Casos y controles 2_lectura1unidad3

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disease or not and then they are compared in regards to
the risk factor or prognosis investigated. These sorts of
designs can be performed in a shorter and cheaper way
than the regular cohort studies. They are appropriate for
the evaluation of rare diseases and can examine multiple
etiological factors for a single disease. On the contrary,
they are not so efficient when rare exposures are invol-
ved. Incidence rates in exposed and non-exposed sub-
jects cannot be calculated and on some occasions, the
timing between exposure and outcome can be very diffi-
cult to establish. The Odds Ratio and its confident inter-
vals is the measurement used for estimating the risk
strength in this design. 
The clinical neurologist should be familiar with
these terms, given the frequency of case-control studies
described in neurology science literature, and should
know their principal advantages and limitations.
Key words:
Neurology. Study design. Case-control. Odds ratio. Risk factor.
INTRODUCCIÓN
El desarrollo de un estudio científico supone una activi-
dad intelectual que parte de la observación de un hecho no
bien explicado por el conocimiento existente en ese momen-
to (teoría), pasa por la elaboración de una hipótesis que con-
tradice la teoría existente y termina con un resultado que de-
muestra cuál es la probabilidad de que una u otra sea más
exacta (fig. 1).
En un principio parecería que estamos en una fase defi-
nida por un planteamiento totalmente empírico, pero nuestro
trabajo no tiene que ver con la filosofía, sino con la experi-
mentación. Por ese motivo necesitamos pasar nuestras hipó-
tesis conceptuales a un plano más operativo y nuestras varia-
bles también tienen que ser modificadas y transformadas
para que seamos capaces de medirlas sin error (fig. 2).
Al mismo tiempo es necesario que establezcamos unas
reglas mínimas para poder encajar la demostración de nues-
Originales
La elección del tipo de diseño 
en los estudios de investigación clínica.
Estudios de casos y controles
M. Posada de la Paz
Centro de Investigaciones sobre el Síndrome del Aceite Tóxico
Subdirección General de Epidemiología y Centros Nacionales 
de Salud Pública
Instituto de Salud Carlos III
Madrid
Correspondencia:
Manuel Posada de la Paz
Instituto de Salud Carlos III
Sinesio Delgado, 6
28029 Madrid
Correo electrónico: mposada@isciii.es
Recibido el 12-12-03
Aceptado el 28-1-04
En neurología, los estudios de casos y controles son di-
seños apropiados para la búsqueda de factores de riesgo
que ya han ocurrido. En ellos, los sujetos se seleccionan so-
bre la base de si tienen o no la enfermedad y posterior-
mente se comparan con respecto al factor de riesgo o pro-
nóstico investigado. Son diseños relativamente rápidos y
baratos, adecuados para la evaluación de enfermedades
con largos períodos de latencia, óptimos para la evaluación
de enfermedades raras, y pueden examinar múltiples fac-
tores etiológicos para una única enfermedad. Por el con-
trario, no son eficientes para la evaluación de exposiciones
raras, no permiten el cálculo de las tasas de incidencia de
enfermedad en individuos expuestos y no expuestos y, en
ocasiones, la relación temporal entre exposición y enfer-
medad puede ser difícil de establecer. La odds ratio (OR),
con sus intervalos de confianza, es la medida de elección del
tamaño del riesgo.
El neurólogo clínico ha de ir familiarizándose con estos
términos y, dada la frecuencia de estos estudios en diversas
enfermedades neurológicas, conocer sus principales venta-
jas y limitaciones.
Palabras clave:
Neurología. Diseño de estudios. Casos y controles. Odds ratio. Factor de riesgo.
Neurología 2004;19(Supl 1):13-22
The choice of the type of design 
in the clinical investigation studies. 
Case and control studies
Case-control studies are appropriate designs in neu-
rology sciences to search for risk factors that have al-
ready occurred in a group of patients. In them, the sub-
jects are selected on the basis of whether they have the
Trabajo presentado como ponencia dentro del Curso de Fromación en Neuroepidemiología
sobre «Neurología basada en la evidencia». LIII Reunión Anual de la Sociedad Española de
Neurología. Barcelona, diciembre 2001.
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tra hipótesis en el único terreno en el que nosotros pode-
mos trabajar, que no es otro que el terreno experimental.
Esto es lo que conocemos como diseño. No todas las ideas
pueden ser comprobadas o rechazadas con el mismo diseño.
En el mundo científico el diseño por excelencia es el cono-
cido como el nombre de «método experimental». Las caracte-
rísticas más relevantes de este método consisten en una asig-
nación por parte del investigador de los sujetos de estudio (o
animales de laboratorio o muestras biológicas), a cada uno de
los grupos que se van a comparar y a su vez el investigador
modifica las condiciones de exposición de cada uno de estos
grupos y controla los efectos en un tiempo determinado. De
esta manera en este método se supone que el investigador
controla todo (exposición y efecto), de tal forma que el efecto
observado en uno de los grupos sólo puede ser debido a la dife-
rente exposición, ya que se supone que la asignación ha sido
totalmente aleatoria y que no existen diferencias entre los gru-
pos al inicio del estudio, salvo la que se deriva de la exposición.
El ejemplo más clásico es el estudio con animales de la-
boratorio, en el que un investigador utiliza ratones de una
cepa concreta y de la misma edad y peso para su experimen-
to. Previamente hace una asignación a los diferentes grupos
de estudio, dependiendo de su hipótesis de trabajo, controla
con posterioridad todas las variables de ambiente y somete a
uno de los grupos a una exposición concreta.
¿Por qué necesitamos hablar de diseños en general si el
método experimental es el único válido para contrastar una
hipótesis? En la mayoría de las ocasiones, cuando tratamos
con personas, no es posible aplicar este método. Básicamente
no podemos hacerlo nunca, salvo que sometamos a las perso-
nas a un control de sus variables ambientales similares a las
del laboratorio, lo que supondría en algunas situaciones estar
fuera de todo aspecto ético, y en la mayoría de las situaciones
no sería posible físicamente.
Generalmente las personas han tenido la exposición años
antes del estudio que nosotros vamos a plantear o bien tienen
la exposición en el momento del estudio, pero sus efectos no se
producirán en años. En otros casos no tenemos una forma váli-
da de comprobar ni los efectos ni la exposición, lo que supone
que sólo tenemos dos alternativas posibles: a) utilizar formas
indirectas de medir estas dos variables, y b) no hacer el estudio.
Como es obvio, nuestra elección será la primera de las posibili-
dades, pero eso va a suponer que nuestro diseño no puede ser
exactamente el denominado método experimental. Una excep-
ción a estas afirmaciones son los ensayos clínicos aleatoriza-
dos1,2. Si bien en la literatura estos diseños se consideran estu-
dios experimentales, su campo de aplicación suele quedar casi
en exclusiva para los tratamientos o las intervenciones sobre
una población1. Sin embargo, ni siquiera en estos diseños se
tiene un control absoluto de todas las variables, que pueden
terminar por modificar nuestros resultados.
Por estas razones a lo largo de estos últimos años se ha ve-
nido trabajando en la descripción de diferentes diseños, sus ven-
tajas e inconvenientes para adaptar la situación a investigar el
modelo experimental dentro del marco más realista y posibilista.
Hennekens y Buring4 dividen los estudios epidemiológicos
a través de una serie de diseños, como se expone en la tabla 1. 
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Teorías
Hipótesis
Observaciones
Generalizaciones
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�
�
Figura 1 El ciclo del conocimiento científico.X1 x1
Y1 y1
Operacionalización Hipótesis deinvestigación
Proposición
teórica
Figura 2 Relaciones entre lo teórico y lo empírico.
Descriptivos
Estudios de población
Ecológicos
Estudios en individuos
Descripción de un caso
Descripción de una serie de casos
Estudios transversales o de prevalencia
Analíticos
Observacionales
Estudios de casos y controles
Estudios de cohortes
Restrospectivos
Prospectivos
Estudios de casos y controles anidados
Estudios de intervención
Ensayos clínicos
Ensayos comunitarios
Ensayo clínico n = 1
Tabla 1 Tipos de diseños
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En esta revisión sólo se abordarán los estudios observa-
cionales, con especial hincapié en los diseños de casos y con-
troles.
ESTUDIOS DESCRIPTIVOS
Se ocupan de la distribución de una enfermedad anali-
zando cada uno de estos apartados: persona, lugar y tiempo.
— Persona: referido a qué grupo o grupos de una pobla-
ción tienen mayor riesgo de enfermar o analizar las
características de pacientes con una enfermedad con-
creta.
— Lugar: ¿en qué áreas geográficas es más común la en-
fermedad?
— Tiempo: ¿existen épocas de mayor aparición de ca-
sos, etc.?
Dentro de este tipo de estudios nos encontramos con los
estudios ecológicos, el estudio de un caso o varios casos y los
estudios transversales.
Estudios ecológicos
Son rápidos y baratos. Con frecuencia utilizan datos co-
rrespondientes a poblaciones procedentes de encuestas habi-
tuales de los países. Los datos representan niveles de expo-
sición promedio y no valores individuales. Este diseño no
permite establecer asociaciones entre exposición y efecto en
el plano individual, sino sólo analizando el promedio de las
poblaciones implicadas. Su utilidad principal es la de generar
hipótesis que deberán ser verificadas con otros tipos de dise-
ños. No existe en este estudio una medida específica para
presentar los datos. Generalmente lo que observamos es el
grado de correlación entre ambas variables y el tipo de rela-
ción (lineal o no).
Ejemplo: relación entre poblaciones vacunadas contra el
sarampión y casos tardíos de encefalitis en la misma pobla-
ción sin tener en cuenta si habían sido o no vacunados. 
Descripción de un caso
Es el tipo de estudio más básico posible. Muestra el ma-
yor número de características posibles de un determinado pa-
ciente que o bien presenta rasgos de una enfermedad poten-
cialmente nueva o bien aspectos nuevos de una enfermedad
previamente conocida. En realidad no tienen ninguna pecu-
liaridad especial, ya que es un diseño que surge espontánea-
mente en el transcurso de la práctica clínica. Tienen un inte-
rés innegable, ya que es la forma natural de comunicar cierto
tipo de hallazgos. Lo más relevante es su capacidad de produ-
cir hipótesis, que tendrán que ser verificadas en otros estu-
dios. Como en el caso anterior, no existe una medida que sea
específica de este diseño. En realidad los hallazgos se comuni-
can a través de la descripción literal de los aspectos más no-
vedosos del caso sujeto.
Ejemplo: descripción de un caso diagnosticado de una
enfermedad que cursa con amiotrofias, pero que presenta
ciertas peculiaridades que no permiten encuadrarla en nin-
guno de los cuadros clínicos con amiotrofias descritos hasta
la actualidad.
Descripción de casos
Semejante en sus características al anterior. Muestra los
rasgos comunes de los casos agrupados, pero con el mismo
planteamiento que en el caso anterior. Tiene más fuerza que
la descripción de un solo caso, ya que por tratarse de varios
casos añade más credibilidad a la descripción. Las limitaciones
más importantes son: a) no se pueden usar para probar aso-
ciaciones estadísticas válidas; b) las asociaciones observadas
pueden ser debidas a la casualidad, y c) carecen de un grupo
de comparación. En este caso los datos se presentan median-
te porcentajes que expresan las diferencias en las frecuencias
de los aspectos más relevantes de este grupo.
Ejemplos: a) primeras descripciones de la encefalopatía
espongiforme bovina, y b) en 1989 tres casos de eosinofilia y
mialgias sirven para describir una epidemia asociada al con-
sumo de un aminoácido (triptófano): síndrome de eosinofilia
mialgia (EMS)5.
Estudios transversales o de prevalencia
En este tipo de estudios se evalúa la presencia o ausen-
cia de exposición y de enfermedad en un punto fijo en el
tiempo, teniendo como base aquellos individuos de una po-
blación bien definida de la que surgen los casos. Informan
sobre la prevalencia de enfermedad y exposición. Se conoce
por prevalencia de una enfermedad el cociente resultante de
dividir todos los pacientes aquejados de esa patología, que
están vivos en un momento determinado de tiempo (prefija-
do por el interés del estudio), entre el total de los habitantes
vivos en el mismo período de tiempo y en un marco geográ-
fico determinado. Dado que los denominadores suelen ser
muy grandes con respecto al numerador, se suele expresar
esta medida en casos/10n, siendo n igual a 100, 1.000,
10.000, etc., en función del tamaño de la población en el
tiempo referido. En la mayoría de los estudios de este tipo no
se puede determinar si la exposición precedió o fue posterior
a la enfermedad.
Son muy útiles en gestión sanitaria y planificación de re-
cursos2, ya que dan una idea de los recursos que van a tener
que destinarse a un problema específico al conocer el número
de enfermos existentes. Sirven para la generación de nuevas
hipótesis, pero éstas deben ser verificadas en estudios analíti-
cos posteriores, ya que no es fácil calcular la relación entre la 15
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exposición y la enfermedad, debido a que el momento de la
medición es el mismo para ambas variables. 
Se puede utilizar un grupo control, pero esto no nos sirve
para calcular ninguna medida de riesgo. Por analogía con el
diseño de casos y controles, que más adelante se comentará,
se habla en algunas ocasiones de odds ratio (OR) de prevalen-
cia. La forma de calcular esta OR es igual en el diseño caso-
control, pero no tiene la misma implicación, ya que no es una
medida de riesgo al no tener un conocimiento real del tiempo
en el que el factor causal actuó.
Ejemplo: situación planteada en algunos estudios don-
de se evalúa la frecuencia de anticuerpos frente a determi-
nados virus y haber sido diagnosticado de esclerosis múlti-
ple. En este tipo de estudios no se tiene en cuenta el tiempo
transcurrido desde la infección viral y el comienzo de la en-
fermedad.
Estudios analíticos 
Se ocupan de los determinantes de las enfermedades,
testando hipótesis generadas por los estudios descriptivos e
intentando finalmente probar si una exposición o agente pre-
viene o causa enfermedad.
Estrictamente sólo se pueden aplicar cuando los valores
de los factores de exposición se mantienen a lo largo del
tiempo (color de los ojos, raza, lugar de residencia, etc.), pero
en la práctica se aplica también en el estudio de factores de
enfermedades de comienzo muy lento y larga duración.
Los estudios analíticos pueden ser: a) observacionales, y
b) de intervención.
Cuando nos referimos a las hipótesis que cada uno de es-
tos diseños lleva implícitas debemos tener en cuenta el es-
quema siguiente, que refleja en cada una de las posibilidades
de nuestra hipótesis cuál es el tipo de error que podemos co-
meter. Entender bien este cuadro permite presentar nuestra
hipótesis de una manera más precisa (fig. 3).
Aunque el clásico contraste de hipótesis reflejado por es-
te cuadro está siendo objeto desde hace años de una profun-
da crítica metodológica; sin embargo, es importante manejar
con agilidad este concepto para poder entender lo que se de-
nomina la aproximación bayesiana. En el expuesto en el cua-
dro de arriba se utiliza la famosa p <0,05 como sistema para
quedarnos con la hipótesis alternativa después de haber re-chazado la hipótesis nula6. Por el contrario, en la aplicación
bayesiana no existe un punto de rechazo, sino que se maneja
la probabilidad obtenida en nuestro estudio para el efecto de
interés después de aplicar las consideraciones de la exposi-
ción y/o el riesgo bajo estudio. De esta forma manejamos una
probabilidad que se somete a un juicio más continuo sin ne-
cesidad de rechazar ninguna hipótesis. Sea cual sea el método
seguido, es importante conocer el mecanismo de los contras-
tes de hipótesis para entender los diseños de estudios obser-
vacionales analíticos.
La mayor diferencia entre todos estos diseños que co-
mentaremos a continuación es el papel que ejerce el investi-
gador. En los estudios observacionales el investigador sim-
plemente observa el curso natural de los hechos, anotando
quién estaba expuesto y quién no, y quién desarrolló la en-
fermedad y quién no. En los estudios de intervención el propio
investigador añade la exposición (interviene a través de la
aplicación de un nuevo tratamiento, generalmente) y después
sigue a los sujetos para ver si desarrollan o no la enfermedad.
ESTUDIOS DE CASOS Y CONTROLES
Los sujetos se seleccionan sobre la base de si tienen o no
la enfermedad y posteriormente se comparan con respecto al
factor de riesgo o pronóstico investigado (fig. 4)7,8.
Ventajas
— Es relativamente rápido y barato comparado con
otros diseños analíticos.
— Es particularmente adecuado para la evaluación de
enfermedades con largos períodos de latencia. Dado
que el tiempo entre la enfermedad y la exposición es
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Decisión
correcta
Ho cierta
Se rechaza
Ho
No se
rechaza Ho
Error tipo II
Probabilidad 
beta
Error tipo 1
Probabilidad
alfa
Decisión
correcta
H1 cierta
Figura 3 Tipos de error en el contraste de hipótesis. Figura 4 Diseño de estudios de casos y controles.
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crítico en estos casos, este diseño es muy apropiado
cuando se asume que ha pasado mucho tiempo entre
el factor de riesgo y la enfermedad. Ejemplo: tumores
del sistema nervioso central y exposición a campos
electromagnéticos.
— Es óptimo para la evaluación de enfermedades raras.
Los casos son lo primero con lo que el investigador clí-
nico se encuentra o descubre, por ello permite colec-
cionar casos de enfermedades raras que sería difícil
evaluar de otra manera.
— Puede examinar múltiples factores etiológicos para
una única enfermedad. Una vez que tenemos un
grupo de casos de una enfermedad se pueden eva-
luar múltiples factores de riesgo potenciales para la
misma enfermedad: Ejemplo: esclerosis múltiple y
exposición a enfermedades virales y a la vez buscar
factores de respuesta autoinmunitaria o exposiciones
químicas, etc.
Limitaciones
— No es eficiente para la evaluación de exposiciones ra-
ras a menos que el porcentaje de riesgo atribuible sea
alto. Si el factor de riesgo tiene poca contribución en
la génesis de la enfermedad es difícil en pocos casos
encontrar o demostrar dicho factor.
— No puede determinar directamente las tasas de inci-
dencia de enfermedad en individuos expuestos y no ex-
puestos a menos que sea un estudio basado en la po-
blación. Al seleccionar los casos y luego buscar los
controles no se tiene una completa referencia de la po-
blación origen de ambos grupos a menos que se escoja
la población y después todos los casos y controles de
dicha población por métodos de selección sin sesgo.
— En algunas ocasiones la relación temporal entre expo-
sición y enfermedad puede ser difícil de establecer.
Como se mencionaba, en el caso de los diseños trans-
versales uno de los mayores riesgos en los estudios ca-
so-control es no poder asegurar en algunas circuns-
tancias el período de tiempo transcurrido entre la
exposición y la enfermedad y, por tanto, no se puede
afirmar que este tiempo sea suficiente para actuar y
producir la enfermedad desde el lado de la fisiopato-
logía. Ejemplo: a veces se pretenden evaluar factores
de riesgo para el cáncer con el estudio de exposicio-
nes producidas 2 ó 3 años antes de aparecer la enfer-
medad.
— Es particularmente propenso a sesgos comparado con
otros diseños analíticos, sobre todo a sesgos de selec-
ción y recuerdo. Estos dos problemas tienen que ver
con la influencia que tiene en los casos la propia en-
fermedad, de tal manera que les facilita el recuerdo
para hechos anómalos que los controles no recuerdan.
Ejemplo: malformaciones congénitas afectando al
sistema nervioso y consumo ocasional de ciertos me-
dicamentos.
Por otro lado es frecuente seleccionar los casos de mane-
ra que se producen problemas en la representatividad de los
mismos, de tal modo que los resultados que se obtienen no se
ajustan a la realidad.
Sesgos
En estos diseños un sesgo es una desviación sistemática
de los resultados obtenidos con respecto al riesgo real que
queremos estimar. La diferencia entre la OR obtenida o medi-
da y la real es el tamaño del sesgo. Tradicionalmente se divi-
den en sesgos de selección y sesgos de intervención. Los ses-
gos de selección se deben por lo general a la mala selección
de los casos y/o de los controles y a los problemas en la parti-
cipación (tasa de respuesta). 
Por otro lado los sesgos de intervención se deben a la
forma en la que obtenemos los datos. Por ejemplo, podemos
extraer la información de los casos de manera diferente a los
controles. Esto producirá una diferencia no real y para evi-
tarla lo mejor es trabajar en forma ciega con respecto a la si-
tuación de quién es caso y quién es control. Sin embargo,
hay un tipo de sesgo de intervención, llamado sesgo del re-
cuerdo, muy típico en los diseños caso-control, que consiste
en que los casos por estar enfermos recuerdan muy bien co-
sas que ocurrieron, mientras que los controles no tienen este
punto de referencia para recordar los mismos hechos. Este
sesgo afecta principalmente cuando se obtienen datos a tra-
vés de cuestionarios y la mejor forma de evitarlo es acudir a
medidas que el sujeto no controla, como las medidas de pa-
rámetros biológicos, o bien controlar el cuestionario previa-
mente con preguntas que aborden la capacidad de recordar
cosas similares a los factores estudiados en ambos grupos.
Guía para la selección de los controles
Una de las mayores dificultades con las que se encuentra
un investigador cuando se enfrenta a este diseño es la elec-
ción de los controles. A continuación se comentan algunos
aspectos sobre este problema. 
— Estudio basado en la población base «study base». Es
la mejor regla de las cuatro. Trata de elegir los casos y
los controles partiendo de una población de referen-
cia y siguiendo un sistema de selección de estos gru-
pos que permita realizar una correcta estimación en la
población.
— Combatiendo la confusión «decounfounding». A ve-
ces es conveniente elegir los controles de tal manera
que vengan ajustados a los casos por aquellas varia-
bles de confusión que pueden darnos problemas en
el estudio, tales como la edad, sexo, clase social, ra-
za, etc. 17
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— Seguridad comparable (eligiendo con la misma pro-
babilidad de presentar un determinado sesgo que los
casos). Cuando es imposible evitar un sesgo, pero éste
se puede cuantificar, es posible elegir los controles
con el mismo tipo y dimensión del sesgo.
— Eficiencia. Hace referencia a términos de recursos eco-
nómicos frente a lo deseable para un grupo control.
Hay que llegar a un equilibrio, ya que es imposible estar
en un punto ideal en los cuatro criterios (tabla 2).
¿Cuántos controles por caso?
— Por consideraciones estadísticas (máximo 4:1), aunque
también puede ser al contrario, es decir, que haya más
casos que controles. Tambiénen esta situación la rela-
ción 4:1 es la máxima aceptada en términos de efi-
ciencia.
— Por razones de validez de las inferencias (elegir más
de un tipo diferente de controles). Esto permite diver-
sificar los sesgos que un solo grupo puede tener y ase-
gura las conclusiones siempre y cuando tengan la
misma dirección.
Restricción de los controles
Otro de los mecanismos que habitualmente se utilizan en
la selección de los controles es la llamada restricción, cuyo
objetivo es reducir la «confusión». Los tipos de restricción más
habituales son:
— Matching o apareamiento. Proceso por el cual se consi-
gue que en un estudio uno de los grupos, juntamente
con su control, sean equiparables con respecto a varia-
bles externas (v. más adelante forma de aparear).
— Reclutamiento aleatorio.
Formas de cálculo del riesgo
Lo que interesa en un estudio de casos y controles es ob-
servar la diferente distribución de las variables en ambos gru-
pos y calcular el riesgo de los casos con respecto a los contro-
les para los factores o variables de interés. Éstas pueden ser
factores pronósticos de la enfermedad o de riesgo.
La medida utilizada es conocida como OR con sus inter-
valos de confianza (IC). La traducción de OR suele ser razón
de ventajas, pero en la práctica se utiliza en español el térmi-
no odds ratio (fig. 5). 
La lectura de estos riesgos es fácil. Por ejemplo, un riesgo
de 1 significa que los casos y controles tienen la misma proba-
bilidad de haber estado expuestos a un factor. Si el riesgo está
por encima de 1, por ejemplo, 1,56, significa que los casos tie-
nen un 56% más riesgo que los controles. Finalmente, si la OR
está por debajo de 1, por ejemplo, 0,56, significa que el factor
estudiado es un factor protector y no un factor de riesgo.
El papel de los IC es también muy importante. Toda me-
dida de riesgo (OR) debe ir acompañada de sus IC, que nos
dan una idea de cuál es la medida de riesgo alrededor del
estimador central de la OR si repitiéramos el estudio varias
veces en las mismas condiciones. Las propias limitaciones de
los estudios observacionales nos darían una banda de resul-
tados de los que el más probable sería el estimado central y
los demás se irían alejando de este estimado, cada vez con
menos probabilidad ser los valores reales. Ejemplo: OR = 2,35
(IC 95 %: 1,25-3,56). En este ejemplo el riesgo más probable
es 2,35, pero podría estar entre 1,2 y 3,56. 
Otra de las medidas apropiadas para este tipo de estudios
es el llamado riesgo atribuible y la fracción etiológica. Existen
muchos artículos que explican estas medidas y las diferencias
entre ellas, pero en términos generales nos dan una idea de la
proporción de casos atribuibles a la exposición; por ello, más
allá de la medida de riesgo que nos proporciona la OR, la
fracción etiológica es muy importante. Hay riesgos elevados
que justifican muy pocos casos, ya que el riesgo surge de un
cociente de probabilidades, dado un conjunto de variables
que pueden ser muy o poco frecuentes en la población.
Análisis estratificado: odds ratio de Mantel-Haenszel
Muchas veces nuestros datos se distribuyen en estratos o
grupos con distinto riesgo cada uno, pero nos interesa obte-
ner una medida única del conjunto de los estratos. Para ello
se realiza la operación que se ilustra en la figura 6.18
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Controles hospitalarios
Registros de mortalidad
Portadores de enfermedades similares
Amigos-vecinos
Poblaciones
Tabla 2 Tipos de controles que se pueden
emplear en estudios de casos 
y controles
c
Casos
OR = β = a*d/c*b
IC 95% = exp[β ± 1,96*SE (b)] donde
EE (β) = error estándar = (1/a + 1/b + 1/c + 1/d)1/2
d
a
No
expuestos
Expuestos b
Controles
Figura 5 Modo de calcular las odds ratio (OR) y sus
intervalos de confianza (IC) al 95%.
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Diseño apareado frente a muestra apareada
Ya antes hemos mencionado el problema del aparea-
miento. Existen dos métodos que tradicionalmente se con-
funden en la literatura bajo el mismo concepto de aparea-
miento, pero que no se manejan de la misma manera a la
hora de analizar los datos. El objetivo principal de esta es-
trategia es conseguir controlar lo que llamamos confusión,
que no es otra cosa que la influencia de ciertas variables so-
bre la relación entre el factor de riesgo y la situación de ser
caso o control.
Las características básicas de un diseño apareado son: 
a) cada caso se analiza enfrentado a un control siempre fijo;
b) nunca se pueden separar en los análisis, y c) controlan la
confusión (fig. 7).
Muestra apareada
En este caso las características y los pasos son: a) los ca-
sos se distribuyen en estratos de variables por las que se va a
aparear; por ejemplo, edad en quinquenios y sexo; b) luego
se elige de forma aleatoria una muestra de la población de
controles de cada uno de los estratos elegidos en los casos, y
c) de esta forma se obtiene una muestra de controles que
tiene el mismo número de sujetos en cada estrato que los
casos.
En la tabla 3 se muestra un ejemplo de apareamiento por
edad y sexo y en la tabla 4 una muestra apareada, no sujetos
apareados.
Este último sistema de apareamiento no tiene una forma
especial de analizarse. Simplemente las dos muestras, casos y
controles, son comparables para esas variables: edad y sexo,
pero la OR se calcula como se indicó anteriormente.
Confusión frente a interacción
Confusión del efecto. La comparación de expuestos y no
expuestos es confundida porque la diferencia en la frecuencia
de la enfermedad entre expuestos y no expuestos está influida
por varios efectos, incluyendo otro posible efecto (fig. 8).
Criterios para distinguir un factor de confusión 
de uno de interacción
— Debe ser un factor de riesgo para la enfermedad.
— Debe estar asociado a la exposición, al menos en este
estudio y en esta población.
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Estrato Casos Controles
5-9 años hombres 5 5
5-9 años mujeres 8 8
10-14 años hombres 15 15
10-14 años mujeres 12 12
60-64 años hombres 20 20
60-64 años mujeres 25 25
Tabla 3 Ejemplo de apareamiento 
por edad y sexo
c1
Casos
ORMH = Σi = 1S aidi/ni / Σi = 1S bici/ni
S: número de estratos o tablas.
d1
a1 b1
c2
Casos
d2
a2 b2
c3
Casos
d3
a3 b3
Controles Controles Controles
Figura 6 Cálculo de la odds ratio (OR) de Mantel-
Haenzel.
Figura 7 Bases para el cálculo de la odds ratio (OR)
para casos apareados
Casos
Controles
c
Expuestos
OR = b/c IC 95 % exp {In(b/c) ±1,96*SE[In(b/c)]}
EE [In(b/c)] = (1/b +1/c)1/2
donde a, b, c son en este caso pares de valor. Es decir:
b: parejas de caso-control donde el caso no es expuesto y el control sí;
c: parejas de caso-control donde el caso sí es expuesto y el control no;
Ln: logaritmo neperiano; EE: error estándar; exp: exponencial.
d
a
No
expuestos
Expuestos b
No expuestos
Figura 8 Confusión e interacción.
{
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— No debe estar afectado por la exposición o la enfer-
medad.
— No puede ser un punto intermedio en la cadena causal.
Dirección de la confusión
Puede ser cualquiera. Puede aumentar o disminuir el
efecto, pero generalmente se admite que las asociaciones son
débiles y por tanto nunca la OR de un factor de confusión
es mayor o igual a 3.
Interacción
Nunca es un factor de confusión, es decir, es un factor de
riesgo para la enfermedad real, y puede estar relacionado con
nuestra exposición de varias maneras:
— Efectos independientes dentro de un proceso no pun-
tual.
— Efectos sinérgicos dentro de un proceso puntual y
simple.
— Cada factorpuede actuar por sí mismo en estadios di-
ferentes de la enfermedad.
— Efectos aditivos: variable que presenta una relación
exponencial con la incidencia de la enfermedad.
— Efectos menos que aditivos: efectos posiblemente an-
tagonistas.
Análisis en modelos multivariantes
Se trata de evaluar al mismo tiempo si varios factores in-
fluyen en la probabilidad de que ocurra un evento: ser caso o
no ser caso (control).
Tradicionalmente trabajamos y enseñamos un modelo
sencillo de causalidad.
Un factor de riesgo produce un efecto. Sin embargo, la
realidad no es así. No todos los factores de riesgo operan con
la misma intensidad (tamaño del riesgo), pero varios factores
pueden operar a la vez para que se produzca el efecto.
Análisis multivariante 
Podemos distinguir:
Modelo simple: se puede utilizar la tabla 2 × 2 o la regre-
sión logística.
Ln [p/(1-p)] = α + βx
Donde e-β es la OR de la variable x.
Modelo múltiple: hay que utilizar la regresión logística.
Ln [p/(1-p)] = α + β1 x1 + β2 x2 + β3 x3 + … + βn xn
ESTUDIOS DE COHORTES
Los sujetos del estudio se clasifican según la presencia o
ausencia de exposición a un factor de riesgo.
Pueden ser retrospectivos, ajustándose al esquema de la
figura 9, o prospectivos (fig. 10).
Casos Controles
5 6
7 7
8 9
6 5
9 5
Tabla 4 Ejemplo de muestra apareada 
(no sujetos apareados)
Figura 9 Diseño de estudios de cohortes retrospectivo.
Figura 10 Diseño de estudios de cohortes prospectivo.
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Ventajas
— La secuencia temporal entre exposición y enfermedad
puede ser claramente establecida.
— Particularmente adecuados para el estudio de exposi-
ciones raras. Al contrario que el anterior diseño, éste
permite juntar casos de exposiciones raras.
— Permiten el análisis de múltiples efectos subsiguientes
a la exposición. De la misma exposición podemos es-
perar múltiples efectos y evaluarlos como tal.
— Son costosos en cuanto a tiempo y dinero, especial-
mente los prospectivos.
— Existe riesgo de pérdidas en el seguimiento. Se deriva
de la anterior, ya que al tener que buscar el efecto a lo
largo de mucho tiempo de seguimiento es necesario
invertir muchos recursos para poder minimizar las
pérdidas.
— Para estudios largos minimiza sesgos en la verifica-
ción del grado de exposición 
— Permite el cálculo de la medida de incidencia directa
de la enfermedad en ambos grupos, expuestos y no
expuestos.
Limitaciones
— Carece de eficacia para la evaluación de enfermeda-
des no comunes, salvo en el caso de que exista un alto
porcentaje de riesgo atribuible.
— En estudios largos puede resultar extremadamente
costoso y necesitar mucho tiempo para llevarse a 
cabo.
— Asimismo sería necesario disponer de los informes
adecuados para llevarlo a efecto.
— La validez de los resultados puede verse seriamente
afectada por pérdidas producidas en el proceso de se-
guimiento.
CASOS Y CONTROLES ANIDADOS
Este tipo de diseño supone un avance en el ingenio de los
métodos al aplicar una mezcla del tradicional caso-control y
del estudio de cohortes para obtener un diseño con un alto
rendimiento.
Su construcción arranca de un diseño de cohortes, ge-
neralmente un estudio muy amplio, con inclusión de miles
de personas seguidas ante una exposición durante muchos
años para evaluar diferentes efectos (enfermedades)9,10. So-
bre esta base este tipo de estudios almacena una informa-
ción muy importante y variada a lo largo de los años. En es-
te sentido, y con el paso del tiempo, se plantean en el
equipo investigador otras hipótesis sobre enfermedades no
directamente relacionadas con las exposiciones iniciales o
con las que llevaron a construir la cohorte, pero que se han
producido de hecho entre las personas incluidas en la mis-
ma. La estrategia consiste en recoger todos estos casos, te-
niendo como study base la cohorte, y a partir de aquí se de-
cide la elección de los controles.
El mecanismo de elegir los controles puede variar. De to-
das formas se suelen elegir los controles de forma apareada
con cada caso y suelen escogerse varios controles por caso. El
criterio principal es que los controles potenciales son todos
aquellos sujetos incluidos en la cohorte que en el momento
de producirse un caso concreto no presentan la enfermedad
que se quiere estudiar.
Se puede elegir mediante un muestreo aleatorio simple
entre todos los que cumplen esta condición. Otras veces se eli-
gen entre los que están dentro de una categorías de sexo, edad
u otras variables de confusión que los investigadores deciden.
Por ejemplo, hace varios años se publicaron los resulta-
dos de un estudio de casos y controles anidado que buscaba si
en los cánceres de mama detectados en un estudio de cohor-
tes de enfermeras realizado en Estados Unidos un derivado del 
DDT era un posible factor de riesgo. Para ello aprovecharon el
diseño de cohortes sobre una base de cientos de miles de en-
fermeras y buscaron en los sueros que tenían almacenados
desde hacía años el derivado químico que se encontraba bajo
sospecha. De esta forma, un estudio inicialmente diseñado
con un fin se convierte en fuente y cuna para otro diseño de
corte opuesto, pero al proporcionarle un población base co-
rrecta y al tener fijado el momento de la potencial exposición
y de la enfermedad, deja al nuevo caso-control sin las caren-
cias de este tipo de diseños de estudios.
La medida utilizada en este tipo de diseños es el riesgo
relativo (RR).
Características del estudio de casos y controles
anidado: pasos para su construcción
— Definir la cohorte.
— Se seleccionan los casos según van apareciendo o se
seleccionan al final de un período de seguimiento.
— Se seleccionan los controles por cada caso (por lo
general cuatro o cinco controles por caso libres de en-
fermedad).
— Los controles se aparean al tiempo del diagnóstico del
caso.
— Otras variables de apareamiento: edad, sexo, fecha de
entrada en la cohorte, tiempo en la cohorte o combi-
naciones de estas variables.
— Un sujeto puede ser control de otro y caso en el mis-
mo estudio.
— Un control puede ser control de varios casos a la vez. 21
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Ventajas
— Los controles son de la misma población.
— Más baratos que los estudios de cohortes.
— La información es muy detallada.
— Se pueden incluir análisis de laboratorios complejos.
— Se tarda menos tiempo en recoger la información.
— Los datos sobre exposición se recogen al principio y
eso facilita la relación temporal entre exposición y
efecto (disminuye el riesgo del sesgo del recuerdo).
— Especialmente útil cuando se recogen muestras bioló-
gicas al comienzo de un estudio de cohortes.
Desventajas
La desventaja principal es que se necesita un programa
informático importante que analice los datos apareados mul-
tivariantes.
¿Cuándo se hace un estudio caso control anidado?
— Cuando se tiene un estudio de cohortes.
— Cuando se tiene una pregunta de investigación se-
cundaria.
— Cuando es más eficiente analizar una parte de los da-
tos (en lugar de toda la cohorte) sin perder poder es-
tadístico.
Estudio caso-cohorte
Al igual que en el caso anterior, este tipo de diseños sólo
se puede llevar a cabo en el seno de un estudio de cohortes.
Pasos para su construcción
— Se incluyen todos los casos, o una muestra aleatoria, o
estratificada de los mismos (a veces se les denomina
«subcohorte»).
— Los controles se eligen de entre todos los sujetos po-
tenciales libres de enfermedad.
— Los controles no son apareados con los casos.
Básicamente es una derivación del diseño anterior sin
apareamiento. De los dos diseños, éste es más apropiado para:
a) calcular tasas de incidencia; b) calcular razones estandariza-
das de mortalidad (SMR), y c) hacer comparaciones externas.
Otras ventajas
— Casos listos para ser incluidos en cuanto se conoce su
existencia sin necesidad de esperara tener los contro-
les apareados.
— La misma subcohorte puede ser utilizada para múlti-
ples enfermedades.
— La subcohorte puede ser monitorizada para otras me-
didas biológicas, ensayos clínicos, etc.
— Puede servir de control para un diseño de casos y con-
troles anidados.
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