MENOPAUSIA - TERAPIA DE REEMPLAZO HORMONAL ESTEROIDEA

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M e n o p a u s ia . T er a pia d e r e e m p l a z o h o r m o n a l
ESTEROIDEA (TRH)
83 Gustavo Gómez T.
La terapia de reemplazo hormonal (TRH) en el climaterio está 
establecida con indicaciones para aliviar los síntomas, prevenir 
y tratar la osteoporosis, como preventivo primario y secunda­
rio de la enfermedad cardiovascular y con indicación para re­
tardar la expresión de Alzheimer y disminuir su severidad.
Sin embargo, hay diversas condiciones particulares para de­
terminar el tipo de terapia hormonal y la dosis, y adicionalmente 
son diferentes los compuestos y los esquemas de manejo.
Con relación a los síntomas vasomotores presentes en un 
65% de las mujeres menopáusicas, hay consenso acerca de 
la efectividad de la TRH ya sea con estrógenos solos, TRE, o 
combinados con progestágenos (TRH) (1).
La TRE ha demostrado en estudios clínicos tener un efec­
to benéfico en la lubricación vaginal, el aumento de la libido 
y como antiinsómnico. La adición de progestágenos no ha 
tenido efectos clínicos significantes en estas acciones (2).
En el campo de la osteoporosis también se tienen estudios 
clínicos, algunos prospectivos que demuestran de manera 
inequívoca el aumento de la densidad mineral ósea, DMO. 
Sin embargo, el objetivo final de protección ósea se mide clí­
nicamente por la disminución de la incidencia de fracturas 
y/o la aparición de nuevas fracturas. Además se percibe, 
con relación a la DMO, que hay diferencias entre los dife­
rentes sitio de medida como columna, fémur, antebrazo o 
periféricamente en las falanges, que pueden indicar la DO 
local y el pronóstico de fractura del sitio de la medición. Por 
lo tanto hasta que no haya resultado de estudios de preven­
ción de fracturas, podríamos decir que, en la actualidad solo 
se sabe sobre densidad ósea, pero no sobre calidad del hue­
so, relacionado con TRH/TRE.
En el campo cardiovascular hay estudios grandes, retros­
pectivos y prospectivos acerca de prevención primaria y 
secundaria como el estudio Framighan, PEPI, y HERS (3), 
respectivamente y otros en vías de terminación y publica­
ción como el estudio WHI. Son varias las formas como la 
TRH actuaría para ejercer una eventual protección de even­
tos cardiovasculares a nivel de la recomposición del perfil 
lipídico, ya trastornado por la disminución severa de estró­
genos, o su acción endotelial, antiplaca ateromatosa, o dila­
tación vascular, entre otras.
El aumento de la expectativa de vida, hace que aun en los 
países subdesarrollados las personas vivan por más tiem­
po con una mayor incidencia de aparición de enfermedad 
de Alzheimer, que es progresiva en relación directa con la 
edad, siendo considerada como la epidemia del siglo XXI.
Por lo tanto la sistematización de toda la información an­
terior, con los parámetros definidos por los creadores de la 
medicina basada en la evidencia, podría necesitar unos años 
más, y en muchos de los casos los trabajos realizados no cla­
sificarán para ser tenidos como evidencia importante.
De los diversos aspectos de la TRH y menopausia he 
escogido tres temas: el alivio de los síntomas, la acción de 
TRH en los lípidos y TRE y su acción en el endometrio.
Terapia de reemplazo hormonal en mujeres posmeno- 
páusicas: hiperplasia endometrial y sangrado anormal
Antecedentes
Los esquemas de terapia de reemplazo hormonal están re­
lacionados principalmente con 3 eventos: el estado o etapa 
del climaterio (premenopausia, posmenopausia temprana o 
posmenopausia tardía), la presencia o no de útero, y el deseo 
o no de menstruar. El factor uterino, se refiere al efecto de los 
estrógenos solos sobre el endometrio. Algunos autores han 
mostrado una mayor incidencia de hiperplasia endometrial 
y cáncer de endometrio, cuando los estrógenos se usan sin la 
oposición de los progestágenos. Adicionalmente los proges­
tágenos que se muestran protectores del endometrio con el 
uso de estrógenos solos, producen efectos secundarios entre 
ellos el sangrado vaginal anormal, que afecta la adherencia 
al tratamiento por la paciente y confunde al médico.
Objetivos
Los objetivos de la revisión son comprobar cuál esquema de 
TRH protege efectivamente contra el desarrollo de hiperpla­
sia endometrial y/o carcinoma de endometrio con una baja 
frecuencia de sangrado vaginal anormal.
La búsqueda electrónica se hizo para trabajos randomi­
zados del grupo de registro de ensayos de trastornos men­
struales y subfertilidad de Cochrane, Medline, Embase, 
PsychLIT, Contenidos comentes, Abstractos de biología, In­
dex de Ciencias Sociales y CINAHL (4-6). Se intentó buscar 
trabajos en las referencias de los artículos de revisión sobre 
el tema y se contactó a las casas farmacéuticas para trabajos
GINECOLOGÍA Y OBSTETRICIA BASADAS EN LAS NUEVAS EVIDENCIAS
T
y datos no publicados. En la mayoría de los casos se ubicó 
al autor de los ensayos incluidos en la búsqueda para infor­
mación adicional.
Criterios de selección
Los criterios de selección fueron trabajos de comparaciones 
randomizadas de terapia estrogénica, terapia combinada 
continua de estrógenos más progesterona y terapia estró- 
genos-progesterona secuencial con placebo o entre ellas, 
administradas por un mínimo de seis meses. Los trabajos 
deben haber determinado cuál régimen fue el que dio más 
protección contra la hiperplasia/carcinoma endometrial y/ 
o la causa de más baja incidencia de sangrado irregular.
Hallazgos
Veintitrés RCT fueron hallados y 5 fueron excluidos. Los 
18 restantes fueron evaluados en su calidad, y los datos ex­
traídos independientemente y los riesgos relativos fueron 
estimados. El análisis incluyó frecuencia de hiperplasia en­
dometrial o carcinoma de endometrio, la frecuencia de san­
grado irregular, biopsias endometriales no programadas o 
dilatación y curetaje y adherencia a la terapia.
Resultados
Los estrógenos solos sin adición de progesterona en dosis 
moderadas o altas, se asocian con un aumento significati­
vo en las tasas de hiperplasia endometrial con un aumento 
cuando la duración del tratamiento y el seguimiento son 
más prolongados. Los OR (odd ratio) están en el rango desde 
5,4 (1,4-20,9) para seis meses de tratamiento, hasta 16,0 (9,3- 
27,5) para 36 meses de tratamiento con dosis moderadas de 
estrógenos (en el estudio PEPI, 62% de aquellas quienes to­
maban moderadas dosis de estrógenos, tenían alguna forma 
de hiperplasia endometrial a los 36 meses, comparada con 
las que tomaban placebo). El sangrado irregular y la poca 
adherencia al tratamiento fue también significantemente 
mayor en aquellos regímenes de estrógenos sin progestá­
genos con mayor efecto a una mayor dosis terapéutica. No 
hubo evidencia de aumento de las tasas de hiperplasia con 
dosis bajas de estrógenos (11).
La adición de progestágenos en esquemas cíclicos o con­
tinuos ayuda a prevenir el desarrollo de hiperplasia endo­
metrial y mejora la adherencia a la terapia (odd radio 3,7 para 
terapia secuencial y 6,0 para terapia continua). El sangrado 
irregular, sin embargo, fue más frecuente bajo el régimen es- 
trógenos-progestágenos secuencial que en el continuo (OR 
2,3, 95% IC 2,1-2,5) aunque a largo plazo la terapia continua 
fue más protectora que la secuencial en la prevención de 
la hiperplasia endometrial (RR 0,3, 95% IC 0,1-0,97). Hubo 
evidencia de mayor incidencia de hiperplasia bajo terapia 
secuencial de ciclos largos (progestágeno cada 3 meses) 
comparado con la terapia secuencial mensual (progestáge­
nos cada mes). No hubo incremento del cáncer endometrial 
en ninguno de los grupos de tratamiento durante el limite 
de duración de esta revisión (máximo 3 años).
Conclusiones
Existe evidencia fuerte y consistente que la TRE en dosis mo­
derada y alta está asociada con un aumento de las tasas de
hiperplasia endometrial sangrado irregular y consecuente 
baja adherencia a la terapia (7). La adición de progestágenos 
en forma cíclica o continua está asociada con la disminución 
de hiperplasia y el aumento a la adherencia al tratamiento. 
El sangrado irregulares menos frecuente en los esquemas 
secuenciales versus los continuos, pero hay tendencia a que 
los esquemas continuos a largo plazo son más protectores 
que los secuenciales sobre la hiperplasia endometrial. La 
hiperplasia está presente mayormente en esquemas secuen­
ciales cada tres meses comparados con los regímenes de 
progestágenos mensuales (10).
T erapia de reem plazo estro génico (T R E )
VERSUS PLACEBO PARA LOS FOGAJES
Los síntomas vasomotores es la sintomatología más frecuen­
te por la que las mujeres menopáusicas consultan al médico 
(8). En una encuesta estudio reciente en Estados Unidos, el 
77% de las pacientes consultaba para alivio de ese tipo de 
síntomas. En la clínica de Menopausia del Centro Médico 
Imbanaco en Cali, Colombia, el 47% consulta por síntomas 
vasomotores. La terapia de reemplazo hormonal con estró­
genos solos o en combinación con progestágenos ha sido 
usada con éxito en el alivio de esa sintomatología.
Objetivos
Examinar el efecto de la TRH comparada con placebo para 
aliviar los síntomas vasomotores y evaluar temprano el ries­
go de efectos secundarios.
Estrategia de búsqueda
Las desarrolladas por el Grupo de trastornos menstruales y 
Subfertilidad de Cochrane.
Recolección de datos y análisis
La calidad de los trabajos y el desarrollo de los datos fueron 
establecidos independientemente. Modelos de efectos al azar 
fueron considerados apropiados debido a la variedad de la 
metodología de los ensayos revisados. Un metanálisis fue apli­
cado para explorar la sensibilidad de los ensayos, la calidad 
y la duración de la terapia. La frecuencia y severidad de los 
síntomas se estableció por separado junto con lo suspensión 
del tratamiento y los efectos secundarios. El dato de frecuencia 
fue analizado usando WMD entre el tratamiento y el placebo. 
El dato de severidad fue analizado, se estimaron los odd ratio, 
riesgos relativos estimados de modelo de odds proporcional. 
De 99 referencias inicialmente identificadas, 21 ensayos llena­
ban los criterios de selección para incluirlos en esta revisión. El 
total de participantes en el estudio fueron 2.511. La duración 
de los ensayos se distribuyó entre 3 meses y 3 años.
Resultados
Hubo una reducción significante de la frecuencia de fogajes 
para TRH comparada con placebo (WMD -17,46, 95% IC - 
24,72, -10,21). Esto fue equivalente a un 77% de reducción en 
frecuencia (95% IC 58,2, 87,5) para TRH relativo al placebo. 
La severidad de los síntomas también se redujo significante­
mente comparada con placebo (RR 0,13, IC 95% 0,08, 0,22).
580 PARTE IV
8 3 / MENOPAUSIA. TERAPIA DE REEMPLAZO HORMONAL ESTEROIDEA (TRH)
T
La suspensión de la m edicación por falta de eficacia 
ocurre más a menudo con la terapia placebo (RR 17,25, 
IC 95% 8,23, 36,15), suspensión por efectos adversos, co­
múnmente dolor en los senos, edema, dolor articular y 
síntomas sicológicos no se increm entaron con la TRH (RR 
1,38, IC 95% 0,87, 2,21). En las mujeres random izadas a 
tratam iento con placebo, un 50,8% (IC 95%, 41,7, 58,5) de 
reducción en los fogajes se observó entre la línea de base 
y el final del estudio.
Tabla 1.
Porcentaje
Reducción de la frecuencia de fogajes: TRH vs. 77,0
placebo
Reducción de los fogajes al final del estudio: TRH 50,8
vs. placebo
C o nclusiones
La TRH es altamente efectiva en el alivio de los fogajes y su- 
doración nocturna. Las terapias propuestas para esta clase de 
sintomatología deben ser probadas en ensayos ciegos contra 
placebo o una terapia ya validada. La suspensión debido a 
efectos secundarios se incrementó sólo marginalmente en los 
grupos de TRH a pesar de la imposibilidad de estandarizar 
las dosis en los ensayos. Se requiere análisis de comparación 
de dosis hormonales, tipos de producto y regímenes en los 
ensayos con esa comparación específica dentro de ellos.
Efectos de la terapia de reemplazo hormonal (TRH) sobre 
los lípidos, lipoproteínas y apolipoproteína (a): análisis de 
estudios publicados de 1974-2000 (9,10).
Antecedentes
La medición de lípidos séricos y lipoproteínas ha sido un 
aspecto importante para la evaluación del uso de estrógenos 
y progesterona en la TRH. Más aún estas mediciones han in­
fluido en la propuesta del efecto cardioprotector del uso de 
estrógenos. Evidencia a favor de ese efecto protector ha lle­
vado a ensayos sobre la prevención primaria y secundaria 
a gran escala. Prevención primaria con reducción de even­
tos cardiovasculares se ha demostrado. Sin embargo, el más 
grande ensayo sobre prevención secundaria, mostró que a 
pesar de la disminución del LDL-colesterol y el aumento del 
HDL-colesterol, no hubo un beneficio general de los estró­
genos y la combinación estrógenos progesterona y que el 
riesgo de ECV fue mayor a corto tiempo. Han comenzado a 
aparecer otros trabajos prospectivos, al respecto.
Objetivos
Establecer estimados de referencia de los diferentes regíme­
nes de TRH sobre los lípidos y las lipoproteínas.
Estrategias de búsqueda
Los estudios fueron identificados en base de Medline y Ex- 
cerpta Médica, usando términos de búsqueda amplios como 
"terapia de reemplazo hormonal'', terapia de reemplazo es- 
trogénica", "posmenopausia".
Fueron considerados para inclusión en este estudio:
a. Trabajos aleatorizados, prospectivos, en búsquedas 
individuales o revisiones, publicadas hasta septiem ­
bre de 2000.
b. Para que un estudio prospectivo fuera considerado ser 
incluido en el estudio tenía que tener suficiente infor­
mación para determinar cuantitativamente el porcenta­
je de cambio de un lípido determinado o lipoproteína, 
en respuesta a TRH; especificar qué tipo de esquema 
fue estudiado y proveer datos específicos de cada es­
quema evaluado.
No fueron considerados en este estudio:
a. Trabajos en los cuales diferentes formulaciones fueron 
combinadas en el mismo análisis.
b. Estudios en enfermedades o en grupos de alto riesgo 
como por ejemplo: mujeres con hiperlipidemia, hiper­
tensión o diabetes.
La gran mayoría de las mujeres fueron sanas, tenían seis me­
ses de su última menstruación y su edad era menor de 65 años.
El estudio podía incluir mujeres con menopausia natural 
o quirúrgica, mujeres con histerectomía o útero intacto, o 
mujeres perimenopáusicas (aún sangrando, pero con sínto­
mas vasomotores).
Preparación de datos
Se recolectaron para análisis los datos de HDL-colesterol, 
LDL-colesterol, colesterol total, triglicéridos y Lp (a) cuando 
ésta última estaba disponible.
La desviación estándar de los cam bios en HDL, LDL, 
colesterol total, triglicéridos y Lp (a) se registraron cuan­
do estaban consignados en el estudio. Los que no tenían 
esta información, tenían para derivar datos como error 
estándar del porcentaje de cambio, la desviación estándar 
o error estándar de la media del cambio, o, el 95% de in­
tervalos de confidencia para el porcentaje de cam bio o la 
m edia del cambio.
Se recolectaron los datos de la fórm ula tomada con el 
tipo y dosis del componente esteroideo y en el caso de te­
rapias combinadas estrógenos/progestágenos, si el ciclo 
fue continuo o cíclico.
En el caso de grupos controles, se diferenciaron entre tra­
tados con placebo, o grupos control sin tratamiento.
Finalmente se categorizó el estudio de acuerdo a si era un 
estudio abierto, aleatorizado o cruzado.
Resultados
Doscientos noventa y cinco estudios se identificaron como 
proveedores de la información necesaria para estimar el 
efecto de los diferentes regímenes de TRH sobre HDL, LDL, 
colesterol total, triglicéridos y Lp (a).
Ciento treinta de los estudios fueron abiertos; 165 fueron 
aleatorizados, y 15 aleatorizados cruzados. Se describieron 
176 diferentes esquemas de TRH. Doscientos cuarenta y 
ocho de los estudios proveyeron información sobre 64 fór­
mulas combinadas en 42 grupos (más placebo y grupos no 
tratados de control), los cuales habían sido el objeto de tres 
o más estudios sobre el efecto en los niveles de HDL, LDL, 
colesterol y triglicéridos.
GINECOLOGÍA 581
GINECOLOGÍA Y OBSTETRICIA BASADAS ENLAS NUEVAS EVIDENCIAS
T
En resumen, todos los regímenes de estrógenos solos 
aumentan HDL-colesterol y disminuyen LDL-colesterol y 
colesterol total. Los estrógenos orales aumentan los triglicé­
ridos. El 17 fí estradiol transdérmico disminuye los triglicé­
ridos. Los progestágenos tienen poco efecto en la reducción 
de LDL y colesterol total, por los estrógenos.
El aumento de HDL-colesterol y los triglicéridos por los 
estrógenos fueron contrarrestados por los progestágenos en 
orden de menos a más, como sigue: didrogesterona y me- 
drogestona, progesterona, acetato de ciproterona, acetato de 
medroxiprogesterona, acetato de noretindrona transdérmi- 
ca, norgestrel y acetato de noretindrona oral.
Tibolona disminuye los niveles de HDL-colesterol y tri­
glicéridos. Raloxifeno reduce los niveles de LDL-colesterol. 
En 41 estudios de 20 diferentes fórmulas, la TRH general­
mente baja la lipoproteína (a).
Conclusiones
La ruta de administración de estrógenos y el tipo de proges­
tágeno determina el efecto de la TRH sobre el nivel de los lí­
pidos y las lipoproteínas. Estudios futuros deben enfocarse 
en la interpretación del significado clínico de esos cambios.
E l p a p e l l o s e s t r ó g e n o s l o c a l e s v a g in a les
PARA EL TRATAMIENTO DE LA ATROFIA VAGINAL EN 
MUJERES POSMENOPÁÜSICAS: POSICIÓN DE LA
N o r t h A m e ric a n M e n o p a u s e S o c i e t y 2 0 0 7 . 
Objetivo
Crear una posición basada en las evidencias por la North 
American Society (NAMS) en el papel de los estrógenos lo­
cales vaginales de terapia estrogénica (TE) para el tratamien­
to de la atrofia vaginal en las mujeres posmenopáusicas.
Diseño
La NAMS siguió los principios generales establecidos por 
las guías de la medicina basada en la evidencia para crear 
este documento. Un panel de clínicos e investigadores co­
nocidos como expertos en el campo de la enfermedad geni­
tourinaria, se enlistaron para revisar, sintetizar e interpretar 
la evidencia com ente de la TE vaginal para la atrofia vagi­
nal, desarrollar conclusiones y hacer recomendaciones.
Su asesoría se usó para apoyar al Comité directivo de la 
NAMS para publicar esta declaración de posición.
Conclusiones y recomendaciones
Las metas primarias en el manejo de la atrofia vaginal son el ali­
vio de los síntomas y la regresión de los cambios anatómicos.
La primera línea de terapia para mujeres con atrofia vagi­
nal incluye lubricantes no hormonales y humectantes.
Para atrofia vaginal sintomática que no responde a lubri­
cantes y humectantes vaginales, puede requerirse prescrip­
ción de terapia.
Estudios controlados randomizados en mujeres posme­
nopáusicas, aunque limitados, han mostrado que estróge­
nos de dosis bajas locales vaginales son efectivos y bien tole­
rados para el tratamiento de la atrofia vaginal con absorción 
sistémica limitada.
Todos los productos de dosis bajas de estrógenos vagi­
nales locales aprobados para el tratamiento de la atrofia 
vaginal: crema vaginal de estradiol, crema vaginal de EC, 
al anillo vaginal de estradiol, y la tableta vaginal de hemihi- 
drato de estradiol son equivalentemente efectivos a la dosis 
recomendada. La escogencia depende de la experiencia clí­
nica y la preferencia del paciente.
Los progestágenos generalmente no están indicados 
cuando dosis bajas de estrógenos se administran localmente 
para la atrofia vaginal.
Si una mujer está en alto riesgo de cáncer endometrial, está 
usando una dosis mayor de TE vaginal o tiene síntomas (man­
chado, sangrado por deprivación), se necesita seguimiento 
estricto. No hay datos suficientes para recomendar un control 
anual en mujeres asintomáticas que usan TE vaginal. La TE 
vaginal debe continuar mientras los síntomas persistan.
Para mujeres tratadas para cánceres no horm onales, el 
manejo de la atrofia vaginal es sim ilar que para las m u­
jeres sin historia de cáncer. Para mujeres con historia de 
cáncer horm ona dependiente, el manejo y recom endacio­
nes varían según cada m ujer y de su preferencia en acuer­
do con su oncólogo.
Conclusiones finales
1. La escogencia de la terapia debe ser guiada por la expe­
riencia clínica y la preferencia de los pacientes.
2. El progestágeno es generalmente no indicado cuando se ad­
ministran dosis bajas de estrógenos para la atrofia vaginal.
3. Los datos son insuficientes para recomendar vigilancia 
anual de endometrio en mujeres asintomáticas que han 
tenido TE vaginal.
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582 PARTE IV
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