Bioquimica Metabolica

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FUNDAMENTOS
DE BIOQUÍMICA
METABÓLICA
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FUNDAMENTOS
DE BIOQUÍMICA
METABÓLICA
Ramón Bordes González
Catedrático de Bioquímica. Doctor en Ciencias Quí-
micas. E.U. de Ciencias de la Salud. Universidad de
Granada.
Francisco Javier Calderón Montero
Profesor Titular de Fisiología. Doctor en Medicina y
Cirugía. INEF. Madrid.
Fernando de Jesús Franco
Profesor Titular de Farmacología. Doctor en Farma-
cia. Universidad Alfonso X el Sabio. Madrid.
Rosa Olmo López
Profesora de Bioquímica y Biología Molecular. Es-
cuela Universitaria de Enfermería y Fisioterapia.
“San Juan de Dios” integrada en la Universidad
Pontificia de Comillas. Doctora en Ciencias Quími-
cas (Bioquímica).
Belén Castel Segui
Médico Adjunto del Hospital Universitario San Du-
reta. Palma de Mallorca.
César Teijón López
Profesor de Bioquímica y Biología Molecular. Doc-
tor en Medicina y Cirugía. Colaborador Honorífico
Dpto. de Bioquímica. Universidad Alfonso X El Sa-
bio. Madrid.
Ricardo Ruiz Villaverde
Doctor en Medicina y Cirugía. Facultativo Especia-
lista del Complejo Hospitalario de Jaén.
Jesús Javier Rojo González
Profesor Titular de Anatomía. Doctor en Medicina y
Cirugía. INEF. Madrid.
Amando Garrido Pertierra
Catedrático de Bioquímica y Biología Molecular.
Doctor en Ciencias Químicas y Farmacia. Universi-
dad Complutense de Madrid. Académico de la Real
Academia de Doctores y de la Real Academia de
Farmacia.
Carmen Villaverde Gutiérrez
Catedrática de Fisiología. Doctora en Medicina y
Cirugía. Escuela Universitaria de Ciencias de la Sa-
lud. Universidad de Granada.
Mª Dolores Blanco Gaitán
Profesora Titular de Universidad de Bioquímica y
Biología Molecular. Doctora en Ciencias Biológicas.
Universidad Complutense de Madrid.
José Mª Teijón Rivera
Catedrático de Bioquímica y Biología Molecular.
Catedrático de Física y Química de I.B. Doctor en
Ciencias Químicas. Universidad Complutense de
Madrid.
Carlos Mendoza Otras
Catedrático de Ciencias Fisiológicas. Doctor en
Ciencias Biológicas. Escuela Universitaria de Cien-
cias de la Salud. Universidad de Granada.
Jesús Ramírez Rodrigo
Profesor de Bioquímica y Fisiología. Doctor en
Ciencias Biológicas. Escuela Universitaria de Enfer-
mería de Ceuta. Universidad de Granada.
COLABORADORES
AUTORES
Amando Garrido Pertierra
Catedrático de Bioquímica y Biología Molecular.
Doctor en Ciencias Químicas y Farmacia. Universi-
dad Complutense de Madrid. Académico de la Real
Academia de Doctores y de la Real Academia de
Farmacia.
José Mª Teijón Rivera
Catedrático de Bioquímica y Biología Molecular.
Catedrático de Física y Química de I.B. Doctor en
Ciencias Químicas. Universidad Complutense de
Madrid.
COORDINACIÓN Y DIRECCIÓN CIENTÍFICA
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Datos de catalogación bibliográfica:
FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA
3ª edición
Amando Garrido Pertierra
José María Teijón Rivera
EDITORIAL TÉBAR, S.L., Madrid, año 2006
ISBN digital: 978-84-7360-459-8
Materias: 577, Bioquímica
Formato: 165 × 240 mm Páginas: 422
www.editorialtebar.com
Todos los derechos reservados.
Queda prohibida, salvo excepción prevista en la Ley, cualquier forma de reproduc-
ción, distribución, comunicación pública y transformación de esta obra sin contar
con la autorización expresa de Editorial Tébar. La infracción de estos derechos pue-
de ser constitutiva de delito contra la propiedad intelectual (arts. 270 y siguientes
del Código Penal).
Fundamentos de Bioquímica Metabólica
3ª edición 2009
© 2006 Editorial Tébar, S.L.
C/ de las Aguas, 4
28005 Madrid (España)
Tel.: 91 550 02 60
Fax: 91 550 02 61
pedidos@editorialtebar.com
www.editorialtebar.com
ISBN digital: 978-84-7360-459-8
Depósito legal:
Diseño editorial: Rebeca Irazábal
Diseño de portada: Omega Estudio Gráfico
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Prólogo
La Ciencia avanza, por una parte con nuevos conceptos y
teorías y, por otra, con la invención de nuevos métodos e ins-
trumentos. El afán y la curiosidad natural de los hombres por
conocer la naturaleza de los seres vivos les llevó, desde los al-
bores de su existencia, a la observación directa de los organis-
mos enteros y sus partes más visibles y, en la mayoría de las
ocasiones, se ayudaban de materiales que utilizaban en sus ta-
reas domésticas como cuchillos y tijeras. Siglos después, la in-
vención y el desarrollo del microscopio permitió estudiar los te-
jidos y establecer el hecho general de que todos los seres están
formados por un gran número de unidades vivas denominadas
células y surgió la teoría celular. Estas observaciones aunque
importantes no proporcionaron respuestas a cuestiones funda-
mentales como ¿qué sustancias componen los seres vivos? y
¿cómo obtienen los organismos la energía y la utilizan para
manifestar las propiedades de la vida? Las respuestas a estas
preguntas se encuentran en la Bioquímica.
La Bioquímica es una ciencia que estudia los seres vivos a
nivel molecular. Uno de sus objetivos es el aislamiento de com-
puestos de los seres vivos y la determinación de sus estructuras;
esto es, un tipo de microanatomía que dilucida la estructura a
la diminuta escala molecular. Por ello su desarrollo ha estado
muy condicionado a la invención y desarrollo de nuevas técni-
cas e instrumentos. Éstos han permitido a esta ciencia identifi-
car las moléculas que constituyen los organismos, las reaccio-
nes que transforman unas sustancias en otras y los procesos
que les permiten desarrollar las actividades vitales. De esta for-
ma, la descripción y el estudio de la inmensa mayoría de los
procesos vitales pueden expresarse mediante conceptos, méto-
dos y procedimientos bioquímicos. Se ha comprobado que a
nivel molecular no hay grandes diferencias entre los organis-
mos y ello ha dado lugar a la teoría de la unidad bioquímica de
la vida. En los últimos años la utilización de refinadas técnicas
moleculares ha permitido caracterizar la naturaleza del material
hereditario. Los estudios sobre los genomas de los organismos
han refrendado la utilización de moléculas para describir los
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procesos de la vida, su evolución y su variedad. El conocimien-
tos de los genes, su descripción y, sobre todo, su comprensión
está posibilitando entender los aspectos morfológicos, la evolu-
ción de las especies, el comportamiento de sus productos y la
función y disfunción de ellos. Además está permitiendo contro-
lar el desarrollo y la diferenciación de los órganos, el metabolis-
mo y proliferación de las células y, lo que es muy importante,
descifrar la causa y el origen de muchas enfermedades.
Con la idea de facilitar la comprensión de dichos procesos y
mecanismos vitales a los estudiantes de las licenciaturas y di-
plomaturas de Ciencias de la Salud y, basado en la experiencia
como profesores de la materia, han surgido estos libros de Bio-
química. El primero se dedica a los aspectos estructurales y en
él se describen las sustancias, sus propiedades y las funciones
que realizan en el organismo; en el segundo se tratan los aspec-
tos metabólicos, y en él se estudian las transformaciones de las
sustancias las cuales sirven para el funcionamiento normal del
organismo. Al inicio de cada tema se incluye una pequeña in-
troducción que fija el (o los) objetivo(s) a cumplir y, al final, un
resumen que repasa los conceptos más importantes y un apar-
tado dedicado a aplicaciones clínicas en el que se describen al-
gunos casos prácticos relativos al contenido del mismo.
Losautores desean expresar su agradecimiento a todos los
que han participado en la elaboración de la obra. Las críticas,
sugerencias y comentarios acerca de los contenidos de la mis-
ma serán bien recibidos y tenidos en cuenta en ediciones pos-
teriores.
Queremos agradecer la magnífica labor editorial desarrolla-
da por Beatriz Heras de Editorial Tébar, y la excelente maque-
tación de Rebeca Irazábal.
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Tema 1: Metabolismo ...................................................................... 13
Introducción al metabolismo ................................................. 13
Reacciones catabólicas y anabólicas: etapas ......................... 14
El flujo de energía en las células ........................................... 16
La localización de las rutas metabólicas en la célula ............. 17
Regulación del metabolismo ................................................. 18
Resumen ............................................................................... 19
Aplicaciones clínicas .............................................................. 19
Tema 2: La ruta glucolítica ............................................................. 21
La ruta glucolítica ................................................................. 21
Las rutas de los átomos de carbono, la de la energía y la 
de los electrones ............................................................. 27
Rutas afluentes de la glucolítica ............................................. 28
La regulación de la glucólisis ................................................. 30
Resumen ............................................................................... 31
Aplicaciones clínicas .............................................................. 31
Tema 3: El ciclo de Krebs ............................................................... 33
La reacción del complejo piruvato deshidrogenasa ............... 33
El ciclo de Krebs: reacciones y regulación ............................. 37
Reacciones anapleróticas ...................................................... 40
Resumen ............................................................................... 42
Aplicaciones clínicas .............................................................. 43
Tema 4: La ruta de las pentosas fosfato ...................................... 45
La ruta de las pentosas fosfato .............................................. 45
Etapa I .................................................................................. 45
Etapa II ................................................................................. 46
Rendimiento energético ........................................................ 49
Regulación de la ruta ............................................................ 51
Resumen ............................................................................... 51
Aplicaciones clínicas .............................................................. 52
Tema 5: Gluconeogénesis Glucogénesis-glucogenólisis ............ 53
Gluconeogénesis ................................................................... 53
Regulación de la ruta gluconeogénica ................................... 57
Glucogénesis y glucogenólisis ................................................ 59
Los ciclos de substrato .......................................................... 65
Resumen ............................................................................... 67
Aplicaciones clínicas .............................................................. 67
Tema 6: Metabolismo Lipídico ....................................................... 71
Digestión, movilización y transporte de los lípidos ................ 71
�-oxidación de los ácidos grasos ........................................... 75
Rendimiento energético de la oxidación de los ácidos
grasos ............................................................................. 81
Control de la oxidación de los ácidos grasos ......................... 86
Resumen ............................................................................... 88
Aplicaciones clínicas .............................................................. 89
Índice
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Tema 7: Formación de cuerpos cetónicos. Cetosis o
cetogénesis .................................................................. 91
Formación de cuerpos cetónicos. Cetosis o cetogénesis ........ 91
Resumen ............................................................................... 96
Aplicaciones clínicas .............................................................. 97
Tema 8: Biosíntesis de ácidos grasos ........................................... 99
Biosíntesis de ácidos grasos .................................................. 99
Biosíntesis de ácidos grasos saturados a partir de
Acetil-CoA ...................................................................... 100
El complejo ácido graso sintasa ............................................ 110
Control de la síntesis de ácidos grasos .................................. 111
Resumen ............................................................................... 113
Aplicaciones clínicas .............................................................. 113
Tema 9: Metabolismo de acilgliceroles y esfingolípidos ........... 115
Metabolismo de triacilgliceroles ............................................. 115
Hidrólisis y movilización de triacilgliceroles ........................... 117
Metabolismo de glicerofosfolípidos ........................................ 118
Metabolismo de esfingolípidos .............................................. 123
Resumen ............................................................................... 126
Aplicaciones clínicas .............................................................. 127
Tema 10: Metabolismo del colesterol ............................................. 129
Biosíntesis del colesterol ........................................................ 129
Transporte y excreción de colesterol ...................................... 132
Regulación de la biosíntesis de colesterol .............................. 133
Resumen ............................................................................... 134
Aplicaciones clínicas .............................................................. 135
Tema 11: Metabolismo de los derivados del colesterol ............... 137
Síntesis de hormonas esteroideas .......................................... 137
Síntesis de ácidos biliares ...................................................... 139
Circulación enterohepática de las sales biliares ..................... 141
Síntesis de vitamina D ........................................................... 141
Resumen ............................................................................... 142
Aplicaciones clínicas .............................................................. 143
Tema 12: Lipoproteínas ..................................................................... 145
Lipoproteínas ........................................................................ 145
Receptores de lipoproteínas .................................................. 147
Metabolismo de las lipoproteínas .......................................... 148
Regulación de los depósitos de colesterol en el organismo .... 153
Resumen ............................................................................... 155
Aplicaciones clínicas .............................................................. 156
Tema 13: Aspectos bioquímicos de la nutrición ........................... 157
Requerimientos proteicos de la dieta ..................................... 158
Digestión de las proteínas. Activación de enzimas
proteolíticas ....................................................................160
Absorción de péptidos y aminoácidos ................................... 164
Resumen ............................................................................... 165
Aplicaciones clínicas .............................................................. 166
Tema 14: Degradación de los aminoácidos ................................... 169
Transaminación y degradación oxidativa .............................. 169
Destino de los esqueletos carbonados de los aminoácidos .... 173
Resumen ............................................................................... 190
Aplicaciones clínicas .............................................................. 191
Tema 15: Excreción del nitrógeno proteico ................................... 193
Excreción del nitrógeno proteico ........................................... 193
Ciclo de la urea ..................................................................... 196
Conexión entre el ciclo de la urea y el ciclo de Krebs ............ 198
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Resumen ............................................................................... 198
Aplicaciones clínicas .............................................................. 199
Tema 16: Biosíntesis de aminoácidos ............................................. 203
Biosíntesis de amioácidos no esenciales ................................ 203
Biosíntesis de amioácidos esenciales ..................................... 208
Resumen ............................................................................... 215
Aplicaciones clínicas .............................................................. 216
Tema 17: Biosíntesis de porfirinas .................................................. 217
Biosíntesis de porfirinas y del grupo hemo ............................ 217
Regulación ............................................................................ 220
Formación de pigmentos biliares ........................................... 221
Resumen ............................................................................... 223
Aplicaciones clínicas .............................................................. 223
Tema 18: Metabolismo de los nucleótidos: biosíntesis y
degradación ........................................................................ 225
Digestión de purinas y pirimidinas: vías de recuperación o
salvamento ..................................................................... 226
Biosíntesis de novo de los nucleótidos de purina .................. 228
Biosíntesis de novo de nucleótidos de pirimidina .................. 234
Síntesis de desoxirribonucleótidos ......................................... 237
Biosíntesis de los desoxirribonucleótidos de timina ............... 242
Degradación de purinas: síntesis de ácido úrico .................... 243
Degradación de pirimidinas .................................................. 246
Fármacos anticancerosos que bloquean las vías de
biosíntesis de nucleótidos ............................................... 246
Resumen ............................................................................... 249
Aplicaciones clínicas .............................................................. 251
Tema 19: Integración del metabolismo en mamiferos ................. 255
Absorción, transporte y regulación ........................................ 255
Bases bioquímicas de la nutrición ......................................... 261
Resumen ............................................................................... 266
Aplicaciones clínicas .............................................................. 267
Tema 20: Características metabólicas de los principales
órganos ............................................................................... 269
Hígado .................................................................................. 269
Cerebro ................................................................................. 272
Corazón ................................................................................ 273
Riñón .................................................................................... 273
Músculo esquelético .............................................................. 273
Resumen ............................................................................... 276
Aplicaciones clínicas .............................................................. 276
Tema 21: La regulación hormonal del metabolismo .................... 279
La acción de las hormonas ................................................... 279
Hormonas activas en la superficie celular ............................. 280
Receptores ............................................................................ 280
Segundos mensajeros ............................................................ 282
Hormonas activas en el interior de la célula .......................... 282
Efectos biológicos .................................................................. 283
Resumen ............................................................................... 285
Aplicaciones clínicas .............................................................. 286
Tema 22: Estructura de cromosomas y genes ............................... 289
Cromosomas ......................................................................... 289
Genes ................................................................................... 292
ADN: estructura y propiedades ............................................. 293
Mutaciones ............................................................................ 296
Resumen ............................................................................... 299
Aplicaciones clínicas .............................................................. 300
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Tema 23: Replicación y transcripción del ADN ............................ 301
Replicación del ADN ............................................................. 301
ADN polimerasas .................................................................. 308
Transcripción ......................................................................... 311
Polinucleótido fosforilasa ....................................................... 316
Transcriptasa inversa y replicasas .......................................... 316
Resumen ............................................................................... 317
Aplicaciones clínicas .............................................................. 318
Tema 24: Síntesis de proteínas ........................................................ 321
Ribosomas ............................................................................ 322
Activación de aminoácidos ................................................... 323
Iniciación y ciclo de elongación ............................................. 325
Inhibidores de la síntesis de proteínas ................................... 329
El código genético ................................................................. 330
Resumen ............................................................................... 333
Aplicaciones clínicas .............................................................. 334
Tema 25: Tecnología de ADN recombinante ................................. 337
Fundamentos de la clonación ............................................... 337
Vectores de clonación ........................................................... 341
Estrategia de la clonación ..................................................... 346
Aplicaciones a las ciencias médicas ....................................... 350
Resumen ............................................................................... 351
Aplicaciones clínicas .............................................................. 352
Tema 26: Regulaciónde la expresión génica ................................. 353
El modelo del operón ........................................................... 353
Genomas eucarióticos ........................................................... 357
Proteínas reguladoras de la transcripción .............................. 361
Resumen ............................................................................... 364
Aplicaciones clínicas .............................................................. 365
Tema 27: Introducción a la inmunología molecular ..................... 367
Sistema Inmunitario .............................................................. 367
Inmunoglobulinas: estructura y función ................................. 376
Clases de inmunoglobulinas .................................................. 378
Resumen ............................................................................... 380
Aplicaciones clínicas .............................................................. 382
Tema 28: Estructura molecular del músculo ................................. 383
Estructura de la fibra muscular esquelética ............................ 383
Estructura molecular del músculo esquelético ....................... 384
Mecanismo de la contracción muscular ................................. 386
Control de la contracción muscular por calcio ....................... 389
El músculo cardíaco .............................................................. 392
El músculo liso ...................................................................... 393
Fuentes de energía en el músculo ......................................... 395
Resumen ............................................................................... 396
Aplicaciones clínicas .............................................................. 397
Tema 29: Estructura y función del nervio ...................................... 399
Estructura y función del nervio ............................................. 399
Sinapsis y neurotransmisores ................................................ 405
Resumen ............................................................................... 410
Aplicaciones clínicas .............................................................. 411
Tema 30: Bioquímica de la visión ................................................... 413
Fotorreceptores ..................................................................... 413
Resumen ............................................................................... 419
Aplicaciones clínicas .............................................................. 419
Bibliografía ........................................................................................... 421
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En la bioquímica estructural hemos examinado las propie-
dades y estructura de las moléculas que constituyen las células.
En esta parte, Bioquímica metabólica, vamos a estudiar cómo
interaccionan esas moléculas para originar y mantener la pro-
piedad que denominamos vida. Para ello, las células realizan
un conjunto de reacciones catalizadas por enzimas que se de-
nomina metabolismo. Estas reacciones se llevan a cabo de for-
ma constante desde la absorción de nutrientes, su degradación
para obtener energía, la utilización de ésta, la síntesis de nue-
vos componentes y la liberación de productos de deshecho. To-
dos estos procesos los realiza la célula manteniendo un equili-
brio dinámico, autorregulándose y cumpliendo con el principio
de máxima economía.
INTRODUCCIÓN AL METABOLISMO
El metabolismo se puede definir como el conjunto de reac-
ciones catalizadas enzimáticamente que tienen lugar en la célu-
la viva. En él se pueden distinguir cuatro funciones específicas:
1. Obtener la energía química de los nutrientes.
2. Transformar las moléculas de los nutrientes en unidades
constitutivas o sillares, precursores de los componentes
macromoleculares de las células.
3. Unir o ensamblar los sillares en proteínas, ácidos nu-
cleicos y lípidos, polisacáridos y otros componentes ce-
lulares.
4. Sintetizar y degradar las biomoléculas con funciones es-
pecializadas.
TEMA 1 Metabolismo
Introducción al metabolismo. Reacciones catabóli-
cas y anabólicas: etapas. El flujo de energía en las
células. La localización de las rutas metabólicas
en la célula. Regulación del metabolismo.
El metabolismo es el
conjunto de reaccio-
nes que tiene lugar
en las células vivas.
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Estas funciones no se realizan de forma aislada o inde-
pendiente sino de forma coordinada y organizada. Cada
orgánulo o subunidad celular posee funciones específicas
para establecer y mantener la vida de la célula. Así, algunas
están comprometidas en generar energía para la absorción
de sustancias nutritivas, otras en la movilidad celular o en la
síntesis de biomoléculas. En los organismos superiores, como
el hombre, existen determinadas células o tejidos especializa-
dos en funciones como los glóbulos rojos para el transporte
de oxígeno, las células musculares para la locomoción, las
células glandulares endocrinas para la secreción de hormo-
nas y las células nerviosas (neuronas) para la coordinación
intercelular.
Las secreciones metabólicas están controladas con precisión
por sistemas intrínsecos y extrínsecos, estrechamente interrela-
cionados. El estado dinámico del metabolismo y sus mecanis-
mos reguladores son las características más excepcionales de la
vida, por ello su comprensión es primordial en el entendimien-
to e interpretación de los procesos vitales.
REACCIONES CATABÓLICAS Y
ANABÓLICAS: ETAPAS
El metabolismo tiene lugar a través de secuencias de reac-
ciones consecutivas en las que se transforman los intermedia-
rios químicos o metabolitos.
El metabolismo se divide en catabolismo y anabolismo. El
catabolismo es la fase degradativa del metabolismo en la que
los nutrientes (carbohidratos, lípidos, proteínas) provenientes
del medio externo o de los depósitos de la misma célula pue-
den degradarse generalmente por reacciones oxidativas en pro-
ductos más sencillos como ácido láctico, ácido acético, amonía-
co, urea o CO2. El catabolismo va acompañado de liberación
de la energía inherente en la estructura compleja de las grandes
moléculas orgánicas. La energía es transformada en forma de
adenosina trifosfato (ATP).
El anabolismo es la fase constructiva o de síntesis del meta-
bolismo. También se denomina biosíntesis. En el anabolismo
las pequeñas moléculas precursoras de las células se ensam-
blan para originar componentes celulares como polisacáridos,
ácidos nucleicos, proteínas y lípidos. Puesto que del proceso de
biosíntesis resultan moléculas de mayor tamaño y complejidad
estructural, requiere energía libre, la cual es proporcionada por
la hidrólisis del ATP. El catabolismo y el anabolismo tienen lu-
gar simultáneamente en la célula.
14 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA
El metabolismo com-
prende el anabolismo
o conjunto de reac-
ciones de síntesis y el
catabolismo o con-
junto de reacciones
de degradación.
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El metabolismo se puede organizar en etapas: tres para el
catabolismo y tres para el anabolismo (Fig. 1.1). En la etapa I
del catabolismo los nutrientes de la célula (lípidos, carbohidra-
tos y proteínas) son degradados a sus unidades constituyentes:
grasas, monosacáridos y aminoácidos. En la etapa II estos pro-
ductos se convierten en moléculas más sencillas que convergen
en su intermediario común: acetil-CoA. En la etapa II el grupo
acetilo del acetil-CoA entra en el ciclo de Krebs para ser oxida-
do a CO2 y H2O, los productos finales del proceso catabólico.
METABOLISMO 15
La etapa III del cata-
bolismo es la misma
quela etapa I del
anabolismo y se de-
nomina anfibólica.
Figura 1.1.– Las etapas del catabolismo y del anabolismo. La etapa III del
catabolismo y I del anabolismo coinciden, por ello se denomina anfibólica.
El anabolismo también transcurre en tres etapas. Co-
mienza con las pequeñas moléculas de la etapa III del cata-
bolismo, como son los intermediarios del ciclo de Krebs, los
cuales son aminados o transformados en aminoácidos, áci-
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dos grasos o monosacáridos. En la etapa III del anabolismo
estas moléculas se ensamblan para formar proteínas, lípidos
y polisacáridos.
Hay que destacar dos hechos:
1º. Cada etapa en el catabolismo o en el anabolismo im-
plica una serie de reacciones catalizadas enzimática-
mente.
2º. La etapa III del catabolismo coincide con la etapa I del
anabolismo, por eso debido a su función doble se de-
nomina anfibólica.
EL FLUJO DE ENERGÍA EN LAS CÉLULAS
Cuando una molécula como la glucosa es degradada a CO2
y H2O, proporciona por cada mol 686 kcal; ésta es la misma
cantidad de calor que se libera cuando se quema en un calorí-
metro; y es que las oxidaciones biológicas son en esencia com-
bustiones. El calor no puede ser utilizado como fuente de
energía por los organismos vivos, los cuales son esencialmente
isotermos, por eso se dice que es energía degradada o degene-
rada. Como se sabe, el calor sólo puede producir trabajo desde
un recipiente a otro con menor temperatura. Por ello, la energía
contenida en los nutrientes celulares se conserva en forma de
energía química que puede realizar trabajo en condiciones iso-
termas. La energía química de los combustibles metabólicos se
transforma en adenosina trifosfato (ATP), el cual se forma a
partir de ADP y fosfato inorgánico mediante reacciones en-
zimáticas acoplados a reacciones oxidativas específicas durante
el catabolismo.
El ATP puede difundir a aquellos lugares de la célula en
que se requiere. El ATP es en realidad una forma de transpor-
te de energía química que se libera al hidrolizarse el fosfato
terminal y es transferido a aceptores específicos los cuales se
“energizan” y pueden reaccionar con facilidad y/o unirse a
otras moléculas para originar grandes moléculas durante el
anabolismo.
Hay otra forma de transferir energía química desde las reac-
ciones del catabolismo a aquellas que requieren energía de sín-
tesis y es mediante la forma de átomos de hidrógeno o electro-
nes. Estas moléculas portadoras son coenzimas como el
NADH, NADPH o FMNH2 y actúan reduciendo a otras molé-
culas o, en ocasiones, transformando su capacidad reductora
en moléculas de ATP.
16 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA
El NAD+ es la coenzi-
ma de la mayoría de
las reacciones de oxi-
dación. El NADPH, la
coenzima de la ma-
yoría de las reaccio-
nes de reducción.
El ATP es la forma
universal de transpor-
te de la energía que
transfiere al hidroli-
zarse en ADP y Pi.
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LA LOCALIZACIÓN DE LAS RUTAS
METABÓLICAS EN LA CÉLULA
En las células de los organismos superiores las rutas me-
tabólicas se realizan en orgánulos o compartimentos, lo que fa-
cilita el desarrollo de las mismas y su regulación. Esta conclu-
sión se ha obtenido de trabajos de investigación en los que se
han separado los orgánulos o subfracciones y, a partir de ellos,
aislado y purificado las enzimas correspondientes. Se ha com-
probado, por ejemplo, que las enzimas que catalizan la conver-
sión de glucosa en ácido láctico se encuentran en el citosol,
que es la porción soluble del citoplasma, mientras las del ciclo
de Krebs se localizan en las mitocondrias. De la misma forma
se ha comprobado que las enzimas del transporte electrónico
se encuentran en la membrana interna de las mitocondrias y
las que intervienen en la síntesis de las proteínas, en los riboso-
mas. Una visión más amplia de la localización de las enzimas
en una célula hepática se puede observar en la figura 1.2.
METABOLISMO 17
Las enzimas de glu-
cólisis se encuentran
en el citosol y las del
ciclo de Krebs, en las
mitocondrias.
Figura. 1.2.– Localización de las enzimas de algunas rutas metabólicas
en una célula de hígado.
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REGULACIÓN DEL METABOLISMO
Como se ha indicado anteriormente, la célula realiza todos
los procesos con la máxima eficacia y utilizando el menor con-
sumo de energía posible. Por ello, el metabolismo celular se en-
cuentra regulado de forma precisa y constante. En realidad y
de forma general se puede establecer que el ritmo del metabo-
lismo se controla por las necesidades energéticas de la célula,
esto es, las células oxidan las moléculas combustibles a la mis-
ma velocidad que requieren energía.
La regulación de las rutas metabólicas se puede efectuar
mediante tres clases diferentes de mecanismos. La primera y
más inmediata respuesta es a través de las enzimas regulado-
ras. Estas enzimas ejercen su acción próxima a la cabecera
de las rutas metabólicas catalizando la reacción limitante de
la secuencia. En las rutas catabólicas que conducen a la for-
mación de ATP o NADH estos compuestos son los inhibido-
res alostéricos, mientras en las rutas anabólicas es el produc-
to final de la ruta el que actúa de inhibidor. Como se ha des-
crito en el tema 16 de la Parte 1ª, las enzimas alostéricas
suelen ser activadas o estimuladas por moduladores positivos
específicos como ADP y NAD�.
El segundo nivel de regulación metabólica se ejerce a través
del control de la concentración de una enzima. La concentra-
ción de una enzima en cualquier momento es el resultado de
un equilibrio entre la velocidad de síntesis y su degradación. La
velocidad de la síntesis de las enzimas varía dependiendo de
las condiciones. Las enzimas que se encuentran presentes en
cantidades constantes en la célula se denominan constitutivas.
Las que son sintetizadas en respuesta a la presencia de algunos
substratos se denominan inducibles. Los genes que especifican
la síntesis de las inducidas están generalmente reprimidas y
actúan únicamente solo en respuesta a la presencia de substra-
tos específicos.
El control metabólico se ejerce también a un tercer nivel
en los organismos superiores. Las hormonas, sintetizadas y
secretadas por varias glándulas endocrinas, son mensajeros
químicos que estimulan o inhiben actividades metabólicas en
otros órganos y tejidos. Por ejemplo, la deficiencia de la se-
creción de insulina por el páncreas origina un defecto en el
transporte de glucosa en las células del músculo y del hígado,
lo cual conduce a una serie de efectos metabólicos secunda-
rios como un descenso en la biosíntesis de ácidos grasos a
partir de glucosa y una excesiva formación de cuerpos cetóni-
cos por el hígado. La administración de insulina repara estos
defectos.
18 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA
Existen tres mecanis-
mos por los que se
regula el metabolis-
mo en células de or-
ganismos superiores.
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APLICACIONES CLÍNICAS
Las células animales no pueden llevar a cabo un metabolis-
mo completo como les sucede, por ejemplo, a las células bacte-
rianas, debido a que a lo largo de la evolución han perdido la
capacidad de sintetizar todos los compuestos que requieren
para la vida. Por ello dependen de otros organismos para el su-
ministro de dichos compuestos. Pero, además, en ocasiones las
células humanas sintetizan enzimas defectuosas o defectivas, o
bien producen cantidades insuficientes de una enzima que se
traduce en un suministro insuficiente de un compuesto me-
tabólico esencial. Por ello, una enfermedad metabólica puede
derivar de la incorrecta expresión de una enzima.La determinación de la actividad de una enzima en los lí-
quidos biológicos o tejidos constituye un indicador valioso de
una determinada enfermedad metabólica.
METABOLISMO 19
RESUMEN
El metabolismo es el conjunto de reacciones cataliza-
das enzimáticamente que tienen lugar en las células vivas.
Cumple con cuatro funciones específicas que se realizan
de forma coordinada: obtener energía química de los nu-
trientes, transformar estos en moléculas sencillas, unir y
transformar estos para obtener los componentes celulares
y sintetizar y degradar las biomoléculas especializadas. El
metabolismo se puede dividir en catabolismo o procesos
degradativos y anabolismo o procesos biosintéticos. Tanto
el catabolismo como el anabolismo se pueden ordenar en
tres etapas que implica cada una, una serie de reacciones
enzimáticas. La energía química que se obtiene de los nu-
trientes se transforma en ATP que es el compuesto porta-
dor de energía para los procesos que lo requieren: trabajo
mecánico, biosintético y de transporte. En las células ani-
males los procesos bioquímicos se localizan en diferentes
orgánulos o compartimentos, lo que facilita la regulación
que se realiza a tres niveles; mediante las enzimas alostéri-
cas, la síntesis de enzimas y las hormonas.
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20 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA
Actividad enzimática 
disminuida
Diagnóstico probable
Amilasa Enfermedad pancreática
Alanina aminotransferasa Enfermedad cardíaca
Aspartato aminotransferasa Enfermedad cardíaca
Glutamato aminotransferasa Enfermedad cardíaca
Fosfatasa ácida Carcinoma prostático
Fosfatasa alcalina Enfermedad ósea
Creatina Enfermedad cardíaca o muscular
Glucosa 6-fosfato deshidrogenasa Anemia hemolítica
Lactato deshidrogenasa Enfermedad cardíaca
Hexosa 1-P uridil transferasa Galactosemia
Glutatión reductasa Anemia
Elastasa Enfermedad del colágeno
Tabla 1.1.– Algunos ensayos enzimáticos que se utilizan en
el diagnóstico de enfermedades.
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La glucólisis (hidrólisis de azúcar) es el proceso por el que
los organismos escinden la glucosa en ácido láctico en ausencia
de oxígeno molecular con el propósito de obtener energía.
Otros hidratos de carbono utilizan esta ruta para degradarse,
por eso se denomina también la ruta central del metabolismo
de carbohidratos, la ruta de Embden-Meyerhof o la fermenta-
ción glucolítica. Hay otros tipos de fermentación en que el pro-
ducto final no es el ácido láctico, como las fermentaciones al-
cohólicas o acética.
Los hidratos de carbono constituyen la principal fuente
de energía en la dieta humana (aprox. el 47%) y la mayor
parte corresponde a polisacáridos como glucógeno y al-
midón, el resto a la glucosa y disacáridos como lactosa, glu-
cosa y maltosa.
LA RUTA GLUCOLÍTICA
Los carbohidratos de la dieta son digeridos y absorbidos
en el intestino delgado pasando por vía portal a la sangre. En
un período de 30-60 minutos después de la comida se alcan-
za en sangre, generalmente, un nivel máximo de 130 mg/dl
(7,2 mol/L) que disminuye a las dos o dos horas y media a
70-90 mg/dl. Por la sangre la glucosa llega al hígado donde se
metaboliza más del 60%. En condiciones normales el hígado
contiene poca glucosa libre ya que bien la convierte en glucó-
geno o la fosforila a glucosa 6-fosfato, que como es impermea-
ble a la membrana plasmática la mantiene retenida en la célula
y en el tejido muscular.
TEMA 2 La ruta glucolítica
La ruta glucolítica. Las rutas de los átomos de car-
bono, la de la energía y la de los electrones. Rutas
afluentes de la glucolítica. La regulación de la
glucólisis. 
La glucólisis anaeró-
bica (fermentación) y
la glucólisis aerobia
originan piruvato.
Después el destino
de este compuesto es
diferente.
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En el hígado y en el tejido muscular la glucosa se degrada
mediante una serie de intermediarios fosforilados que se deno-
mina ruta glucolítica o ruta de Embden-Meyerhof. En la ruta
glucolítica se pueden considerar dos etapas. La primera sirve
de preparación y en ella varias hexoras pueden entrar median-
te fosforilación a expensas de ATP. Estos compuestos se con-
vierten en fructosa 1,6-bisfosfato que se excinde para dar dehi-
doxiacetona fosfato y gliceraldehído 3-fosfato.
Fosforilación de la glucosa. Es la primera reacción de la
primera etapa y en ella la glucosa se fosforiza a glucosa 6-fosfa-
to a expensas de ATP. Esta reacción que es irreversible en con-
diciones intracelulares es catalizada por la hexoquinasa:
*D-glucosa � ATP D-glucosa-6-fosfato � ADP
�G 0� � �4,0 kcal/mol
La hexoquinasa cataliza también la fosforilación de otras
hexosas como fructosa y manosa. La enzima requiere iones
Mg2� que se combinan con ATP para formar el verdadero subs-
trato Mg ATP2�, es inhibida por su propio producto y algunos
reactivos sulfhidrilos.
El hígado funciona como un regulador de la glucosa sanguí-
nea: cuando los niveles de glucosa son elevados, ésta se meta-
boliza a través de la ruta glucolítica o almacenada como glucó-
geno; cuando los niveles son bajos, se moviliza a partir de
hexoquinasa��������
Mg2�
22 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA
La glucoquinasa ac-
túa cuando el nivel
de glucosa es alto en
la sangre. 
* A partir de ahora y mientras no se especifique lo contrario todos los mono-
sacáridos y sus derivados son D.
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glucógeno. En el hígado hay una segunda enzima que fosforila
la glucosa en el hígado, la glucoquinasa, que es específica de la
glucosa; esta enzima tiene menor afinidad por la glucosa que la
hexoguinasa y actúa únicamente cuando el nivel de glucosa
sanguínea es anormalmente alto, como ocurre en la enferme-
dad diabetes mellitus.
Isomerización de la glucosa 6-fosfato. La conversión
de glucosa 6-fosfato a fructosa 6-fosfato es catalizada por la
fosfogluco isomerasa:
glucosa 6-fosfato fructosa 6-fosfato
�G 0� � �0,4 kcal/mol
La reacción transcurre rápidamente en ambas direcciones
debido a su pequeña variación de energía libre. La enzima re-
quiere para su actividad Mg2� o Mn2�.
Fosforilación de fructosa 6-P. Es la segunda reacción de
fosforilación por otra molécula de ATP y catalizada por la fosfo-
fructoquinasa (Fig. 2.1).
fructosa 6-fosfato � ATP fructosa 1,6-bisfosfato � ADP
�G 0� � �3,40 kcal/mol
fosfofructo
quinasa�������
fosfogluco isomerasa��������������
Mg2�
LA RUTA GLUCOLÍTICA 23
Figura 2.1.– La primera etapa de la glucólisis. En ella se utiliza ATP
para fosforilar los azúcares.
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La fosforilación de la fructosa 6-P es una reacción esen-
cialmente irreversible como corresponde al valor de �G 0� y es
un punto clave en la ruta glucolítica. La fosfofructoquinasa es
una enzima reguladora alostérica, con un peso molecular alto
(360.000); es activada por moduladores positivos como ADP,
AMP y fructosa 2,6-bisfosfato, e inhibida por moduladores
negativos como ATP y citrato. La fructosa 1,6-bisfosfato au-
menta la afinidad de la enzima por la fructosa 6-fosfato y dis-
minuye la inhibición por ATP; además, su activación es sinér-
gica con el AMP.
Escisión de fructosa 1,6-bisfosfato. Esta reacción es
catalizada por la aldolasa:
fructosa 1,6-bisfosfato dihidroxiacetona fostato �
� gliceraldehído 3-fosfato
�G 0� � �5,73 kcal/mol
Aunque esta reacción tiene un �G 0� muy positivo en condi-
ciones fisiológicas, la reacción transcurre hacia la formación de
las triosas fosfato porque el gliceraldehído 3-fosfato desaparece
rápidamente al seguir metabolizándose en la ruta glucolítica.Interconversión de las triosas fosfato. Puesto que
únicamente el gliceraldehído 3-fosfato es metabolizado en la
glucólisis toda la dihidroxiacetona fosfato se transforma en
gliceraldehído 3-fosfato mediante la enzima triosa fosfato iso-
merasa:
dihidroxiacetona fosfato gliceraldehído 3-fosfato
�G 0� � 1,83 kcal/mol
La segunda etapa de la glucólisis. La segunda etapa
de la glucólisis incluye las reacciones de oxido-reducción y
aquellas de fosforilación en las que se genera ATP. Puesto que,
como hemos visto, una molécula de glucosa se escinde en dos
de gliceraldehído 3-fosfato que siguen la misma ruta, por lo
que se considera sólo una molécula.
Oxidación de gliceraldehído 3-fosfato. Esta reacción
está catalizada por la gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa
que requiere como coenzima NAD�.
gliceraldehído 3-fosfato � NAD� � Pi
�� 1,3-bisfosfoglicerato � NADH
�G 0� � 1,5 kcal/mol
gliceraldehído 3-fosfato
deshidrogenasa��������
triosa fosfato
isomerasa����������
aldolasa��������
Mg2�
24 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA
La gliceraldehído 3-
fosfato deshidrogena-
sa cataliza la reac-
ción de oxidación de
la glucólisis.
La aldolasa rompe la
fructosa 1,6-bifosfato
en condiciones intra-
celulares a pesar de
su DG0' positivo en
condiciones estándar.
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Ésta es una de las reacciones más importantes de la secuen-
cia glucolítica puesto que se conserva la energía de oxidación
del grupo aldehído del gliceraldehído 3-fosfato en la forma de
un compuesto rico en energía como es el 1,3-bisfosfoglicerato.
La función de NAD� es la de portador de electrones o átomos
de hidrógeno. El mecanismo de acción de la enzima es bastan-
te complejo ya que el substrato primeramente se combina con
un grupo �SH del centro activo de la enzima y ésta reacciona
con el NAD�. El complejo acil-enzima reacciona posteriormente
con el fosfato para producir 1,3-bisfosfoglicerato. Un hecho
que apoya este mecanismo es que la enzima es inhibida por
aquellos reactivos que bloquean el grupo �SH.
Transferencia del fosfato de 1,3-bisfosfoglicerato. El
1,3-bisfofoglicerato transfiere el fosfato al ADP mediante la en-
zima fosfoglicerato quinasa (Fig. 2.2).
1,3-bisfofoglicerato � ADP 3-fosfoglicerato � ATP
�G 0� � �4,50 kcal/mol
fosfoglicerato
quinasa��������
LA RUTA GLUCOLÍTICA 25
Figura 2.2.– La etapa segunda de la ruta de la glucólisis. Transformación de
gliceraldehído 3-fosfato en lactato y formación de 2 moléculas de ATP.
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Ésta es la primera reacción glucolítica en que se forma ATP
y, aunque este proceso requiere 7,3 kcal/mol, la reacción global
es exergónica porque el 1,3-bisfoglicerato es un componente
muy rico en energía y su hidrólisis aporta suficiente energía
para la síntesis de ATP:
1,3-bisfosfoglicerato � H2O �� 3-fosfoglicerato � Pi
�G 0� � �11,8 kcal/mol
ADP � Pi �� ATP � H2O
�G 0� � 7,3 kcal/mol
Suma de las dos reacciones:
1,3-bisfosfoglicerato � ADP �� 3-fosfoglicerato � ATP 
�G 0�total � �4,5 kcal/mol
Isomerización del 3-fosfoglicerato. Esta reacción es ca-
talizada por la fosfoglicerato mutasa y requiere Mg2�:
3-fosfoglicerato 2-fosfoglicerato.
�G 0� � 1,06 kcal/mol
Deshidratación de 2-fosfoglicerato. Esta es la segunda
reacción de la secuencia glucolítica en la que se genera un en-
lace fosfato rico en energía; la enzima que cataliza la reacción
es la enolasa que requiere Mg2� o Mn2� para su actividad:
2-fosfoglicerato fosfoenolpirato � H2O 
�G 0� � 0,44 kcal/mol
Transferencia del fosfato de fosfoenolpirato. El fosfato
rico en energía del fosfoenolpirato es transferido al ADP por la
piruvato quinasa:
fosfoenolpirato � ADP pirurato � ATP 
�G 0� � �7,5 kcal/mol
La enzima requiere Mg2� o Mn2� y K�, y es una enzima regu-
ladora alostérica con la que actúa como modulador positivo la
fructosa 1,6-bisfosfato y como moduladores negativos el ATP, el
Ca2� y la alanina.
Reducción del piruvato. En el último paso de la glucóli-
sis el piruvato es reducido a lactato a expensas de los electro-
nes donados por el gliceraldehído 3-fosfato a NAD�. Estos elec-
piruvato quinasa����������
enolasa��������
Mg2�
fosfoglicerato mutasa����������������
Mg2�
26 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA
La piruvato quinasa
cataliza la segunda
reacción de la ruta
glucolítica que pro-
porciona ATP.
La fosfoglicerato qui-
nasa es la primera re-
acción de la glucóli-
sis que proporciona
ATP.
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trones son transferidos por NADH y las reacciones catalizadas
por la lactato deshidrogenasa:
piruvato � NADH � H� lactato � NAD�
�G 0� � �6,0 kcal/mol
En el organismo humano existen al menos cinco formas di-
ferentes de lactato deshidrogenasa o isoenzimas. El corazón, hí-
gado y riñones son especialmente abundantes en isoenzimas
del tipo H, que tienen relativamente baja afinidad por piruvato,
mientras el músculo esquelético es rico en isoenzimas del tipo
M, que tienen gran afinidad por piruvato y tienden hacia la for-
mación de ácido láctico.
LAS RUTAS DE LOS ÁTOMOS DE CARBONO,
LA DE LA ENERGÍA Y LA DE LOS
ELECTRONES
En la ruta glucolítica existen tres transformaciones químicas
que están interconectadas:
La transformación por la que el esqueleto carbonado de la
glucosa se transforma en el del ácido láctico, esto es, el destino
de los átomos de carbono; la de la energía, donde y cómo se
utiliza y forma ATP, y la de los electrones, las reacciones de óxi-
do-reducción.
1º. Destino de los átomos de C de glucosa. La molécula de
glucosa de seis átomos de carbono en la ruta glucolítica
se transforma en dos moléculas de ácido láctico. Si se
enumeran los carbonos asignando el nº 1 al del grupo
aldehído, al escindirse la fructosa 1,6-bisfosfato, los car-
bonos 1, 2 y 3 se confunden con los 6, 5 y 4, respecti-
vamente, en el gliceraldehído 3-fosfato y la posición en
el ácido láctico será:
lactatogliceraldehído
3-fosfato
glucosa
CH3
l
COH
l
COOH
(6)(3)
2 H(5)(2)
(1)(4)�
��
COH
l
C�OH
l
CH2OPO3
2�
(1)(4)
2 (2)H(5)
(3)(6)
��
1COH
l
2C�OH
l
3C�H
l
4C�OH
l
5C�OH
l
6CH2OH
H�
HO�
H�
H�
lactato
deshidrogenasa������������
LA RUTA GLUCOLÍTICA 27
En la glucólisis anae-
robia no hay un cam-
bio neto del estado
de oxidación de la
glucosa en compara-
ción con el lactato.
La lactato deshidroge-
nasa cataliza la reac-
ción de reducción de
la glucólisis. En con-
diciones anaerobias o
aerobias insuficientes
oxida el NADH para
que la glucólisis con-
tinue funcionando.
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2º. La secuencia de reacciones en las que se utiliza y se
forma ATP:
glucosa � ATP �� glucosa 6-P � ADP
fructosa 6-P � ATP �� fructosa 1,6-bisfosfato � ADP
2 1,3 bisfosfoglicerato � 2 ADP ��
�� 2 3-fosfoglicerato � 2 ATP
2 fosfoenolpiruvato � 2 ADP �� 2 piruvato � 2 ATP
3º. La secuencia de reacciones de óxido-reducción:
2-gliceraldehído 3-fosfato � 2 NAD� � 2 Pi ��
�� 2 1,3 difosfoglicerato � 2 NADH � 2 ATP
piruvato � NADH � H� �� lactato � NAD�
Teniendo en cuenta estos procesos, la ecuación global de la
glucólisis es:
glucosa � 2 ATP � 2 NAD� � 2 Pi � 4 ADP �
� 2 NADH � 2 H� �� 2 lactato � 2 ADP � 2 NADH �
� 2 H� � 2 NAD� � 4 ATP � 2 H2O
cancelando los términos iguales en los dos miembros:
glucosa � 2 Pi � 2 ADP �� 2 lactato � 2 ATP � 2H2O
Hay que destacar que, aunque existen dos reacciones de
óxido-reducción, no hay un cambio neto en el estado de oxi-
dación.
RUTAS AFLUENTES DE LA GLUCOLÍTICA
Además de la glucosa, otros carbohidratos entran en la ruta
glucolítica para ser degradados.La glucosa de los polisacáridos
glucógeno y almidón entran en la ruta a través de enzimas que
degradan las cadenas unitariamente y mediante procesos per-
fectamente regulados.
Los disacáridos maltosa, lactosa y sacarosa no se encuen-
tran en la sangre de los organismos superiores. Cuando se in-
gieren con la dieta, son hidrolizados enzimáticamente en el in-
testino delgado en sus componentes hexosas antes de pasar
por vía portal al corriente sanguíneo:
maltosa � H2O glucosa � glucosa
maltasa����
28 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA
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lactosa � H2O galactosa � glucosa
sacarosa � H2O fructosa � glucosa
Como la glucosa, la manosa es fosforilada en el hígado:
manosa � ATP manosa 6-fosfato � ADP
La manosa es isomerizada a fructosa 6-fosfato por la fosfo-
manosa isomerasa:
manosa 6-fosfato fructosa 6-fosfato
En el hígado de vertebrados la fructosa entra en la glucólisis
por otra ruta. La fructoquinasa cataliza la fosforilación de la
fructosa:
fructosa � ATP fructosa 1-fosfato � ADP
La fructosa 1-fosfato se escinde en gliceraldehído y dihidro-
xiacetona fosfato mediante la fructosa 1-fosfato aldolasa, una
enzima semejante a la aldolasa de la ruta glucolítica:
fructosa 1-fosfato
�� gliceraldehído � dihidoxiacetona fosfato
La dihidroxiacetona fosfato es un intermediario de la glucó-
lisis y el otro producto el gliceraldehído es fosforilado a gliceral-
dehído 3-fosfato, otro intermediario de la glucólisis, mediante
la reacción:
gliceraldehído � ATP gliceraldehído 3-fosfato �
ADP
La galactosa 1-fosfato es convertida en glucosa 1-fosfato a
través de las siguientes reacciones:
UTP � galactosa 1-fosfato UDP-galactosa � PP
UDP-galactosa UDP-glucosa
UDP-glucosa � PP UTP � glucosa 1-P
Como se puede observar, el UTP tiene, en estas reacciones,
una función muy importante como transferidor de grupos glu-
cosílicos.
glucosa 1-fosfato-uridil
transferasa��������
UDP epimerasa������������
galactosa 1-fosfato
uridil transferasa������������
gliceraldehído
quinasa�����
fructosa 1-fosfato aldolasa������������������
fructoquinasa�����
fosfomanosa isomerasa����������������
hexoquinasa�����
invertasa����
lactasa����
LA RUTA GLUCOLÍTICA 29
Todos los carbohidra-
tos en último término
se transforman en
fructosa 6-fosfato
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LA REGULACIÓN DE LA GLUCÓLISIS
En la ruta glucolítica existen tres puntos importantes de con-
trol (Fig. 2.3). El primero es aquel en que la glucosa se fosforila
a glucosa 6-fosfato por ATP y la hexoquinasa. Otro importante
punto de control es la reacción catalizada por la fosfofructoqui-
nasa. Esta enzima reguladora es activada por AMP y ADP e in-
hibida por ATP y citrato. El tercer punto de regulación es la
reacción catalizada por la piruvato quinasa, que es activada
por fructosa 1,6-bisfosfato y AMP. Como se puede observar, las
tres enzimas de control están reguladas por un intermediario
metabólico, pero de una manera especial por la concentración
de AMP, ADP y ATP. De una manera simplificada se puede afir-
mar que la relación ADP/ATP regula el flujo metabólico de la
ruta. Si esta relación es alta porque la concentración de ATP es
baja, la glucólisis se activa para formar ATP. Si, por el contrario,
la relación ADP/ATP es baja, la célula inhibe la fosfofructoqui-
nasa y se interrumpe la glucólisis para no producir más ATP.
30 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA
La hexoquinasa, fosfo-
fructoquinasa y piru-
vato quinasa son los
principales centros de
control de la glucóli-
sis.
Figura 2.3.– Las tres reacciones de control de la glucólisis y
sus efectores positivos y negativos.
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APLICACIONES CLÍNICAS
Diabetes mellitus y glucólisis
La insulina y el glucagón son dos hormonas esenciales en
el control homeostático del nivel de glucosa sanguínea. Nor-
malmente después de cada comida experimentamos un au-
mento de glucosa en sangre. Las células 	 de los islotes de
Langerhaus del pancreas perciben estos niveles de glucosa cir-
culante y liberan insulina que disminuye el nivel de glucemia
principalmente estimulando el transporte activo de la glucosa a
través de las membranas celulares de los tejidos muscular y
adiposo. Esto es así porque la insulina se fija a una proteína re-
ceptora específica de la membrana celular y facilita la entrada
de glucosa. En la enfermedad de diabetes mellitus se produce
un nivel insuficiente de insulina o una hormona defectuosa
con una afinidad disminuida por los centros receptores. Debi-
do a que la glucosa no puede ser captada por las células de los
diabéticos, una característica de estos enfermos es que el nivel
de glucosa en sangre permanece alta y esto va acompañado
LA RUTA GLUCOLÍTICA 31
RESUMEN
La glucólisis es un proceso para obtener energía de la
glucosa en ausencia de oxígeno. Tiene lugar en dos etapas
y están implicadas 11 reacciones catalizadas enzimática-
mente. En la primera etapa la glucosa es fosforilada por
ATP y, posteriormente, escindida en dos moléculas de D-
gliceraldehído 3-fosfato. Otras hexosas, pentosas y glicerol
entran en la ruta mediante otras reacciones en esta etapa
para converger también en D-gliceraldehído 3-fosfato.
En la segunda etapa el D-gliceraldehído 3-fosfato es
oxidado por NAD� para formar un compuesto rico energé-
ticamente, el 1,3-difosfoglicerato, que cede su fosfato al
ADP para obtener ATP y 3-fosfoglicerato; este compuesto
se isomeriza a 2-fosfoglicerato, el cual se deshidrata a fos-
foenolpiruvato, que nuevamente dona su fosfato al ADP
para formar ATP y piruvato. El piruvato se reduce a lacta-
to por NADH procedente de la deshidrogeneración de la
triosa-fosfato. En la ruta glucolítica entran dos moles de
ATP en la primera etapa y se forman cuatro de ATP en la
segunda. Existen en la ruta tres puntos de regulación, uno
en la entrada y otros dos en la ruta, los cuales sirven de re-
acciones limitantes de la velocidad glucolítica.
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de una mayor excreción de orina (poliuria) con una constante
deshidratación. En la diabetes no hay un control de la lipasa,
por lo que se produce una movilización excesiva de ácidos
grasos que llegan a acumularse en el hígado. La ausencia de
insulina favorece la glucogenólisis y la gluconeogénesis por lo
que el estado hiperglucémico se ve exacerbado. El organismo
intenta compensar la falta de glucosa intracelular aumentando
su disponibilidad mediante la gluconeogénosis, aun cuando
haya un suministro adecuado de carbohidratos. Como el orga-
nismo es incapaz de utilizar la glucosa para obtener energía,
ésta debe ser obtenida de los lipidos. Los ácidos grasos son
movilizados y convertidos en acetil-CoA en el hígado, pero
este compuesto no puede ser oxidado a CO2 y H2O en el ciclo
de Krebs debido al inadecuado suministro de oxalacetato. Por
ello, el acetil-CoA es dirigido hacia la conversión de cuerpos
cetónicos como ácido acetoacético y 	-hidroxibutírico. El teji-
do muscular puede utilizar los cuerpos cetónicos para su meta-
bolismo energético, pero generalmente su producción es tan
excesiva que hay una pérdida de estas sustancias por vía pul-
monar y renal. El aceto-acetato se degrada fácilmente a aceto-
na, que es exhalada con el aliento. La excreción urinaria de
acetoacetato y 	-hidroxibuterato produce pérdida de Na� ge-
nerándose un estado de acidosis.
La administración de insulina revierte estos efectos, aunque
se requiere un ajuste de la dieta y una dosis de insulina ade-
cuada.
32 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA
© Editorial Tébar. Prohibida la reproducción sin la autorización expresa de la editorialLas células aerobias obtienen la mayor parte de su energía
de la respiración, esto es, de la transferencia de electrones
desde las moléculas combustibles hasta el oxígeno molecular.
La respiración implica la mayoría de las reacciones de la ruta
glicolítica, hasta el piruvato, pero el proceso oxidativo con-
tinúa hasta la transformación en dióxido de carbono y agua.
En este tema comenzaremos con la descripción de la reacción
catalizada por la piruvato deshidrogenasa, un complejo en-
zimático que transforma el piruvato en acetil-CoA. Éste es el
compuesto por el que la mayoría de los átomos de carbono
procedentes del catabolismo de carbohidratos, ácidos grasos
y aminoácidos entran en el ciclo de Krebs. El ciclo tiene como
funciones primordiales, el ser la ruta final de la oxidación de
las moléculas combustibles y el de proporcionar moléculas
precursoras para las rutas biosintéticas. Cuando actúa con
este último objetivo, requiere de reacciones denominadas
anapleróticas que le proporcionan metabolitos y evitan que
deje de funcionar.
LA REACCIÓN DEL COMPLEJO PIRUVATO
DESHIDROGENASA
En el tema anterior hemos estudiado la vía glicolítica en que
la glucosa se convierte en piruvato. Para que este compuesto
sea oxidado completamente a dioxido de carbono y agua en el
ciclo de Krebs se requiere:
a) Que el piruvato pase al interior de la mitocondria.
b) Que se transforme en acetil-CoA.
TEMA 3 El ciclo de Krebs
La reacción del complejo piruvato deshidrogenasa.
El ciclo de Krebs: reacciones y regulación. Reac-
ciones anapleróticas.
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Las enzimas del ciclo de Krebs se localizan de forma orde-
nada en el interior de la mitocondria. La membrana mitocon-
drial es impermeable a los compuestos fosforilados y al acetil-
CoA, por lo que el piruvato de la ruta glicolítica, que se origina
en el citosol, es transportado, mediante difusión facilitada, al
interior de la mitocondria (Fig. 3.1). Posteriormente, el piruva-
to, a través de una descarboxilación oxidativa, se transforma en
acetil-CoA, según la ecuación global:
piruvato � NAD� � CoA-SH �� acetil-CoA �
� NADH � H� � CO2
�G0� � �8,0 kcal
34 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA
Figura 3.1.– El piruvato procedente de la glicólisis atraviesa la membrana mi-
tocondrial para ser oxidado y descarboxilado a acetil-CoA en la matriz mito-
condrial.
La reacción transcurre con una gran variación negativa de
energía libre estándar, lo que indica que en la célula viva es
esencialmente irreversible. La reacción está catalizada por el
La oxidación del pi-
ruvato es una reac-
ción irreversible en la
que intervienen tres
enzimas y cinco co-
enzimas.
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complejo piruvato deshidrogenasa (PDH) constituido por tres
enzimas:
piruvato deshidrogenasa, dihidrolipoil transacetilasa y
dihidrolipoil deshidrogenasa
y cinco coenzimas:
pirofosfato de tiamina (TPP), ácido lipoico, coenzima A
(CoA-SH), nicotinamina adenina dinucleótido (NAD�), y
flavinadenina dinucleótido (FAD�).
Este complejo multienzimático ha sido aislado y purificado
de varios organismos. El de la especie humana tiene un peso
de 8,5 � 106 daltons y está constituido por 30 moléculas te-
traméricas de la piruvato deshidrogenasa, que contiene unida
una molécula de TPP, 60 moléculas de dihidrolipoil transaceti-
lasa cada una con una molécula de ácido lipoico y seis de dihi-
drolipoil deshidrogenasa, cada una de las cuales se encuentra
unida a una molécula de FAD�. El proceso enzimático se es-
quematiza en la figura 3.2. Se ha postulado que la cadena late-
ral del ácido lipoico (lipoil-lisina) actúa como un brazo oscilan-
te para transferir grupos acetilo y átomos de hidrogeno (o los
electrones equivalentes), desde una enzima a la siguiente den-
tro del complejo enzimático.
EL CICLO DE KREBS 35
Figura 3.2.– Descarboxilación oxidativa del piruvato a acetil-CoA por el com-
plejo piruvato deshidrogenasa. Las sustancias que entran y salen del complejo
aparecen enmarcadas. Las enzimas que intervienen son: E1 � piruvato deshi-
drogenasa, E2 � dihidrolipiol transacetilasa, E3 � Dihidrolipoil deshidrogenasa.
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La reacción catalizada por el complejo piruvato deshidroge-
nasa se encuentra en una posición clave del metabolismo, no
sólo porque sirve de conexión entre la ruta glicolítica y el ciclo
de Krebs sino porque el piruvato y el acetil-CoA son compo-
nentes de varias rutas biosintéticas y degradativas (Fig. 3.3).
Así, el piruvato, además de ser el producto final de la ruta gli-
colítica, se forma en el catabolismo de aminoácidos, en la oxi-
dación del lactato, y es un precursor de la síntesis de aminoáci-
dos, de la glucosa y del lactato. El acetil-CoA se forma en la de-
gradación de los ácidos grasos y de aminoácidos y es un
precursor de la síntesis de ácidos grasos, cuerpos cetónicos, co-
lesterol y otros lípidos de gran importancia biológica.
36 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA
Figura 3.3.– La reacción catalizada por el complejo PDH se encuentra en una
posición clave del metabolismo. El piruvato y el acetil-CoA son productos fina-
les de varias rutas catabólicas y precursores de otras anabólicas.
No es de extrañar que, dada la posición tan estratégica del
complejo piruvato deshidrogenasa en el metabolismo, su activi-
dad se encuentre regulada con precisión. Exiten dos niveles de
regulación sobre el complejo: uno rápido, en el que los produc-
tos de la reacción (acetil-CoA y NADH) actúan de inhibidores
(Fig. 3.4) y otro lento mediante modificación covalente y en el
que participan dos enzimas más: la PDH quinasa y la PDH fos-
fatasa (Fig. 3.5). Estas enzimas, que también constituyen parte
integral del complejo PDH, regulan la actividad del mismo a
través de un mecanismo de fosforilación y desfosforilación. Va-
Figura 3.4.– El complejo
PDH está regulado de
m a n e r a r á p i d a p o r
NADH y acetil-CoA que
lo hacen como efectores
negativos.
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lores elevados de las proporciones NADH/NAD, acetil-CoA/
CoA-SH y/o ATP/ADP actúan como efectores positivos de la
PDH quinasa, favoreciendo la formación de la PDH activa, no
fosforilada, en PDH fosforilada, poco activa. El resultado neto
de este proceso es el descenso del ritmo en la transformación
piruvato-acetil-CoA.
EL CICLO DE KREBS:
REACCIONES Y REGULACIÓN
El ciclo del ácido cítrico, de los ácidos tricarboxílicos, del
ácido tricarboxílico o, simplemente, de Krebs, en honor de su
descubridor Hans Krebs, fue la consecuencia de propuestas,
experimentos y deducciones brillantes que han marcado un
hito en la historia y el desarrollo de la Bioquímica. Krebs basó
sus estudios en los realizados previamente por Thumberg,
Szent Gyorgyi, Martius, Knoop y Ochoa y sus primeros resulta-
dos los publicó en 1937 en las revistas Enzymologia y Lanzet.
El carácter cíclico se debe a que, después de una serie de
reacciones, se regenera el compuesto de partida, el oxalacetato.
En cada vuelta del ciclo de Krebs una molécula de acetilo (del
acetil-CoA) de dos átomos de carbono se condensa con una
molécula de ácido oxalacético de cuatro átomos de carbono
para formar ácido cítrico, un compuesto de seis átomos de car-
bono. Este último se oxida mediante una secuencia de reaccio-
nes, de tal modo que se liberan dos moléculas de CO2 y se re-
genera una molécula de ácido oxalacetato. Este compuesto
puede combinarse con otra molécula de acetilo, iniciando el ci-
clo otra vuelta. En cada vuelta se incorpora una molécula de
EL CICLO DE KREBS 37
Figura 3.5.– El complejo PDH está regulado de manera lenta por un sistema de
fosforilación/desfosforilaciónen el que intervienen la PDH-quinasa y la PDH-
fosfatasa.
El ciclo de Krebs es
la ruta de oxidación
de todos los combus-
tibles metabólicos en
condiciones aeróbi-
cas.
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acetilo y se eliminan dos de CO2. Cuando el ciclo está funcio-
nando con fines energéticos, una molécula de ácido oxalacéti-
co sería suficiente para lograr la oxidación de un número infi-
nito de moléculas de acetilo. En estas condiciones, por cada
vuelta se liberan cuatro pares de hidrógeno (o sus electrones
equivalentes), los cuales pasarán al oxígeno molecular para ob-
tener energía en forma de ATP.
El conjunto de reacciones del ciclo se muestra en la figura 3.6.
Del funcionamiento del ciclo de Krebs se puede destacar los
siguientes hechos:
1. La primera reacción del ciclo es la condensación de una
molécula de acetil-CoA con otra de ácido oxalacético
por la acción catalítica de la citrato sintasa. La reacción
38 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA
Figura 3.6.– Reacciones del ciclo de Krebs. Los números corresponden a las siguientas enzimas: (1) Citrato
sintasa. (2) Aconitasa. (3) Aconitasa. (4) Isocitrato deshidrogenasa. (5) Complejo 	-cetoglutarato deshidro-
genasa. (6) 	-cetoglutarato deshidrogenasa. (7) Succinil CoA sintetasa. (8) Succinato deshidrogenasa.
(9) Fumarasa. (10) Malato deshidrogenasa. Los átomos de carbono del acetil-CoA aparecen en color naran-
ja para que pueda observarse que después de las dos descarboxilaciones permanecen integrados en la
molécula de succinato.
En el ciclo entran dos
átomos de carbono
con el acetil-CoA y se
pierden dos en las re-
acciones y .54
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es irreversible porque la hidrólisis del enlace tioéster del
acetil-CoA implica la liberación de una gran cantidad de
energía (�G0� � �7,5 kcal) (Fig. 3.6).
2. Hay cuatro reacciones catalizadas por deshidrogenasas
que reducen tres moléculas de NAD� y una de FAD�: iso-
citrato deshidrogenasa, complejo 	-cetoglutarato deshi-
drogenasa, succinato deshidrogenasa y malato deshidro-
genasa. En las dos primeras también se producen des-
carboxilaciones.
3. El complejo 	-cetoglutarato deshidrogenasa que catali-
za la transfomación del 	-cetoglutarato en succinil-CoA
tiene una estructura similar al de la piruvato deshidro-
genasa; como éste, está constituido por tres enzimas y
las mismas coenzimas: TTP, ácido lipoico, CoA-SH,
FAD y NAD.
4. La reacción catalizada por la succinil-CoA genera un en-
lace fosfato de alta energía en forma de GTP (equivalen-
te a ATP).
5. Los átomos de carbono que se liberan en forma de CO2
por cada vuelta del ciclo no son los mismos que los cap-
tados como acetilos.
6. Algunas sustancias inhiben el funcionamiento del ciclo
de Krebs, generalmente porque compiten con los sustra-
tos por las enzimas del ciclo. Así, el malonato inhibe la
succinato deshidrogenasa y el fluoracitrato la aconitasa.
Las sales de arsénico inhiben el complejo 	-cetoglutara-
to deshidrogenasa.
La reacción neta del ciclo es:
acetil-CoA � 3 NAD� � FAD� � GDP � Pi � H2O ��
�� 2CO2 � 3 NADH � FADH2 � GTP � 2H� � CoA-SH
Las tres moléculas de NADH y la de FADH2 se oxidan en
la cadena de transporte electrónico, como hemos visto en el
tema 28 de Fundamentos de Bioquímica Estructural. El oxí-
geno molecular no participa directamente en el ciclo de
Krebs, pero éste sólo funciona en condiciones aeróbicas por-
que el NADH y el FADH2 únicamente transfieren sus electro-
nes al oxígeno molecular en la cadena respiratoria (Fig. 3.7).
El ciclo está regulado por la acción de enzimas alostéricas
que responden a las concentraciones de metabolitos celulares y
que son limitantes en la velocidad metabólica del ciclo. En ter-
minos estrictos, el complejo PDH no forma parte del ciclo, pero
su regulación potencia la sensibilidad del sistema de regulación
del ciclo al controlar la cantidad de acetil-CoA que se incorpora
al mismo. En el ciclo existen tres reacciones que se pueden
EL CICLO DE KREBS 39
Cada vuelta del ciclo
de Krebs genera un
fosfato de alta ener-
gía por una fosforila-
ción a nivel de sus-
trato, 3 del NADH y 1
del FADH2. Estos úl-
timos se reoxidarán
en la cadena respira-
toria.
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Figura 3.7.– El ciclo de Krebs y la cadena respiratoria
están acoplados por los electrones que fluyen desde
los intermediarios del ciclo a través de la cadena al
oxígeno molecular.
considerar claves en la regulación y
que son catalizadas por las siguientes
enzimas (Fig. 3.8):
• Citrato sintasa. Cuando aumentan
los niveles de NADH y/o ATP por
encima de lo normal, actúan dis-
minuyendo la actividad de la enzi-
ma y, por tanto, la formación de
citrato.
• Isocitrato deshidrogenasa. Esta
enzima alostérica es, como la an-
terior, inhibida por el NADH y
ATP y estimulada por NAD�, ADP
y Ca2�.
• 	-Cetoglutarato deshidrogenasa.
Este complejo enzimático, como
se ha indicado, es análogo en su
estructura al del piruvato deshi-
drogenasa. Como este, es inhibi-
do por los productos finales de la
reacción que cataliza, que en el
caso del complejo 	-cetoglutarato
deshidrogenasa, son: el succinil-
CoA y el NADH. 
Se puede subrayar que la velocidad
metabólica del ciclo está regulada de
forma general por el producto final de
las reacciones de obtención de energía
de la respiración, el ATP, y el producto
final de las etapas de deshidrogenación
del ciclo, el NADH.
REACCIONES
ANAPLERÓTICAS
Aunque el ciclo de Krebs es la vía de-
gradativa más importante para generar
ATP, el ciclo es esencial para la biosín-
tesis de compuestos celulares. Así, mu-
chos aminoácidos derivan del 	-cetoglutarato y del oxalaceta-
to, y la mayoría de los átomos de carbono de las porfirinas pro-
ceden del succinil-CoA. Cuando esos metabolitos son extraídos
del ciclo de Krebs, éste deja de funcionar, puesto que se inte-
rrumpe la formación de oxalacetato.
40 FUNDAMENTOS DE BIOQUÍMICA METABÓLICA
El ciclo de Krebs se
controla fundamen-
talmente por tres re-
acciones y por las
concentraciones in-
tramitocondriales de
NAD+ y NADH.
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Para que el ciclo siga actuando a un ritmo normal, existen
reacciones denominadas anapleróticas (“de relleno”) que rees-
tablecen los niveles de los intermediarios del ciclo. La más im-
portante es la carboxilación del ácido piruvico para formar áci-
do oxalacético; catalizada por la piruvato carboxilasa
piruvato � CO2 � ATP oxalacetato � ADP � Pi
�G0� � �0,5 kcal
La piruvato carboxilasa, que se encuentra en el hígado y
riñón, es una enzima alostérica de peso molecular elevado (al-
rededor de 650.000 daltons) y un elevado número de subuni-
dades proteicas. Su modulador positivo es el acetil-CoA (Fig.
3.9). Cuando esta sustancia alcanza un nivel por encima de lo
normal, activa la reacción favoreciendo la formación de oxala-
cetatato, el cual se condensa con el acetil-CoA acumulado para
formar citrato y de esta forma permitir que el ciclo siga funcio-
nando.
En el corazón y en el tejido muscular actúa principalmente
la enzima málica (malato deshidrogenasa dependiente de
NADP�) y que cataliza la reacción:
piruvato � CO2 � NADPH � H� L-malato � NADP�
enzima
malica����
���
piruvato
carboxilasa����
EL CICLO DE KREBS 41
Figura 3.8.– Regulación del flujo metabólico a través del ciclo de Krebs. Las
tres enzimas alostéricas están controladas por los niveles de varios efectores po-
sitivos y negativos.
Los intermediarios
del ciclo de Krebs
que se utilizan en
otras rutas biosintéti-
cas deben reponerse
para que el flujo me-
tabólico a través del
ciclo no se detenga.
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