PARCIAL RESUELTO DE QUIMICA BIOLÓGICA (1)

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RUTAS DE DEGRADACIÓN DE AA
En una dieta balanceada del 15 al 20% corresponde a proteínas, y cuando un organismo está en un balance energético correcto estas proteínas al no acumularse (como en el caso lípidos o Hde C), o se excretan o se dirigen a la biosíntesis de otros AA.
El flujo a través de las rutas catabólicas de los aminoácidos varía mucho, dependiendo del equilibrio entre los requerimientos para los procesos biosintéticos y la disponibilidad de un aminoácido determinado. Las 20 rutas catabólicas convergen para formar solo 6 productos principales, que entran todos ellos en el ciclo de Krebs. De ahí los cuerpos carbonados pueden desviar hacia la gluconeogénesis o la cetogénesis o se pueden oxidar completamente a CO2 y H2O. 
-Glucogénicos: Ala, Gly, Cys, Ser, Asn, Asp, Val, Met, Gln, His, Pro, Arg, Glu
-Cetogénicos: Leu, Lys, Phe, Tyr, Ile, Trp, Thr.
-Glucocetogénicos: Phe, Tyr, Ile, Trp, Thr.
RUTAS DE SINTESIS DE AMINOÁCIDOS
Todos los aminoácidos proceden de intermediarios de la glucólisis, del ciclo de Krebs o de la ruta de las pentosas fosfato. Un tipo común de reacción en el metabolismo de los aminoácidos es la transferencia de grupos monocarbonados, en donde intervienen normalmente uno de los tres cofactores siguientes: biotina, tetrahidrofolato (FH4) o S-adenosilmetionina (SAM). Estos cofactores transfieren grupos monocarbonados en distintos estados de oxidación: la biotina transfiere carbono en su forma más oxidada, CO2; el FH4 transfiere grupos en estado de oxidación intermedios como (-CH2) y a veces grupos (-CH3), y la SAM transfiere carbono en su estado más reducido, -CH3. 
METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS
Glicina (Gly, G)
No esencial, Glucogénico. Esencial en síntesis de ácidos nucleicos, ácidos biliares y otros AA no esenciales (ej: Ser). Útil reparación tejido dañado y promover la curación (piel, tejido conectivo). Es un neurotransmisor necesario para la función del SNC
Síntesis: 
 1º) A partir de dióxido de carbono y amonio: en este proceso intervienen 2 cofactores que son el NADH2, y el metileno-tratrahidrofolato (mFH4). De este último se obtienen los grupos metilenos necesarios para formar las Gly. Esta reacción es reversible por lo que el desplazamiento se establece en torno a las necesidades energéticas del organismo.
2º) A partir de la Serina: esta reacción es reversible por lo que la Ser puede sintetizar Gly y viceversa. Acá el mFH4 también participa pero de forma opuesta a la primer reacción.
Estas 2 reacciones se pueden dar en forma conjunta o en forma independiente. Estas son las 2 rutas principales de síntesis de glicina pero también existen otras que solo interesa que sepamos nombrar:
* A partir del Nitrógeno del grupo amino de Treonina (treonina-aldolasa)
* Transaminación del ácido glioxílico 
* Transaminación de etanolamina
 
Serina (Ser, S)
No esencial, Glucogénico. Integra parte de las Cefalinas (forman parte de los fosfolípidos de membrana celular). Biosíntesis de purinas, pirimidinas. Precursor de AA como glicina y cisteína. 
Sintesis: 
1º) A partir de Glúcidos (Ruta principal):
2º) A partir de la Gly por la reacción que ya se vio en síntesis de glicina.
Catabolismo: (tanto de la glicina como de la serina)
Las reacciones están ordenadas en orden de importancia, y en la reacción 3 de la Gly, y la reacción 1 de la Ser, se justifica porque son AA glucogénicos. 
Alanina (Ala, A)
No esencial, Glucogénico. Rol preponderante en: metabolismo energético y gluconeogénesis 
SÍNTESIS: 
ác. glutámico + ác. piruvico		α-cetoglutárico + ALANINA		
DEGRADACIÓN:
Ciclo alanina-glucosa
La alanina también juega un papel especial en el transporte de grupos aminos al hígado de una forma no tóxica mediante esta ruta. 
En el músculo y en otros tejidos que utilizan glucosa como combustible, los grupos amino se recogen en forma de glutamato por transaminación. El glutamato como vimos puede convertirse en glutamina para su transporte al hígado o puede transferir su grupo alfa-amino al piruvato producto de la glucólisis para formar alanina. Este aminoácido es transportado por sangre al hígado; luego ingresa a los hepatocitos y en el citosol cede su grupo alfa-amino al alfa-cetoglutarato por transaminación formando piruvato y glutamato nuevamente. El glutamato como sabemos puede entrar a las mitocondrias y ceder su grupo amino para la síntesis de urea, mientras que el piruvato genera glucosa por neoglucogénesis. Esa glucosa es dirigida a los músculos para su utilización. 
β-Alanina
Es un AA no esencial. La mayor parte de la Alanina está formando parte de péptidos en el organismo. Es un componente importante del ácido pantetónico o Vit , que participa en la síntesis de CoA.
Síntesis:
 La Alanina puede formar parte de la Carnosina y Anserina que son componentes del musculo esquelético. 
Ácido Aspártico o Aspartato (Asp)
No esencial, Glucogénico
Síntesis: 
Catabolismo:
· Vía de síntesis de oxalacetato (que participa en el ciclo de Krebs y en el sistema de lanzaderas del malato) y/o síntesis de glucosa. 
· Aspartato toma NH3 y forma Asparagina (fijación biológica de NH3 tóxico)
Asparagina (Asn)
No esencial, Glucogénico
Síntesis:
 
Catabolismo: posee el mismo catabolismo que el aspartato.
Acido Glutámico o Glutamato (Glu)
No esencial, Glucogénico
Síntesis: 
Ruta principal: aminación del α-cetoglutarato
Es una reacción reversible, y este glutamato es el principal AA que capta los grupos amonio libres. 
La GLUTAMATO DESHIDROGENASA actúa en una importante intersección de los destinos del esqueleto carbonado y del nitrógeno, debido a que es un enzima alostérica que está influida por un modulador positivo (ADP) y un modulador negativo (GTP). 
Catabolismo:
El principal catabolismo de este AA es hacia la síntesis de urea o de bases nitrogenadas. También por medio de una decarboxilacion va ir hacía la síntesis de otros AA; o dirigirse al ciclo de Krebs para producción de energía. 
En la biosíntesis de todos los AA: única ruta de formación de grupos α- amino a partir de NH3 – Ese grupo amino del Glu luego puede ser transferido a muchos α-cetoácidos (transaminación) (síntesis de otros AA).
Glutamina (Gln)
No esencial, Glucogénico. Es el AA más abundante en el organismo. Es el principal transportador de nitrógeno entre los tejidos
Síntesis:
Ejemplo del metabolismo de esta en: 
-Estado Post-Pandrial: el musculo abastece de glutamina al hígado, riñón e intestino, en donde se metabolizan los grupos amonios transportados para que se dirijan a la síntesis de otros compuestos que se precisen en ese momento o para la excreción como urea.
-Estado de ayuno: el musculo abastece en más medida (mayor cantidad de glutamina) y el hígado pasa de ser consumidor a ser abastecedor, es decir, no va a participar más en la síntesis de urea, sino que se va a encargar de producir energía para el organismo (síntesis de glucosa a partir de AA).
Ciclo Glutamina-Úrea:
Los hepatocitos periportales son los que se encuentran al comienzo del hígado, y son los que captan la mayor cantidad de glutamina y de grupos amonio libres. No obstante, estos hepatocitos no pueden captar todo el amonio y siempre queda una cantidad en la sangre. Por este motivo los hepatocitos perivenosos captan el amonio que haya quedado libre y los transfieren al glutamato gracias a la enzima glutamina sintetasa, que puede convertirlos a glutamina. 
El objetivo de esto es mostrar que como producto final no habrá amonio libre.
AA Ramificados
Esenciales (es necesario ingerirlos en la dieta, porque no pueden sintetizarse en el organismo). Estos AA son precursores de una gran variedad de reacciones metabólicas. 
Regulación de los niveles según la ingesta:
Catabolismo: 
1º) Transaminación: una transaminasa específica actúa sobre un AAR produciendo un α-cetoaminoacido de cadena ramificada (α-CAR)
2º) Decarboxilación oxidativa: sobre ese α-CAR que se produjo va a actuar un complejo enzimático llamado ``α-CAR deshidrogenasa´´. Este complejo lo que hace es producir esteres de CoA o acil-CoA derivados.
3º) Varias reaccionesdel tipo oxidación de ácidos grasos, en las que se producen varios metabolitos intermedios. 
Observación: de los AAR debemos saber la estructura de los 3 AAR, que se forma en las 3 reacciones, saber los nombres de los acil derivados, y los nombres de los productos finales.
COMPLEJO MULTIENZIMÁTICO ``αCAR DESHIDROGENASA´´
Es un complejo similar al de la PDH, formado por 3 enzimas y 5 cofactores: 
 
 
 
1º) El α-CAR reacciona con el pirofosfato de tiamina (TPP) para formar un acil-TPP. 
2º) Luego sobre este acil-TPP participa la lipoamida con la enzima E2. La característica principal de esta lipoamida es que tiene 2 grupos azufre, entonces la E2 va a romper estos 2 grupos sulfhidrilos y va a unir al acil-TPP a uno de estos grupos sulfhidrilos, formando al acil-lipoil-lisina. El TPP es liberado y retorna a E1.
3º) Ahora actúa la CoA, que se une al grupo acilo, formando el acil-CoA derivado. Junto con esto se vuelve a formar la lipoillisina en estado reducido.
4º) Como para que se vuelva a producir el ciclo la necesitamos oxidada, va a actuar la E3, retornando la lipoillisina a su estado oxidado. La oxidada es aquella que tiene los grupos sulfhidrilos unidos, y esto permite que la lipoamida esté disponible para un nuevo ciclo.
5º) El FAD a su vez también se necesita para un nuevo ciclo, por lo que su protón se transfiere a la coenzima NAD. En síntesis, los cofactores NAD y FAD sirven para que el ciclo pueda volver a comenzar con otro α-CAR. 
Regulación covalente del complejo:
Esta enzima está regulada por modificación covalente en respuesta al contenido de AA-R en la dieta. Cuando no hay un exceso en la ingestión de estos aminoácidos, el complejo enzimático se encuentra fosforilado, y por tanto inactivado por una α-CAR quinasa. Por el contrario, la adición de un exceso de aminoácidos de cadena ramificada a la provoca la desfosforilación, por una α-CAR fosfatasa, y la consiguiente activación de la enzima. 
Ejemplo de regulación en estado diabético y en estado normal de la α-CAR deshidrogenasa
a) Tiempo vs %actividad α-CAR deshidrogenasa :
En musculo cardiaco, la recta superior es el control y la inferior es en estado diabético. Podemos ver que la actividad de este complejo en estado diabético se encuentra disminuida hasta 2 veces de su estado control, en musculo cardiaco.
En el gráfico de musculo esquelético la recta superior es la del estado diabético y la inferior el control. En estado diabético se encuentra aumentada hasta 4 veces de su estado control en musculo esquelético.
b) Tiempo vs actividad de la α-CAR quinasa:
Este western blot mide el estado post-transcripcional, de la kinasa, y su actividad luego. Como la actividad de la kinasa se encuentra aumentada en el musculo cardiaco en estado diabético, por lo que la actividad del complejo se encuentra disminuida. 
En musculo esquelético la actividad se encuentra disminuida, lo que explica la mayor actividad del complejo. 
c) Northern blot:
Cuando se realizo el northern blot para medir el ARN de la kinasa, se vio que en corazón seguía aumentada la kinasa, lo que quiere decir que la regulación de esta quinasa se da no solo a nivel post-transcripcional sino pre-transcripcional. 
En musculo en cambio no hubo cambios pre-transcripcionales, por lo que en este la regulación solo es post-transcripcional.
Aminoacidopatias hereditaria y adquiridas: ENFERMEDAD DEL JARABE DE ARCE
Lisina (Lys)
Esencial, cetogénico. Inhibe la arginasa del ciclo de la urea y regula la función de la PDH y de la α-CG DH. La hidroxilisina es un componente del colágeno, se forma por hidroxilación en el C-5 de la lisina. 
DEGRADACIÓN:
 Lys ←5 Hidroxilasa→ Hidroxilisina
 Lys → Cadaverina + CO2
 Lys → Acetoacetil-CoA (vía principal)
Ornitina 
No esencial, glucogénico. Participa en el ciclo de la urea. Promueve la liberación de la hormona de crecimiento, la cual estimula el metabolismo de grasas. 
SINTESIS
Principalmente se obtiene a partir de la Arginina. No obstante, cuando este aminoácido escasea en la célula se puede obtener ornitina a partir de glutamato. 
DEGRADACIÓN
Ornitina + Carbamoil-P → CITRULINA (ver ciclo de la urea)
Ornitina → Glutamato γ-semialdehido → GLUTAMATO (inversa de la síntesis)
Ornitina → PROLINA (ver síntesis de prolina)
La ornitina junto con la metionina puede formar distintas poliamidas, que tienen un papel importante en el empaquetamiento del ADN. 
	Arginina (Arg, R)
Semiesencial, glucogénico. 	
SINTESIS
Se puede sintetizar a partir de ornitina o de citrulina, provenientes del ciclo de la urea.
DEGRADACIÓN
1) Formación de urea: la arginina por acción de una arginasa es hidrolizada liberando urea y ornitina.
2) Formación de creatina: la creatina constituye un importante amortiguador energético en el músculo esquelético. Este compuesto se sintetiza a partir de GLICINA y ARGININA; también interviene la METIONINA, en forma de SAM, que cede un grupo metilo.
Histidina (His, H)
Esencial, glucogénico. Para su síntesis este aminoácido utiliza precursores de la síntesis de purinas.
Ribosa-5P → Histidina
DEGRADACIÓN
1) Formación de glutamato, que por desaminación oxidativa formará alfa-cetoglutarato en la mitocondria. 
2) Formación de histamina: una amina con actividad biológica que participa en el proceso inflamatorio aumentando la contracción del musculo liso y la permeabilidad vascular. Además, estimula la secreción gástrica de HCl.
3) La histidina forma ANSERINA y CARNOSINA, dos dipeptidos. La carnosina se forma a partir de la beta-alanina y la Histidina, y se encuentra en altas concentraciones en tejidos musculares y cerebrales. La anserina se forma por beta-alanina y 1-metil-Histidina, y también se haya en altas concentraciones en dichos tejidos. 
CARNOSINA
ANSERINA
Ambos compuestos son considerados antioxidantes y geroprotectores (agente que previene el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad)
Prolina, Pro
No esencial, glucogénico. Presente en el colágeno. 
SINTESIS
1) A partir de la ornitina
2) A partir de glutamato
CATABOLISMO
1) Hidroxilación de la Prolina en el C-4 para formar Hidroxiprolina. 
La hidroxiprolina junto con la hidroxilisina son aminoácidos exclusivos en la síntesis de colágeno. El colágeno es una proteína fibrosa formada por muchos residuos de estos aminoácidos, que se encuentra formando parte del tejido conectivo. 
La vitamina C funciona como una coenzima fundamental en la síntesis de OH-Prolina, y por lo tanto, favorece la síntesis del colágeno. 
Treonina, Thr
Esencial, gluco-cetogénico. 
DEGRADACIÓN
1. Oxidación Intramitocondrial:
Clivaje de la Gli por Glicina Decarboxilasa (originada de TredH y Tre-aldolasa)
2. Oxidación Intramitocondrial:
Oxidación del α-cetobutirato por la PDH (originada de TredH citosólica)
3. Descarboxilación espontanea intramitocondrial:
Del 2-amino-3-ceto-butirato (originado de TredH)
A: transporte a través de la membrana; B: transportador de monocarboxilados; C+D: transportador mitocondrial de AA.
Existen dos rutas significativas para la degradación de la Thr. Una primera ruta conduce a piruvato vía glicina. No obstante esta es una ruta minoritaria en los seres humanos. La ruta predominante es la que conduce a succinil-CoA.
Triptófano, Trp
Esencial, gluco-cetogénico. Origina distintas sustancias de gran interés biológico. 
CATABOLISMO
La degradación de Trp comprende la ruta más compleja de todas las vías del catabolismo de aminoácidos en tejidos animales; parte de su esqueleto carbonado produce Acetil-CoA vía Acetoacetil-CoA o piruvato vía alanina. Algunos de los intermediarios de su catabolismo son precursores para la síntesis de otras biomoléculas, entre ellas el NICOTINATO, que es un precursor del NAD y NADP; la SEROTONINA, un neurotransmisor en los vertebrados; la melatonina, otro neurotransmisor que controla los ciclos de sueño. 
	
Fenilalanina, Phe
Esencial, gluco-cetogénico. 
CATABOLISMO
La degradación de Phe es digna de mención dado que defectos genéticosen las enzimas de esta ruta conducen a diversas enfermedades hereditarias humanas. La acumulación de Phe o sus metabolitos en las primeras etapas de vida perjudican el desarrollo normal del cerebro, produciendo un retraso mental grave. 
La vía principal de la degradación de Phe es la producción de su producto de oxidación, la Tirosina. Tanto la Phe como la Tyr se degradan dando dos fragmentos que pueden ingresar al ciclo de Krebs: un fragmento produce acetoacetato libre, que se puede transformar en acetoacetil-CoA y luego en Acetil-CoA, y el otro fragmento se recupera como fumarato. De este modo, 8 de los 9 átomos de carbono de estos aminoácidos entran en el ciclo, mientras que el carbono restante se pierde como CO2.
Un defecto genético de la fenilalanina hidroxilasa, es responsable de la enfermedad FENILCETONURIA (PKU), la causa más frecuente de la presencia de niveles elevados de fenilalanina. La fenilalanina hidroxilasa es una oxidasa mixta que cataliza la hidroxilación simultánea de la Phe por un átomo de oxígeno del O2, y la reducción del otro átomo de oxígeno a H2O. Esta enzima requiere el cofactor TETRAHIDROBIOPTERINA, que transporta electrones desde el NADH al O2. 
En individuos con PKU, entra en juego una ruta secundaria para la degradación de la Phe, que normalmente se utiliza muy poco, en donde este aminoácido se transamina con el piruvato dando FENILPIRUVATO. Gran parte de este producto en vez de excretarse como tal, se descarboxila produciendo FENILACETATO o se reduce formando FENIL-LACTATO.
Tirosina, Tyr
No esencial, gluco-cetogénico. 
SINTESIS 
La principal vía de síntesis se da por la oxidación de la fenilalanina. 
DEGRADACIÓN
La tirosina da lugar a una familia de hormonas clasificadas como CATECOLAMINAS, que incluye la DOPAMINA, NORADRENALINA Y ADRENALINA. Los niveles de estas hormonas se relacionan con los cambios en la presión sanguínea. 
La Tyr también produce melanina, un pigmento fotoprotector que se haya en la mayor parte de los seres vivos. La producción de melanina es estimulada por el daño al ADN producido por la radiación UV
Las hormonas tiroideas T3 y T4 se sintetizan a través de la proteína precursora denominada TIROGLOBULINA. Esta proteína contiene muchos residuos de Tirosina, que son yodados enzimáticamente en la glándula tiroides. Las hormonas tiroideas estimulan el metabolismo energético, especialmente en el hígado y el músculo, a través del incremento de la expresión de genes que codifican enzimas claves del catabolismo. 
Aminoácidos azufrados (Metionina, Cisteína y Cistina)
	METIONINA (Met)
	CISTEÍNA (Cys)
	CISTINA
	Esencial, glucogénico
	No esencial, glucogénico
	No esencial, glucogénico
	
Principal dador de grupos –CH3
	Componente del glutatión y precursor de la CoA-SH y de la Taurina.
	
Funciona como un reservorio de cisteína. 
METABOLISMO DE LA METIONINA
La metionina cede su grupo metilo a través de la S-adenosilmetionina a uno de los diversos aceptores posibles, mientras que 3 de sus 4 carbonos restantes se convierten en propionil-CoA, un precursor del succinil-CoA. 
Aceptores metilados:
Creatina
Fosfatidilcolina
Adrenalina
Noradrenalina
Ácidos grasos cíclicos
Ergosterol
Vit. B12
N-metil histidina
N-metil nicotinamida
Colina
Sarcosina
Anserina
 
METABOLISMO DE LA CISTEINA
En los mamíferos la cisteína se forma a partir de dos aminoácidos: la METIONINA proporciona el átomo de azufre y la SERINA proporciona el esqueleto carbonado. La metionina forma homocisteína por la vía de SAM, la cual reacciona con una molécula de serina en una reacción catalizada por la por la cistationina beta-sintasa para dar CISTATIONINA. Por último, una liasa cataliza la eliminación de amoniaco y la ruptura de la cistationina dando cisteína libre. 
La degradación de cisteína produce piruvato por dos vías:
1) Vía oxidativa
2) Vía de transaminación: en primer lugar se produce una transaminación y luego se elimina el azufre.
METABOLISMO DE LA CISTINA
La cistina es un dímero de dos cisteínas unidas por un puente disulfuro. 
AMINOACIDOPATIAS HEREDITARIA Y ADQUIRIDAS