EPIDEMIOLOGÍA

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Fundamentos de la práctica médica
EPIDEMIOLOGÍA
INTRODUCCIÓN
La epidemiología estudia la distribución de la enfermedad en la pobla-
ción y los factores que están relacionados con su aparición. Para dedu-
cir cuáles son los elementos clave en el desarrollo de la enfermedad, se 
compara la presencia de la misma en diferentes subgrupos de población 
con distintas características. Habitualmente se comparan dos tipos de 
subgrupos, caracterizados porque sus integrantes se diferencian por: 
a) estar o no expuestos a una circunstancia que, según se sospecha,
puede desencadenar la enfermedad o influir en su evolución (p. ej., un 
parámetro sanguíneo alterado, un conjunto de atenciones médicas,
un fármaco, un factor del entorno o una actitud o conducta), o
b) tener o no la enfermedad, en cuyo caso se estudian los diversos
antecedentes de los dos grupos que podrían explicar la aparición de
dicha enfermedad. Cuando la exposición eleva la probabilidad de
presentar la enfermedad, se considera un factor de riesgo; si la reduce, 
se entiende como un factor de protección. Esta forma de proceder
define básicamente el método epidemiológico.
En el campo de la medicina clínica, el método epidemiológico ha
permitido caracterizar la historia natural de numerosas enfermedades
e identificar los factores que influyen en ellas, para permitir al clínico
mejorar su capacidad de prevención, diagnóstico y tratamiento de la
enfermedad y de pronóstico de la evolución de un enfermo determina-
do. Por ejemplo, para evaluar si el tabaco era un factor de riesgo para el 
cáncer de pulmón se realizaron dos tipos de estudios. En unos se partía 
de dos grupos de individuos con características similares, uno formado 
por pacientes con cáncer de pulmón (casos) y otro por personas sin el
cáncer (controles). Esta clase de procedimiento se denomina estudio
de casos y controles. Se observó que el consumo de tabaco había sido
más alto entre los casos que entre los controles, lo que sugería que dicho 
consumo estaba relacionado con la aparición de la enfermedad. Otros
estudios partieron de cohortes de individuos formadas por fumadores
(grupo expuesto al tabaco) y no fumadores (grupo no expuesto). Ambos 
grupos se siguieron durante varios años, y se observó que la frecuencia 
de aparición de la enfermedad en el primer grupo era mayor que en el
segundo. A partir de estos estudios epidemiológicos y de otros muchos 
con la misma inferencia se documentó el efecto nocivo del tabaco.
En este capítulo se presentarán los conceptos epidemiológicos básicos 
implicados en el diseño y el análisis de un estudio con el fin de facilitar 
la lectura y la interpretación de la bibliografía médica.
MÉTODOS PARA IDENTIFICAR FACTORES 
DE RIESGO
La epidemiología utiliza tres herramientas básicas para determinar los 
factores de riesgo y los factores pronósticos: a) los tipos de diseños de 
estudios que permiten obtener datos útiles para realizar inferencias; 
b) las medidas epidemiológicas que cuantifican la asociación entre
una exposición y el desarrollo de la enfermedad, y c) los métodos
analíticos que optimizan la elucidación de la información a fin de
poder aproximarse a cuál es la asociación entre la enfermedad y sus
determinantes.
DISEÑOS BÁSICOS DE ESTUDIOS
Se ha desarrollado una serie de diseños para obtener datos útiles, 
analizables e interpretables, que pueden ser observacionales o experi-
mentales. En los primeros, el investigador observa cómo se comporta la 
población de estudio, que suele estar sujeta a múltiples exposiciones. Si 
existe alguna exposición de especial interés, el investigador debe aplicar 
métodos analíticos que permitan comparar grupos de población simi-
lares, pero que se diferencian en este factor de interés. En los segundos, 
el investigador interviene un grupo, preferiblemente seleccionado al 
azar, y compara los eventos que aparecen entre los intervenidos y los 
no intervenidos. Tal tipo de estudio se conoce como ensayo clínico y 
es el diseño ideal para establecer la eficacia de terapias.
Los estudios observacionales son básicamente de tres tipos: de cohor-
tes, de casos y controles, y transversales. En todos ellos, un caso es 
un individuo que desarrolla o presenta la enfermedad de interés 
( un episodio de la misma). Los datos más simples de estos estudios 
conforman lo que se ha denominado tabla 2 × 2, presentada en la 
figura 1. En los estudios de casos y controles se selecciona un núme-ro 
determinado de casos (que se representan por nE+) y un número 
similar de controles (individuos similares a los casos, pero sin la 
enfermedad y que se representan por nE−), y se compara la frecuencia 
de los antecedentes de exposición en los casos (a/nE+) con la de los 
controles (b/nE−). En los de cohortes se seleccionan individuos sin la 
enfermedad de interés, de los cuales nX+ están expuestos al factor de 
interés y nX− no están expuestos; si la proporción de individuos que 
desarrollan la enfermedad entre los expuestos (a/nX+) es mayor que la 
de los no expuestos (c/nX−) y los grupos son comparables, se podrá 
inferir que la exposición es un factor de riesgo. En un estudio trans-
versal se selecciona a unos individuos de la población y se observa 
cuáles de ellos están expuestos (nX+) y cuáles no (nX−), y quiénes 
presentan (nE+) o no (nE−) la enfermedad. En resumen, en un estudio 
de cohortes el criterio de selección es la exposición; en uno de casos 
y controles, la enfermedad, y en uno transversal la población se 
selecciona sin tener en cuenta su estado con respecto a la enfermedad 
o la exposición.
En un ensayo clínico, el investigador selecciona una serie de individuos 
e interviene administrando una exposición (típicamente, un fármaco). 
La característica más importante de un ensayo clínico es que la decisión 
de quién recibirá la intervención se toma aleatoriamente. Los ensayos
clínicos se realizan en condiciones de estricto control, lo que incre-
menta el cumplimiento terapéutico. Por ello, un medicamento puede 
ser muy eficaz en los ensayos clínicos y, sin embargo, tener un impacto 
mínimo en la población al utilizarse habitualmente (efectividad).
Los ensayos clínicos deben complementarse con evaluaciones de la
efectividad del medicamento. Los estudios observacionales permiten
determinar esta efectividad mediante el análisis de la información de
los tratamientos recibidos en la comunidad por los individuos del
estudio. Aunque, con razón, se ha subrayado que el mejor método
para evaluar medicamentos es el basado en ensayos clínicos, no debe
olvidarse que los estudios observacionales suelen proporcionar una
mejor evaluación de la efectividad.
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■ ESTUDIOS DE COHORTES
En estos se seleccionan individuos en riesgo de una enfermedad de 
interés y se realiza un seguimiento en el tiempo registrando quién y 
cuándo desarrolla la enfermedad. El objetivo principal es identificar los 
factores que están asociados con una temprana aparición de la enferme-
dad para tratar de implementar intervenciones o cambios que eviten esa 
ocurrencia temprana. Según el momento de la recogida de los datos, 
cabe diferenciar dos tipos de estudios: prospectivos, en los que el inves-
tigador registra los eventos a medida que se producen, y retrospectivos 
(o históricos), en los que se recogen datos de eventos que ya han sucedido.
A diferencia de los de casos y controles y los transversales, los estudios 
de cohortes permiten estimar la probabilidad de que una persona
desarrolle la enfermedad después de diferentes unidades de tiempo
(p. ej., 1 año o 5 años). En contraposición, presentan el desafío de que
debe seguirse a todos los individuos durante el tiempo de duración del 
estudio. Aun cuando se utilicen los métodos más rigurosos es prácti-
camente imposible evitar que se pierda de vista a algunos individuos
o que otros se retiren voluntariamente. Además, es habitual que al
final del estudio muchos de los participantes no hayan presentado el
evento de interés. Los individuos que abandonan el estudio antesde
su conclusión (perdidos de vista) y aquellos que permanecen libres del
evento al final del seguimiento contribuyen con información incom-
pleta acerca del posible desarrollo del evento.
Los estudios de cohorte no sólo proporcionan la esencia de lo que
ocurre en el tiempo en una población sino que también se pueden
utilizar para generar estudios con diseños híbridos, en los cuales se
anida un estudio de casos y controles con los datos de un estudio de
cohortes. Los diseños híbridos se dirigen en general a enfermedades
poco frecuentes, en las que sólo un número reducido de individuos
las desarrolla (casos) durante el seguimiento, mientras la gran mayoría 
permanece inafectada (controles). Por tanto, no es necesario comparar 
los casos con todos los controles sino con un subconjunto de ellos.
En los casos y controles anidados se comparan los antecedentes de
exposición de los individuos que han desarrollado la enfermedad en
la cohorte con los antecedentes de los que no la han desarrollado; en el 
momento en que se identifica un caso, se extrae aleatoriamente sólo un 
subgrupo entre el resto de individuos de la cohorte sin la enfermedad
en aquel momento. En los casos-cohorte se tienen en cuenta todos los
casos que aparecen en la cohorte, pero los controles constituyen una
muestra aleatoria de los individuos de la misma cohorte. Este enfoque 
es útil especialmente cuando se desea evaluar la asociación entre una 
exposición y varias enfermedades (p. ej., diversos tipos de cáncer). 
A diferencia de los estudios de casos y controles, este diseño permite 
estimar y comparar directamente la frecuencia con que aparece la 
enfermedad en los grupos expuestos y no expuestos, con la ventaja 
con respecto a los estudios de cohorte de que no es necesario conocer 
la exposición de cada uno de los sujetos de la cohorte, sino sólo la 
de una muestra de ellos. Los diseños híbridos son útiles cuando para 
medir la exposición se requieren métodos complejos o costosos y los 
investigadores cuentan con los recursos necesarios (p. ej., bancos de 
muestras biológicas) para valorar exposiciones de interés.
■ ESTUDIOS DE CASOS Y CONTROLES
En este tipo de estudio se seleccionan individuos con la enfermedad 
de interés (casos) y un grupo similar, pero sin la enfermedad (controles), 
y se comparan los antecedentes de las exposiciones de interés. Si los 
dos grupos difieren en una o más exposiciones, se concluirá que estas 
guardan relación con la enfermedad si el estudio no presenta ningún 
sesgo (v. Precisión y exactitud) y está libre de confusión por otras 
variables (v. Confusión).
Es muy útil para estudiar los determinantes de las enfermedades poco 
frecuentes, pero hay que ser muy cuidadoso en tres aspectos: selección 
del tipo de casos, selección de los controles y medición retrospectiva de 
la exposición. Si no se manejan correctamente, la estimación resultante 
de la relación entre exposición y enfermedad puede ser errónea. Con-
viene seleccionar como casos a personas con la enfermedad reciente 
(casos incidentes) para garantizar que la exposición fue anterior a la 
enfermedad y evitar que en la muestra estén infrarrepresentados los 
casos que fallecen poco después de presentarla. Si se utilizan casos pre-
valentes y la exposición estudiada es un factor de riesgo que aumenta 
tanto el riesgo de enfermar como el de defunción, sólo entrarán en el 
estudio los casos que han sobrevivido durante un tiempo determinado. 
Se conseguirá así que la asociación entre exposición y enfermedad 
estimada por el estudio sea menor que la real (sesgo de supervivencia).
Los controles han de ser comparables a los casos. Para ello, una estra-
tegia útil consiste en identificar la población que ha generado los 
casos del estudio y seleccionar los controles entre los individuos no 
enfermos de esta misma población. De esta forma se garantiza que 
cualquier control que hubiera desarrollado la enfermedad habría sido 
un candidato para su inclusión como un caso, y que las exposiciones no 
 Figura 1 Tabla 2 × 2 que resume
los datos de un estudio epidemiológico y las 
dos posibilidades de análisis. Comparando la 
enfermedad en los expuestos (nX+) y los no 
expuestos (nX−), como en un estudio 
de cohortes (dirección de la flecha 1) y 
comparando la exposición en los enfermos 
(nE+) y los no enfermos (nE−), como en un 
estudio de casos y controles (dirección de 
la flecha 2). El valor numérico de la OR es 
el mismo independientemente del tipo de 
abordaje, pero su interpretación es diferente.
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relacionadas con la enfermedad se distribuyan de forma similar entre 
casos y controles. Habitualmente, esto se consigue seleccionando los 
controles de la población general de donde proceden los casos o entre 
los enfermos asistidos en el mismo centro que los casos, pero por otros 
problemas de salud.
Por ejemplo, en el estudio clásico de Doll y Hill (1950) sobre el hábito 
de fumar y el cáncer de pulmón, al escogerse como casos a pacientes 
con diagnóstico de cáncer de pulmón en 20 hospitales de Londres se 
seleccionó como controles a pacientes ingresados en el mismo hospital 
y en el mismo tiempo en que se había diagnosticado el caso. Tanto 
en el momento del diseño (apareamiento) como en el del análisis 
(estratificación y modelos de regresión), existen métodos para eliminar las 
posibles diferencias entre casos y controles con respecto a exposiciones 
anteriores, a fin de garantizar que ambos grupos sólo se diferencian en 
la enfermedad y en las exposiciones relacionadas con ella.
Una vez definida la población origen de los controles, existen dos 
formas de seleccionarlos: no apareados y apareados. En un estudio no 
apareado, los controles se seleccionan sin ninguna restricción. Por el 
contrario, en un estudio apareado, para cada caso se busca un control 
similar con respecto a una serie de variables relevantes, como edad, sexo 
u otras exposiciones que estén muy relacionadas con la enfermedad,
denominadas factores de confusión (v. Confusión). De esta forma se
garantiza que los casos y los controles sean comparables con respecto
a estas exposiciones y que ninguna de ellas aparecerá relacionada con
la enfermedad en el estudio (con el apareamiento se ha forzado que la 
frecuencia de las variables de apareamiento sea igual en los dos grupos).
El otro punto clave es la estimación retrospectiva de la exposición. Es
necesario extremar las precauciones para garantizar su validez y, en lo
posible, no debe basarse en los recuerdos de los participantes, que no
siempre proporcionan estimaciones correctas.
■■ ESTUDIOS TRANSVERSALES
Este tipo de diseño permite estimar la frecuencia de una enfermedad 
o de una exposición y, en ciertas condiciones, establecer la relación
entre exposición y enfermedad. En comparación con uno de cohortes, 
este diseño es relativamente simple, rápido y poco costoso, y resul-
ta especialmente útil en las fases iniciales de una investigación. Sin
embargo, presenta la limitación de que, al medir simultáneamente
la enfermedad y la exposición, puede ser difícil establecer la relación
temporal entre ambas.
Supóngase, por ejemplo, que se mide la concentración plasmática
de vitamina A (exposición) en todos los ingresados durante 1 año
en un hospital por cualquier causa y, paralelamente, se determina
qué pacientes tienen un cáncer (enfermedad). Si los pacientes con
cáncer presentan concentraciones menores de vitamina A, caben dos
interpretaciones: a) la vitamina A es un factor protector de cáncer,
o b) el cáncer reduce los niveles de vitamina A (la exposición y la
enfermedad están medidas simultáneamente, lo que impide determinar 
si la exposición anteceden a la enfermedad o es su consecuencia). Los
datos son compatibles con cualquiera de estas dos conclusiones y, por
tanto, estos estudios no son muy útiles para emprender acciones o para
guiar políticas. Este problema no aparece si la exposición estudiada no 
cambia con el tiempo como consecuencia de la enfermedad.
Al incluirsetanto los casos recientes como los más antiguos, el estudio 
presenta el mismo sesgo de supervivencia que el descrito para los estu-
dios de casos y controles con casos prevalentes: los casos que fallecen
rápidamente están infrarrepresentados, con lo que la magnitud de la
asociación entre exposición y enfermedad se subestima.
■■ ENSAYOS CLÍNICOS
Es poco fiable establecer el efecto de las terapias a partir de la obser-
vación clínica diaria. Los individuos tratados con un determinado 
fármaco pueden evolucionar mejor simplemente por ser diferentes 
a los no tratados o a los tratados con otro fármaco, no porque el 
fármaco sea mejor.
Un ensayo clínico es una modalidad de estudio de cohorte en la 
que el investigador manipula la exposición, en forma análoga a los 
experimentos en otros campos del saber. En su forma más simple, 
el investigador decide al azar quién será expuesto (tratado) y quién 
no. Al ser el investigador el que decide el tipo de exposición y sus 
receptores, estos estudios sólo están justificados éticamente para 
exposiciones posiblemente beneficiosas para el individuo; cuando 
comportan factores de riesgo, sólo podrán utilizarse diseños obser-
vacionales.
Existen varios puntos importantes. En primer lugar, para evitar ses-
gos el estudio debe realizarse como doblemente ciego. Es decir, los 
enfermos y los investigadores que están en relación con ellos des-
conocen el tratamiento que recibe cada individuo. En segundo lugar, 
la asignación de los participantes a un grupo u otro debe realizarse al 
azar, para evitar que, de forma sistemática, en alguno de los grupos 
se incluyan los individuos con mayor o menor susceptibilidad de res-
puesta al tratamiento. El método empleado ha de ser reproducible, 
estar documentado (para su revisión si surgen problemas) y garantizar 
que todos los pacientes tienen la misma probabilidad de ser asignados 
a un determinado grupo. Se recomienda que la asignación se base 
en una tabla de números aleatorios. No es aceptable una asignación 
sustentada, por ejemplo, en el número de historia clínica, un número 
de identidad o la fecha de nacimiento. El objetivo de la asignación 
aleatoria es evitar sesgos derivados de la forma en que se distribuyen 
los individuos, pero no garantiza que los grupos sean comparables 
con respecto a las variables que pudieran influir en el resultado. Final-
mente, ante lo crucial de que cada participante siga correctamente el 
tratamiento (u otra intervención) que le corresponde, es necesario 
promover continuamente el cumplimiento del mismo y realizar un 
análisis de la adhesión al protocolo.
MEDIDAS EPIDEMIOLÓGICAS
Una vez realizado el estudio, se estima la frecuencia de la enfermedad 
(o de la exposición) en diferentes grupos y estas se combinan para
inferir la magnitud de la asociación estadística entre la exposición y
la enfermedad, y así estimar el efecto de la exposición sobre la salud.
■■ MEDIDAS DE FRECUENCIA
Las medidas de frecuencia de la enfermedad incluyen la incidencia y 
la prevalencia. La incidencia se refiere a la aparición de nuevos casos 
de enfermedad, y la prevalencia alude a los casos de enfermedad que 
existen en un momento dado (o en un período de tiempo relativamen-
te corto) en una población. Por tanto, un caso incidente se entiende 
como aquel que acaba de contraer la enfermedad, y un caso prevalente, 
el que está enfermo en un momento dado.
Estudios de cohortes
En estos se estima la frecuencia de la enfermedad (u otro evento de 
salud, como la recidiva o la defunción) en expuestos y no expuestos (o 
grupos definidos por diferentes grados de la exposición). Las medidas 
de frecuencia de la enfermedad utilizadas son la proporción de incidencia 
(PI), la oportunidad de enfermedad, la tasa de incidencia y los percentiles 
del tiempo hasta la enfermedad.
La proporción de incidencia es la proporción de personas de una pobla-
ción determinada y sin la enfermedad estudiada que la desarrollan 
durante un período de tiempo. El Estudio Multicéntrico de Cohortes 
sobre el sida (MACS) descrito por Kaslow et al. en 1987, reclutó entre 
1984 y 1985 a 4943 homosexuales de cuatro ciudades de EE. UU. De 
los 1665 individuos que entraron en el estudio infectados por el virus 
de la inmunodeficiencia humana (HIV), pero sin haber desarrollado el 
sida, durante los primeros 4 años de seguimiento 168 presentaron un 
primer episodio de neumonía por Pneumocystis jiroveci. La PI o pro-
babilidad de presentar una neumonía por P. jiroveci en 4 años era de:
=
= =
PI en 4 años
Número de casos nuevos de enfermedad
durante el período de estudio
Personas sin la enfermedad
al inicio del estudio
168
1665
0,10
(1)
PI en 4 años=Número de casos nue-
vos de enfermedad durante el perío-
do de estudioPersonas sin la enferme-
dad al inicio del estudio=1681665=0,10
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La PI en 4 años fue del 10%: de cada 100 individuos sin la enfermedad 
al inicio del estudio, 10 desarrollaron una neumonía por P. jiroveci. La 
PI anual era del 2,5% (0,1/4 años = 0,025). El numerador de la PI son 
los casos incidentes durante un tiempo especificado y el denominador, 
las personas que al inicio estaban en riesgo de desarrollar la enfermedad 
estudiada. Como la fórmula no incluye la longitud del tiempo durante 
el que han aparecido los casos, esta se ha de especificar al expresar 
una PI; existe, por ejemplo, una gran diferencia entre una PI del 
10% en 1 año y en 5 años. La PI estima el riesgo promedio de una 
persona de desarrollar la enfermedad. El riesgo es la probabilidad de 
que un individuo sin la enfermedad estudiada la desarrolle durante un 
período de tiempo dado, con la condición de que no fallezca por otra 
enfermedad. A menudo, la PI recibe simplemente el nombre de riesgo.
Una forma alternativa de expresar el riesgo es mediante una oportu-
nidad (odds, en inglés). La oportunidad de enfermar (OE) es la proba-
bilidad de presentar la enfermedad con respecto a la probabilidad de 
no presentarla. Para el ejemplo anterior, la probabilidad de presentar 
una neumonía por P. jiroveci en 4 años era de 168/1665; al no haber 
enfermado 1665 − 168 = 1497 individuos, la probabilidad de no 
presentar la enfermedad era de 1497/1665. Por tanto, la oportunidad 
de enfermar en estos 4 años se expresaba como:
=
= = =
OE en 4años
Probabilidad de presentar neumonía
Probabilidad de no presentar neumonía
168/1665
1497/1665
168
1497
0,11
(2)
Es decir, para cada 11 sujetos que presentaron neumonía en 4 años, 100 
no la presentaron. Al igual que en el caso de la PI, se ha de especificar 
la longitud del tiempo durante el que han aparecido los enfermos, ya 
que el tiempo no está implícito en la fórmula. Como puede observarse, 
el valor de la proporción de incidencia en 4 años (0,1) y el de la 
oportunidad de enfermedad (0,11) son muy similares. Cuanto menor 
sea el riesgo de enfermar, más se asemejarán la PI y la oportunidad.
La tasa de incidencia (TI) es el número de casos nuevos de enfermedad, 
por persona y por unidad de tiempo, que ocurren en una población y 
en un período determinado. Aunque se trata de un concepto algo com-
plejo, para los propósitos de este capítulo será suficiente definirla como 
la rapidez (promedio) con que aparece una enfermedad determinada 
en una población. Si se somete a seguimiento durante un período de t 
años a un número de (Ni) individuos sin la enfermedad al inicio 
y, al final del período, cierto número de ellos (Nf) continúa sin la 
enfermedad, la tasa de incidencia con que progresa la enfermedad en 
esta población puede estimarse como:
= +
×
TI
Número de casos nuevos de enfermedad
durante el período de estudio
N N
2
ti f
(3)
El denominador es el promedio del tamaño de la población no enfer-
ma (es decir, en riesgo de enfermar) durante el período de estudio 
([Ni + Nf]/2), multiplicado por la duración del estudio (t). Este deno-
minador, fruto de multiplicar las personas en riesgo por el tiempo 
de observación, se expresa en unas unidades denominadas personas-
tiempo(habitualmente personas-año). El denominador de la tasa es 
las personas-tiempo del estudio y la tasa de incidencia es el número de 
eventos que se producen por personas-tiempo. Para el ejemplo anterior, 
las personas-año fueron 6324 ([1665 + 1497]/2 × 4 años = 6324). 
El número de casos incidentes en los 4 años era de 168. Por tanto, la 
tasa de incidencia fue de 168/6324 = 0,027 casos por persona-año.
En los estudios con un seguimiento individual de cada uno de los par-
ticipantes, es posible conocer el tiempo que ha estado cada individuo 
en el estudio sin presentar el evento de interés (el denominado tiempo en 
riesgo). En este caso, la TI se estima dividiendo el número de eventos 
por la suma de los tiempos en riesgo de cada individuo:
=
+ +…+
TI
Número de casos nuevos de enfermedad
durante el período de estudio
t t t1 2 n
(4)
El numerador es el mismo que en la ecuación (3). El denominador 
se calcula sumando para cada participante el tiempo en riesgo. Por 
ejemplo, si el primer sujeto presentó la enfermedad a los 3 años de 
entrar en el estudio, t1 vale 3; si el segundo dejó de acudir a las visitas 
después del cuarto año, t2 vale 4, y así sucesivamente. Esta ecuación 
sólo se diferencia de la (3) por el denominador. Ambas son formas 
alternativas para calcular las personas-tiempo. El denominador de (3) 
es una buena aproximación del de la ecuación (4) si los casos se dis-
tribuyen de forma uniforme durante el tiempo de estudio. 
Generalmente, una tasa se expresa mediante una cifra que tenga al 
menos un número entero, y para ello puede ser necesario multiplicarla 
por 100 u otra potencia de 10 más elevada. Si hubiera que multi-
plicar por 1000, la tasa indicaría el número de casos incidentes por 
cada 1000 personas sin la enfermedad durante 1 año. Para el ejemplo 
anterior, la tasa se expresaría como 2,7 casos por 100 personas-año, 
una cifra muy similar a la proporción de incidencia anual (2,5%). 
La diferencia entre PI y TI consiste en que la primera estima la proba-
bilidad de que un individuo de la población presente la enfermedad 
en un período determinado, mientras que la segunda mide la rapidez 
con que aparece la enfermedad en la población. Si se parte de una 
población previamente sana y en 10 años el 5% de los individuos 
presenta la enfermedad, el valor de la PI no varía si todos los casos han 
aparecido el primer año o el último, dato de gran relevancia desde el 
punto de vista de la salud; sin embargo, la TI, en el primer caso será 
mayor, ya que la enfermedad aparece con mayor rapidez.
En muchos estudios clínicos se somete a seguimiento a un grupo de 
individuos (cohorte) en los que se determina de cada individuo el 
tiempo de seguimiento y la presencia o no del evento de interés al final 
del seguimiento (p. ej., enfermedad, curación o defunción). En estos 
estudios, la PI calculada con la ecuación anterior (1) (proporción de 
casos nuevos) presenta dos problemas. En primer lugar, sólo estima 
de forma adecuada el riesgo de enfermar, si el tiempo de seguimiento 
para los que no desarrollan la enfermedad es el mismo y, por tanto, 
no existen perdidos de vista (v. Estudios de cohortes). En los perdidos 
de vista se desconoce el momento en que se desarrolla la enfermedad: 
son casos censurados, ya que la pérdida del seguimiento censura al inves-
tigador la posibilidad de observar el momento en que el sujeto desarro-
lla la dolencia. Una de las más importantes funciones de los métodos 
estadísticos es la utilización adecuada de los datos censurados, la cual 
se lleva a cabo completando los datos faltantes (no observar eventos 
en los individuos censurados) a partir de la representatividad que los 
datos observados (p. ej., eventos) proporcionan.
La estimación del riesgo en presencia de perdidos de vista (es decir, 
datos censurados) se realiza con métodos de análisis de supervivencia, 
como el de Kaplan-Meier. La clave de este método reside en estimar 
la tasa de incidencia para cada tiempo en el que se produce un evento 
y, bajo el supuesto de que los eventos observados representan aquellos 
previamente censurados, tales tasas de incidencia son válidas para toda 
la cohorte y así se deriva la función de supervivencia que se esperaría 
en ausencia de censuras. Los métodos de análisis de supervivencia 
se emplean para analizar datos del tipo tiempo hasta un evento. Por 
ejemplo, el tiempo desde el diagnóstico de un cáncer hasta la aparición 
de una recidiva (o hasta la defunción) o el transcurrido desde el inicio de 
una terapia hasta la curación. Estos métodos permiten analizar datos 
con casos censurados y tasas no constantes en el tiempo.
A modo de ejemplo, en la figura 2 se representan varias curvas de 
supervivencia que indican las probabilidades (eje vertical) de no haber 
desarrollado sida para diferentes tiempos (eje horizontal) transcurridos 
desde que al sujeto se le determinaron los CD4 y la carga vírica. Las 
curvas se inician a tiempo cero y sin que ningún miembro de la cohorte 
haya desarrollado sida (la probabilidad de mantenerse sin sida es de 
«1», que corresponde a una PI inicial de cero). A medida que transcurre 
el tiempo, la probabilidad de no haber desarrollado el sida disminuye 
( lo que es lo mismo, la PI aumenta) y la curva va descendiendo. En 
la figura 3 se presenta otro ejemplo de curvas de supervivencia. Se 
muestra el tiempo de incubación del sida en diferentes períodos de 
tiempo para mostrar la mejora de la historia natural de la enfermedad 
a partir de la segunda mitad de los noventa (momento en que se 
introdujo la terapia potente). Por ejemplo, a partir de la curva superior 
de la figura 3 se puede deducir que a los 8 años de la infección
OEen4años=Probabilidad de presentar neumoníaProbabilidad de no presentar neumo-
nía=168/16651497/1665=1681497=0,11
TI=Número de casos nuevos de enfer-
medad durante el período de estudio-
Ni+Nf2×t
TI=Número de casos nuevos de enfer-
medad durante el período de estu-
diot1+t2+…+tn
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aproximadamente un 16% (100 − 84 = 16) de los sujetos habían desa-
rrollado sida. Es decir, la PI a los 8 años era del 16%. Esta curva está 
por encima de las correspondientes a los otros períodos, lo que indica 
que el riesgo de desarrollar el sida era menor (el tiempo de incubación 
era más largo y los sujetos en estos años desarrollaban más lentamente 
el sida). De las curvas inferiores se puede deducir que, transcurridos 
esos 8 años, alrededor del 40% (100 − 60 = 40) de los pacientes ya 
había desarrollado la enfermedad. Por tanto, a partir de las curvas 
de supervivencia pueden estimarse las PI para diferentes períodos de 
tiempo, ya que la supervivencia y el riesgo están íntimamente relacio-
nados. La curva de supervivencia representa la proporción de sujetos 
que no han presentado el evento de interés durante un determinado 
período de tiempo (permanecer vivo si se estudia mortalidad o sin sida 
en este caso). La PI es justo lo contrario: la proporción que presentan 
el evento durante un período determinado. Las curvas de superviven-
cia estiman la probabilidad de no presentar el evento después de un 
período determinado y permiten estimar el riesgo en presencia de 
perdidos de vista.
Las curvas de supervivencia de las figuras 2 y 3 también permiten 
deducir otra medida de frecuencia, el percentil del tiempo hasta la 
enfermedad. Este se define como el tiempo que tarda una cohorte para 
que un determinado porcentaje de individuos desarrolle la enfermedad. 
El percentil más usado es la mediana, que corresponde al tiempo 
necesario para que el 50% de los sujetos de la cohorte desarrollen 
la enfermedad. Como se comentará más adelante (v. Estudios de 
cohorte, en Medidas de la magnitud de la asociación entre exposición 
y enfermedad), estos valores se utilizan para estimar una medida de 
asociación denominada tiempo relativo.
Para evitar sesgos al utilizar los métodos de análisis de supervivencia 
habituales (p. ej., curvas de Kaplan-Meier o regresión deCox) se 
requiere que los perdidos no sean un grupo especial y que estén repre-
sentados por los que permanecen en el estudio. En estas condiciones, se 
puede completar la información que falta en los perdidos con la de 
los que se han seguido durante todo el estudio. Cuando el número de los 
primeros es elevado, la precisión del estudio queda comprometida; si, 
además, los perdidos constituyen un grupo con características especiales 
(p. ej., que desarrollen de forma más inminente la enfermedad), se 
puede incurrir en un error en las conclusiones (sesgo). En este caso 
hay que utilizar métodos que controlen los factores de selección de los 
participantes en el estudio.
Estudios de casos y controles
En estos estudios se compara la frecuencia de los antecedentes de 
exposición entre los casos y los controles. La medida de frecuencia 
que se utiliza es la oportunidad de exposición, que expresa la probabi-
lidad de haber estado expuesto con respecto a la probabilidad de 
no haberlo estado. Si se utiliza la notación de la figura 1, la 
oportunidad de exposición entre los casos (nE+) es la probabilidad 
de haber esta-do expuesto (a/nE+) dividida por la probabilidad de 
no haber estado expuesto (c/nE+), es decir, (a/nE+)/(c/nE+) = a/c. 
De igual forma, la oportunidad de exposición entre los controles
io 
 Figura 2 Efecto de la carga vírica
del HIV (bDNA) según el valor de CD4 en 
una cohorte de 1604 enfermos. Las curvas 
de Kaplan-Meier muestran el tiempo sin 
el sida en función de diferentes niveles de 
carga vírica en cuatro grupos definidos por 
el número de linfocitos CD4 (106/L) en el 
inicio. Las cinco categorías de la carga vírica 
fueron las siguientes: I, 0-500 copias/mL; 
II, 501-3000 copias/mL; III, 3001-10 000 copias/mL; 
IV, 10 001-30 000 copias/mL, y V > 30 000 
copias/mL. Los números entre paréntesis son 
los tamaños muestrales de cada grupo al 
inicio. Se han omitido los grupos que eran 
demasiado pequeños para proporcionar una 
estimación. (Reproducido de Mellors JW et al. 
[1997], con autorización de Ann Intern Med 
1997; 126: 950.)
 Figura 3 Tiempo de incubación del sida 
según el período en una cohorte de 536 
enfermos. Se presenta la estimación 
de Kaplan-Meier del tiempo de incubación 
según la diferente utilización de terapias 
antirretrovíricas (período como variable 
instrumental). En el eje horizontal se 
representan los años desde la infección, y en 
el vertical, la probabilidad (en porcentaje) 
de estar sin sida. Las curvas representan 
el porcentaje de sujetos que aún no han 
desarrollado el sida para diferentes tiempos 
desde que se adquiere la infección. La 
curva superior corresponde al período de 
terapia potente. Las dos curvas centrales 
corresponden a terapia combinada y 
monoterapia. En la tabla se presentan los 
peligros relativos (PR) y sus correspondientes 
valores de p, estimados mediante una 
regresión de Cox. (Reproducido de Detels R 
et al. [1998], con autorización de JAMA 1998; 
280: 1500.)
http://booksmedicos.org
Epidemiología
sobre la asociación entre la infección por el papilomavirus humano 
(HPV) y el cáncer de cérvix, de los 1356 enfermos, 1310 estaban 
infectados por el HPV y 46 no (tabla 1). La oportunidad de infec-
ción en los casos fue de 1310/46 = 28,5. Es decir, para cada caso no 
infectado, existían 29 infectados. De los 1292 controles, sólo 202 pre-
sentaban antecedentes de infección. La oportunidad de exposición fue 
de 202/1090 = 0,185, es decir, para cada 100 controles no infectados 
existían 19 infectados.
Estudios transversales
La medida de frecuencia de la enfermedad utilizada es la prevalencia 
(P). Es la proporción de personas con la enfermedad en un momento 
dado en una muestra de la población de interés. Estima la probabi-
lidad de que un individuo de la población escogido al azar presente 
la enfermedad de interés en un momento determinado. De los 4943 
participantes del estudio MACS en los que se pudo determinar la 
presencia de infección por el HIV, 1880 eran seropositivos al HIV en el 
momento de entrar en el estudio (casos prevalentes); la prevalencia de 
infección fue P = 1880/4943 = 0,38 (el 38% de la población estudiada 
estaba infectada). La prevalencia, por tanto, se estima dividiendo el 
número de casos prevalentes (enfermos) por el tamaño de la población 
estudiada (enfermos y no enfermos).
■■ MEDIDAS DE LA MAGNITUD DE LA ASOCIACIÓN
ENTRE EXPOSICIÓN Y ENFERMEDAD
Existe una asociación estadística entre una exposición (a un presunto 
factor pronóstico o de riesgo) y una enfermedad si la frecuencia 
de la enfermedad en los sujetos expuestos es diferente que la de 
los no expuestos y esta diferencia es estadísticamente significativa 
(v. Precisión y exactitud). La fuerza de esta asociación estadística se 
cuantifica con las medidas de asociación, que comparan una medida 
de frecuencia entre los grupos de interés (expuestos y no expuestos 
en los estudios de cohorte y enfermos y no enfermos en los de casos 
y controles).
Estudios de cohorte
La medida de asociación entre exposición y enfermedad utilizada es el 
riesgo relativo (RR), que se obtiene a partir de la incidencia en expues-
tos y en no expuestos. Aunque la incidencia puede estimarse con la 
proporción de incidencia y con la tasa de incidencia, en este apartado, 
y para simplificar, sólo se considerará la proporción de incidencia 
(PI). Según la notación de la figura 1, la PI en expuestos es a/nX+, y 
en no expuestos, c/nX−. El RR es:
= = =+ +RR
Incidencia en expuestos
Incidencia en no expuestos
PI
PI
a/n
a/n
X
X –
X
X –
(5)
El RR indica el número de veces en que la enfermedad es más frecuente 
en los expuestos en comparación con los no expuestos. En términos 
de riesgo (probabilidad de que una persona presente la enfermedad en 
un período de tiempo determinado), el RR indica el número de veces 
que el riesgo es mayor (o menor) en los expuestos con respecto a los 
no expuestos. Si la exposición y la enfermedad no están relacionadas, 
la PI en expuestos será la misma que en no expuestos, y el valor de 
RR será 1. Si la PI es mayor en expuestos (es decir, la exposición es 
un factor de riesgo o un factor de mal pronóstico), el RR será mayor 
que 1 (asociación positiva) y en caso contrario inferior a 1 (asociación 
negativa). Cuanto más asociadas (positiva o negativamente) estén la 
exposición y la enfermedad, más alejado de 1 estará el valor del RR. 
En el estudio sobre la neumonía por P. jiroveci en sujetos infectados 
con HIV, la PI de neumonía a los 6 meses entre sujetos con unos 
CD4 menores de 200/mL (grupo expuesto) fue del 8,4%, y del 0,5% 
entre los que tenían unos CD4 de 201-350/mL (grupo no expuesto). 
El RR fue de 8,4/0,5 = 16,8. Por tanto, el RR del grupo expuesto en 
comparación al grupo no expuesto es de 16,8.
Otra medida de asociación utilizada en los estudios de cohorte es la 
odds ratio (OR) de enfermedad. Se estima dividiendo la oportunidad de 
enfermar en expuestos, (a/nX+)/(b/nX+) = a/b, por la de los no 
expuestos (c/nX−)/(d/nX−) = c/d (v. fig. 1):
=
= =
×
×
OR de la enfermedad
Oportunidad de enfermar en expuestos
Oportunidad de enfermar en no expuestos
a/b
c/d
a d
b c
(6)
La OR de enfermedad indica el número de veces en que la exposición 
incrementa la oportunidad de enfermar.
En los estudios de cohorte, si de cada participante se conoce su tiempo 
en riesgo (incluidas las censuras debidas a pérdidas de seguimiento o 
a individuos que en el momento de realizar el análisis no han desa-
rrollado el evento), los métodos de análisis de supervivencia (p. ej., 
curvas de Kaplan-Meier o regresión de Cox) permiten estimar otras 
medidas de asociación, por ejemplo, el tiempo relativo. Estos métodos 
son mejores para extraer la información recogida por los estudios de 
cohorte.
La regresión de Cox está intrínsecamente ligada a evaluar el efecto 
de las exposiciones utilizando RR. Una limitación de este RR es que 
no permiten cuantificar en qué medida una exposición recorta (si es 
un factor de riesgo) o alarga (si es factorde protección) los tiempos 
hasta la enfermedad. Es mucho más impactante comunicar que un 
tratamiento, por ejemplo, duplica el tiempo sin la enfermedad que 
indicar que el RR es 0,6. Para cuantificar la extensión o la contracción 
de los tiempos hasta la enfermedad debido a exposiciones se utiliza 
el denominado tiempo relativo, que se obtiene de los percentiles del 
tiempo hasta el evento (tiempo que tarda una cohorte para que un 
determinado porcentaje de individuos desarrollen el evento de interés) 
presentados anteriormente. Simplificando, el tiempo relativo se estima 
dividiendo el percentil del tiempo hasta la enfermedad (u otro evento 
de interés) del grupo expuesto por el correspondiente percentil del 
grupo no expuesto. Si, por ejemplo, en un estudio de cohorte, para que 
el 25% sean casos tienen que transcurrir 6 meses en el grupo expuesto 
y 10 en el grupo no expuesto, el tiempo relativo es de 6/10 = 0,6. Es 
decir, la exposición acorta en 0,6 veces el tiempo hasta la enfermedad 
( el tiempo es un 40% más corto: [0,6 − 1] = −0,4). El tiempo 
relativo es una medida del decremento o incremento de los percentiles 
del tiempo en el grupo expuesto en relación con el no expuesto. 
Habitualmente, los resultados de los análisis de supervivencia se 
presentan en términos de RR que expresan la medida de la varia-
ción del riesgo en el grupo expuesto en relación con el no expuesto. 
Es decir, el efecto de la exposición se describe como cambios en el 
eje vertical de la figura 3. En contraste, si se usa el tiempo relativo, el 
impacto de la exposición se expresa como cambios en el eje horizon-tal 
(tiempo) de la figura 3. Lo que se está estimando es la distancia 
horizontal (escala de tiempo) entre la función de supervivencia del 
grupo expuesto y la del no expuesto. Así, para la figura 3, se estimaría la 
distancia horizontal entre la curva del período 1995 a 1997 y la del 
grupo de referencia (antes de 1990), que es de unos 3 años. Es decir, el 
RR=Incidencia en expuestosInciden-
cia en no expuestos=PIX+PIX–=a/nX+a/-
nX–
OR de la enfermedad=Oportuni-
dad de enfermar en expuestosOportuni-
dad de enfermar en no expuestos=a/bc/-
d=a×db×c
 Tabla 1 Odds ratio de la asociación entre la presencia 
del papilomavirus humano y el cáncer de cérvix 
y los dos componentes de esta OR
CÁNCER DE CÉRVIX INVASIVO
SÍ (CASOS) NO (CONTROLES)
HPV+ 1310 202
HPV− 46 1090
Total 1356 1292
OR = =
=
OR 1310/46
202/1090
28,5
0,185
154
Componentes 
de la OR
Necesidad = 1310/46 
= 28,5
Suficiencia = 1090/202 
= 5,4
HPV: papilomavirus humano.
Datos conjuntos de 11 estudios de casos y controles. Muñoz N et al. N Engl J Med 2003; 
348:518-27.
OR=1310/46202/1090=28,50,185
=154
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Fundamentos de la práctica médica
tiempo de incubación del sida se prolongó unos 3 años con los nuevos 
tratamientos disponibles a partir de 1995.
Los tiempos relativos se estiman mediante los métodos de superviven-
cia paramétricos, que son una atractiva alternativa a la regresión de Cox 
y producen resúmenes mucho más ricos y congruentes con la dinámica 
de las interacciones biológicas. Por ejemplo, en 2005, Schneider et al. 
aplicaron métodos paramétricos en lugar de la regresión de Cox, y 
pudieron demostrar que el tratamiento con la combinación de anti-
rretrovirales para el HIV disponible después del año 2000 multiplicó 
por 10 los tiempos de supervivencia después de diagnóstico de sida, 
en comparación con los períodos donde no existía ningún fármaco 
efectivo contra el HIV (antes de 1989).
Estudios de casos y controles
La fuerza de la asociación estadística entre exposición y enfermedad 
se estima con la odds ratio (OR) de exposición. Esta OR se calcula 
de la misma forma que la OR de enfermedad, pero utilizando 
las oportunidades de exposición en lugar de las de enfermar (v. fig. 
1, flecha 2). Como ya se ha indicado, la oportunidad de exposición 
es la probabilidad de haber estado expuesto con respecto a la 
probabilidad de no haberlo estado. Si se emplea la notación de la 
figura 1, la oportunidad de exposición entre los casos es a/c y entre 
los controles b/d (v. Estudios de casos y controles, en Medidas de 
frecuencia). Por tanto, la OR de exposición es:
=
= =
×
×
OR de exposición
Oportunidad de exposición en casos
Oportunidad de exposición en controles
a/c
b/d
a d
b c
(7)
La OR indica el número de veces que es mayor la oportunidad de expo-
sición de los casos en relación con los controles. Si la exposición y la 
enfermedad no están asociadas, la OR valdrá 1. Cuanto más fuerte sea 
la asociación (positiva o negativa) entre la enfermedad y la exposición, 
más alejado de 1 estará el valor de OR.
Si se compara la ecuación anterior con la (6), se observa que la OR de 
enfermedad estimada con un estudio de cohortes (ad/bc) es idéntica 
a la OR de exposición estimada con un estudio de casos y controles 
(ad/bc). Es decir, no existe una OR de enfermedad y otra OR de 
exposición, sino una única OR con el mismo valor si se utilizan las 
oportunidades de enfermedad o las de exposición. Por tanto, si se 
desea estimar la OR de enfermedad asociada a una exposición deter-
minada, no siempre es necesario realizar un estudio de cohortes, ya 
que uno de casos y controles puede proporcionar el mismo resultado 
de forma más rápida.
En el estudio antes mencionado de la asociación entre infección 
del HPV y cáncer de cérvix (v. tabla 1), 1310 de los casos 
estaban infectados por el HPV y 46 no. Entre los controles, estas 
cifras eran 202 y 1090, respectivamente. La OR es:
=
= =
OR
Oportunidad de exposición en casos
Oportunidad de exposición en controles
1310/46
202/1090
154 (8)
Es decir, la oportunidad de exposición en los casos es 154 veces la de 
los controles1. También se deduce que la oportunidad de enfermedad 
en los expuestos es 154 veces la de los no expuestos.
Estudios transversales
Para cuantificar la relación entre la exposición y la enfermedad se 
utiliza la prevalencia relativa (PR), que es el cociente de la prevalencia 
de la enfermedad en expuestos (PX+) y la prevalencia de enfermedad 
en los no expuestos (PX−), es decir, PR = PX+/PX−. Permite determi-
nar el número de veces en que la prevalencia de la enfermedad es 
mayor en los individuos expuestos con respecto a los no expuestos. 
Cuanto más estrecha sea la asociación entre la enfermedad y la expo-
sición, más alejado de 1 estará el valor de PR. En estos estudios se 
usa también la OR. Ofrece la ventaja de que la oportunidad es el 
parámetro canónico que caracteriza la distribución probabilística 
del número de casos expuestos en las tablas de contingencia con los 
márgenes fijos. Este fundamento matemático motivó el desarrollo de 
la regresión logística, que ha sido un método enormemente útil para la 
elucidación de las asociaciones entre exposiciones y enfermedades en 
las ciencias de la salud.
Ensayos clínicos
En los ensayos clínicos, el efecto del fármaco puede estimarse del mis-
mo modo que en los estudios de cohorte (con RR u OR). Una forma 
alternativa de cuantificar el efecto consiste en calcular el número de 
casos que es necesario tratar (NNT) para prevenir una defunción (o 
cualquier otro incidente de salud). Se calcula a partir de la incidencia 
del evento en los no tratados (IX−) y en los tratados (IX+), o a partir 
de RR e IX−:
( )
= =
×+
NNT
1
I – I
1
I 1– RRX – X X –
(9)
Si en un ensayo clínico en el que el evento que se quiere prevenir es 
la defunción el NNT es, por ejemplo, de 20, esta cifra indica que 
es necesario tratar a 20 enfermos para evitar una defunción. Tal medida 
presenta la ventaja de que estima el esfuerzo que debe realizarse para 
prevenir un evento. La estimación sólo se aplica a una población con 
un riesgo de enfermar similar al de la población del ensayo clínico.
MÉTODOS ANALÍTICOS PARA EVALUAR 
LA ASOCIACIÓN
■■ CONCEPTOS IMPLICADOS
EN LA EVALUACIÓN DE LA ASOCIACIÓN
ENTRE EXPOSICIÓN Y ENFERMEDAD
Si en un estudio los valores del RR o la OR son muy diferentes de 1, 
para afirmarque la exposición es un determinante de la enfermedad 
es necesario evaluar la calidad del estudio, es decir, la precisión y la 
exactitud. Se evaluará además la existencia de dos fenómenos, llamados 
confusión e interacción, cuya presencia y descripción inadecuada 
pueden conducir a inferencias erróneas.
Precisión y exactitud
En los estudios epidemiológicos se suele comparar una proporción 
de incidencia, una tasa o una oportunidad entre dos grupos. Así, se 
compara la tasa de mortalidad de un grupo expuesto con la de otro 
no expuesto. Para que la diferencia entre las tasas pueda interpretarse 
como un efecto de la exposición, primero el estudio debe ser preciso 
(con un error aleatorio reducido) y exacto (es decir, sin sesgos).
La precisión depende de la variabilidad biológica (aunque también 
de la imprecisión de las medidas). Esta es consecuencia de que en los 
fenómenos biológicos influyen numerosos factores (en su mayoría 
desconocidos e incontrolables) y se traduce, por ejemplo, en que no 
todos los fumadores desarrollan un cáncer de pulmón. Es decir, la 
susceptibilidad a una exposición varía de un individuo a otro, y esta 
variabilidad debe incluirse en el análisis a través de modelos de la teoría 
de probabilidades. La variabilidad biológica no puede eliminarse pero 
debe cuantificarse. Es decir, al concluir que existe una asociación entre la 
exposición y la enfermedad es necesario estimar la probabilidad de que 
en la población esta no exista y las diferencias encontradas sean por azar.
La estadística permite estimar esta probabilidad. Es posible calcular un 
valor de p mediante una prueba estadística o un intervalo de confianza 
del parámetro estimado (p. ej., RR u OR). El valor de p determina la 
probabilidad de observar diferencias entre expuestos y no expuestos, en 
el supuesto de que la exposición y la enfermedad no estén asociadas (en 
términos estadísticos, si la hipótesis nula es cierta). Valores de p bajos 
(inferiores a 0,05, o el 5%) indican que, si en la población la exposición 
O R d e e x p o x i c i ó n = O p o r t u n i -
dad de exposición en casosOportuni-
dad de exposición en controles=a/cb/d=-
a×db×c
OR=Oportunidad de exposición en casos
Oportunidad de exposición en contro-
les=1310/46202/1090=154
NNT=1IX––IX+=1IX–×1–RR
1Para simplificar, se está asumiendo que los datos eran independientes, 
cuando en realidad eran apareados.
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Epidemiología
no varía el riesgo de enfermar, es poco probable que la magnitud de la 
diferencia encontrada entre la frecuencia de la enfermedad en expues-
tos y no expuestos sea debida al azar. En este caso se concluye que la 
diferencia es estadísticamente significativa y que existe una asociación 
estadística entre la exposición y la enfermedad. La prueba estadística 
idónea para calcular el valor de p depende del tipo de variables que se 
analizan y de los objetivos del estudio.
En un estudio poco preciso, el investigador analiza una muestra y no 
identifica una asociación estadística entre la exposición y la enfermedad 
que realmente existe en la población. Por ejemplo, selecciona una 
muestra de 100 individuos sin la enfermedad de interés, 50 expuestos 
y 50 no expuestos. Al final del seguimiento, la PI del grupo expuesto 
es del 20% y la del grupo no expuesto, del 10%. El RR es de 20/10 = 2 
(el riesgo en expuestos es doble). ¿En la población el riesgo de los 
expuestos es mayor que el de los no expuestos o si el riesgo es el mismo 
y, por azar, en la muestra estudiada es diferente? La respuesta la sugiere 
la estadística. Para este ejemplo, el valor de p es de 0,16, lo que indica 
que, si en la población la exposición no está asociada a la enfermedad 
(RR = 1), la probabilidad de que en una muestra de 100 individuos 
el riesgo en los expuestos sea, como mínimo, el doble que en los no 
expuestos es del 16% (p = 0,16). Al ser la p mayor que 5%, no se des-
carta que el riesgo tenga el mismo valor en expuestos y no expuestos. 
Se concluye que no existe asociación estadística entre exposición y 
enfermedad. Esta conclusión puede ser errónea si el estudio es poco 
preciso. La precisión aumenta si se selecciona una muestra mayor.
Supóngase que se elige de la misma población a 200 expuestos y 200 
no expuestos. Al final del seguimiento, la PI del grupo expuesto es del 
20% y la del grupo no expuesto del 10%. El RR es de 20/10 = 2, y el 
valor de p, de 0,005. Se razonará que, si en la población el riesgo es 
el mismo en los dos grupos, es muy poco probable que, en una muestra 
de 400 personas, por puro azar se obtenga que el riesgo en expuestos 
sea, como mínimo, el doble que en los no expuestos. Se rechazará que el 
riesgo en expuestos y no expuestos coincida y se concluirá que existe una 
asociación estadística entre la exposición y la enfermedad. En el primer 
estudio con 100 individuos no se encontró ninguna asociación estadís-
tica, al ser el estudio poco preciso, es decir, con poca potencia estadística.
Un sesgo es una estimación incorrecta del efecto de una exposición (que 
puede llegar a identificarse como un factor de riesgo sin serlo) provocada 
fundamentalmente por un error en el diseño o en la realización del estu-
dio. Básicamente, el sesgo se produce porque en la selección o la posterior 
participación de los individuos en el estudio influye la exposición o la 
enfermedad estudiada (sesgo de selección) o bien la información se recoge 
de forma deficiente y se determina de forma incorrecta la exposición o la 
enfermedad en algunos participantes en el estudio (sesgo de información). 
Los sesgos aparecen por un diseño o realización inadecuados y, si se 
detectan posteriormente, ya no pueden corregirse en el momento del 
análisis. Por tanto, debe tenerse en cuenta al planificar el estudio.
Confusión
Si se encuentra una asociación estadística entre una exposición y una 
enfermedad, debe descartarse que esta no esté provocada o distorsio-
nada por la intervención de una tercera variable o factor de confusión. 
Así, si se observa una asociación estadística entre la exposición a un 
producto químico y el cáncer de pulmón (es decir, el cáncer de pulmón 
es más frecuente entre los expuestos que entre los no expuestos y esta 
diferencia es estadísticamente significativa), será preciso descartar que 
la asociación no se deba simplemente a que los expuestos fuman más 
que los no expuestos.
Para que un tercer factor confunda la relación entre la exposición y la 
enfermedad, en general debe cumplir dos condiciones. Primero, ha de ser 
un factor de riesgo de la enfermedad. Segundo, debe distribuirse de forma 
desigual entre expuestos y no expuestos y no ser producto de la propia 
exposición. Habitualmente, cualquier factor de riesgo (o de protección) 
que en la muestra estudiada se distribuya de forma desigual entre expuestos 
y no expuestos (aunque esta distribución desigual no sea estadísticamente 
significativa) distorsionará la asociación existente entre la exposición y la 
enfermedad, para disminuirla o aumentarla.
Un ejemplo hipotético de confusión es el que se produciría al estudiar 
en los homosexuales si el consumo de MDA, una anfetamina, junto 
con la actividad sexual aumenta la probabilidad de ser seropositivo al 
HIV. En los análisis iniciales del estudio MACS se observó que los con-
sumidores de MDA tenían más probabilidad de estar infectados que 
los no consumidores; supóngase que el valor de OR era 2,22 (tabla 2, 
grupo I), lo que indica que la oportunidad de estar infectado es dos 
veces mayor en los homosexuales que consumen MDA. Supóngase 
también que los que consumen MDA mantienen relaciones anales con 
mayor frecuencia que los no consumidores. En este caso, la asociación 
entre consumo de MDA y la infección por el HIV podría deberse, 
total o parcialmente, a que la frecuencia de las relaciones anales actúan 
como un factor de confusión. En otras palabras, los individuos que 
consumen MDA tendrían un mayor riesgo de contagiarse por el HIV 
simplemente por ser los que mantienen con más frecuenciaeste tipo 
de relaciones. Obsérvese que cumpliría las condiciones anteriores: 
a) la frecuencia de las relaciones anales es un factor de riesgo para la 
enfermedad (infección por el HIV), es decir, está asociada a la enfer-
medad [OR = (79/50)/(63/108) = 2,7], y b) entre los consumidores 
de MDA existe una proporción más alta de individuos con relaciones 
anales frecuentes que entre los no consumidores [OR = (117/19)/
(12/152) = 78]. Por tanto, el factor de confusión se distribuye de 
forma desigual entre expuestos y no expuestos (v. tabla 2). Cuando se 
analiza la relación entre MDA e infección por el HIV por separado de 
acuerdo con la frecuencia de relaciones anales (v. tabla 2, grupos II y 
III), las OR se reducen drásticamente a 1,14 y 1 respectivamente. Es 
decir, el MDA no es un factor de riesgo cuando se ajusta por la 
frecuencia de las relaciones (v. Análisis estratificado).
La confusión no se debe a la variabilidad biológica ni a un diseño o 
recogida inadecuados de los datos (sesgo). Es un fenómeno inherente 
a los datos, independiente del tamaño de la muestra o del diseño del 
estudio, y con el que se ha de convivir y controlar. Es un problema de 
los estudios observacionales que hay que tener en cuenta al diseñarlos. 
En efecto, si en el estudio se incorporan aquellas variables que pueden 
actuar como factores de confusión, es posible controlar su efecto en el 
momento del análisis (v. Análisis estratificado y Modelos de regresión). 
Si alguna variable no se mide, no se podrá verificar si confunde o no la 
relación entre exposición y enfermedad. Por tanto, en el momento de
 Tabla 2 Asociación (tablas 2 × 2) entre el consumo de la anfetamina MDA (exposición) y la seropositividad del HIV (enfermedad) 
en homosexuales, actuando las relaciones anales traumáticas como factor de confusión (datos hipotéticos)
GRUPO
CONSUMO 
DE MDA
SEROPOSITIVIDAD AL HIV OPORTUNIDAD 
RELATIVASÍ NO TOTAL
I) Global Sí 79 57 136 = =OR 79/57
63/101
2,22
No 63 101 164
II) Con relaciones 
anales traumáticas
Sí 72 45 117 = =OR 72/ 45
7/5
1,14
No 7 5 12
III) Sin relaciones 
anales traumáticas
Sí 7 12 19 = =OR 7/12
56/96
1,00
No 56 96 152
HIV: virus de la inmunodeficiencia humana.
OR=79/5763/101=2,22
OR=72/457/5=1,14
OR=7/1256/96=1,00
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Fundamentos de la práctica médica
diseñar un estudio, es crucial incorporar todos los factores de riego de la 
enfermedad estudiada, ya que pueden actuar como factores de confusión.
Interacción
El fenómeno de la interacción (o modificación de efecto) se produce 
cuando un factor de riesgo (o un factor pronóstico) actúa de forma 
diferente según esté presente o no un tercer factor. En este caso, se 
dice que el tercer factor modifica el efecto de la exposición. Ejemplos 
de interacción son el tabaco y el asbesto o las aflatoxinas y el virus de 
la hepatitis B. Las aflatoxinas (factor de riesgo) producen carcinoma 
hepatocelular, pero este efecto es distinto según la persona tenga o no 
una infección crónica por el virus de la hepatitis B (tercer factor). En 
los HBsAg negativos, el riesgo de presentar un cáncer de hígado en 
las personas expuestas a las aflatoxinas es 1,9 veces mayor que en las 
no expuestas. Sin embargo, entre los HBsAg positivos este riesgo es 
12,5 veces mayor. Por tanto, la infección por el virus de la hepatitis B 
modifica la asociación entre las aflatoxinas y el cáncer de hígado. La 
asociación es mucho más fuerte en los HBsAg positivos (RR = 12,5) 
que entre los HBsAg negativos (RR = 1,9). La existencia de una modi-
ficación del efecto implica que no es posible predecir la magnitud del 
efecto de una exposición para un individuo dado si no se conoce el 
valor que adopta en él el modificador de efecto. Es decir, para predecir 
el efecto de las aflatoxinas sobre un determinado individuo se ha de 
conocer si es HBsAg positivo o negativo.
Cuando existe interacción y no se tiene en cuenta, el investigador 
puede llegar a reportar una fuerte asociación estadística entre una expo-
sición y una enfermedad, y esta puede deberse a que la asociación se ha 
estudiado en una población que posee un tercer factor que interacciona 
con la exposición. Tal fue el caso de las aflatoxinas, ya que se comunicó 
una fuerte asociación entre su consumo y el hepatocarcinoma cuando 
se debía en parte a que la asociación se había medido en poblaciones 
con una prevalencia alta de hepatitis B.
La interacción no es ningún error del estudio. Es un fenómeno natural 
que se debe identificar y describir. Al analizar los datos de un estudio es 
necesario determinar si existe alguna variable que modifique el efecto 
de la exposición estudiada.
Evaluación etiológica
Un factor de riesgo puede tener diferentes tipos de relación con el 
riesgo de enfermar. La exposición puede ser, en mayor o menor grado, 
un factor necesario, suficiente o ambas cosas a la vez. Una exposición 
es necesaria si a todo cambio en la enfermedad siempre le antecede un 
cambio en la exposición (pero un cambio en la exposición no provoca 
forzosamente un cambio en la enfermedad), es suficiente cuando a todo 
cambio en la exposición le sigue necesariamente un cambio en la enfer-
medad, y es necesaria y suficiente si a todo cambio en la exposición le 
sigue siempre un cambio en la enfermedad y viceversa. Estos conceptos 
pueden reflejarse en la tabla 2 × 2 de la figura 1. Si la exposición es 
un factor necesario de la enfermedad, esta sólo aparecerá en presencia 
de la exposición y el número de enfermos entre los no expuestos será 
cero (v. fig. 1, c = 0). Si es un factor suficiente, toda persona expuesta 
desarrollará la enfermedad y no existirá ningún expuesto sin la misma 
(v. fig. 1, b = 0). Si la exposición es a la vez un factor necesario y 
suficiente, tanto c como b de la figura 1 valdrán cero.
La OR estima la magnitud de la asociación estadística entre una expo-
sición y una enfermedad. Esta OR se puede diseccionar (v. fig. 1), 
en dos términos, uno que cuantifique hasta qué punto la exposición 
es necesaria para que se desarrolle la enfermedad y otro que cuanti-
fique hasta qué punto es suficiente. Tanto en los estudios de cohorte 
(v. fig. 1, flecha 1) como en los de casos y controles (v. fig. 1, 
flecha 2), la OR es el producto de la necesidad y la suficiencia de la expo-
sición en relación con la enfermedad. Esta descomposición de la OR 
permite cuantificar la necesidad y la suficiencia de una exposición. Más 
aun, en los estudios de cohorte, la suficiencia corresponde a la oportuni-
dad del valor predictivo positivo (= a/b) y la necesidad corresponde a la 
oportunidad del valor predictivo negativo (= d/c). En los de casos y 
controles, la necesidad corresponde a la oportunidad de la sensibilidad 
(= a/c) y la suficiencia, a la oportunidad de la especificidad (= d/b). Esta 
disección permite refinar la información proporcionada por la OR.
La importancia de realizar esta disección de la OR es evidente al ana-
lizar la asociación entre el HPV y el cáncer de cérvix. La magnitud de 
esta asociación es muy elevada (OR = 154; v. tabla 1). No obstante, 
cuando se analizan los componentes de la OR, se observa que este valor 
tan elevado lo proporciona casi exclusivamente el hecho de que el HPV 
es una causa necesaria para la enfermedad, pero en absoluto 
suficiente. En la tabla 1 puede observarse que el valor de la 
necesidad es de 28,5 y el de la suficiencia de sólo 5,4. Además, 
muy probablemente, los 46 casos en los que no se detectó el HPV 
fueron falsos negativos y, en realidad, estaban infectados. Así, un 
reanálisis posterior de las muestras negativas con métodos más 
sensibles permitió observar que la prevalencia de infección en los 
casos era del 99,7%. Por tanto, el número de casos no infectados 
(c de la figura 1) sería cero, y la necesidad (a/c) infinita. El valor 
elevado de la OR refleja esta elevada ne-cesidad. Así pues, aunque los 
valores de las casillas c o b de la tabla 2 × 2 sean pequeños, el 
valor de la OR puede ser elevado, pero los mecanismos de 
necesidady suficiencia pueden ser muy diferentes, lo que 
condiciona la implantación de medidas de salud pública.
■■ MÉTODOS DE ANÁLISIS EPIDEMIOLÓGICO
Se comentarán tres métodos utilizados para controlar los factores de 
confusión y para identificar interacciones: dos clásicos, la estratifica-
ción y los modelos de regresión, y otro más reciente, los métodos de 
inferencia causales.
Análisis estratificado
Estratificar consiste en estudiar la asociación entre la exposición y la 
enfermedad para cada subgrupo (o estrato) de la población estudiada, 
definido según los valores de la variable de confusión. Volviendo al 
ejemplo anterior de la asociación entre consumo de MDA e infección 
por el HIV, si se sospecha que la frecuencia de las relaciones anales 
constituyen un factor de confusión, se estudiaría la asociación entre 
el consumo de MDA y la infección por el HIV en los homosexuales que 
mantienen frecuentemente este tipo de relaciones y en los que no. Los 
resultados de esta asociación se presentan en la tabla 2, grupos II y 
III. En el grupo II se analiza la asociación entre consumo de MDA y la 
infección por el HIV en individuos con relaciones anales frecuentes. 
La OR es prácticamente de 1, lo que indica que consumir MDA no 
aumenta la oportunidad de ser seropositivo al HIV en los homose-
xuales con relaciones anales frecuentes. En la tabla 2, grupo III, se 
ha realizado el mismo análisis, pero para homosexuales sin frecuentes 
relaciones anales. El valor de OR es de 1, lo que indica que el hecho 
de ser seropositivo al HIV también es independiente del consumo de 
MDA en este grupo. Es decir, al analizar la asociación entre consu-
mir MDA y ser portador de HIV en toda la población de homosexuales 
se observa que las personas que consumen anfetaminas tienen más 
riesgo de seropositividad (OR = 2,22; tabla 2, grupo I). Sin embargo, 
esta asociación desaparece después de realizar el control por el factor 
de confusión (frecuencia de las relaciones anales). Los valores de OR de 
los grupos II y III representan el efecto nulo del consumo de MDA 
en la infección por el HIV, que se hace evidente al eliminar con el 
análisis estratificado el efecto de la frecuencia de relaciones sexuales. 
El análisis estratificado también permite evaluar si existe interacción, 
es decir, si una tercera variable modifica el efecto de la exposición. Se 
concluye que esta existe si las OR calculadas en cada uno de los estratos 
definidos por los valores del tercer factor son diferentes (existen pruebas 
estadísticas para evaluar si son o no diferentes). En el ejemplo anterior, 
si la OR en el grupo II de la tabla 2 hubiera sido, por ejemplo, de 5, y 
en el grupo III, de 1, indicaría que el efecto del consumo de MDA es 
diferente según la frecuencia de las relaciones. Existiría una interacción 
entre el consumo de MDA y la frecuencia de las relaciones anales o, 
en otras palabras, estas relaciones modificarían el efecto del consumo 
de MDA: los homosexuales que consumieran MDA tendrían una 
oportunidad de infección cinco veces superior con respecto a los que no 
lo hicieran, pero sólo si mantuvieran frecuentemente relaciones anales 
(OR = 5). Si estas relaciones fuesen poco frecuentes, el consumo de 
MDA no tendría efecto alguno sobre el riesgo de infección (OR = 1). 
Si al realizarse el análisis estratificado se concluye que no existe inter-
acción (las OR de los diferentes estratos son similares), el denominado 
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Prevención en la práctica médica
método de Mantel-Haenszel permite calcular una OR global que está 
ajustada por la variable de confusión. Esta medida global es un tipo 
de promedio (un promedio ponderado) de las OR de cada estrato y, 
por tanto, su cálculo sólo tiene sentido si las OR de los diferentes 
estratos son homogéneas (ausencia de interacción). Para el ejemplo de 
la tabla 2, la OR de Mantel-Haenszel es de 1,05, que es una media 
ponderada de 1,14 y 1.
La estratificación es muy útil para estimar el efecto de la exposición 
cuando existe únicamente una variable de confusión. Si existen varias, 
la estimación del efecto debe realizarse con los métodos de regresión.
Modelos de regresión
Permiten establecer la influencia de cada una de las exposiciones 
estudiadas (variables independientes) sobre la variable de interés, habi-
tualmente la enfermedad (variable dependiente), ajustada por el efecto 
de varias variables de confusión (en el mismo sentido por el que en 
el apartado anterior se estudió el efecto del consumo de MDA sobre el 
riesgo de infección por el HIV, ajustado por el efecto de la frecuencia 
de las relaciones anales). Por ejemplo, en el estudio de cohortes de 
Framingham se quería determinar la magnitud de la asociación entre 
los niveles de colesterol y enfermedad coronaria. Sin embargo, exis-
tían otros factores de riesgo que tal vez actuarían como factores de 
confusión, por su posible asociación con niveles elevados de colesterol 
(la exposición): edad, hipertensión arterial, obesidad, concentración de 
hemoglobina, consumo de tabaco y signos de hipertrofia ventricular 
izquierda en el ECG. Para estimar el efecto de los niveles de colesterol 
sobre el riesgo de enfermedad coronaria ajustado por estos seis posibles 
factores de confusión, se utilizó un modelo de regresión logística. 
Los métodos de regresión permiten estimar el efecto de cada una de las 
variables citadas, ajustado por el efecto de las demás. En otras palabras, 
hacen posible valorar el efecto independiente de cada una de las variables 
sobre el riesgo de presentar enfermedad coronaria. En el ejemplo citado, 
esta regresión también permitió cuantificar el efecto de la hipertensión 
arterial sobre el riesgo de presentar una enfermedad coronaria, ajustado 
por el efecto de los niveles de colesterol y de las restantes variables. 
Existen diversos tipos de regresión, que se elegirán según el tipo de 
variable de interés que se desee estimar (o variable dependiente).
Métodos causales
El gran desafío en los estudios observacionales es tratar de hacer una 
mímica de un ensayo clínico de tal forma que grupos expuestos y no 
expuestos a un factor de interés sean comparables en todo, excepto en 
lo relativo al factor de interés. Esto se consigue en los ensayos clínicos 
a través de la asignación aleatoria a la exposición (tratamiento) de 
interés. Para estudios observacionales, se han desarrollado técnicas para 
aparear por la propensidad de recibir la exposición de interés, la cual, 
además, sirve para ponderar los eventos de acuerdo al inverso de la 
propensidad y así crear poblaciones potenciales que sean comparables. 
Estos métodos (p. ej., métodos estructurales marginales y método de 
estimación G) son más complejos que la estratificación y la regresión, 
pero ofrecen una mayor garantía de comparabilidad y así pueden elevar 
las inferencias de simplemente asociaciones a causalidad. El lector inte-
resado puede consultar el libro de Hernan y Robins Causal inference.
CONCLUSIÓN
Se han presentado los conceptos y los métodos básicos de la epide-
miología. Los estudios epidemiológicos contrastan hipótesis específi-
cas con respecto a la asociación entre exposición y enfermedad. Los 
métodos estadísticos utilizados resumen los datos obtenidos a través 
de los estimadores que miden la frecuencia relativa de la enfermedad 
entre expuestos y no expuestos y permiten establecer si existe una 
asociación estadística entre la exposición y la enfermedad. Debe des-
cartarse que esta asociación estadística y su magnitud puedan deberse 
a la presencia de algún sesgo, algún factor de confusión o alguna 
interacción. El análisis estratificado permite evaluar la presencia de 
confusión o interacción. Los modelos de regresión hacen posible 
determinar el efecto simultáneo e independiente de varios factores de 
riesgo o exposiciones que determinan la aparición de la enfermedad 
en la población. Los métodos causales permiten determinar el efecto 
causal de una exposición de interés.
El método epidemiológico ha permitidoampliar la comprensión de 
la enfermedad y proponer acciones concretas para mejorar el estado 
de salud, tanto individual como de la comunidad. Sin pretender ser 
exhaustivos, ha desempeñado un papel clave en el conocimiento y la 
prevención de enfermedades como el cáncer de pulmón, la bronquitis 
crónica, la infección por el HIV, el síndrome de Reye, las coronariopa-
tías, el síndrome del aceite tóxico o las epidemias de asma de Barcelona 
por polvo de soja. La gran ventaja del método epidemiológico es que 
permite proponer medidas preventivas sin necesidad de caracterizar 
exhaustivamente la fisiopatología subyacente.
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