana de superficie.27 La despolarización activa la INa, 
y la INa máxima es muy grande y genera el trazo ascendente del potencial 
de acción cardíaco. La inactivación de INa dependiente de voltaje es terri-
blemente rápida y, en condiciones normales, los canales de Na+ se inactivan 
unos pocos milisegundos después de la despolarización. Sin embargo, 
un número pequeño de canales de Na+ permanece abierto (o se reabre), 
creando así un flujo de entrada de Na+, pequeño, pero mantenido, durante 
toda la meseta del potencial de acción. Esta corriente de sodio, denominada 
tardía (INaT), se caracteriza por una inactivación y reactivación ultralentas, 
independientes del voltaje.28 Aunque la amplitud de INaT es escasa (< 1% 
de la INa máxima), como la INa máxima es tan grande, esta INaT sigue siendo 
una corriente significativa en sentido interno durante la fase de meseta del 
potencial de acción. En situaciones fisiopatológicas, la magnitud de la INaT 
puede aumentar notablemente, lo que puede resultar en el síndrome del QT 
largo (QTL) adquirido y también causa que los miocitos se carguen de Na+ 
y Ca2+, factor que conlleva un potencial arritmógeno adicional. Así pues, la 
INaT ha surgido como objetivo terapéutico potencialmente importante.21,29
La proteína cinasa II dependiente de Ca2+/calmodulina altera la aper-
tura de INa, ICa y otros canales. La CaMKII está regulada al alza y crónicamente 
activada en muchos estados fisiopatológicos (p. ej., isquemia-reperfusión, in-
suficiencia cardíaca, ROS). La fosforilación de canales de Na+ dependiente de 
CaMKII también causa aumento de la INaL, que podría provocar una forma ad-
quirida del síndrome de QTL3 en pacientes con canales de Na+ genéticamente 
normales21,29 (v. fig. 22-9). A la vez, la CaMKII también desplaza la disponibili-
dad de los canales de Na+ a voltajes más negativos, potencia la inactivación 
intermedia y ralentiza la recuperación de la inactivación, todos ellos efectos 
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de pérdida de función que podrían causar un trastorno adquirido de tipo sín-
drome de Brugada. Sin duda, esto acogería ambos fenotipos, según la frecuen-
cia cardíaca: síndrome de QTL con frecuencias cardíacas más bajas y síndrome 
de Brugada a una frecuencia mayor.21 La CaMKII también modula las corrien-
tes de los canales de Ca2+ y potasio (K+), que puede promover aún más las arrit-
mias mediante PDT y aumentar la dispersión transmural de la repolarización.21
Intercambiadores y bombas de iones
Para mantener el Ca2+ en estadode equilibrio y el equilibrio de Na+, la 
cantidad de estos dos iones que entra durante cada potencial de acción debe 
equilibrarse exactamente con su salida antes del siguiente latido. Esta es la 
definición de estado de equilibrio. Para el Ca2+, el intercambio Na+/Ca2+ (NCX) 
es el responsable de expulsar la mayor parte del Ca2+ que entró a través de ICa 
y NCX, mientras que una proporción pequeña sale gracias a la Ca2+-ATPasa de 
la membrana plasmática (PMCA). El NCX utiliza el gradiente electroquímico 
de la [Na+] hacia el interior creado por tres iones Na+ para bombear un ion 
Ca2+ al espacio extracelular en contra de un gran gradiente electroquímico 
(y la PMCA usa un ATP para expulsar cada ion Ca2+). El mecanismo principal 
de salida de Na+ de la célula es la Na+,K+-ATPasa, que expulsa tres iones Na+ 
por cada ATP consumido. Obsérvese que NCX también usa indirectamente 
la energía procedente de la Na+,K+-ATPasa para realizar su función.
Intercambiador sodio-calcio
Durante la relajación, la Ca2+-ATPasa del RS y NCX compiten por la retirada 
del Ca2+ citosólico y la bomba del RS es habitualmente la dominante.1,4 El 
NCX es reversible, de modo que la dirección del flujo de Ca2+ depende del 
potencial de membrana y de la [Na+] y la [Ca2+] a ambos lados del sarcolema. 
La Em a la que el potencial electroquímico en dirección interna es el mismo 
para que entren tres iones Na+ que un ion Ca2+ es el potencial de inversión o 
equilibrio (ENCX, similar al de los canales iónicos). Cuando Em es mayor que 
este voltaje, se favorece la entrada de Ca2+, mientras que para Em por debajo 
de ENCX, la salida de Ca2+ resulta favorecida termodinámicamente. Durante 
la diástole (Em = -80 mV), el NCX normalmente expulsa Ca2+, pero, como la 
[Ca2+]i es baja en esta fase, la tasa de flujo de Ca2+ es escasa (concentración 
de sustrato baja). A medida que el potencial de acción asciende hasta el 
máximo, la Em supera normalmente la ENCX y se favorece la entrada de Ca2+, 
pero esto solo se produce brevemente, porque la elevada [Ca2+]i cerca de 
la membrana devuelve al NCX al estado de expulsión de Ca2+. Cuando el 
potencial de acción se repolariza, la Em negativa aumenta aún más el flujo 
de expulsión de Ca2+ y, en ese momento, la [Ca2+]i está por encima del valor 
diastólico, de modo que NCX puede transportar Ca2+ eficazmente. Obsérvese 
que si la liberación de Ca2+ del RS es pequeña y/o la ICa es baja o la [Na+] 
anormalmente elevada (como sucede en la insuficiencia cardíaca), el NCX 
puede seguir introduciendo Ca2+ en la célula durante buena parte de la 
duración del potencial de acción, y, de esta forma, es capaz de compensar 
parcialmente la falta de ICa o de liberación de Ca2+ por el RS.1 El NCX también 
se activa alostéricamente por [Ca2+]i crecientes.30 Aunque esta regulación 
depende del tiempo, podría proporcionar un mecanismo para aumentar la 
capacidad de expulsión de Ca2+ de la célula cuando la [Ca2+]i es crónicamente 
elevada, así como impedir que NCX lleve a valores inapropiadamente bajos 
la [Ca2+]i e indirectamente la [Ca2+]RS cuando el Ca2+ citosólico es escaso.
En condiciones normales, en miocitos ventriculares humanos o de 
conejos, el estado de equilibrio se produce cuando la retirada relativa de Ca2+ 
del citosol por parte de SERCA y NCX es del 70-75% y 20-25%, respectivamente, 
la PMCA contribuye con el 1% o menos (v. fig. 22-8). En la insuficiencia 
cardíaca, con SERCA regulada a la baja y el NCX posiblemente regulado al 
alza, las contribuciones de ambos se acercan a esas cifras. En el ventrículo 
de ratas y ratones, la diferencia es mayor (el 92% para SERCA, el 7% para 
NCX). Este estado de equilibrio afecta dinámicamente a todos los sistemas 
de transporte de Ca2+ distintos, pero las tasas relativas de corriente de Ca2+ 
a través de SERCA y NCX a la [Ca2+]i fisiológica son una buena estimación. 
Estas corrientes de retirada también deben corresponder con las corrientes 
integradas de Ca2+ en el citosol. Es decir, la combinación del Ca2+ entrante a 
través de ICa y NCX en el ventrículo humano y de ratón sería del 25 y 8%, res-
pectivamente. En otras palabras, la amplificación de la variación transitoria 
de Ca2+ por la liberación de Ca2+ del RS solo es aproximadamente el cuádruple 
para el ventrículo humano o de conejo (y menos en la insuficiencia cardíaca), 
pero resulta 12 veces mayor para el ventrículo de ratas y ratones.
Frecuencia cardíaca e intercambio de Na+/Ca2+. El NCX participa en la 
relación fuerza-frecuencia (fenómeno de escalera o Bowditch).1 Una frecuencia 
cardíaca creciente (independiente de la activación simpática) aumenta la 
cantidad de entrada de Na+ y Ca2+ por unidad de tiempo, y también reduce el 
tiempo disponible para la expulsión de ambos iones. Esto tenderá a aumentar 
la cantidad de Ca2+ en el RS simplemente por pulsos de ICa más frecuentes y 
menos tiempo para retirar Ca2+ de la célula. Sin embargo, lo mismo sucede 
con el Na+, y la elevación de la [Na+]i también limita la capacidad del NCX de 
expulsar Ca2+, lo que aumenta aún más la cantidad de Ca2+ en el miocito y RS 
cuando la célula alcanza un nuevo estado de equilibrio. Este efecto del NCX 
(antaño denominado hipótesis de la «demora de la bomba de sodio») amplifica 
así el efecto inotrópico intrínseco de un incremento de la frecuencia cardíaca.
Bomba de sodio (Na+,K+-adenosina trifosfatasa)
Durante el latido normal, el Na+ entra en el miocito fundamentalmente 
a través de canales de Na+ y NCX, y este último es cuantitativamente el 
más importante.31 El intercambio de Na+/H+ también media una entrada 
significativa de Na+, especialmente cuando las células sufren acidosis. En 
el estado de equilibrio, esta entrada de Na+ se equilibra con una salida 
equivalente del ion, mediada, sobre todo, por la Na+,K+-ATPasa del sarco-
lema, o bomba de Na+. Esta bomba se activa por Na+ interno o K+ externo y 
expulsa tres iones Na+ e introduce dos iones K+ por cada molécula de ATP 
consumida. Durante este proceso, una carga positiva sale de la célula, de 
modo que la Na+,K+-ATPasa es electrógena y transporta una corriente en 
dirección externa.31 La Na+,K+-ATPasa del corazón está modulada por la 
proteína accesoria endógena fosfoleman (PLM), que funciona de forma 
análoga al mecanismo PLB-SERCA2a. Es decir, en condiciones basales, el 
PLM reduce la afinidad intracelular de la Na+,K+-ATPasa por el Na+ pero, 
cuando es fosforilado (por la PKA o la proteína cinasa C [PKC]), ese efecto 
inhibidor se elimina.31 Así pues, durante la activación simpática, la actividad 
de la Na+,K+-ATPasa aumenta con cualquier [Na+]i para mantenerse a la par 
con las mayores tasas de entrada de Na+ que tienen lugar en esta situación.
Los glucósidos de la digital inhiben la Na+,K+-ATPasa y se han usado 
durante más de 200 años como fármacos inotrópicos para el tratamiento 
de la insuficiencia cardíaca, aunque su uso ha descendido en los últimos 
años (v. también capítulo 25). La inhibición parcial de la Na+,K+-ATPasa 
causa un aumento de la [Na+]i en los miocitos, que limita la capacidad de 
NCX de expulsar Ca2+, lo que resulta en una mayor carga y liberación de 
Ca2+ por parte del miocito y el RS. Una limitación de este tratamiento es 
el margen terapéutico estrecho y una inhibición excesiva puede provocar 
sobrecarga de Ca2+ en los miocitos y desencadenar arritmias. Sin embargo, 
esto pone de relieve la íntima relación entre la regulación de Na+ y Ca2+ 
mediada por el poderoso NCX de los miocitos cardíacos.
SISTEMAS DE SEÑALES ADRENÉRGICAS
Respuesta de lucha o huida fisiológica
Durante la clásica respuesta adrenérgica de lucha o huida, se activan los 
receptores adrenérgicos β de los miocitos cardíacos, lo que conduce a un 
aumento de la producción de AMPc y activación de PKA, y la consiguiente 
fosforilación y cambio de función de numerosas dianas en los miocitos. 
Esto resulta en un incremento de la frecuencia cardíaca (cronotropía 
positiva), mayor contractilidad (inotropía positiva), relajación cardíaca 
más rápida (lusitropía positiva)