Almacenamiento y síntesis de los Hidratos de carbono en el Higado y el músculo

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John W. Baynes
OBJETIVOS DE APRENDIZAJE
Tras leer este capítulo, el lector debe ser capaz de:
■ Describir la estructura del glucógeno.
■ Identificar los principales sitios del almacenamiento
de glucógeno en el organismo y la función del glucógeno 
en estos tejidos.
■ Resumir las vías metabólicas de la síntesis y degradación 
del glucógeno.
■ Describir el mecanismo por el que se moviliza el glucógeno 
del hígado en respuesta al glucagón, en el músculo durante 
el ejercicio y en ambos tejidos en respuesta a la adrenalina.
■ Explicar el origen y las consecuencias de las enfermedades 
relacionadas con el almacenamiento del glucógeno
en el hígado y el músculo.
■ Describir los mecanismos para la contrarregulación 
de la glucogenólisis y la glucogénesis en el hígado.
■ Resumir la vía de la gluconeogénesis, incluidos los sustratos, 
las enzimas únicas y los mecanismos reguladores.
■ Describir los papeles complementarios de la glucogenólisis
y la gluconeogénesis en el mantenimiento de la concentración 
sanguínea de glucosa.
INTRODUCCIÓN
Los eritrocitos y el cerebro tienen una necesidad absoluta de 
glucosa sanguínea para el metabolismo energético. Estas células 
consumen aproximadamente el 80% de los 200 g de glucosa que con­
sume el organismo cada día. En el plasma y en el volumen de lí­
quido extracelular sólo hay unos 10 g de glucosa, de manera que el 
contenido de glucosa sanguínea debe rellenarse constantemente. 
De lo contrario, aparece hipoglucemia, que compromete a la fun­
ción cerebral dando lugar a confusión, desorientación y, posible­
mente, a un estado de coma de riesgo vital a concentraciones de glu­
cosa por debajo de 2,5 mmol/1 (45 mg/dl). Absorbemos glucosa de 
nuestro intestino sólo durante las 2-3 h siguientes a una comida que 
contenga hidratos de carbono, así que debe haber un mecanismo 
para mantener la glucosa en sangre entre las comidas.
El glucógeno, un polisacárido de almacenamiento de la glucosa, 
es nuestra primera línea de defensa contra la disminución de la 
concentración de glucosa en sangre. Durante e inmediatamente 
después de una comida, la glucosa se convierte en glucógeno 
tanto en el hígado como en el músculo, un proceso conocido como 
glucogénesis. La concentración tisular de glucógeno es mayor 
en el hígado que en el músculo, pero debido a las masas relativas
del músculo y del hígado, la mayoría del glucógeno del organismo 
se almacena en el músculo (tabla 13.1).
La glucogenólisis y la gluconeogénesis hepática
son necesarias para el mantenimiento de la concentración 
norm al de glucosa en sangre
El glucógeno hepático se degrada gradualmente entre las comidas 
por la vía de la glucogenólisis, liberando glucosa para mantener 
su concentración en sangre. Sin embargo, las reservas totales de 
glucógeno en el hígado apenas son suficientes para mantener una 
concentración de glucosa en sangre en un ayuno de 1 2 h.
Durante el sueño, cuando no estamos comiendo, hay un des­
plazamiento gradual de la glucogenólisis a una síntesis deenovo 
de la glucosa, también a través de una vía hepática conocida como 
gluconeogénesis (fig. 13 .1). La gluconeogénesis es esencial para 
la supervivencia en el ayuno o la inanición, cuando las reservas 
de glucógeno son mínimas. El hígado utiliza los aminoácidos de 
las proteínas musculares como precursores primarios de la glu­
cosa, pero también utiliza lactato de la glucólisis y el glicerol del 
catabolismo de la grasa. Los ácidos grasos, movilizados desde las 
reservas de triglicéridos del tejido adiposo, proporcionan la energía 
para la gluconeogénesis.
El glucógeno se almacena en el músculo para usarse 
en el metabolismo energético
El glucógeno del músculo no está disponible para el manteni­
miento de la glucosa en sangre. La glucosa obtenida de la sangre 
y del glucógeno se usa sólo para el metabolismo energético en el 
músculo, especialmente durante los episodios bruscos de actividad 
física. Aunque el músculo cardíaco y los músculos esqueléticos 
dependen sobre todo de las grasas como fuente de energía, un 
cierto metabolismo de glucosa es esencial para un metabolismo 
eficaz de las grasas en estos tejidos.
Este capítulo describe las vías de la glucogénesis y la glucoge­
nólisis en el hígado y en el músculo, y la vía de la gluconeogénesis 
en el hígado.
ESTRUCTURAC DELCGLUCÓGENO
El glucógeno, un glucano sumamente ramificado, 
constituye la form a de almacenamiento de la glucosa 
en los tejidos
El glucógeno es un polisacárido ramificado de glucosa. Contiene 
sólo dos tipos de enlaces glucosídicos, cadenas de residuos de 
glucosa con enlaces a 1—>4 con ramificaciones a l —>6 espaciadas 
cada 4-6 residuos, aproximadamente, a lo largo de la cadena a l 
—>4 (fig. 2). El glucógeno está estrechamente relacionado con el 
almidón, el polisacárido de almacenamiento de las plantas,
Tabla 1 Distribución tisular de las reservas de energíaCde 
hidratos de carbono (adulto de 70 kg)
Tejido Tipo
Porcentaje de 
Cantidad masa tisular Calorías
Hígado Glucógeno 75 g 3-5% 300
Músculo Glucógeno 250 g 0,5-1,0% 1.000
Sangre Glucosa 10 g — 40
y líquido
extracelular
— Procedente de la dieta
0 | 12:00 | 24:00
Desayuno Comida Cena 
Tiempo (24 h)
Fig. 1CFuentes de glucosa sanguínea durante un día normal. EntreC
lasC comidas,C laC glucosaC sanguíneaC procedeC principalmenteC delC
glu­cógenoC hepático.C SegúnC laC frecuenciaC deC losC tentempiés,C laC
glucogenólisisC yC laC gluconeogénesisC puedenC serC másC oC menosC
activasCduranteCelCdía.CLasCúltimasChorasCdeClaCnocheCoCporClaC
mañanaC temprano,C trasC elC agotamientoC deC unaC fracciónC
importanteC delC glucógenoC hepático,C laC gluconeogénesisC esC laC
principalCfuenteCdeClaCglucosaCsanguínea.
Fig. 2 Esquema de la estructura del glucógeno. LaCfiguraCmuestraC 
lasC cadenasC a1-»4C yC unC puntoC deC ramificaciónC a1->6.C ElC 
glucógenoC seC almacenaC comoC gránulosC enC elC citoplasmaC delC 
hígadoCyCdelCmúsculo.
pero el almidón consta de una mezcla de amilosa y amilopectina. 
El componente amilosa contiene sólo cadenas a l —>4 lineales; el 
componente amilopectina es una estructura más parecida al 
glucógeno pero con menos ramificaciones a l —>6, aproximada­
mente 1 por cada 12 residuos de glucosa con enlaces a 1—>4. La 
estructura macroscópica del glucógeno es de naturaleza den- 
drítica, expandiéndose desde una secuencia nuclear ligada a un
residuo de tirosina en la proteína glucogenina y desarrollándose 
hasta una estructura final que se asemeja a la cabeza de una 
coliflor. Las enzimas del metabolismo del glucógeno están ligadas 
a la superficie de la partícula de glucógeno; numerosas moléculas 
terminales de glucosa en la superficie de la molécula proporcionan 
un acceso fácil para la liberación rápida de la glucosa a partir del 
polímero de glucógeno.
GLUCOGÉNESIS HEPÁTICA A PARTIR 
DE LA GLUCOSA SANGUÍNEA
La glucogénesis se activa en el hígado y en el músculo 
después de una comida
El hígado es rico en el transportador de glucosa GLUT-2 de alta 
capacidad y baja afinidad (Km > 1 0 mmol/1), haciéndolo libre­
mente permeable a la glucosa suministrada en concentración 
elevada por la sangre de la vena porta durante y después de una 
comida (v. tabla 8.2). Asimismo, el hígado es abundante en gluco- 
cinasa, una enzima específica para la glucosa que éste convierte 
en glucosa 6-fosfato (Glc-6-P). La glucocinasa (GK) es inducible 
por el consumo continuado de una dieta rica en hidratos de car­
bono. Tiene una Km elevada de aproximadamente 5-7 mmol/1, de 
forma que su actividad está destinada a aumentar a medida que 
la glucosa portal se eleva por encima de los 5 mmol/1 (100 mg/dl) 
de la glucemia normal. A diferencia de la hexocinasa, la GK no 
es inhibida por la Glc-6-P, de manera que la concentración de 
Glc-6-P aumenta rápidamente en el hígado tras una comida rica 
en hidratos de carbono, forzando a la glucosa a entrar en todaslas vías importantes del metabolismo de la misma: la glucólisis, 
la vía de las pentosas fosfato y la glucogénesis (v. fig. 12.2). La 
glucosa se canaliza a glucógeno, proporcionando una reserva de 
hidratos de carbono para mantener la glucemia durante el estado 
posterior a la absorción. El exceso de Glc-6-P en el hígado, por 
encima de lo necesario para rellenar las reservas de glucógeno, 
se deriva entonces a la glucólisis, en parte para la producción de 
energía, pero principalmente para la conversión en ácidos grasos y 
triglicéridos, que se exportan para su almacenamiento en el tejido 
adiposo. La glucosa que atraviesa el hígado causa un aumento en 
la concentración de glucosa en la sangre periférica tras comidas 
ricas en hidratos de carbono. Esta glucosa se utiliza en el músculo 
para la síntesis y almacenamiento del glucógeno y en el tejido 
adiposo como fuente de glicerol para la biosíntesis de triglicéridos.
La vía de la glucogénesis a partir de la glucosa (fig. 13 .3A) 
consta de cuatro pasos:
■ Conversión de Glc-6-P en glucosa-1-fosfato (Glc-l-P) por la 
fosfoglucomutasa.
■ Activación de la Glc-l-P para formar el azúcar nucleotídico, 
uridina difosfato glucosa (UDP)-glucosa mediante la enzima 
UDP-glucosa pirofosforilasa.
■ Transferencia de glucosa desde la UDP-Glc al glucógeno 
en un enlace a l —>4 mediante la glucógeno sintasa, un 
miembro de la clase de enzimas conocida como glucosil 
transferasas.
■ Cuando la longitud de la cadena a 1 —>4 es mayor de 
8 residuos, la enzima ramificante del glucógeno, una
(NúcleoY
------ Glucógeno
Redclaje
© Glucógeno sintasa 
(enzima 
reguladora)
0
"i 0 0 0 N
Difosfato de uridina 
glucosa (UDP-glucosa)
© Q p T
UDP-glucosa
pirofosforilasa [ Glc-1 -0 )
ir* Al
T X Fosfoglucomutasa (T^¿)
©
[ e¿e-® ]
Glucocinasa | jG lc - 6 -P a s a ^ ^
O
Glucosa
Hígado
P *
Fig. 3 Vías de la glucogénesis (A) y de la glucogenólisis (B).
transglucosilasa, transfiere parte de los azúcares de los 
enlaces a 1—>4 a una rama a l —>6, estableciendo el estadio 
para el alargamiento continuo de ambas cadenas en a 1 —>4 
hasta que, a su vez, se hacen lo suficientemente largas para 
la transferencia por la enzima ramificante.
La glucógeno sin tasa es la enzima reguladora de la gluco­
génesis, en lugar de la UDP-glucosa pirofosforilasa, porque la 
UDP-glucosa también se utiliza en la síntesis de otros azúcares, 
y como donante de glucosil para la síntesis de glucoproteínas, 
glucolípidos y proteoglucanos (caps. 27-29). El pirofosfato (PPi), 
el otro producto de la reacción de la pirofosforilasa, se hidroliza 
rápidamente a fosfato inorgánico mediante la pirofosfatasa; esta 
reacción aporta el empuje termodinámico para la biosíntesis de 
glucógeno.
VIA DE LA GLUCOGENOLISIS 
HEPÁTICA
La glucógeno fosforilasa hepática perm ite una liberación 
rápida de glucosa a la sangre durante la fase posterior 
a la absorción
Lo mismo que ocurre con la mayoría de las vías metabólicas, se re­
quieren enzimas distintas, a veces en compartimentos subcelulares 
separados, para las vías directas e inversas. La vía de la glucoge­
nólisis (fig. 13.3B) comienza con la eliminación de los abundantes 
residuos externos de glucosa unidos mediante enlaces a l —>4 en 
el glucógeno. Esto se realiza, no mediante una hidrolasa, sino 
por la glucógeno fosforilasa, una enzima que utiliza el fosfato 
citosólico y libera glucosa del glucógeno en forma de Glc-l-P. La 
Glc-l-P se isomeriza por la fosfoglucomutasa a Glc-6-P, situándola 
al inicio de la vía glucolítica; la reacción de la fosforilasa, en efecto, 
se salta la necesidad de ATP en las reacciones de la hexocinasa o 
de la glucocinasa. En el hígado, la glucosa se libera a partir de la 
Glc-6-P por la glucosa-6-fosfatasa (Glc-6-Pasa) y la glucosa se 
incorpora a la sangre mediante el transportador GLUT-2. El paso 
limitante y regulador en la glucogenólisis está catalizado por la 
fosforilasa, la primera enzima de la vía.
La fosforilasa es específica para los enlaces glucosídicos a l —>4; 
no puede escindir los enlaces a l —>6. Además, esta gran enzi­
ma no puede aproximarse eficazmente a los residuos ramificados 
de glucosa. Así, como se muestra en la figura 13.3B, la fosforilasa 
escinde los residuos externos de glucosa hasta que las ramas tienen 
una longitud de 3 o 4 residuos, y a continuación, la enzima desra­
mificante, que tiene actividad transglucosilasa y también glu- 
cosidasa, mueve un segmento corto de residuos de glucosa unidos 
a la rama a l —>6 al extremo de una cadena adyacente a l —>4, 
dejando un único residuo de glucosa en el punto de ramificación. 
A continuación, esta glucosa es eliminada por la actividad exo-1, 
6-glucosidasa de la enzima desramificante permitiendo a la glucó­
geno fosforilasa proceder con la degradación de la cadena a l —>4 
extendida hasta que se aproxima a otro punto de ramificación, 
estableciendo el estadio de repetición de las reacciones trans­
glucosilasa y glucosidasa. Aproximadamente el 90% de la glucosa 
se libera del glucógeno como Glc-l-P y, el resto, derivado de los 
residuos ramificados a 1 —>6 , como glucosa libre.
CONCEPTOS CLÍNICOS
ENFERMEDAD DE VON GIERKE 
GLUCOGENOSIS POR DÉFICIT 
DE GLC-6-PASA
UnCbebéCdeCsexoCfemeninoCseCencontrabaCsiempreCdeCmalChumor,C
irritable,CsudorosaCyCletárgica,CyCpedíaCalimentoCconCfrecuencia.CLaC
exploraciónCfísicaCindicabaCabdomenCvoluminosoCsecundarioCaChe-C
patomegalia.CLaCglucosaCsanguínea,CmedidaC1ChoraCdespuésCdeClaC
alimentación,CeraCdeC3,5Cmmol/lC(70Cmg/dl);CvalorCnormalC<5Cmmol/lC
(100Cmg/dl).CDespuésCdeC4Ch,CcuandoClaCniñaCestabaCirritableCyCsu­
dorosa,ClaCfrecuenciaCcardíacaChabíaCaumentadoC(pulsoC=C110)CyClaC
glucosaCsanguíneaChabíaCdisminuidoCaC2Cmmol/lC(40Cmg/dl).CEstosC
síntomasCseCcorrigieranCalCalimentarla.CUnaCbiopsiaChepáticaCmostrabaC
unCdepósitoCmasivoCdeCpartículasCdeCglucógenoCenCelCcitosolChepático.
Comentario.CEstaCniñaCnoCpuedeCmovilizarCelCglucógeno.CDadaClaC
gravedadCdeClaChipoglucemia,CloCmásCprobableCesCqueClaCmutaciónC
seaCenClaCGlc-6-PasaChepática,CnecesariaCparaClaCproducciónCdeCglu­
cosaCmedianteClaCglucogenólisisCyClaCgluconeogénesis.CElCtratamientoC
consisteCenCalimentaciónCfrecuenteCconChidratosCdeCcarbonoCdeCdiges­
tiónClenta,CporCejemplo,CalmidónCsinCcocer,CyCalimentaciónCporCgoteoC
nasogástricoCduranteClaCnoche.
Tabla 2 Hormonas implicadas en el controlC
de la glucogenólisis
Hormona Fuente Iniciador
Efecto sobre 
la glucogenólisis
Glucagón Células
a pancreáticas
Hipoglucemia Activación rápida
Adrenalina Médula
suprarrenal
Estrés agudo, 
hipoglucemia
Activación rápida
Cortisol Corteza
suprarrenal
Estrés crónico Activación crónica
Insulina Células
P pancreáticas
Hiperglucemia Inhibición
REGULACIÓN HORMONAL 
DE LA GLUCOGENÓLISIS HEPÁTICA
La glucogenólisis y la glucogénesis son contrarreguladas 
por tres hormonas, insulina, glucagón y cortisol
La glucogenólisis se activa en el hígado en respuesta a una deman­
da de glucosa en sangre, ya sea por su utilización durante el estadio 
posterior a la absorción o en la preparación para un incremento 
de la utilización de glucosa como respuesta al estrés. Existen tres 
activadores hormonales importantes de la glucogenólisis: el glu­
cagón, la adrenalina y el cortisol (tabla 13.2).
El glucagón es una hormona peptídica (3 .500 Da) segregada 
por las células a del páncreas endocrino. Su función principal es 
activar la glucogenólisis hepática para mantener una glucemia
normal (normoglucemia). El glucagón tiene una vida media corta 
en el plasma, aproximadamente de 5 minutos, como resultado de 
la unión al receptor, la filtración renal y la inactivación proteolítica 
en el hígado. Por tanto, la concentración plasmática de glucagón 
cambia rápidamente como respuesta a la necesidad de glucosa 
sanguínea. El glucagón en sangre aumenta entre comidas, dis­
minuye durante la ingesta y está crónicamente elevado durante 
el ayuno y con una dieta baja en hidratos de carbono (cap. 2 1 ).
La glucogenólisis también se activa como respuesta al estrés 
agudoy crónico. El estrés puede ser:
■ Fisiológico, por ejemplo como respuesta al aumento de la 
utilización de la glucosa en sangre durante el ejercicio físico.
■ Patológico, por ejemplo como resultado de la pérdida de 
sangre (shock).
CONCEPTOS CLÍNICOS
ENFERMEDAD DE McARDLE: 
UNA GLUCOGENOSIS QUE REDUCE 
LA CAPACIDAD PARA EL EJERCICIO
Un hombre de 30 años consultó a su médico por mialgias crónicas en 
brazos y piernas, y calambres durante el ejercicio. El paciente refería 
que siempre había tenido debilidad muscular y, por esta razón, nunca 
participó en deportes en la escuela, pero el problema no se hizo grave 
hasta que recientemente se inscribió en un programa de ejercicio para 
mejorar su salud. Asimismo, notó que el dolor generalmente desapa­
recía tras 15-30 minutos, y a continuación podía continuar su ejercicio 
sin molestias. Su concentración de glucosa sanguínea era normal 
durante el ejercicio, pero la creatina cinasa sérica (isoforma MM del 
músculo esquelético) estaba elevada, sugiriendo una lesión muscular. 
La glucosa en sangre disminuyó ligeramente durante 15 minutos de 
ejercicio, pero de forma inesperada también disminuyó el lactato 
sanguíneo, en vez de aumentar, incluso cuando estaba teniendo 
calambres musculares. Una biopsia indicó un nivel inusualmente 
elevado de glucógeno en el músculo, sugiriendo una glucogenosis 
(enfermedad por almacenamiento de glucógeno).
Comentario. Este paciente tiene la enfermedad de McArdle, una de­
ficiencia infrecuente de la actividad fosforilasa en el músculo. La 
deficiencia enzimática real debe confirmarse mediante un análisis 
enzimático, ya que otras mutaciones también pueden afectar al 
metabolismo del glucógeno en el músculo. En los períodos iniciales 
de ejercicio intenso, el músculo obtiene la mayor parte de la energía 
mediante el metabolismo de la glucosa, procedente del glucógeno. 
Durante los calambres, que normalmente tienen lugar durante la 
deficiencia de oxígeno, gran parte del piruvato producido por la 
glucólisis se excreta a la sangre como lactato, lo que lleva a un au­
mento de la concentración de lactato sanguíneo. Sin embargo, en 
este caso el paciente padecía calambres y no excretaba lactato, lo 
que sugiere insuficiencia para movilizar el glucógeno muscular para 
producir glucosa. Su recuperación tras 15-30 minutos es resultado de 
la activación de la glucogenólisis hepática mediada por la adrenalina, 
que suministra glucosa a la sangre, superando la deficiencia de glu­
cogenólisis muscular. El tratamiento de la enfermedad de McArdle 
habitualmente supone evitar el ejercicio o, cuando es necesario, 
consumir hidratos de carbono antes del mismo. Por otra parte, la 
enfermedad cursa sin incidentes.
Psicológico, por ejemplo como respuesta a amenazas agudas 
o crónicas.
Independientemente de su origen, el estrés agudo desencadena 
una activación de la glucogenólisis a través de la acción de la 
adrenalina, una horm ona catecolam ínica, liberada desde 
la médula suprarrenal. Durante el ejercicio prolongado, tanto el 
glucagón como la adrenalina contribuyen a la estimulación de la 
glucogenólisis y al mantenimiento de la concentración de glucosa 
sanguínea.
El aumento de las concentraciones sanguíneas de cortisol, una 
hormona esteroidea corticosuprarrenal, también induce glucoge­
nólisis. Las concentraciones del glucocorticoide cortisol varían 
en el plasma a lo largo del día, pero pueden estar crónicamente 
elevadas en situaciones continuas de estrés, incluido el estrés 
psicológico y ambiental (p. ej., frío).
El glucagón sirve como modelo general para el mecanismo 
de acción de las hormonas que actúan mediante receptores de 
superficie celular. El cortisol, que actúa a nivel de la expresión 
génica, se comenta más adelante (caps. 35 y 39).
MECANISMO DE ACCIÓN 
DEL GLUCAGÓN
El glucagón activa la glucogenólisis durante el período 
posterior a la absorción
El glucagón se une a un receptor de la membrana plasmática 
del hepatocito e inicia una cascada de reacciones que conducen 
a la movilización del glucógeno hepático (fig. 13.4) durante el 
estado posterior a la absorción. En el lado interno de la mem­
brana plasmática hay una clase de proteínas de transducción de 
señal conocidas como proteínas G que fijan guanosina trifos­
fato (GTP) y guanosina difosfato (GDP), nucleótidos análogos a 
ATP y ADP. El GDP está unido en situación de reposo. La unión 
del glucagón al receptor de la membrana plasmática estimula el 
intercambio de GDP por GTP en la proteína G y, a continuación, 
la proteína G sufre un cambio conformacional que da lugar 
a la disociación de su subunidad a, que después se une y activa 
la enzima de membrana plasmática, adenilato ciclasa. Esta 
enzima convierte el ATP citoplasmático en 3 ’, 5 ’-AMP cíclico 
(AMPc), un mensajero soluble que se describe como el «segun­
do mensajero» de la acción del glucagón (y de otras hormonas). 
El AMP cíclico se une a la enzima citoplasmática proteína ci­
nasa A (PKA) provocando la disociación de las subunidades 
inhibidoras (reguladoras) de las subunidades catalíticas de la 
enzima heterodimérica, liberando la inhibición de la PKA 
(v. caps. 21 y 40), que a continuación fosforila residuos de serina 
y treonina en proteínas diana y enzimas.
La vía para la activación de la glucógeno fosforilasa 
(v. fig. 13.4) conlleva la fosforilación de numerosas moléculas 
de la fosforilasa cinasa por la PKA, que después fosforila y activa 
a muchas moléculas de la glucógeno fosforilasa. El efecto neto 
de estos pasos secuenciales, que se inician con la activación de 
muchas moléculas de adenilato ciclasa por proteínas G, es un 
sistema de «cascada de amplificación», similar a una serie de
CONCEPTOS AVANZADOS
PROTEÍNAS G
Las proteínas G son proteínas de la membrana plasmática que fijan 
nucleótidos de guanosina y que están implicadas en la transducción 
de señales de una amplia variedad de hormonas (fig. 13.4; v. también 
cap. 39). En algunos casos estimulan (Gs) y en otros inhiben (Gi) las 
proteína cinasas y la fosforilación de proteínas. Las proteínas G están 
estrechamente asociadas con los receptores hormonales en las mem­
branas plasmáticas y constan de subunidades a , 0 y 7 . La subuni­
dad G« fija GDP en reposo. Tras la unión con la hormona (fijación), el 
receptor recluta las proteínas G, estimulando el intercambio de GDP 
por GTP en la subunidad G„. La unión de GTP da lugar a la liberación 
de las subunidades (3 y 7 . A continuación, la subunidad a queda libre 
para unirse a la adenilato ciclasa y activarla. La respuesta hormonal 
se amplifica tras la unión con el receptor, porque un único receptor 
puede activar numerosas subunidades a . La respuesta hormonal 
también se extingue en los receptores y las proteínas G mediante 
dos mecanismos:
■ La subunidad G„ tiene una actividad lenta guanosina trifosfato 
fosfatasa (GTPasa) que hidroliza el GTP, con una vida media es­
timada de minutos, de forma que se disocia gradualmente de 
la adenilato ciclasa y, por tanto, deja de activarla.
■ La fosforilación del receptor hormonal por la proteína cinasa 
A disminuye su afinidad para la hormona, un proceso descrito 
como desensibilización o resistencia hormonal.
CONCEPTOS AVANZADOS
LA PROTEÍNA CINASA A ES MUY 
SENSIBLE A PEQUEÑOS CAMBIOS 
EN LA CONCENTRACIÓN DE AMP 
CÍCLICO
Como se ¡lustra en la figura 13.4, la PKA dependiente de AMPc es 
una enzima tetramérica con dos tipos diferentes de subunidades 
(R2C2): la subunidad catalítica C tiene actividad proteína cina­
sa y la subunidad R reguladora inhibe la actividad proteína cinasa. 
La subunidad R tiene una secuencia de aminoácidos que sería 
reconocida y fosforilada normalmente por la subunidad C, si no 
fuera porque esta secuencia en R contiene un residuo de alanina, 
en vez de un residuo serina o treonina. La unión de dos moléculas 
de AMPc a cada subunidad R da lugar a cambios conformacionales 
que conducen a la disociación de un dímero (AMPc2-R)2 de las 
subunidades C. A continuación, las subunidades C monoméricas 
activasproceden a fosforilar los residuos serina y treonina en las en­
zimas diana. La PKA no es una enzima alostérica típica, en cuanto 
a que la unión del efector alostérico (AMPc) causa la disociación de 
las subunidades; pero la activación completa de la PKA conlleva la 
unión cooperativa de cuatro moléculas de AMPc a dos subunida­
des R. La PKA se activa completamente a concentraciones submi- 
cromolares de AMPc, de forma que es exquisitamente sensible a 
los pequeños cambios en la actividad de la adenilato ciclasa en 
respuesta al glucagón.
Hígado
Fig. 4 Sistema de cascada de amplificación. MovilizaciónCdelCglucógenoChepáticoCporCelCglucagón.CUnaCcascadaCdeCreaccionesCamplificaC
laC respuestaC hepáticaC aClaC fijaciónC delC glucagónC aC suC receptorC deC membranaC plasmática.CElC AMPcC seC conoceC comoC elC segundoC
mensajeroCdeClaCacciónCdelCglucagón.CLaCproteínaCcinasaCACactivaCindirectamenteCaClaCfosforilasaCaCtravésCdeClaCfosforílasaCcinasaCeC
inactivaCdirectamenteClaCglucógenoCsintasa.CC, subunidadesCcatalíticas;CR,CsubunidadesCreguladorasC(inhibidoras).
amplificadores de un equipo de radio o de estéreo, dando lugar 
a un aumento enorme en la potencia de la señal segundos des­
pués de la unión del glucagón a la membrana plasmática del 
hepatocito. La fosforilación de la fosforilasa activa la glucoge­
nólisis, lo que conlleva la producción de Glc-6-P en el hígado 
que, a continuación, se hidroliza hasta glucosa y se exporta a 
la sangre. Otra diana de la PKA es el inhibidor 1 , una proteína 
inhibidora de la fosfoproteína fosfatasa que se activa por fos­
forilación. El inhibidor 1 fosforilado inhibe las fosfatasas de las 
fosfoproteínas del citoplasma, que de otra manera revertirían 
la fosforilación de enzimas y finalizarían la respuesta al gluca­
gón (v. fig. 13.4).
La glucogenólisis y la glucogénesis están contrarreguladas 
por la proteína cinasa A, que activa la fosforilasa e inhibe 
la glucógeno sintasa
La glucogenólisis y la glucogénesis son vías opuestas. Teórica­
mente, la Glc-l-P producida por la fosforilasa podría activarse 
rápidamente a UDP-glucosa y reincorporarse al glucógeno. Para 
evitar este ciclo desaprovechado o fútil, la PKA también 
actúa directamente sobre la glucógeno sintasa, inactivando la 
enzima en este caso. Así, la activación de la fosforilasa (gluco­
genólisis) está coordinada con la inactivación de la glucógeno 
sintasa (glucogénesis). Otras vías biosintéticas hepáticas, in­
cluida la síntesis de proteínas, colesterol, ácidos grasos y tri­
glicéridos, así como la glucólisis, también están reguladas por 
la fosforilación de enzimas reguladoras cruciales, limitando 
por lo general las reacciones de biosíntesis y dirigiendo el meta­
bolismo del hígado en respuesta al glucagón hacia el suministro 
de glucosa a la sangre para mantener las funciones corporales 
vitales (v. cap. 2 1 ).
Quizá tratando de equilibrar la cascada de fenómenos que 
amplifican la respuesta al glucagón, existen varios mecanis­
mos redundantes para asegurar un final rápido de la respuesta 
hormonal (tabla 13.3). Además de la lenta actividad GTPasa 
de la subunidad Ga, también existe una fosfodiesterasa en la 
célula que hidroliza el AMPc a AMP, permitiendo la reasociación 
de las subunidades inhibidoras y las catalíticas de la PKA, dis­
minuyendo su actividad proteína cinasa. También hay fosfatasas 
de fosfoproteínas que eliminan los grupos fosfato de las formas 
activas fosforiladas de la fosforilasa cinasa y de la fosforilasa. La 
disminución de la concentración de AMPc y de la actividad de 
la PKA también da lugar a una disminución de la fosforilación 
del inhibidor 1 , permitiendo un aumento de actividad de las fos­
fatasas de fosfoproteínas. Así, un conjunto de mecanismos actúa 
concertadamente para asegurar que la glucogenólisis hepática 
disminuya con rapidez como respuesta al aumento de glucosa 
sanguínea y a la disminución de la concentración sanguínea de 
glucagón después de una comida.
Existen varias enfermedades genéticas autosómicas recesivas 
que afectan al metabolismo del glucógeno (tabla 13.4). Estas 
enfermedades, conocidas como glucogenosis (enfermeda­
des por almacenamiento del glucógeno), se caracterizan por 
la acumulación de gránulos de glucógeno en los tejidos que, 
finalmente, afectan a la función tisular. De forma predecible, 
las glucogenosis que afectan al metabolismo hepático se ca­
racterizan por hipoglucemia en ayunas y pueden poner en 
peligro la vida, mientras que los defectos en el metabolismo del
Tabla 3 Varios mecanismos están implicados en laC
finalización de la respuesta hormonal al glucagón
Hidrólisis del GTP en la subunidad Ga 
Hidrólisis del AMPc por la fosfodiesterasa 
Actividad proteína fosfatasa
Tabla 4 Clases principales de glucogenosis
Tipo
Nombre de 
la patología
Deficiencia
enzimática
Consecuencias 
estructurales o clínicas
I Von Gierke Glc-6-Pasa Hipoglucemia grave 
posterior a la absorción, 
acidosis láctica, 
hiperlipidemia
II Pompe a-glucosidasa
lisosomal
Gránulos de glucógeno 
en los lisosomas
III Cori Enzima
desramificante
Estructura de glucógeno 
alterada, hipoglucemia
IV Andersen Enzima
ramificante
Estructura de glucógeno 
alterada
V McArdle Fosforilasa 
del músculo
Exceso de depósito de 
glucógeno en el músculo, 
calambres y fatiga 
inducidos por el ejercicio
VI Hers Fosforilasa 
del hígado
Hipoglucemia, no tan 
grave como en el tipo I
glucógeno muscular se caracterizan por una fatiga muscular 
rápida durante el ejercicio.
MOVILIZACIÓN DEL GLUCÓGENO 
HEPÁTICO POR LA ADRENALINA
La adrenalina activa la glucogenólisis durante el estrés, 
aumentando la concentración de glucosa en sangre
La adrenalina actúa a través de varios receptores distintos en di­
ferentes células. De éstos, los mejor estudiados son los recepto­
res a- y pJ-adrenérgicos, que reconocen diferentes características de la 
molécula de adrenalina, unen la adrenalina con distintas afinidades, 
actúan mediante mecanismos distintos y se inhiben por diferentes 
clases de fármacos. Durante la hipoglucemia grave, el glucagón y 
la adrenalina actúan conjuntamente para amplificar la respues­
ta glucogenolítica en el hígado. Sin embargo, incluso cuando la 
glucosa en sangre es normal, se libera adrenalina como respuesta a 
amenazas reales o percibidas, causando un aumento en la glucemia 
para apoyar la respuesta de «lucha o huida». La cafeína del café y 
la teofilina del té son inhibidores de la fosfodiesterasa y originan 
un aumento del AMPc hepático y de la glucosa sanguínea. Lo mis­
mo que la adrenalina, la cafeína de unas pocas tazas de café fuerte 
también puede hacer que estemos alerta, reactivos y agresivos.
Fosfolipasa C (PLC)
Fosforilasa cinasa
Proteina cinasa dependiente 
de Ca2+-calmodulina
O
II
0 CHo-O-C-R 
II I
R-C-O-CH +
I
CH,OH
Fig. 5 Mecanismo de activación de la glucogenólisis en el hígado a través del receptor a-adrenérgico. ElCdiacilglicerolC(DAG)CyCelC 
inositolCtrifosfatoC(IP3)CsonCsegundosCmensajerosCqueCmedianClaCrespuestaCa-adrenérgica.CPIP2,CfosfatidilinositolCbisfosfatoC(v.CtambiénC 
cap.C40).
La acción de la adrenalina sobre la glucogenólisis hepática se 
realiza a través de dos vías: una de ellas, mediante el receptor 
(3-adrenérgico de la adrenalina, es similar a la del glucagón, e im­
plica a un receptor específico de adrenalina en la membrana plas­
mática, a las proteínas G y al AMPc. La respuesta de la adrenalina 
aumenta el efecto del glucagón durante la hipoglucemia grave 
(estrés metabólico) y también explica en parte el ritmo cardíaco 
rápido, la sudoración, los temblores y la ansiedad asociados con 
la hipoglucemia. La adrenalina también actúa simultáneamente 
a través de un receptor a-adrenérgico, pero mediante un mecanis­
mo diferente. La unión con los receptores a también implica a las 
proteínas G, elementos comunes en la transducción de señal de 
las hormonas, pero en este caso la proteína G es específica para 
la activación de una isoenzima de membrana de la fosfolipa­
sa C (PLC), que es específicapara la escisión de un fosfolípido de
membrana, el fosfatidil inositol bisfosfato (PIP2) (fig- 13.5).
Ambos productos de la acción de la PLC, el diacilglicerol (DAG) y 
el inositol trisfosfato (IP3), actúan como segundos mensajeros 
de la acción de la adrenalina. El DAG activa la proteína cina­
sa C (PKC) que, como la PKA, inicia la fosforilación de residuos de 
serina y treonina en proteínas diana. El IP3 promueve el trans­
porte de Ca2+ en el citosol. A continuación, el Ca2+ se une a la 
proteína calmodulina del citoplasma, que se fija a la fosforilasa 
cinasa y la activa, provocando la fosforilación, independiente 
del AMPc, y la activación de la fosforilasa. Una proteína cinasa 
dependiente de Ca2+-calmodulina y otras enzimas también se ac­
tivan, ya sea por fosforilación o por la asociación con el comple­
jo Ca2+-calmodulina (fig. 13.5). Así, el estrés activa un abanico de 
vías metabólicas, especialmente las implicadas en la movilización 
de las reservas de energía.
^ T 3
( Glc-ME) )
( Fru-6-0 )
- | ® PFK"1 
( Fru-1,6-BP )
^Ciclo de los ácidos tricarboxílicos) ^ ■■ Metabolismo
de las grasas
Fig. 6 Regulación de la proteína cinasa A (PKA) en el músculo. ActivaciónCdeClaCglucogenólisisCyClaCglucólisisCenCelCmúsculoCduranteCelC
ejercicio.CPFK-1,Cfosfofructocinasa-1C (compararCconCfig.C8-4).
GLUCOGENÓLISIS MUSCULAR
El músculo carece de receptor para el glucagón y de 
glucosa-6-fosfatasa, y retiene glucosa para el metabolismo 
energético, incluso durante la hipoglucemia
La localización tisular de los receptores de una hormona es lo que 
confiere especificidad al tejido para la acción de la misma. De este 
modo, sólo los tejidos con receptores para el glucagón responden 
a éste. El músculo puede ser rico en glucógeno, incluso durante 
la hipoglucemia, pero carece del receptor para el glucagón y 
también de Glc-6-Pasa. Por tanto, el glucógeno del músculo no 
puede movilizarse para reponer la glucosa en sangre. La gluco­
genólisis del músculo se activa como respuesta a la adrenalina 
por medio del receptor (5-adrenérgico dependiente de AMPc, 
pero la glucosa se metaboliza mediante glucólisis para producir 
energía. Esto ocurre, no solamente durante las situaciones de 
«lucha o huida», sino también en respuesta a las demandas me­
tabólicas durante el ejercicio prolongado. Existen asimismo dos 
mecanismos importantes independientes de hormonas para la 
activación de la glucogenólisis en el músculo (fig. 13.6). En primer 
lugar, la entrada de Ca2+ al citoplasma del músculo en respuesta 
a la estimulación nerviosa activa la forma basal no fosforilada 
de la fosforilasa cinasa mediante la acción del complejo Ca2+- 
calmodulina. Esta activación de la fosforilasa independiente de 
hormonas proporciona la activación rápida de la glucogenólisis
CONCEPTOS AVANZADOS
LA INHIBICIÓN MÁXIMA DE LA 
GLUCÓGENO SINTASA SE CONSIGUE 
SÓLO A TRAVÉS DE LA ACCIÓN 
SECUENCIAL DE VARIAS CINASAS
Cuando el glucagón y la adrenalina actúan sobre el hígado, la acti­
vación de la glucogenólisis y la inhibición de la glucogénesis están 
mediadas al menos por tres cinasas: la proteína cinasa A, la proteína 
cinasa C y la proteína cinasa activada por Ca2+-calmodulina. Estas tres 
proteína cinasas fosforilan los residuos clave de serina y treonina en 
las enzimas reguladoras. Estas y otras proteína cinasas actúan coor­
dinadamente en un proceso conocido como fosforilación secuencial 
o jerárquica, dando lugar a la fosforilación de hasta 9 residuos de 
aminoácidos de la glucógeno sintasa. La inhibición máxima de la 
glucógeno sintasa se consigue sólo mediante la actividad secuencial 
de varias cinasas. En algunos casos, ciertos residuos de serina o 
treonina deben fosforilarse en una secuencia específica por la acción 
cooperativa de diferentes cinasas, es decir, la fosforilación de un sitio 
por una enzima requiere la fosforilación previa de otro sitio por una 
enzima distinta.
durante los episodios breves de ejercicio, incluso en ausencia de 
la acción de la adrenalina. Un segundo mecanismo de activación 
de la glucogenólisis muscular conlleva la activación alostérica 
directa de la fosforilasa por el AMP. El aumento del uso del ATP 
durante una activación rápida y explosiva del músculo da lugar 
a la acumulación rápida de ADP, que se convierte parcialmente 
en AMP mediante la acción de la enzima miocinasa (adenilato 
cinasa), que cataliza la reacción:
2 ADP ̂ ATP+ AMP
El AMP activa las formas basal y fosforilada de la fosforilasa, 
aumentando la glucogenólisis en ausencia o en presencia de 
estímulo hormonal. El AMP también libera la inhibición de la 
fosfofructocinasa-1 (PFK-1) por el ATP (v. cap. 12), estimulando 
la utilización de glucosa mediante la glucólisis para la producción 
de energía. Los efectos estimuladores del Ca2+ y del AMP aseguran 
que el músculo pueda responder a sus necesidades de energía, 
incluso en ausencia de una señal hormonal.
REGULACIÓN DE LA GLUCOGÉNESIS
La insulina se opone a la acción del glucagón 
y estimula la gluconeogénesis
La glucogénesis, y en general el almacenamiento de energía, tiene 
lugar durante y justo después de las comidas. La glucosa y otros 
hidratos de carbono, que penetran rápidamente en el hígado desde 
el intestino a través de la circulación portal, son captados de forma 
eficaz para fabricar glucógeno. El exceso de glucosa prosigue a la 
circulación periférica, donde es captada en el músculo y el tejido 
adiposo para las reservas de energía o su almacenamiento. Nor­
malmente comemos sentados y en reposo, no durante el ejercicio, 
de manera que las vías opuestas de utilización y almacenamiento
frente a la movilización y utilización de la energía son funciones 
temporalmente compartimentadas en nuestras vidas.
El almacenamiento de energía está bajo el control de la hormo­
na polipeptídica insulina, que se almacena en las células (3 
de los islotes pancreáticos de Langerhans (cap. 21). La insulina 
se segrega a la sangre tras una comida, como respuesta a la con­
centración de glucosa en sangre. Sus funciones principales en 
el metabolismo de los hidratos de carbono son dos: primero, la 
insulina revierte las acciones del glucagón en la fosforilación de 
las proteínas, desconectando la glucógeno fosforilasa y activando 
la glucógeno sintasa, promoviendo el almacenamiento de glucosa; 
en segundo lugar, estimula la captación de la glucosa por los tejidos 
periféricos (músculo y tejido adiposo), facilitando la síntesis y el 
almacenamiento del glucógeno y los triglicéridos. La insulina 
también actúa en la expresión génica estimulando la síntesis de 
enzimas implicadas en el metabolismo de los hidratos de carbono 
y en el almacenamiento y conversión de la glucosa en triglicéridos. 
También actúa como hormona de crecimiento, estimulando el 
recambio proteico, tanto de síntesis como de degradación.
La fosforilación de la tirosina en las proteínas, más que la 
fosforilación de la serina y la treonina, es un rasgo característico 
de la actividad de la insulina y del factor de crecimiento. Al unirse 
a su receptor transmembrana (fig. 13.7), la insulina estimula la 
agregación de los receptores y promueve la actividad tirosina 
cinasa en el dominio intracelular del receptor. El receptor de 
insulina autofosforila sus residuos de tirosina, aumentando su 
actividad tirosina cinasa y fosforilando los residuos de tirosina 
en otras proteínas efectoras intracelulares que, a su vez, activan 
otras vías secundarias. Entre éstas se encuentran las cinasas que 
fosforilan los residuos serina y treonina en las proteínas, pero en 
localizaciones diferentes y sobre proteínas distintas de las fosfori- 
ladas por la PKA y la PKC. La activación dependiente de insulina 
de la GTPasa, la fosfodiesterasa y las fosfatasas de fosfoproteínas 
también controla la acción del glucagón, que habitualmente está 
presente en altas concentraciones en la sangre a la hora de comer, 
es decir, horas después de la última comida.
El hígado también parece responder directamente a la concen­
traciónde glucosa en la sangre, ya que la síntesis de glucógeno 
hepático aumenta tras una comida, incluso sin un estímulo hor­
monal. Así, el aumento en la glucogénesis hepática empieza más 
rápidamente que el aumento de la concentración de insulina en 
sangre, y la perfusión del hígado con soluciones de glucosa in vitro, 
en ausencia de insulina, también da lugar a la inhibición de la 
glucogenólisis y la activación de la glucogénesis. Esto parece que 
ocurre mediante la inhibición alostérica directa de la fosforilasa 
por la glucosa y por la estimulación secundaria de la actividad 
proteína fosfatasa.
La mayoría de las células del cuerpo, si no todas, responden 
a la insulina de alguna manera, pero los lugares principales de 
la acción de la insulina, en cuanto a su cantidad, son los tejidos 
muscular y adiposo. Normalmente estos tejidos tienen concen­
traciones bajas de transportadores de glucosa en la superficie 
celular, restringiendo la entrada de glucosa, ya que dependen 
sobre todo de los lípidos para el metabolismo energético. En los 
tejidos muscular y adiposo, el receptor de insulina con actividad 
tirosina cinasa induce la movilización del transportador de 
glucosa GLUT-4 (v. tabla 8.2) desde las vacuolas intracelulares
Insulina
Dimerizadón del 
receptor y agregación Efectos antiglucagón:
T GTPasa 
t Fosfodiesterasa 
T Fosfoproteína fosfatasa 
í Proteína tirosina cinasa
Autofosforilación
Fosforilación de las 
proteínas efectoras
Expresión génica
• Represión de enzimas 
gluconeogénicas y catabólicas
• Inducción de enzimas 
biosintéticas y anabólicas
Reclutamiento de GLUT-4 
a la membrana plasmática
Internalizadón del receptor y 
degradadón; desensibilización
Fig. 7 Mecanismos de acción de la insulina. EfectosCreguladoresC
yCenCelCmúsculoC(v.CtambiénCcap.C21).
a la superficie de la célula, aumentando el transporte de glucosa 
hacia el interior de la célula. A continuación se utiliza la glu­
cosa en el músculo para la síntesis de glucógeno, y en el tejido 
adiposo para producir gliceraldehído-3-fosfato, que se convierte 
a glicerol-3-fosfato para la síntesis de triglicéridos (cap. 16). La 
captación de glucosa por el músculo y por el tejido adiposo, es­
timulada por la insulina y mediada por el GLUT-4, es el principal 
mecanismo que limita el aumento de glucosa sanguínea después 
de una comida.
GLUCONEOGÉNESIS
La gluconeogénesis es necesaria para mantener 
la glucemia durante el ayuno y la inanición
A diferencia de la glucogenólisis, que puede responder rápidamen­
te al estímulo hormonal, la gluconeogénesis es una respuesta más 
lenta que depende de cambios en la expresión génica y que alcanza 
una actividad máxima en un período de horas (v. fig. 13 .1); se con­
vierte en la fuente principal de nuestra concentración de glucosa 
en sangre aproximadamente a las 8 horas siguientes al estado 
posterior a la absorción (cap. 2 1). La gluconeogénesis requiere una 
fuente de energía para la biosíntesis y una fuente de carbonos para 
la formación del esqueleto de la molécula de glucosa. La energía es 
proporcionada por el metabolismo de los ácidos grasos liberados 
por el tejido adiposo. La estructura carbonada es suministrada por 
tres fuentes principales:
la insulina sobre el metabolismo de los hidratos de carbono en el hígado
CONCEPTOS CLÍNICOS
NIÑO GRANDE NACIDO 
DE UNA MADRE DIABÉTICA
Un bebé de sexo masculino nacido de una madre diabética mal 
controlada y crónicamente hiperglucémica era grande y regordete 
(macrosómico) al nacer (5 kg), aunque por lo demás parecía sano. 
Sin embargo, su estado se deterioró rápidamente, y 1 hora después 
mostraba todos los síntomas de hipoglucemia, similares al caso del 
bebé de sexo femenino nacido de una madre desnutrida. En este 
caso, la diferencia es que el niño estaba, obviamente, en el extremo 
del sobrepeso, en vez de delgado y desnutrido.
Comentario. Este niño ha vivido en un ambiente hiperglucémico 
crónico durante el desarrollo uterino. Se ha adaptado al mismo con 
una producción endógena creciente de insulina, que tiene una activi­
dad parecida a la de la hormona del crecimiento, lo que le ha causado 
una macrosomía. Al nacer, cuando cesa el aporte de glucosa a través 
de la placenta, presenta una concentración normal de glucosa en 
sangre y un aporte sustancial a partir del glucógeno hepático. Sin 
embargo, la hiperinsulinemia crónica previa al nacimiento proba­
blemente ha reprimido las enzimas gluconeogénicas y esta concen­
tración elevada de insulina en sangre al nacer favorece la captación 
de glucosa por el músculo y por el tejido adiposo. En ausencia de la 
fuente materna de glucosa, la hipoglucemia inducida por la insulina 
origina una respuesta de estrés, que se corrige mediante la infusión 
de glucosa. Después de 1-2 días, su masa corporal proporcionaría 
buenas reservas para la síntesis de glucosa sanguínea a partir de las 
proteínas musculares.
■ El lactato producido en tejidos como los hematíes y el 
músculo.
■ Los aminoácidos derivados de las proteínas musculares.
■ El glicerol liberado a partir de los triglicéridos durante la 
lipólisis en el tejido adiposo.
Entre éstos, la p ro te ín a m u scu lar es el p re cu rso r m ás 
im portante de la glucosa sanguínea durante el ayuno y 
la inanición, ya que la velocidad de la gluconeogénesis está 
limitada a menudo por la disponibilidad del sustrato, incluida 
la tasa de proteólisis en el músculo o, en algunos casos, la masa 
muscular. Durante el ayuno prolongado, la malnutrición o 
la inanición, perdemos masa adiposa y muscular. La grasa 
se utiliza para cubrir las necesidades generales de energía del 
organismo y como apoyo a la gluconeogénesis, mientras que la 
mayor parte de los aminoácidos de las proteínas se convierten 
en glucosa; también aumenta la excreción de nitrógeno en orina 
(urea).
Gluconeogénesis a partir del lactato
La gluconeogénesis usa lactato, aminoácidos y glicerol 
como sustratos para la síntesis de glucosa; 
los ácidos grasos proporcionan la energía
Conceptualmente, la gluconeogénesis es lo opuesto a la glucólisis 
anaerobia, pero se lleva a cabo mediante una vía ligeramente 
diferente, en la que intervienen enzimas mitocondriales y citosó- 
licas (fig. 13.8) Durante la gluconeogénesis hepática, el lactato 
se vuelve a convertir en glucosa, utilizando en parte las mismas 
enzimas glucolíticas implicadas en la conversión de la glucosa 
a lactato. El ciclo del lactato en el que participan el hígado, los 
hematíes y el músculo, conocido como ciclo de Cori, se trata con 
detalle en el capítulo 21. En este punto nos centramos en la vía 
metabólica para la conversión de lactato a glucosa.
Un problema muy importante en la reversión de la glucólisis 
es la superación de la irreversibilidad de las tres reacciones 
cinasa: la glucocinasa (GK), la fosfofructocinasa-1 (PFK-1) 
y la piruvato cinasa (PK). La cuarta cinasa en la glucólisis, 
la fosfoglicerato cinasa, cataliza una reacción de equilibrio, 
fácilmente reversible, en la que una reacción de fosforilación 
en el sustrato transfiere un acil fosfato de alta energía del
1,3-bisfosfoglicerato a un enlace pirofosfato de energía similar 
en el ATP. P ara solventar estas tres reaccio n es irrev er­
sibles, el hígado utiliza 4 enzim as ún icas: la piruvato 
carboxilasa (PC) en la mitocondria y la fosfoenolpiruvato 
carboxicinasa (PEPCK) en el citoplasm a p ara evitar la 
PK, la fru cto sa-1 ,6 -b isfo sfatasa (F ru -l,6 -B P a sa ) para 
no utilizar la PFK -1, y la G lc-6-Pasa p ara evitar la GK 
(v. fig. 13.8). La gluconeogénesis a partir del lactato implica, 
en primer lugar, su conversión a fosfoenolpiruvato (PEP), un 
proceso que requiere la inversión de dos equivalentes de ATP 
debido a la alta energía del enlace enol-fosfato en el PEP. En pri­
mer lugar, el lactato se convierte a piruvato mediante la lactato 
deshidrogenasa (LDH) y, a continuación, penetra en la mitocon­
dria, donde se convierte en oxaloacetato por la PC, utilizando 
biotina y ATP. El oxaloacetato se reduce a malato porla malato 
deshidrogenasa del ciclo de los ácidos tricarboxílicos (ATC), sale
de la mitocondria y después se vuelve a oxidar a oxaloacetato 
por la malato deshidrogenasa del citosol. A continuación, el 
oxaloacetato citosólico se descarboxila por la PEPCK, utilizando 
GTP como cosustrato y produciendo PEP. La energía para la 
síntesis del PEP desde el oxaloacetato procede del GTP y de la 
descarboxilación del oxaloacetato.
La glucólisis puede ahora retroceder desde PEP hasta que al­
canza la siguiente reacción irreversible, la PFK-1. Esta enzima 
se evita por una simple reacción de hidrólisis, catalizada por la 
Fru -l,6-BPasa sin producción de ATP, revirtiendo la reacción de 
la PFK-1 y produciendo Fru-6-P. De forma similar, la reacción 
catalizada por la GK se evita mediante la hidrólisis de la Glc-6-P 
por la Glc-6-Pasa, sin producción de ATP. A continuación se libera 
la glucosa libre en la sangre.
La gluconeogénesis es bastante eficaz, de modo que el hígado 
puede fabricar un kilo de glucosa al día mediante la gluconeo­
génesis, y realmente lo hace en pacientes diabéticos hiperglucé- 
micos mal controlados. La producción normal de glucosa en 
ausencia de hidratos de carbono de la dieta es de unos 200 g/día, 
casi un cuarto de kilo de glucosa. La gluconeogénesis a par­
tir del piruvato es moderadamente cara, requiriendo un con­
sumo neto del equivalente de 4 moles de ATP por cada mol de 
piruvato convertido a glucosa, es decir, 2 moles de ATP en la 
reacción de la PC y 2 moles de GTP en la reacción de la PEPCK. 
El ATP y el GTP son suministrados por la oxidación de los ácidos 
grasos (cap. 15).
Gluconeogénesis a partir de los aminoácidos 
y del glicerol
La mayoría de los aminoácidos son glucogénicos (cap. 19), 
es decir, tras la desaminación su esqueleto carbonado puede 
convertirse en glucosa. La alanina y la glutam ina son los 
am inoácidos más im portantes exportados desde el mús­
culo para la gluconeogénesis. Sus concentraciones relativas 
en la sangre venosa del músculo exceden a sus concentraciones 
relativas en las proteínas musculares, indicando una reorgani­
zación considerable de los aminoácidos musculares para pro­
porcionar los sustratos gluconeogénicos. Como se comenta con 
detalle en el capítulo 19, la alanina se convierte directamente 
en piruvato mediante la alanina aminotransferasa (alanina 
transam inasa, ALT) y después la gluconeogénesis sigue como 
se ha descrito para el lactato. Otros aminoácidos son convertidos 
en intermediarios del ciclo de los ATC y después a malato para 
la gluconeogénesis. Por ejemplo, el aspartato se convierte en 
oxaloacetato mediante la aspartato aminotransferasa (aspar- 
tato transam inasa, AST) y el glutamato en a-cetoglutarato 
por la glutamato deshidrogenasa. Algunos aminoácidos gluco­
génicos se convierten mediante vías menos directas en alanina
o intermediarios del ciclo de los ATC para la gluconeogénesis. 
Los grupos amino de estos aminoácidos se convierten en urea, 
mediante el ciclo de la urea en los hepatocitos y la urea se 
excreta en la orina (cap. 19).
El glicerol entra en la gluconeogénesis a la altura de las triosas 
fosfato (v. fig.8). Después de la liberación del glicerol y de los 
ácidos grasos desde el tejido adiposo al plasma, el glicerol
Glucosa
Enzima
única
Enzima
única
Lactato
Enzima
única
PEPCK
CUERPOS CETÓNICOS 
(v. cap. 1 4 )^ -^CITRATO Glu/GIn
Membrana
mitocondrial
interna
Asp/Asn
Ciclo ATC
Torrente sanguíneo
NADH + H+ ■
( Fru-1,6-BP ~)
^ J NADH + H+ NAD+ ^
f DHAP 1 J ------- V m -------------- -
v w ; ^ Glicerol-3-0J * ( Glicerol J
j Alanina j 
f NADH + H+
♦ V
NADH + H+ NAD+
h M :
Y í OAAc J
NADH ' 
+ H+ ^
O
NAD+ y MDH
í MALC
Ácidos 
' grasos
Fig. 8 Vía de la gluconeogénesis. LaCgluconeogénesisCesCloCcontrarioCdeClaCglucólisis.CEnzimasCsingularesCsuperanClasCreaccionesCcinasaC
irreversiblesCdeClaCglucólisis.CCompartimentos: c,Ccitoplasmático;Cm,Cmitocondrial;Cmmi,CmembranaCmitocondrialCinterna.CEnzimas: CS,CcitratoC
sintasa;CFru-1,6-BPasa,Cfructosa-1,6-bísfosfatasa;CGAPDH,Cgliceraldehído-3-fosfatoCdeshidrogenasa;CGK,Cglucocinasa;CGlc-6-Pasa,Cglucosa-6-fosfatasa;C
MDH,CmalatoCdeshidrogenasa;CPC,CpiruvatoCcarboxilasa;CPDH,CpiruvatoCdeshidrogenasa;CPGK,CfosfogliceratoCcinasa.CSustratos: 2,3-BPG,Cbisfosfogli-C
cerato;CDHAP,CdihidroxiacetonaCfosfato;CFru-1,6-BP,Cfructosa-1,6-bisfosfato;CGlic-3-P,Cgliceraldehído-3-fosfato;CMAL,Cmalato;COAA,Coxaloacetato;C
PEP,Cfosfoenolpiruvato;CPEPCK,CPEPCcarboxicinasa;CPir,Cpiruvato;C3-PG,C3-fosfoglicerato.CLíneas continuas:CactivaCduranteClaCgluconeogénesis.C
Líneas discontinuas:CinactivaCduranteClaCgluconeogénesis.
CONCEPTOS CLÍNICOS
EL NIÑO NACIDO DE UNA MADRE 
DESNUTRIDA PUEDE TENER 
HIPOGLUCEMIA
Una niña nació a las 39 semanas de embarazo de una madre joven 
desnutrida. La niña también estaba delgada y débil al nacer y,
1 hora después del nacimiento, mostraba signos de distrés, con 
frecuencias cardíaca y respiratoria rápidas. La glucosa sanguínea 
era de 3,5 mmol/l (63 mg/dl) al nacer, que disminuyó rápidamente 
a 1,5 mmol/l (27 mg/dl) al cabo de 1 hora, momento en el que 
empezó a no responder y a entrar en coma. Su situación mejoró 
de forma considerable con la inyección de una solución de glucosa 
seguida de una dieta rica en hidratos de carbono. Durante las 
siguientes 2 semanas mejoró gradualmente, antes de ser dada 
de alta.
Comentario. Durante el desarrollo intrauterino, el feto obtiene la 
glucosa de forma exógena, a partir de la circulación placentaria. 
Sin embargo, tras el nacimiento, el bebé depende al principio de 
la movilización del glucógeno hepático y, después, de la gluconeo- 
génesis para mantener la glucosa sanguínea. Dado el estado de 
malnutrición de la madre, esta niña nació con reservas de glucógeno 
hepático muy escasas. Así, fue incapaz de mantener la homeosta­
sis posparto de la glucemia y enseguida entró en hipoglucemia, ini­
ciando una respuesta de estrés. Tras sobrevivir a la hipoglucemia 
transitoria, probablemente todavía carecía de la suficiente masa 
muscular para proporcionar un suministro adecuado de aminoácidos 
para la gluconeogénesis. La inyección de glucosa, seguida de una 
dieta rica en hidratos de carbono, pudo corregir estos defectos, pero 
podría no corregir el daño más grave por la malnutrición prolongada 
durante el desarrollo fetal.
es captado por el hígado y fosforilado por la glicerol cinasa. 
Después de la acción de la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa 
(v. fig. 9-7), el glicerol entra en la vía gluconeogénica como dihi­
droxiacetona fosfato. Sólo el componente glicerol de las grasas 
puede convertirse en glucosa. La incorporación del glicerol a 
la glucosa necesita sólo 2 moles ATP por cada mol de glucosa 
producido.
¡La glucosa no puede sintetizarse a partir de 
los ácidos grasos!
Como se comenta en el capítulo 15, el metabolismo de los áci­
dos grasos supone su conversión en pasos de oxidación que 
generan la molécula de 2 carbonos acetil-CoA, que después se 
metaboliza en el ciclo ATC tras su condensación con el oxaloa- 
cetato para formar citrato. Aunque los carbonos del acetato 
están teóricamente disponibles para la gluconeogénesis por la 
conversión a malato, durante la vía desde el citrato a malato se 
eliminan dos moléculas de C02 en las reacciones de la isocitrato 
y a-cetoglutarato deshidrogenasa. Así, aunque en el ciclo de 
los ATC se produce energía, los 2 carbonos empleados en la 
gluconeogénesis a partir del acetil-CoA se pierden como CÜ2- 
Por esta razón, el acetil-CoA y, por tanto, las cadenas pares de
ácidos grasos, no pueden servir como sustratos para la gluco­
neogénesis neta. Sin embargo, los ácidos grasos de cadena impar 
y de cadena ramificada, que forman propionil-CoA, pueden 
servir como precursores minoritarios de la gluconeogénesis. 
El propionil-CoA primero se carboxila a metilmalonil-CoA, que 
sufre reacciones catalizadas por una racemasa y una mutasa 
para formar succinil-CoA, un intermediario del ciclo de los ATC 
(v. cap. 15). El succinil-CoA se convierteen malato, sale de la 
mitocondria y se oxida a oxaloacetato. Tras la descarboxilación 
por la PEPCK, los 3 carbonos del propionato se conservan en 
el PEP y glucosa.
Regulación de la gluconeogénesis
La fructosa 2 ,6 bisfosfato contrarregula alostéricamente 
la glucólisis y la gluconeogénesis
Lo mismo que el metabolismo del glucógeno en el hígado, la 
gluconeogénesis está regulada principalmente por mecanismos 
hormonales. En este caso, el proceso regulador supone la contra- 
rregulación de la glucólisis y la gluconeogénesis, en gran parte 
por la fosforilación/desfosforilación de las enzimas, bajo el control 
del glucagón y la insulina. El punto principal de control está en 
las enzimas reguladoras PFK-1 y Fru-1,6-BPasa que, en el hígado, 
son extremadamente sensibles al efector alostérico fru ctosa 
2,6-bisfosfato (Fru -2,6-B P). La Fru-2,6-BP es un activador 
de la PFK-1 y un inhibidor de la Fru-1,6-BPasa, contrarregulan- 
do las dos vía opuestas. Como se muestra en la figura 13.9, la 
Fru-2,6-BP se sintetiza por una enzima bifuncional inusual, 
la fosfofructocinasa-2/fructosa-2,6-bisfosfatasa (PFK-2/ 
Fru-2,6-BPasa), que posee ambas actividades cinasa y fosfatasa. 
En el estado fosforilado, bajo la influencia del glucagón a través 
de la proteína cinasa A, esta enzima muestra actividad Fru-2,6- 
BPasa, que disminuye la concentración de Fru-2,6-BP. El des­
censo simultáneo de Fru-2,6-BP disminuye la estimulación de la 
glucólisis en la PFK-1 y libera la inhibición de la gluconeogénesis 
en la Fru-1,6-BPasa. De esta manera, la fosforilación, mediada por 
el glucagón, de PFK-2 /Fru-2,6-BP, pone al hepatocito en modo 
gluconeogénico. El aumento coordinado mediado alostéricamente 
de la Fru-1,6-BPasa y el descenso de la actividad PFK-1 asegura 
que la glucosa sintetizada por la gluconeogénesis no se consuma 
por la glucólisis en un ciclo fútil, sino que se libera a la sangre 
mediante la Glc-6-Pasa. De forma similar, cualquier flujo de glu­
cosa a partir de glucogenólisis, inducido también por el glucagón, 
es derivado a la sangre, y no a la glucólisis, por la inhibición de 
la PFK-1. La PK también se inhibe mediante la fosforilación por la 
pro teína cinasa A (PKA), proporcionando un lugar adicional para 
la inhibición de la glucólisis (fig. 13.9).
Cuando la glucosa entra en el hígado después de una comida, 
la insulina media la desfosforilación de la PFK-2/Fru-2,6-BPasa, 
poniendo en marcha su actividad PFK-2. El aumento resultante en 
la Fru-2,6-BP activa la PFK-1 e inhibe la actividad Fru-1,6-BPasa. 
La gluconeogénesis se inhibe y la glucosa que penetra en el hígado 
se incorpora, a continuación, al glucógeno o es encaminada hacia 
la glucólisis para la lipogénesis. Así, el metabolismo del hígado des­
pués de una comida está enfocado a la síntesis y almacenamiento 
de las reservas energéticas de hidratos de carbono y lípidos, que
( Fru-2,6-BP )I Fru-;
- ¡ T ^
( Fru-1,6-BP )
1
Molécula
reguladora
( pEp )
Fig. 9 Regulación de la gluconeogénesis. LaC gluconeogénesisC
estáCreguladaCporClasCconcentracionesChepáticasCdeCFru-2,6-BPCyC
acetil-C CoA.CLaCparteC superiorCdelC diagramaCestáCcentradaCenClaC
regulaciónC recíprocaCdeClaCFru-1,6-BPasaCyC laC fosfofructocinasa-1C
(PFK-1)CporClaCFru-2,6-BP,CyClaCparteCinferiorCsobreClaCregulaciónC
recíprocaC deC laC piruvatoC deshidrogenasaC (PDH)C yC laC piruvatoC
carboxilasaC(PC)CporCelCacetil-CoA.COAA,Coxaloacetato.
Tabla 5 Características generales de la acción hormonal
Especificidad tisular, determinada por la distribución del receptor 
Pasos múltiples, cascada de amplificación
Segundos mensajeros intracelulares
Contrarregulación coordinada de vías opuestas
Aumento y/o oposición por otras hormonas
Diversos mecanismos de finalización de la respuesta
La regulación hormonal del metabolismo de la glucosa ilustra losL
principios fundamentales de la acción hormonal (v. cap. 39).
más tarde se utilizarán, en el estado posterior a la absorción, para 
el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa sanguínea y de 
los ácidos grasos.
La gluconeogénesis también se regula en la mitocondria 
por el acetil-CoA. La entrada de ácidos grasos desde el tejido 
adiposo, estimulada por el glucagón para apoyar la gluco­
neogénesis (v. cap. 15), da lugar a un aumento del acetil-CoA 
hepático, que es un inhibidor de la piruvato deshidrogena­
sa (PDH) y un activador alostérico esencial de la PC (v. fig. 13.8).
De esta manera, el metabolismo de las grasas inhibe la oxida­
ción del piruvato y favorece su uso para la gluconeogénesis 
en el hígado. En el músculo, durante el ayuno, la utilización 
de glucosa en el metabolismo energético está limitada por la 
baja concentración de GLUT-4 en las membranas plasmáticas 
(dada la concentración baja de insulina en el plasma) o por la 
inhibición de la PDH por el acetil-CoA. El metabolismo activo 
de las grasas y las concentraciones elevadas de acetil-CoA en 
el músculo favorecen la excreción de una fracción significativa 
de piruvato en forma de lactato, incluso en reposo. El esqueleto 
carbonado de la glucosa vuelve al hígado mediante el ciclo de 
Cori (cap. 21) y el reciclaje de piruvato a glucosa, en efecto, 
conserva la proteína muscular.
Conversión de la fructosa y la galactosa 
en glucosa
Como se comenta con detalle en el capítulo 2 7, la fructosa se me- 
taboliza casi exclusivamente en el hígado. Entra en la glucólisis a 
la altura de las triosas fosfato, sin utilizar la enzima reguladora 
PFK-1. Después de consumir zumos de frutas, bebidas isotónicas 
o alimentos con gran contenido de fructosa como el sirope de 
maíz, pueden forzarse grandes cantidades de piruvato al interior 
de la mitocondria para utilizarlas en el metabolismo energético o 
para la biosíntesis de las grasas. Durante el estado gluconeogéni- 
co, esta fructosa puede dirigirse también hacia Glc-6-P, suminis­
trando una fuente adecuada de glucosa sanguínea. La gluconeo­
génesis a partir de la galactosa es igualmente eficaz, ya que la 
Glc-l-P derivada de la galactosa-l-fosfato (cap. 2 7) se isomeriza 
fácilmente a Glc-6-P por la fosfoglucomutasa. La fructosa y la 
galactosa son buenas fuentes de glucosa, independientemente 
de la glucogenólisis y la gluconeogénesis.
RESUMEN
El glucógeno se almacena en dos tejidos del organismo 
por diferentes razones: en el hígado para mantener la 
homeostasis de la glucosa sanguínea a corto plazo, y 
en el músculo como fuente de energía. El metabolismo 
del glucógeno en estos tejidos responde rápidamente al 
control alostérico y al hormonal.
En el hígado, el equilibrio entre glucogenólisis y 
glucogénesis está regulado por el equilibrio entre las 
concentraciones circulantes de glucagón e insulina, 
que controlan el estado de fosforilación de las enzimas. 
La fosforilación de las enzimas bajo la influencia 
del glucagón dirige la movilización del glucógeno y es la 
situación más frecuente en el hígado, por ejemplo, 
durante el sueño y entre comidas.
Los aumentos en la insulina sanguínea durante y 
después de las comidas promueven la desfosforilación 
de las mismas enzimas, dando lugar a glucogénesis.
La insulina también promueve la captación de glucosa 
en el músculo y el tejido adiposo para la síntesis 
de glucógeno y triglicéridos después de una comida.
APRENDIZAJE ACTIVO
1. La inactivación de la glucogénesis en respuesta a la adrenalina 
ocurre en un paso único por la acción de la PKA sobre la glucógeno 
sintasa, mientras que la activación de la glucogenólisis implica una 
enzima intermedia, la fosforilato cinasa, que fosforila la fosforilasa. 
Discutir las ventajas metabólicas de la activación en dos pasos de 
la glucogenólisis.
2. Investigar el uso de inhibidores de la gluconeogénesis en el trata­
miento de la diabetes tipo 2.
3. La glucosa-6-fosfatasa es esencial para la producción de glucosa en 
el hígado, pero no es una enzima citosólica. Describir la actividad 
y localización subcelular de esta enzima y los estadios finales en 
la vía de producción de la glucosa hepática.
■ La adrenalinaaumenta la fosforilación de las enzimas 
hepáticas, posibilitando un aumento rápido de la 
glucogenólisis hepática y de la glucosa sanguínea ante las 
respuestas al estrés.
■ El músculo también responde a la adrenalina, pero 
no al glucagón; en este caso, la glucosa producida 
por la glucogenólisis se utiliza para el metabolismo 
energético muscular (lucha o huida). Además, la 
glucogenólisis muscular responde a las concentraciones
intracelulares de Ca2+y de AMP, suministrando un 
mecanismo de acoplamiento de la glucogenólisis al 
consumo normal de energía durante el ejercicio.
■ La gluconeogénesis tiene lugar principalmente en 
el hígado y está diseñada para mantener la glucosa 
sanguínea durante el ayuno. Es esencial tras 12 horas de 
ayuno, cuando se ha consumido la mayoría del glucógeno 
hepático.
■ Los principales sustratos para la gluconeogénesis son el 
lactato, los aminoácidos y el glicerol; el metabolismo de 
los ácidos grasos proporciona la energía. El principal punto 
de control reside en la PFK-1, que se activa por el efector 
alostérico Fru-2,6-BP.
■ La síntesis de Fru-2,6-BP está bajo el control de la enzima 
bifuncional, PFK-2/Fru-2,6-BPasa, cuyas actividades 
cinasa y fosfatasa están reguladas por fosforilación/ 
desfosforilación, bajo el control hormonal de la insulina
y del glucagón.
Durante el ayuno y la gluconeogénesis activa, el 
glucagón media en la fosforilación y activación de 
la actividad fosfatasa de esta enzima, dando lugar a 
una disminución de la concentración de Fru-2,6-BP y 
a la disminución correspondiente de la glucólisis; la 
degradación de los hidratos de carbono se inhibe y las 
grasas se convierten en la principal fuente de energía 
durante el ayuno y la inanición. La oxidación del piruvato 
también se inhibe en la mitocondria por la inhibición 
de la PDH por el acetil-CoA, derivado del metabolismo 
de las grasas.
Después de una comida, el descenso de la fosforilación 
de enzimas aumenta la actividad PFK-2; el aumento de 
concentración de Fru-2,6-BP activa la PFK-1 y la glucólisis, 
aportando piruvato, que se convierte a acetil-CoA para 
la lipogénesis. Las acciones de la insulina, el glucagón y la 
adrenalina ilustran muchos de los principios fundamentales 
de la acción hormonal (tabla 13.5).