Biosíntesis y degradación de los aminoácidos

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Cuando los aminoácidos se metabolizan, el exceso de nitrógeno 
resultante debe excretarse. Dado que el amoníaco es la forma 
principal por la que el nitrógeno se elimina de los aminoácidos, 
y como el amoníaco libre es bastante tóxico, los seres humanos y 
los animales más evolucionados convierten rápidamente el amo­
níaco derivado del catabolismo de los aminoácidos en urea, que 
es neutra, menos tóxica, muy soluble y se excreta en la orina. 
Así, el producto principal de excreción del nitrógeno en los 
seres humanos es la urea, producida por el ciclo de la urea 
en el hígado. Los animales que excretan urea se denominan 
ureotélicos. En un individuo promedio, más del 80% del nitrógeno 
excretado se encuentra en forma de urea (2 5-30 g/24 h). También 
se excretan pequeñas cantidades de nitrógeno en forma de ácido 
úrico, creatinina e ion amonio.
Los esqueletos carbonados de numerosos aminoácidos pueden 
derivarse de metabolitos en las vías centrales, permitiendo la bio­
síntesis de algunos aminoácidos, pero no de todos, en los seres hu­
manos. Por tanto, los aminoácidos que pueden sintetizarse de esta 
manera no son necesarios en la dieta (aminoácidos no esenciales), 
mientras que los aminoácidos que tienen esqueletos carbonados 
que no pueden derivarse del metabolismo humano normal deben 
aportarse con la dieta (aminoácidos esenciales). Para la biosíntesis 
de los aminoácidos no esenciales deben añadirse grupos amino a 
los esqueletos carbonados apropiados. Esto ocurre generalmente 
mediante la transaminación de un a-cetoácido correspondien­
te a ese aminoácido específico.
METABOLISMO DE LAS PROTEÍNAS 
DE LA DIETA Y ENDÓGENAS
Relación con el metabolismo central
Las proteínas del músculo y los lípidos del tejido adiposo 
se consumen para respaldar la gluconeogénesis durante 
el ayuno y la inanición
Aunque las proteínas corporales representan una proporción 
significativa de las reservas potenciales de energía (tabla 19.1), en 
circunstancias normales no se utilizan para la producción de ener­
gía. Sin embargo, en el ayuno prolongado, la proteína muscular 
se degrada a aminoácidos para la síntesis de proteínas esenciales 
y los cetoácidos para la gluconeogénesis con el fin de mantener la 
concentración de glucosa sanguínea y aportar carbonos para 
la producción de energía. Esto explica la pérdida de masa mus­
cular durante el ayuno.
Además de su papel como fuente importante de esqueletos car­
bonados para el metabolismo oxidativo y la producción de energía,
OBJETIVOS DE APRENDIZAJE
Tras leer este capítulo, el lector deberá ser capaz de:
■ Describir los tres mecanismos utilizados por los seres humanos 
para eliminar el nitrógeno de los aminoácidos antes del 
metabolismo de sus esqueletos carbonados.
■ Resumir la secuencia de reacciones del ciclo de la urea 
y trazar el flujo del nitrógeno desde los aminoácidos 
hacia dentro y hacia fuera del ciclo.
■ Describir el papel de la vitamina B6 en las reacciones 
de las aminotransferasas.
■ Definir los términos y dar ejemplos de aminoácidos 
glucogénicos y cetogénicos.
■ Resumir los factores que contribuyen a la entrada y el 
consumo de las reservas de aminoácidos libres en los animales.
■ Resumir las fuentes y el uso del amoníaco en los animales 
y explicar el concepto de balance nitrogenado.
■ Identificar los aminoácidos esenciales y las fuentes 
metabólicas de los aminoácidos no esenciales.
■ Explicar las bases bioquímicas y los fundamentos terapéuticos 
de la fenilcetonuria y de la enfermedad de la orina de 
jarabe de arce.
INTRODUCCIÓN
Los aminoácidos son una fuente de energía procedente 
de la dieta y durante el ayuno
Además de su función de elemento estructural en péptidos y pro­
teínas, y como precursores de neurotransmisores y hormonas, los 
esqueletos carbonados de algunos aminoácidos pueden utilizarse 
para producir glucosa mediante la gluconeogénesis, proporcio­
nando así un combustible metabólico a los tejidos que requieren o 
prefieren la glucosa; estos aminoácidos se denominan aminoácidos 
glucogénicos o glicogénicos. Los esqueletos carbonados de algunos 
aminoácidos pueden producir también el equivalente de acetil- 
CoA o acetoacetato, y se denominan cetogénicos, lo que indica que 
pueden metabolizarse para proporcionar precursores inmediatos 
de lípidos o cuerpos cetónicos. En un individuo que consume 
cantidades adecuadas de proteínas, una cantidad significativa de 
aminoácidos también puede convertirse en hidratos de carbono 
(glucógeno) o grasas (triacilgliceroles) para su almacenamiento. A 
diferencia de los hidratos de carbono y los lípidos, los aminoácidos 
no tienen una forma dedicada al almacenamiento equivalente a 
la del glucógeno o la grasa.
Biosíntesis y degradación 
de los aminoácidos
Allen B. Rawitch
las proteínas de la dieta deben proporcionar cantidades adecuadas 
de los aminoácidos que no pueden fabricarse con el fin de mantener 
la síntesis proteica normal. La relación de las proteínas corporales 
y las de la dieta con las reservas centrales de aminoácidos y del 
metabolismo central se representa en la figura 19.1.
Digestión y absorción de las proteínas 
de la dieta
Para que las proteínas de la dieta contribuyan al metabolismo 
energético o a las reservas de aminoácidos esenciales, deben di­
gerirse hasta el nivel de aminoácidos libres o pequeños péptidos 
y absorberse a través del intestino. La digestión de las proteínas 
empieza en el estómago con la acción de la pepsina, una proteasa de 
grupo carboxüico, que es activa al pH bajo hallado en el estómago. 
La digestión continúa al vaciarse el contenido del estómago en el 
intestino delgado y mezclarse con las secreciones pancreáticas. 
Estas secreciones son alcalinas y contienen precursores inactivos 
de varias serina proteasas, como tripsina, quimotripsina y 
elastasa,
Tabla.1 Formas de almacenamiento de la energía
en el organismo
Combustible
almacenado Tejido
Cantidad
(g)*
Energía
(kJ) (kcal)
Glucógeno Hígado 70 1.176 280
Glucógeno Músculo 120 2.016 1 480
Glucosa libre Líquidos ccrporales 20 336 80
Triacilglicerol Adiposo 15.000 567.000 135.000
Proteínas Músculo 6.000 100.800 24.000
*En un individuo de 70 kg.
Las proteínas representan una reserva de energía sustancial en el 
organismo.
(Adaptado con autorización de Cahill GF Jr. Clin Endocrinol Metab 
1976;5:398.)
junto con carboxipeptidasas. El proceso de la digestión se completa 
con enzimas en el intestino delgado (v. cap. 10). Después de que los 
dipéptidos y tripéptidos restantes se fragmenten en los enterocitos, 
los aminoácidos libres se transportan a la vena porta y son conduci­
dos al hígado para el metabolismo energético o biosintético, o bien 
se distribuyen a otros tejidos para satisfacer necesidades similares.
Recambio de las proteínas endógenas
Además de la ingestión, digestión y absorción de los aminoácidos 
a partir de las proteínas de la dieta, todas las proteínas del orga­
nismo tienen una determinada vida media y son degradadas de
CONCEPTOS AVANZADOS
FLUJO DE ALANINA Y DE CARBONO 
Y NITRÓGENO INTERÓRGANOS
La mayor parte del flujo de carbono que tiene lugar entre los tejidos 
periféricos, como el músculo esquelético, y el hígado está facilitado 
por la liberación de alanina a la sangre por parte de los tejidos perifé­
ricos. La alanina se convierte a piruvato en el hígado y el componente 
de nitrógeno es incorporado a la urea. El piruvato puede ser utilizado 
para gluconeogénesis con el objeto de producir glucosa, que se libera 
a la sangre para su transporte de vuelta a los tejidos periféricos. Este 
ciclo de glucosa-alanina permite la conversión neta de carbonos 
que forman parte de aminoácidos a glucosa, la eliminación del ni­
trógeno de los aminoácidos como urea y el retorno de los carbonos 
a los tejidos periféricos en forma de glucosa.
El ciclo glucosa-alanina funciona de un modo similar al ciclo de 
Cori (cap. 21) en el que el lactato, liberado desde el músculo es­
quelético, se utiliza para la gluconeogénesis hepática. La diferencia 
fundamental esque la alanina también lleva un átomo de nitrógeno 
al hígado. La alanina y la glutamina son liberadas en cantidades 
aproximadamente iguales desde el músculo esquelético y representan 
casi el 50% de los aminoácidos liberados por el músculo esquelético 
a la sangre, una cantidad que excede de lejos la proporción que pre­
sentan estos aminoácidos en las proteínas del músculo. Esto se debe 
a que tiene lugar una considerable remodelación de los aminoácidos 
derivados de las proteínas por reacciones de transaminación antes 
de su liberación por el músculo.
Fig. 1 Relaciones metabólicas entre los 
aminoácidos. El conjunto de aminoácidos 
libres proviene de la degradación y el recambio 
de las proteínas corporales y de la dieta. Los 
aminoácidos son precursores de biomoléculas 
importantes, como hormonas, neurotrans- 
misores y proteínas, y también sirven como 
fuentes de carbono para el metabolismo cen­
tral, incluidas la gluconeogénesis, la lipogéne- 
sis y la producción de energía.
-ooc
Fosfato de piridoxal
NH¡ 0
H-C-COO- + C-COO-
(R2;
Aminoácido Cetoácido
Forma básica de Schiff 
de aminoácido (serina)
0
C-COO-+H-C-COO-1 i
■Ri} í'R2) 
etoácido Aminoácido
Forma de piridoxamina
Fig.2 El papel catalítico del fos­fato 
de piridoxal. Las aminotransfera- sas o 
transaminasas utilizan el fosfato de 
piridoxal como cofactor, e implican un 
aducto de piridoxamina que actúa como 
intermediario en la transferencia de un 
grupo amino entre un a-aminoácido y 
un a-cetoácido. (A) Estructuras de los 
compuestos implicados. El cofactor, 
fosfato de piridoxal, se utiliza en varias 
reacciones catalizadas por enzimas que 
implican aminoácidos y compuestos 
cetónicos, incluidas reacciones de tran- 
saminación y de descarboxilación. (B) La 
transaminación implica un a-aminoácido 
donante (R,), y un a-cetoácido aceptor (R2). 
Los productos son un a-cetoácido de­
rivado del esqueleto carbonado de R, 
y un a-aminoácido del esqueleto carbo­
nado de R2.
forma sistemática a aminoácidos y reemplazadas por proteínas 
nuevamente sintetizadas. Este proceso de recambio proteico se 
lleva a cabo en los lisosomas o por la acción de los proteosomas 
(o proteasomas). En el caso de la digestión lisosomal, el recambio 
de proteínas empieza con la introducción de la proteína o del 
orgánulo en vesículas conocidas como autofagosomas, mediante 
un proceso conocido como autofagia. Las vesículas se fusionan 
luego con los lisosomas y las proteínas, lípidos y glucanos son 
degradados por hidrolasas lisosomales ácidas. Las proteínas cito- 
sólicas son degradadas principalmente por los proteosomas, que 
son complejos de elevado peso molecular que presentan múltiples 
actividades proteolíticas. Éstas pueden seguir vías dependientes de 
la ubiquitina (cap. 34) o vías independientes de ubiquitina para la 
degradación de las proteínas citoplasmáticas.
DEGRADACION DE LOS AMINOACIDOS
Los aminoácidos destinados al metabolismo energético 
deben desaminarse para proporcionar el esqueleto 
carbonado
Existen tres mecanismos para la eliminación del grupo amino de 
los aminoácidos:
■ Transaminación: transferencia del grupo amino a un 
aceptor cetoácido apropiado (fig. 19 .2 ).
■ Desaminación oxidativa: eliminación oxidativa del grupo 
amino, que produce cetoácidos y amoníaco (fig. 19 .3 ).
■ Eliminación de una molécula de agua por una
deshidratasa: por ejemplo, serina o treonina deshidratasa; 
esta reacción produce un intermediario imina inestable que 
se hidroliza espontáneamente para producir un a-cetoácido 
y amoníaco (fig. 19 .3 ).
El principal mecanismo para la eliminación de los grupos amino 
de los aminoácidos corrientes se hace mediante la transaminación 
o la transferencia del grupo amino desde el aminoácido hasta un
a-cetoácido aceptor apropiado, principalmente al a-cetoglutarato
A Desaminación oxidativa
(iré
Serina-treonina
deshidratasa ©
[piruvato] + [ NH3] (a-cetobutirato ]
+
G¡£)
Fig.3 Desaminación de los aminoácidos. La ruta primaria de 
extracción del grupo amino es la vía de la transaminación, pero existen 
enzimas adicionales capaces de eliminar los grupos a-amino. (A) La 
L-aminoácido oxidasa produce amoníaco y un a-cetoácido directamente, 
utilizando mononucleótido de flavina (FMN) como cofactor. La forma 
reducida de la flavina debe ser regenerada utilizando oxígeno molecular. 
Esta reacción es una de las que producen H20 2. El peróxido se descomp­
one por acción de la catalasa. (B) Un segundo método de desaminación 
sólo es posible para los hidroxiaminoácidos (serina y treonina), mediante 
un mecanismo de deshidratasa. La base de Schiff, una imina intermedia­
ria, se hidroliza para formar el cetoácido y amoníaco.
o al oxaloacetato, formando glutamato y aspartato, respectiva­
mente. Varias enzimas, denominadas am in o tran sferasas
(o transam inasas), son capaces de eliminar el grupo amino
de la mayoría de los aminoácidos y producir el correspondiente
a-cetoácido. Las aminotransferasas utilizan fosfato de piridoxal, 
un cofactor derivado de la vitamina Bf) (piridoxina), como com­
ponente fundamental de su mecanismo catalítico; la piridoxamina 
es un intermediario en la reacción. Las estructuras de las diferen­
tes formas de vitamina B6 y la reacción neta catalizada por las 
amino­transferasas se muestran en la figura 2.
Los átomos de nitrógeno se incorporan en la urea a partir 
de dos fuentes, glutamato y aspartato
La transferencia de un grupo amino a partir de un esqueleto 
carbonado cetoácido puede parecer un proceso improductivo e 
inútil en sí mismo. Sin embargo, cuando se considera la naturaleza 
de los principales cetoácidos aceptores que participan en estas 
reacciones (a-cetoglutarato y oxaloacetato) y de sus productos 
(glutamato y aspartato) queda clara la lógica de este metabolis­
mo. Los dos átomos de nitrógeno en la urea derivan sólo de estos
APLICACIONES CLÍNICAS
MEDICIÓN DEL NITRÓGENO UREICO 
EN SUERO
Las determinaciones de urea sérica (denominadas BUN en los labo­
ratorios, del inglés blood urea nitrogen) son fundamentales para 
monitorizar a pacientes con diversas enfermedades metabólicas en 
las que puede estar afectado el metabolismo de los aminoácidos, y 
para seguir la evolución clínica de individuos con problemas renales.
La metodología tradicional que se ha utilizado para determinar las 
concentraciones de urea en sangre se ha basado en la acción de la 
enzima ureasa, que convierte la urea en C 02 y amoníaco. El amo­
níaco resultante puede detectarse espectrofotométricamente por la 
formación de un compuesto coloreado al reaccionar con el fenol o 
con un compuesto relacionado (reacción de Berthelot).
dos aminoácidos (fig. 4), enlazando con ello el catabolismo de los 
aminoácidos y el metabolismo energético. El amoníaco, que 
procede principalmente del glutamato por la reacción de la glu­
tamato deshidrogenasa (GDH) (fig. 19.5B), entra en el ciclo de la 
urea como carbamil fosfato. El ácido aspártico aporta el segundo 
nitrógeno de la urea. En este proceso se genera fumarato, que 
puede ser reciclado a oxaloacetato mediante el ciclo de los ácidos 
tricarboxílicos (ATC). Este oxaloacetato puede aceptar otro grupo
CONCEPTOS AVANZADOS
REACCIÓN AL GLUTAMATO 
MONOSÓDICO
Una mujer sana de 30 años experimentó un comienzo súbito de 
cefalea, sudoración y náuseas después de comer en un restaurante 
oriental. Sentía debilidad y tuvo cierta sensación de hormigueo y calor 
en la cara y parte superior del torso. Sus síntomas cedieron al cabo de 
aproximadamente 30 minutos y después no tuvo más problemas. Tras 
visitar a su médico al día siguiente, la paciente aprendió que algunos 
individuos reaccionan ante alimentos que contienen concentraciones 
elevadas del aditivo alimentario glutamato monosódico, la sal sódica 
del ácido glutámico. El glutamato monosódico es un aditivo habitual 
que se usa para potenciar el sabor de muchos alimentos. Es una de las 
principales sustancias responsables del umami o sensación de sabor 
que potencia los sentidos del gusto básicos y también es responsablede las sensaciones gustativas combinadas.
Comentario. Los síntomas seudogripales que se desarrollan, 
previamente descritos como «síndrome del restaurante chino», se 
han atribuido a los efectos en el sistema nervioso central (SNC) del 
glutamato o su derivado, el neurotransmisor inhibidor ácido 7-ami- 
nobutírico (GABA). Los estudios han demostrado que este fenómeno 
no produce daños permanentes en el SNC y que, aunque puede 
desencadenarse broncoespasmo en individuos con asma grave, los 
síntomas suelen ser breves y completamente reversibles. El glutamato 
monosódico sigue siendo un aditivo de uso frecuente en muchos 
alimentos procesados y cuenta con la aprobación de la FDA.
V ía del ciclo de los A TC Fig.4 Fuentes de átomos de nitró­geno 
para el ciclo de la urea. El nitró­geno 
entra en el ciclo de la urea a partir de la 
mayoría de los aminoácidos mediante 
transferencia del grupo a-amino bien al 
a-cetoglutarato o al oxaloacetato, para formar 
glutamato o aspartato, respectivamente. 
El glutamato libera amoníaco en el hígado 
a través de la acción de la glutamato deshi­
drogenasa (fig. 19.5). El amoníaco se incor­
pora al carbamoil fosfato y el aspartato se 
combina con citrulina para proporcionar el 
segundo nitrógeno para la síntesis de urea. 
El oxaloacetato y el a-cetoglutarato pueden 
reciclarse repetidamente para canalizar al 
nitrógeno hacia esta vía. CPS I, carbamoil 
fosfato sintetasa I.
* NKg) NHg)
' a-cetoglutarato ( Glutamato ] [Glutamina ]
NH3 NH3 ( 0
B Glutamato deshidrogenasa
á k ® (______
[ Glutamato ] + [NAD+] + [h2o] ~---- *• [a-cetoglutarato] + [nH3] + [NADH'
C Glutamina sintetasa
i S
[Glutamina]
'Glutamato] + [ nH3] w
D Glutaminasa
0 ____
^Glutamina]+[h2Q ]----► [Glutamato ] + [nH3]
Fig.5 Relaciones entre el glutamato, la glutamina y el a-
cetoglutarato. Las diversas formas del esqueleto carbonado del ácido 
glutámico tienen funciones fundamentales en el metabolismo de los 
grupos amino. (A) Tres formas del mismo esqueleto carbonado.
(B) La reacción de la glutamina deshidrogenasa es una reacción reversible 
que puede producir glutamato a partir de a-cetoglutarato o convertir 
el glutamato en a-cetoglutarato y amoníaco. Esta última reacción es 
importante en la síntesis de urea porque los grupos amino se incorporan 
al a-cetoglutarato mediante la transaminación de otros aminoácidos.
(C) La glutamina sintetasa cataliza una reacción que requiere energía 
con una función fundamental en el transporte de grupos amino de un 
tejido a otro; también proporciona un tampón contra las concentraciones 
altas de amoníaco libre en los tejidos. (D) La segunda mitad del sistema 
de transporte de nitrógeno por glutamina es la enzima glutaminasa, 
que hidroliza la glutamina a glutamato y amoníaco. Esta reacción es 
importante en el riñón para el transporte de protones y el control del pH.
amino y reentrar en el ciclo de la urea, o bien puede utilizarse el 
fumarato para el metabolismo energético o para la gluconeogé­
nesis. Así, la canalización de los grupos amino procedentes de 
otros aminoácidos hacia glutamato y aspartato proporciona el 
nitrógeno para la síntesis de urea en una forma apropiada para 
el ciclo de la urea (fig. 19.4). Las otras vías que conducen a la 
liberación de grupos amino desde algunos aminoácidos a través 
de la acción de aminoácido oxidasas o de deshidratasas (fig. 19.3) 
aportan contribuciones relativamente menores al flujo de grupos 
amino desde los aminoácidos a la urea.
Papel central de la glutamina
El amoníaco se destoxifica por la incorporación 
a la glutamina, y a la larga a la urea
Además del papel del glutamato como portador de grupos amino 
para la reacción de la GDH, el glutamato sirve como precursor de 
la glutamina, un proceso que consume una molécula de amoníaco. 
Esto es importante porque la glutamina, junto con la alanina, 
es un transportador clave de los grupos amino entre diversos 
tejidos y el hígado, y está presente en la sangre a concentraciones 
mayores que la mayoría de otros aminoácidos. Las tres formas del 
mismo esqueleto carbonado, a-cetoglutarato, glutamato y gluta­
mina, se convierten unas en otras mediante aminotransferasas, 
la glutamina sintetasa, la glutaminasa y la GDH (v. fig. 19.5). 
Esta glutamina puede servir como tampón para la utilización del 
amoníaco, como fuente de amoníaco y como portadora de grupos 
amino. Dado que el amoníaco es muy tóxico, debe mantenerse un 
equilibrio entre su producción y su utilización. En la figura 19.6 se 
muestra un resumen de las fuentes y vías que utilizan o producen 
amoníaco. Debe señalarse que la reacción de la GDH es reversible
Fuentes
1. Transaminación acoplada con GDH
2. Aminoácido oxidasas (peroxisomales)
3. Serina y treonina deshidratasas
4. Aminooxidasas (mitocondriales)
5. Hidrólisis de la glutamina (glutaminasas) 
intestinal y renal
6. Escisión de la glicina a NH4+ y C02 
formando A/5 A/10-metilén 
tetrahidrofolato
7. Desaminación de purinas y pirimidinas
Metabolismo del amoníaco
Utilización
1. Síntesis de glutamato (GDH)
2. Síntesis de glutamina 
(glutamina sintetasa)
3. Síntesis de urea
4. Excreción en orina como NH4+
Fig.6 Equilibrio en el metabolismo del 
amoníaco. El equilibrio entre la producción y la 
utilización del amoníaco libre es crítico para el 
mantenimiento de la salud. Esta figura resume 
las fuentes y las vías que utilizan amoníaco. Aun­
que la mayoría de estas reacciones ocurren en 
muchos tejidos, la síntesis de urea y el ciclo de la 
urea están restringidos al hígado. La glutamina 
y la alanina funcionan como transportadores 
primarios de nitrógeno desde los tejidos perifé­
ricos al hígado.
el ATP a adenosina monofosfato (AMP) y pirofosfato inorgánico 
(PPi) (2 equivalentes de ATP). La formación de argininosuccinato 
incorpora al complejo el segundo átomo de nitrógeno destinado a 
urea. A su vez, el argininosuccinato es escindido por la arginino- 
succinasa en arginina y fumarato. La arginina producida en esta 
serie de reacciones es escindida seguidamente por la arginasa, 
hasta una molécula de urea y una de ornitina. A continuación, 
la ornitina y el fumarato pueden reingresar en el ciclo de la urea, 
mientras que la urea se difunde a la sangre, es transportada por 
el riñón y excretada en la orina. El proceso neto de la ureogénesis 
se resume en la tabla 19.4.
El ciclo de la urea se distribuye entre la matriz 
mitocondrial y el citoplasma
Los dos primeros pasos del ciclo de la urea tienen lugar en la mi­
tocondria. La citrulina que se forma en la mitocondria se desplaza 
después al citoplasma mediante un sistema de transporte pasivo 
específico. El ciclo se completa en el citoplasma con la liberación 
de urea a partir de la arginina y la regeneración de ornitina. La 
ornitina se transporta de nuevo de vuelta a través de la membrana 
mitocondrial para continuar el ciclo. Los carbonos procedentes del 
fumarato, liberados en el paso catalizado por la argininosuccinasa, 
también pueden reingresar en la mitocondria y ser reciclados 
a través de enzimas del ciclo de los ATC, hasta oxaloacetato y, 
finalmente, a aspartato (fig. 19.8), completando así la segunda 
parte del ciclo de la urea. La síntesis de urea tiene lugar casi ex­
clusivamente en el hígado, y es probable que el papel de la argi­
nasa en otros tejidos se relacione de forma más estrecha con los 
requerimientos de ornitina para la síntesis de poliaminas, que con 
la producción de urea.
en condiciones fisiológicas si se requieren grupos amino para la 
biosíntesis de aminoácidos y otros procesos biosintéticos.
Ciclo de la urea y su relación 
con el metabolismo central
El ciclo de la urea es una vía hepática para deshacerse 
del exceso de nitrógeno
La urea es el principal producto de la excreción de nitrógeno en 
los seres humanos (tabla 19.2). El ciclo de la urea (v. fig. 19.4) fue 
el primer ciclo metabólico que estuvo bien definido; su descrip­
ción precedió a la del ciclo de los ATC. El inicio del ciclo de la urea 
puede considerarse la síntesis de carbamoil fosfatoa partir de un 
ion amonio, derivado principalmente del glutamato a través de 
la GDH (fig. 19.5) y bicarbonato en las mitocondrias hepáticas. 
Esta reacción requiere dos moléculas de ATP y es catalizada por 
la carbam oil fosfato sin tetasa I (CPS I) (fig. 19.7), que se 
encuentra a concentraciones elevadas en la matriz mitocondrial.
La isoenzima mitocondrial, CPS I, es inusual por el hecho de 
que requiere N-acetilglutamato como cofactor. Es una de las dos 
carbamoil fosfato sintetasas que desempeñan funciones funda­
mentales en el metabolismo. La segunda, la CPS II, se encuentra 
en el citosol, no requiere N-acetilglutamato e interviene en la 
biosíntesis de pirimidinas (cap. 31).
La ornitina transcarbam oilasa cataliza la condensación 
de carbamoil fosfato con el aminoácido ornitina para formar 
citrulina: véase la figura 19.4 para la vía metabólica y la tabla 19.3 
para las estructuras. A su vez, la citrulina se condensa con el as­
partato para formar argininosuccinato. Este paso es catalizado por 
la argininosuccinato sintetasa y requiere ATP; la reacción escinde
Tabla .2 Excreción urinaria de nitrógeno
Metabolito urinario g excretados/24 h* Porcentaje del total
Urea 30 86
Ion amonio 0,7 2,8
Creatinina 1,0-1,8 4-5
Ácido úrico 0,5-1,0 2-3
*Valores aproximados en un hombre adulto medio.
Carbamoil fosfato sintetasa I
Fig.7 Síntesis de carbamoil fosfato. El primer nitrógeno, derivado del 
amoníaco, entra en el ciclo de la urea como carbamoil fosfato, 
sintetizado por la carbamoil fosfato sintetasa I en el hígado.
CONCEPTOS AVANZADOS
SÍNTESIS DE CARBAMOIL FOSFATO
La carbamoil fosfato sintetasa I (CPS I) se encuentra en las mitocon­
drias y principalmente en el hígado; una segunda enzima, la CPS II, 
se halla en el citosol y en casi todos los tejidos. Aunque el producto 
de ambas enzimas es el mismo, esto es, el carbamoil fosfato, las 
enzimas derivan de genes diferentes y funcionan en la ureagénesis 
(CPS I) o en la biosíntesis de pirimidinas (CPS II), respectivamente. 
Diferencias adicionales entre las dos enzimas son su fuente de nitró­
geno (NH3 para CPS I y glutamina para CPS II) y su requerimiento de 
A/-acetilglutamato (requerido por CPS I pero no por CPS II). En circuns­
tancias normales, las CPS I y II funcionan de forma independiente 
y en diferentes compartimentos celulares; sin embargo, cuando el 
ciclo de la urea está bloqueado, por ejemplo como consecuencia de 
una deficiencia en ornitina transcarbamoilasa, el carbamoil fosfato 
mitocondrial acumulado se derrama en el compartimento citosólico 
y puede estimular la síntesis de pirimidina en exceso, resultando en 
un aumento de ácido orótico en la sangre y en la orina.
Tabla 19.3 Enzimas del ciclo de la urea
Enzima Reacción catalizada Comentarios 3roducto de la reacción
Carbamoil fosfato sintetasa Formación de carbamoil fosfato Fija el amoníaco liberado a partir de los 
a partir de amoníaco y C02 aminoácidos, utiliza 2 ATP, localizado en 
la mitocondria, su deficiencia ocasiona 
concentraciones elevadas de amoníaco 
en sangre y su toxicidad relacionada
0 0 
II II 
H2N —C — 0 — P — 0“
cr
carbamoil fosfato
Ornitina transcarbamoilasa Formación de citrulina a partir Libera P¡, un ejemplo de una transferasa 
de ornitina y carbamoil fosfato localizada en la mitocondria, su deficiencia 
ocasiona concentraciones elevadas de 
amoníaco y de ácido orático en sangre, 
puesto que el carbamoil fosfato es desviado 
hacia la síntesis de pirimidina
0 NH3+
II 1 
nh2— C -N H - (C H 2)3- C H - C 0 0 " 
citrulina
Argininosuccinato sintetasa Formación de argininosuccinato a Requiere ATP, que se escinde en
partir de la citrulina y del aspartato AMP + PP¡, un ejemplo de una ligasa, 
localizada en el citosol, su deficiencia 
conduce a concentraciones elevadas de 
amoníaco y de citrulina en sangre
COO"
1
N H -C H -C H 2- C 0 0 "
II NH3+ 
NH2- C -N H - (C H 2)3- C H - C 0 0 " 
argininosuccinato
Argininosuccinasa Escisión del argininosuccinato Un ejemplo de una liasa, localizada 
a arginina y fumarato en el citosol, la deficiencia conduce a 
concentraciones elevadas de amoníaco 
y de citrulina en sangre
"OOC— CH— CH — COO"
nh2 nh3+
NH2- C - N H - ( C H 2)3-C H -C O O “ 
fumarato + arginina
Arginasa Escisión de la arginina a ornitina Un ejemplo de una hidrolasa, localizada 
y urea en el citosol y primariamente en el hígado, 
su deficiencia conduce a un incremento 
moderado del amoníaco en sangre y 
elevadas concentraciones de arginina en 
sangre; la urea es excretada y la ornitina 
vuelve a entrar en el ciclo de la urea
0
nh2- c — nh2 NHs+ 
nh2- c h 2- c h 2- c h 2- c h - c o o _
urea + ornitina
Cinco enzimas catalizan el ciclo de la urea en el hígado. La primera enzima, CPS 1, que fija el NH4+ como carbamoil fosfato, es la enzima reguladora 
y es sensible al efector alostérico, N-acetilglutamato.
Tabla 4 Síntesis de urea
Reacciones de las que consta la síntesis de la urea
C02 + NH3 + 2 ATP —» Carbamoil fosfato + 2 ADP + Pi 
Carbamoil fosfato + ornitina —» Citrulina + Pi
Citrulina + aspartato + ATP —> Argininosuccinato + AMP + PPi
Argininosuccinato —» Arginina + fumarato
Arginina —» Urea + ornitina
C02 + NH3 + 3 ATP 
+ aspartato
—» Urea + 2 ADP + AMP + 2 Pi 
+ PPi + fumarato
_______ __■■ - _______ [ Arginina j
( Malato) ( Fumarato)
i Y" ** í é̂a)
_£_______ Ciclo V Cido
¡aloacetato] de los ( Argininosuccinato ) de la 'A
( Glutamina
Fig. 8 Ciclos de los ácidos tricarboxílicos y de la urea. El análisis del 
ciclo de la urea revela que en realidad se compone de dos ciclos: el flujo 
de carbono se divide entre el proceso sintético primario de urea y el 
reciclaje de fumarato a aspartato; el último ciclo ocurre en las mitocon- 
drias e implica partes del ciclo de los ácidos tricarboxílicos (ATC).
CONCEPTOS AVANZADOS
ENCEFALOPATÍA POR AMONÍACO
Los mecanismos de la toxicidad del amoníaco, y en particular, la 
encefalopatía, no están bien definidos. Sin embargo, está claro que 
cuando su concentración aumenta en la sangre y otros líquidos 
biológicos, el amoníaco difunde al interior de las células y a través 
de la barrera hematoencefálica. El incremento de amoníaco causa 
un aumento de la síntesis de glutamato a partir del a-cetoglutarato 
y un aumento de la síntesis de glutamina. Aunque se trata de una 
reacción normal de destoxificación en las células, cuando las concen­
traciones de amoníaco se incrementan de manera significativa, el 
aporte de a-cetoglutarato a las células del SNC puede agotarse, 
ocasionando una inhibición del ciclo de los ATC y una reducción en 
la producción de ATP. Pueden existir mecanismos adicionales que 
explican el extraño comportamiento observado en individuos con 
concentraciones elevadas de amoníaco en sangre. El glutamato o 
su derivado, el ácido -Y-amino butírico (GABA), pueden contribuir a 
los efectos en el SNC.
CONCEPTOS CLÍNICOS
HIPERAMONIEMIA HEREDITARIA
Una madre acudió a la consulta del pediatra con su hija de 5 meses. 
La niña estaba aparentemente sana excepto por episodios periódicos 
de vómitos e incapacidad para ganar peso. La madre también refería 
que su hija oscilaba entre períodos de irritabilidad y letargo. La ex­
ploración y los resultados de los análisis revelaron un electroencefalo­
grama anormal, un aumento considerable de la concentración 
de amoníaco en plasma (323 mmol/l [550 mg/dl]; intervalo normal, 
15-88 mmol/l, 25-150 mg/dl) y una concentración de glutamina supe­
rior a la normal, pero concentraciones bajas de citrulina. En su orina 
se detectó orotato, el precursor del nucleótido pirimidina.
Comentario. Se ingresó a la niña en el hospital y se la trató con 
fenilacetato y benzoato intravenoso junto con arginina. El benzoato 
y el fenilactato son metabolizados a conjugados de glicina y de 
glutamato, que son excretados en la orina junto con su contenido 
de nitrógeno. La arginina estimula la actividad residual del ciclo de 
la urea. La lactante mejoró rápidamente y recibió el alta con una 
dieta baja en proteínas con suplementos de arginina.La biopsia 
hepática posterior indicó que su actividad hepática de ornitina trans- 
carbamoilasa era de aproximadamente el 10% de la normal.
Regulación del ciclo de la urea
El N-acetilglutamato, una arginina indirectamente, 
es un regulador alostérico esencial del ciclo de la urea
El ciclo de la urea está regulado en parte por el control de la 
concentración de N-acetilglutamato, un activador alostérico 
esencial de la CPS I. La arginina es un activador alostérico de la 
N -acetilglutamato sintasa y también es una fuente de ornitina 
(a través de la arginasa) para el ciclo de la urea. Las concentra­
ciones de las enzimas del ciclo de la urea también aumentan o 
disminuyen en respuesta a una dieta con mucha o poca proteína.
CONCEPTOS CLÍNICOS
ENFERMEDAD DE PARKINSON
Un hombre de 60 años, por lo demás sano, empezó a notar un 
temblor ocasional en su brazo izquierdo cuando se relajaba viendo 
la televisión. También notó un calambre muscular ocasional en la 
pierna izquierda y su esposa observó que ocasionalmente entraba en 
un estado como de trance. La exploración física completa y la con­
sulta con un neurólogo confirmaron el diagnóstico de enfermedad 
de Parkinson. Se le prescribió una medicación que contenía L-dihi- 
droxifenilalanina (l-DOPA) y un inhibidor de la monoaminooxidasa 
(IMAO). La l-DOPA es un precursor del neurotransmisor dopamina, 
mientras que la monoaminooxidasa es la enzima responsable de la 
desaminación oxidativa y degradación de la dopamina. Sus síntomas 
mejoraron inmediatamente, pero de forma gradual experimentó 
efectos secundarios significativos por la medicación, especialmente 
la aparición de movimientos involuntarios.
Comentario. La enfermedad de Parkinson está causada por la muer­
te de las células productoras de dopamina en la sustancia negra y en 
el locus coeruleus. Aunque la medicación puede reducir los síntomas 
de forma considerable, la enfermedad es progresiva y puede dar lugar 
a incapacidad grave. Los agonistas dopaminérgicos a menudo tienen 
efectos colaterales y también un efecto limitado sobre el temblor, 
así que se aplican otros tratamientos como la estimulación cerebral 
profunda o la ablación en casos seleccionados. La monoaminooxidasa 
también interviene en la desaminación de otras aminas en el cere­
bro, de forma que los IMAO tienen numerosos efectos secundarios 
indeseados. El trasplante de tejido fetal dopaminérgico en el cerebro 
es un tratamiento experimental controvertido en este momento.
Además, en la acidosis, la síntesis y la excreción de urea también 
disminuye y aumenta la excreción de NH4+ como mecanismo para 
excretar protones en la orina. Finalmente, debe destacarse que 
durante el ayuno las proteínas se descomponen a aminoácidos 
libres que se utilizan para la gluconeogénesis. El incremento en 
la degradación proteica durante el ayuno ocasiona un aumento 
en la síntesis y excreción de urea, un mecanismo para deshacerse 
del nitrógeno liberado.
Los defectos en cualquiera de las enzimas del ciclo de la urea 
tienen consecuencias graves. Los niños que nacen con defectos en 
alguna de las primeras cuatro enzimas de esta vía pueden parecer 
normales al nacer, pero rápidamente se vuelven letárgicos, pierden 
temperatura corporal y pueden tener dificultades respiratorias. 
Las concentraciones sanguíneas de amoníaco aumentan con 
rapidez y a continuación aparece edema cerebral. Los síntomas 
son más graves cuando están afectados los primeros pasos del 
ciclo. Sin embargo, un defecto en cualquiera de las enzimas de 
esta vía es un problema serio que puede causar hiperamoniemia 
y conducir rápidamente a edema del sistema nervioso central, 
coma y muerte. El defecto más común del ciclo de la urea es el 
de ornitina transcarbamoilasa y muestra un patrón hereditario 
ligado al cromosoma X . El resto de los defectos conocidos asociados 
con el ciclo de la urea son autosómicos recesivos. La deficiencia de 
arginasa, la última enzima del ciclo, da lugar a síntomas menos 
graves, pero con todo se caracteriza por el aumento de las concen­
traciones de arginina en sangre y al menos un aumento mode­
rado de amoníaco en sangre. En individuos con concentraciones
APLICACIONES CLÍNICAS
PRUEBAS DE CRIBADO DE 
DEFECTOS METABÓLICOS DE LOS 
AMINOÁCIDOS EN RECIÉN NACIDOS
En la actualidad, en la mayoría de los países más desarrollados se 
recoge sistemáticamente una gota de sangre de los recién nacidos 
sobre un papel de filtro, para analizarla en busca de una serie de 
compuestos que son marcadores de enfermedades metabólicas 
hereditarias. El número de marcadores investigado puede variar según 
los diferentes estados dentro de EE.UU., pero en general oscila entre
10 y 30. Dada la necesidad de un cribado rápido, de un tamaño de 
muestra pequeño y de un coste limitado, la metodología antigua 
está siendo rápidamente reemplazada por tecnología (v. cap. 36) 
que utiliza cromatografía de gases o líquida con espectrometría 
de masas para medir las concentraciones de múltiples marcadores 
simultáneamente. La velocidad de esta tecnología metabolómica y 
su elevada capacidad para generar resultados permite una detección 
rápida de 20 marcadores o más a partir de gotas secas de sangre y 
así se puede identificar a lactantes que son víctimas potenciales de 
estos errores congénitos del metabolismo. Esta tecnología también 
se aplica a los análisis de las muestras de orina.
elevadas de amoníaco en sangre debe practicarse hemodiálisis, 
a menudo seguida de la administración intravenosa de benzoato 
sódico y fenilactato. Estos compuestos pueden conjugarse con 
glicina y glutamina, respectivamente, formando complejos hi­
drosolubles, atrapando amoníaco en una forma no tóxica que 
puede excretarse en la orina.
Concepto de balance nitrogenado
Se mantiene un equilibrio cuidadoso entre la ingestión 
y la secreción de nitrógeno
Dado que no hay una forma significativa de almacenamiento de 
nitrógeno o de compuestos amino en los seres humanos, el me­
tabolismo del nitrógeno es bastante dinámico. En una dieta sana 
promedio, el contenido de proteína excede la cantidad requerida 
para suministrar aminoácidos esenciales y no esenciales para la 
síntesis proteica, y la cantidad de nitrógeno excretado es aproxima­
damente igual que la ingerida. Se dice que este adulto sano está «en 
equilibrio nitrogenado neutro». Cuando es necesario aumentar la 
síntesis proteica, como ocurre en la recuperación de un traumatis­
mo o en un niño que crece rápidamente, la cantidad de nitrógeno 
excretado es menor de la que se consume en la dieta, y el individuo 
presentará un «balance nitrogenado positivo». Lo contrario ocurre 
en la malnutrición proteica: a causa de la necesidad de sintetizar 
proteínas corporales esenciales, otras proteínas, y en particular las 
del músculo, se degradan y se pierde más nitrógeno del que se con­
sume en la dieta. Se dice que dicho individuo presenta un «balance 
nitrogenado negativo». El ayuno, la inanición y la diabetes mal 
controlada también se caracterizan por un balance nitrogenado 
negativo, ya que las proteínas corporales se degradan a aminoáci­
dos y sus esqueletos carbonados se utilizan en la gluconeogénesis. 
El concepto de balance nitrogenado es clínicamente importante 
porque indica el recambio continuo en el cuerpo humano normal 
de los aminoácidos y las proteínas.
METABOLISMO DEL ESQUELETO 
CARBONADO DE LOS AMINOÁCIDOS
El metabolismo de los aminoácidos establece conexiones 
con el metabolismo de los hidratos de carbono y de los lípidos
Cuando se examina el metabolismo de los esqueletos carbonados 
de los 20 aminoácidos comunes, se observa una interconexión 
obvia con el metabolismo de los hidratos de carbono y los lípidos. 
Prácticamente todos los carbonos pueden convertirse en interme­
diarios de la vía glucolítica, del ciclo de los ATC o del metabolis­
mo lipídico. El primer paso en este proceso es la transferencia 
de un grupo a-amino por transaminación a a-cetoglutarato u 
oxaloacetato, suministrando glutamato y aspartato, las fuentes 
deátomos de nitrógeno del ciclo de la urea (fig. 19.9). La única 
excepción a esto es la lisina, que no sufre transaminación. Aunque 
los detalles de esta vía varían para los diversos aminoácidos, la 
regla general es que hay una pérdida del grupo amino, seguida del 
metabolismo directo en una vía central (glucólisis, ciclo de los ATC 
o metabolismo de los cuerpos cetónicos), o una o más conversiones 
intermediarias para suministrar un metabolito en una de las vías 
centrales. Ejemplos de aminoácidos que siguen el primer esquema 
son alanina, glutamato y aspartato, que proporcionan piruvato, 
a-cetoglutarato y oxaloacetato, respectivamente. Los aminoácidos 
de cadena ramificada, leucina, valina e isoleucina, y los aminoáci­
dos aromáticos, tirosina, triptófano y fenilalanina son ejemplos 
del último esquema, más complejo.
Los aminoácidos pueden ser glucogénicos o cetogénicos
Según el punto en el que los carbonos de un aminoácido entran 
en el metabolismo central, dicho aminoácido puede considerarse 
glucogénico o cetogénico, es decir, en posesión de la capacidad 
de aumentar las concentraciones de glucosa o de cuerpos cetó­
nicos, respectivamente, cuando se alimenta con él a un animal. 
Los aminoácidos que introducen carbonos en el ciclo de los ATC 
a la altura del a-cetoglutarato, el succinil-CoA, el fumarato o el 
oxaloacetato, y los que producen piruvato pueden ocasionar, 
todos ellos, un aumento en la síntesis neta de glucosa mediante 
la gluconeogénesis, y por ello se denominan glucogénicos. Los 
aminoácidos que proporcionan carbonos al metabolismo central 
a la altura del acetil-CoA o en el acetoacetil-CoA se consideran 
cetogénicos. A causa de la naturaleza del ciclo de los ATC, no puede 
haber un flujo neto de carbonos entre acetato o su equivalente 
(p. ej., butirato o acetoacetato) desde los aminoácidos cetogénicos 
a glucosa a través de la gluconeogénesis (v. cap. 13).
Varios aminoácidos, sobre todo los que poseen estructuras 
más complejas o aromáticas, pueden generar fragmentos tanto 
glucogénicos como cetogénicos (v. fig. 19.9). Sólo los aminoácidos 
leucina y lisina se consideran exclusivamente cetogénicos y, dado 
su complejo metabolismo y la falta de capacidad de experimentar 
transaminación, algunos autores no consideran que la lisina sea 
exclusivamente cetogénica. Esta clasificación puede resumirse 
como sigue:
■ Aminoácidos glucogénicos: alanina, arginina,
asparagina, ácido aspártico, cisteína, cistina, glutamina,
ácido glutámico, glicina, histidina, metionina, prolina, 
serina, valina.
Fig.9 Metabolismo de los aminoácidos y 
vías metabólicas centrales. Esta figura re­
sume las interacciones entre el metabolismo de 
los aminoácidos y las vías metabólicas centrales. 
Los aminoácidos marcados con un asterisco son 
sólo cetogénicos. PEP, fosfoenolpiruvato.
CONCEPTOS CLÍNICOS
HOMOCISTINURIA
Un hombre de 21 años ingresó en el hospital tras un episodio de 
pérdida del habla y debilidad acusada en el lado derecho. Se diagnos­
ticó de ictus isquémico y se le trató con terapia anticoagulante y 
mejoró su estado. Los resultados de los análisis indicaban concen­
traciones sustancialmente elevadas de homocisteína en sangre. El 
paciente mostró una recuperación significativa y se le dio de alta con 
una dieta modificada junto con suplementos de vitamina B6, ácido 
fólico y vitamina B12-
Comentario. La homocistinuria es una afección autosómica recesiva 
relativamente infrecuente (1 de cada 200.000 nacimientos) que da 
lugar a diversos síntomas, entre ellos retraso mental, problemas 
visuales e ictus trombótico y coronariopatía a una edad temprana. 
Esta afección está causada por la falta de una enzima que cataliza 
la transferencia de sulfuro de la homocisteína a la serina a través 
de la formación de un intermediario cistationina. Algunos de estos 
pacientes mejoran con suplementos vitamínicos.
■ Las concentraciones moderadamente elevadas de homocisteína 
en plasma están implicadas en el desarrollo de la enfermedad 
cardiovascular y los episodios isquémicos vasculares cerebrales 
(ictus). Los estudios de prevalencia y retrospectivos sugieren que 
incluso concentraciones moderadamente elevadas de homocis­
teína pueden correlacionarse con un aumento en la incidencia 
de cardiopatía e ictus, pero aún no se ha determinado si la dis­
minución de las concentraciones de homocisteína puede reducir 
el desarrollo de estas enfermedades graves.
■ Aminoácidos cetogénicos: leucina, lisina.
■ Aminoácidos glucogénicos y cetogénicos: isoleucina, 
fenilalanina, treonina, triptófano, tirosina.
Metabolismo del esqueleto carbonado 
de aminoácidos específicos
Los 2 0 aminoácidos son metabolizados por vías complejas 
a varios productos intermediarios en el metabolismo de los 
hidratos de carbono y los lípidos
La alanina, el aspartato y el glutamato son ejemplos de aminoá­
cidos glucogénicos. En cada caso, ya sea mediante transamina­
ción o desaminación oxidativa, el a-cetoácido resultante es un 
precursor directo del oxaloacetato a través de vías metabólicas 
centrales. El oxaloacetato puede convertirse en fosfoenolpiruvato 
y posteriormente en glucosa por vía de la gluconeogénesis. Otros 
aminoácidos glucogénicos alcanzan el ciclo de los ATC o los inter­
mediarios metabólicos relacionados a través de diferentes pasos, 
tras la eliminación de los grupos amino (fig. 19.10).
La leucina es un ejemplo de aminoácido cetogénico. Su ca­
tabolismo empieza con la transaminación para producir 2 -ce- 
toisocaproato. El metabolismo del 2-cetoisocaproato requiere la 
descarboxilación oxidativa por un complejo deshidrogenasa para 
generar isovaleril-CoA. El posterior metabolismo del isovaleril- 
CoA conduce a la formación de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA, un 
precursor tanto del acetil-CoA como de los cuerpos cetónicos. El 
metabolismo de la leucina y de los otros aminoácidos ramificados 
se resume en la figura 19.10. El propionil-CoA derivado tanto de 
la degradación de los aminoácidos como del metabolismo de los 
ácidos grasos de cadena impar, acaba convirtiéndose en succinil- 
CoA .El triptófano es un buen ejemplo de un aminoácido que 
gene­ra tanto precursores glucogénicos como cetogénicos. 
Después de la división de su anillo heterocíclico y de una 
compleja serie de reacciones, el núcleo de la estructura del 
aminoácido se libera como alanina (un precursor glucogénico), 
mientras que el resto de carbonos se convierten finalmente en 
glutaril-CoA (un precursor cetogénico). La figura 11 resume los 
puntos clave del catabolis­mo de los aminoácidos aromáticos.
Transaminación Glutamato
I
[g-cetoisoval^ato ] [ a-ceto-p-n t̂ilvalerato ] [a-cetdsocaproato ]
Descarboxiladón oxidativa 
a-cetoácido deshidrogenasas*
[ Isobutiril-CoA ] [ oc-metilbutiril-CoA ] ( Isovaleril-CoA
z r ____\ t
NADH+H+]
Deshidrogenación, etc. 
similar a la [i-oxidación de los ácic
i r
[ Propionil-CoA ] [ Acetil-CoA ]
T
T
^Propionil-CoA '
Succinil-CoA 
(en el ciclo de los ATC)
CONCEPTOS CLÍNICOS
HISTAMINA, ANTIHISTAMÍNICOS 
Y ALERGIA
Un niño de 8 años fue enviado a la clínica de alergias por brotes 
repetidos de eccema con prurito intenso, sin otros problemas de 
salud. El tratamiento previo había consistido en antihistamínicos 
que le aliviaban un poco, pero que no impedían la recurrencia del 
problema. Después de someterlo a numerosas pruebas, se observó 
que presentaba una reacción alérgica marginalmente positiva a la 
caspa de perros y gatos y a los ácaros, siendo fuertemente positiva 
frente a los tomates. Al examinar su dieta (sobre todo a base de pizza 
y espaguetis con salsa de tomate) se observó una correlación entre 
sus brotes de eccema con el consumo de productos que contenían 
tomate. Se instauró una modificación de la dieta para evitar es­
tos productos e inmediatamente se apreció una disminución de la 
frecuencia de sus síntomas, los cuales fueron controlados mejor con 
antihistamínicos por vía oral junto con el uso ocasional de cremas 
de corticoides tópicas.
Este es un buen ejemplo de la importancia de larealización de 
pruebas de alergia apropiadas y la de los antihistamínicos en el tra­
tamiento de las reacciones alérgicas. Esta clase de medicación (de 
la que hay numerosos productos disponibles) actúa interfiriendo la 
interacción de la histamina con su receptor o inhibiendo la producción 
de histamina a partir de su precursor, el aminoácido histidina.
Fig. 19.10 Degradación de los aminoácidos de cadena ramificada.
El metabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada produce 
acetil-CoA y acetoacetato. En el caso de la valina y la isoleucina, el 
propionil-CoA se produce y se metaboliza en dos pasos hasta succinil- 
CoA (v. fig. 15.5). *Las deshidrogenasas de los aminoácidos de cadena 
ramificada se relacionan estructuralmente con la piruvato deshidrogenasa 
y la a-cetoglutarato deshidrogenasa y utilizan los cofactores: pirofosfato 
de tiamina, ácido lipoico, FAD, NAD+ y CoA.
BIOSÍNTESIS DE LOS AMINOÁCIDOS
La evolución ha dejado a nuestra especie sin la capacidad 
de sintetizar casi la mitad de los aminoácidos requeridos 
para la síntesis de proteínas y de otras biomoléculas
Los seres humanos utilizan 20 aminoácidos para construir pépti­
dos y proteínas esenciales para muchas funciones de sus células. 
La biosíntesis de los aminoácidos implica la síntesis de esqueletos 
carbonados de los correspondientes a-cetoácidos, seguida de la 
adición del grupo amino mediante transaminación. Sin embargo, 
los seres humanos son capaces de llevar a cabo la biosíntesis de 
esqueletos carbonados de sólo la mitad aproximadamente de es­
tos a-cetoácidos. Los aminoácidos que no podemos sintetizar se 
denominan am inoácidos esenciales y deben estar en la dieta.
Mientras que casi todos los aminoácidos pueden clasificarse como 
claramente esenciales o no esenciales, unos pocos requieren una 
calificación adicional. Por ejemplo, aunque la cisterna general­
mente no se considera un aminoácido esencial porque puede de­
rivarse del aminoácido no esencial serina, su azufre debe proceder 
del aminoácido esencial o requerido metionina. De forma similar, 
el aminoácido tirosina no es necesario en la dieta, dado que puede 
derivarse de un aminoácido esencial, la fenilalanina. Esta relación 
entre la fenilalanina y la tirosina se comenta después al 
considerar la enfermedad hereditaria fenilcetonuria. Las tablas 5 
y 6 enumeran los aminoácidos esenciales y no esenciales y el 
origen del esqueleto carbonado en el caso de los que no se 
requieren en la dieta.
Los aminoácidos son precursores de numerosos compuestos 
esenciales
Además de su papel como unidades estructurales para los péptidos 
y las proteínas, los aminoácidos son precursores esenciales de 
una serie de neurotransmisores, hormonas, mediadores de la 
inflamación y moléculas transportadoras y efectoras (tabla 19.7). 
La histidina puede servir de ejemplo, ya que sirve como precursora 
de la histamina (mediador de la inflamación liberado desde los 
mastocitos y los linfocitos), así como el glutamato, la glicina y el as­
partato, que actúan directamente como neurotransmisores. Otros 
ejemplos son el ácido 'y-aminobutírico (GABA), que procede del 
glutamato, y la tirosina, que deriva de la fenilalanina. La tirosina, 
por lo tanto, es el precursor de los neurotransmisores 1,3-dihi- 
droxifenilalanina (DOPA), dopamina, adrenalina, las hormonas 
tiroideas triyodotironina y tiroxina, y la melanina.
/ coo- r i f COO" ,
\ Triptófano 1 1 Fenilalanina
[ A/-form¡l-L̂ uinureína~~]
Fig 11 Catabolismo de los ami­
noácidos arom áticos. Esta figura 
resume el catabolismo de los amino­
ácidos aromáticos e ilustra las vías que 
dan lugar a precursores cetogénicos y 
glucogénicos derivados de la tirosina y el 
triptófano. *EI piruvato y el fumarato 
pueden dar lugar a la síntesis neta de 
glucosa. Constituyen las porciones glu­
coneogénicas del metabolismo de estos 
aminoácidos.
Tabla 5 Orígenes de los aminoácidos no esenciales
Aminoácido Origen en el metabolismo, etc.
Alanina A partir del piruvato vía transaminación
Ácido aspártico, 
asparagina, arginina, 
ácido glutámico, 
glutamina, prolina
A partir de intermediarios del ciclo del ácido 
cítrico
Serina A partir del 3 -fosf og I i ce rato (glucólisis)
Glicina A partir de la serina
Cisteína* A partir de la serina; requiere azufre derivado 
de la metionina
Tirosina* Derivada de la fenilalanina por hidroxilación
* Estos son ejemplos de aminoácidos no esenciales que dependen de unas 
cantidades adecuadas de un aminoácido esencial.
ENFERMEDADES HEREDITARIAS 
DEL METABOLISMO 
DE LOS AMINOÁCIDOS
Además de las deficiencias en el ciclo de la urea, los defectos especí­
ficos en el metabolismo de los esqueletos carbonados de diversos 
aminoácidos estaban entre las primeras enfermedades que se
asociaron con patrones simples de herencia. Estas observaciones 
dieron lugar al concepto de las bases genéticas de las enfermedades 
metabólicas heredadas, también conocidas como errores innatos 
del metabolismo. Garrod consideró varias enfermedades que 
parecían heredarse con un patrón mendeliano y propuso una 
correlación entre dichas alteraciones y genes específicos en que 
la enfermedad podía ser dominante o recesiva. En la actualidad se 
han descrito docenas de errores innatos del metabolismo y para 
muchos de ellos se ha identificado el defecto molecular. Aquí se 
comentan con algún detalle tres errores congénitos clásicos del 
metabolismo.
Fenilcetonuria
La forma común de la fenilcetonuria es el resultado de la deficien­
cia de fenilalanina hidroxilasa. La hidroxilación de la fenilalanina 
es un paso necesario para la degradación normal del esqueleto 
carbonado de este aminoácido y también en la síntesis de tirosina 
(fig. 12). Cuando no se trata, este defecto metabólico da lugar a 
una excreción urinaria excesiva de fenilpiruvato y fenilactato, y 
produce retraso mental profundo. Además, los individuos con 
fenilcetonuria tienden a mostrar una pigmentación cutánea muy 
clara, una marcha, bipedestación y sedestación no habituales y 
una elevada frecuencia de epilepsia. En EE.UU. este defecto auto- 
sómico recesivo se da en aproximadamente 1 de cada 30 .000 na­
cidos vivos. A causa de su frecuencia y por la posibilidad de 
prevenir las consecuencias más graves del defecto con una dieta 
baja en fenilalanina, en los recién nacidos de la mayoría de los
Tabla 6 Aminoácidos esenciales de la dieta
Nemotecnia Aminoácido* Notas o comentarios
P Fenilalanina Requerida en la dieta también 
como precursor de la tirosina
V Valina Uno de los tres aminoácidos 
de cadena ramificada
T Treonina Metabolizada como un aminoácido 
de cadena ramificada
T Triptófano Su cadena lateral heterocídica 
compleja no puede ser sintetizada 
por los seres humanos
I Isoleucina Uno de los tres aminoácidos 
de cadena ramificada
M Metionina Proporciona el azufre para la cisteína 
y participa como donante de metilo 
en el metabolismo; la homocisteína 
es reciclada
H Histidina Su cadena lateral heterocídica no 
puede ser sintetizada por los seres 
humanos
A Arginina Mientras que la arginina puede 
derivar de la ornitina en el ciclo de la 
urea en cantidades suficientes como 
para satisfacer la necesidades de 
los adultos, los animales en fase de 
crecimiento la necesitan en la dieta
L Leucina Un aminoácido cetogénico puro
L Lisina No experimenta transaminación directa
*La regla nemotécnica PVT TIM HALL es útil para recordar los nombres 
de los aminoácidos esenciales.
H -C-O H
Tabla 7 Ejemplos de aminoácidos como moléculas 
efectoras o precursoras
Aminoácido Molécula efectora o grupo prostético
Arginina Precursor inmediato de la urea, precursor del óxido 
nítrico
Aspartato Neurotransmisor excitador
Glicina Neurotransmisor inhibidor; precursor del hemo
Glutamato Neurotransmisor excitador; precursor del 
7 -aminobutírico (GABA), un neurotransmisor inhibidor
Histidina Precursor de la histamina, un mediador de la 
inflamación y un neurotransmisor
Triptófano Precursor de la serotonina, un potente estimulador 
de la contracción del músculoliso; precursor de la 
melatonina, un regulador del ritmo circadiano
Tirosina Precursor de hormonas y neurotransmisores, 
catecolaminas, dopamina, adrenalina y noradrenalina, 
tiroxina
Fig. 12 Degradación de la fenilalanina. Para entraren el metabolis­
mo normal, la fenilalanina debe hidrolizarse mediante la fenilalanina 
hidroxilasa. Un defecto en esta enzima da lugar a fenilcetonuria (PKU). 
La tirosina es un precursor del acetil-CoA y fumarato, de las hormonas 
catecolaminas, del neurotransmisor dopamina y del pigmento 
melanina. DOPA, dihidroxifenilalanina.
países desarrollados se mide de forma habitual la concentra­
ción sanguínea de fenilalanina. Afortunadamente, con la detección 
precoz y siguiendo una dieta restringida en fenilalanina, pero com­
plementada con tirosina, se puede evitar la mayor parte del retraso 
mental. Las madres homocigotas para este defecto tienen una 
probabilidad muy elevada de tener niños con defectos congénitos 
y retraso mental, a menos que su concentración sanguínea de 
fenilalanina pueda controlarse con dieta. El feto en desarrollo es 
muy sensible a los efectos tóxicos de las concentraciones elevadas 
de fenilalanina y fenilcetonas relacionadas. No todas las hiperfe- 
nilalaninemias son consecuencia de un defecto en la fenilalanina 
hidroxilasa. En algunos casos, hay un defecto en la biosíntesis 
o una reducción de un cofactor tetrahidrobiopterina necesario.
Alcaptonuria (enfermedad de la orina 
oscura)
El segundo defecto hereditario en la vía de la fenilalanina-tirosina 
implica una deficiencia de la enzima que cataliza la oxidación 
del ácido homogentísico, un intermediario en el catabolismo 
de la tirosina y de la fenilalanina. En esta enfermedad, que se
CONCEPTOS CLÍNICOS
ALBINISMO
Un lactante a término, nacido de una madre y un padre sanos, mos­
traba una acusada falta de pigmentación. El lactante, que por otra 
parte parecía sano, tenía los ojos azules y el pelo muy rubio, casi 
blanco. Se confirmó que la falta de pigmentación era un albinismo 
clásico en base a los antecedentes familiares y a la detección de la 
carencia de la enzima tirosinasa, responsable de la hidroxilación en 
dos pasos de la tirosina a dihidroxifenilalanina (DOPA) y una oxidación 
subsiguiente adicional a una quinona, precursora de melanina en 
los melanocitos.
Comentario. La causa principal del albinismo es un defecto homo- 
cigótico en la tirosinasa o en una proteína P accesoria. Una enzima 
distinta productora de DOPA, la tirosina hidroxilasa, interviene en la 
biosíntesis de las catecolaminas neurotransmisoras, de manera que 
los albinos no parecen tener alteraciones neurológicas. Sin embargo, 
como resultado de su falta de pigmentación, son muy sensibles al 
daño por la luz solar, y deben tomar precauciones contra la radia­
ción ultravioleta del sol. Los albinos suelen ser muy sensibles a la 
luz brillante. A pesar de la falta de pigmentación, tienen una vista 
normal, ya que los pigmentos retinianos proceden de los carotenos 
(vitamina A), y no de la tirosina.
presenta en 1 de cada 1 .000 .0 0 0 de recién nacidos vivos, se 
acumula ácido homogentísico que es excretado en la orina. Este 
compuesto se oxida a alcaptona en presencia o al ser tratado 
con álcalis, lo que ocasiona un oscurecimiento de la orina. Los 
individuos con alcaptonuria finalmente presentan un depósito 
de pigmento oscuro (color ocre) en el tejido cartilaginoso, con 
una lesión tisular posterior que conduce a una artritis grave. Los 
síntomas se inician en la tercera a la cuarta década de la vida. 
Esta enfermedad autosómica recesiva fue la primera de las 
que Garrod consideró al proponer su hipótesis inicial sobre los 
errores congénitos del metabolismo. Aunque la alcaptonuria es 
relativamente benigna en comparación con la fenilcetonuria, 
existen pocos recursos de tratamiento, aparte del alivio de los 
síntomas.
Enfermedad de la orina de jarabe de arce
El metabolismo normal de los aminoácidos ramificados, leucina, 
isoleucina y valina, implica la pérdida del grupo a-amino, seguida 
por la descarboxilación oxidativa del a-cetoácido resultante. Este 
paso de descarboxilación está catalizado por una descarboxilasa 
de cetoácido de cadena ramificada, un complejo multienzimático 
asociado con la membrana interna de la mitocondria. En apro­
ximadamente 1 de cada 3 0 0 .0 0 0 nacidos vivos, un defecto en 
esta enzima da lugar a la acumulación en la sangre de cetoácidos 
correspondientes a los aminoácidos de cadena ramificada, y des­
pués a la cetoaciduria de cadena ramificada. Cuando no se trata, 
esta afección puede causar retraso físico y mental en los recién 
nacidos y producir un característico olor a jarabe de arce de la 
orina. En general, este defecto puede tratarse parcialmente con
CONCEPTOS AVANZADOS
SELENOCISTEÍNA
Además de los 20 aminoácidos comunes que se encuentran en las 
proteínas, se ha descubierto recientemente un aminoácido 21 y se ha 
demostrado que es un aminoácido activo en el centro activo de varias 
enzimas, incluida la enzima antioxidante glutatión peroxidasa 
(v. cap. 37) y las 5'-desyodasas (fig. 39.8) (importantes en el metabolis­
mo de las hormonas tiroideas). La selenocisteína deriva de la serina 
y tiene propiedades químicas singulares. Debido a esta necesidad 
de selenocisteína se requieren cantidades mínimas de selenio en la 
dieta. Es preciso señalar que mientras la selenocisteína se incorpora 
per se en las enzimas en las que actúa, en algunas proteínas pueden 
observarse una serie de otros aminoácidos inusuales debido a mo­
dificaciones postraduccionales. Pueden verse ejemplos de esto en 
los colágenos y en las proteínas del tejido conjuntivo que contienen 
formas hidroxiladas de prolina y lisina, que se forman después de la 
incorporación de prolina y lisina en el polipéptido proteico (v. cap. 29).
CONCEPTOS CLÍNICOS
CISTINURIA
Un hombre de 21 años acudió a urgencias con dolor intenso en el 
costado derecho y la espalda. Las pruebas complementarias revelaban 
un cálculo renal y concentraciones elevadas de cistina, arginina y 
lisina en la orina. El paciente mostraba los síntomas característicos 
de cistinuria.
Comentario. La cistinuria es un trastorno autosómico recesivo de la 
absorción intestinal y de la reabsorción tubular proximal de amino­
ácidos dibásicos; no es el resultado de un defecto en el metabolismo 
de la propia cisteína. A causa de la deficiencia del transporte, la cis­
teína, que se reabsorbe normalmente en el túbulo renal proximal, 
permanece en la orina. La cisteína se oxida de forma espontánea a 
su forma disulfuro, la cistina. Como la cistina tiene una solubilidad 
muy limitada, tiende a precipitar en el tracto urinario, formando 
cálculos renales. Por lo general, la afección se trata restringiendo la 
ingesta de metionina en la dieta (un precursor biosintético de la cis­
teína), fomentando la ingestión de muchos líquidos para mantener la 
orina diluida y, más recientemente, con varios fármacos que pueden 
convertir la cisteína urinaria en un compuesto más soluble que no 
precipita.
una dieta baja en proteínas o modificada, aunque no en todos 
los casos. En algunos de ellos ha resultado útil el suplemento con 
dosis altas de pirofosfato de tiamina, un cofactor de este complejo 
enzimático.
RESUMEN
En este capítulo hemos visto que el metabolismo de los aminoá­
cidos está relacionado íntegramente con la corriente principal 
del metabolismo.
El catabolismo de los aminoácidos generalmente se inicia 
con la eliminación del grupo a-am ino, que se transfiere a 
a-cetogl uta rato y oxaloacetato y, finalm ente, se excreta 
en forma de urea.
Los esqueletos carbonados resultantes se convierten en 
intermediarios que entran en el metabolismo central 
en diversos puntos.
Como los esqueletos carbonados correspondientes a 
diversos aminoácidos pueden derivarse de o incorporarse 
a la vía glucolítica, el ciclo de los ATC, la biosíntesis de 
ácidos grasos y la gluconeogénesis, el metabolismo de los 
aminoácidos no debería considerarse una vía aislada.Aunque los aminoácidos no se almacenan como la glucosa
(glucógeno) o los ácidos grasos (triglicéridos), desempeñan 
un papel importante y dinámico, no sólo suministrando 
los elementos estructurales para la síntesis y recambio de 
proteínas, sino también en el metabolismo energético 
normal, proporcionando una fuente de carbono para 
la gluconeogénesis cuando se necesita y una fuente de 
energía de último recurso en la inanición.
Además, los aminoácidos proporcionan precursores 
para la biosíntesis de diferentes pequeñas moléculas de 
señalización, incluidas hormonas y neurotransmisores.
Las consecuencias graves de enfermedades hereditarias 
como la fenilcetonuria y la enfermedad de la orina 
de jarabe de arce ilustran las consecuencias de un 
metabolismo de los aminoácidos anormal.