ANTIMICROBIANOS

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Antimicrobianos 
·  Antimicrobiano: sustancia capaz de actuar sobre microorganismos, inhibiendo su crecimiento o destruyéndolos. 
·  Quimioterapéutico: sustancia producida de manera sintética (artificial), posee la propiedad de inhibir el crecimiento o destruir microorganismos. 
·  Antibiótico: del griego “anti” = contra y “bios” = vida. Sustancia producida por metabolismo de organismos vivos, sobre todo hongos microscópicos y bacterias, que posee la propiedad de inhibir el crecimiento o destruir microorganismos. Término utilizado por 1ra vez por Wasman al descubrir la estreptomicina. 
·  Antecedentes históricos:
PaulEhrlich(1908):creoel1ercompuestoquimicosinteticollamadoSalvarsan(AKA“labalamágica”)quepodíacuraruna 
infección: la sífilis causada por el Treponema pallidum.
AlexanderFleming(1928):observolalisisdealgunascoloniasdeestafilocococuandoelcultivosecontaminabaconelhongo 
Penicillum notatum. A la sustancia responsable se le llamo penicilina pero aún no se usaba como terapéutica.
En 1940 se extrajo la penicilina del hongo y en 1941 se empleó con eficacia para tratar una infección por estafilococo y estreptococo y también empezó a producirse a nivel industrial. 
 Fuentes de antimicrobianos: 
	Bacterias 
	Hongos 
	 Micromonospora spp: gentamicina 
 Bacillus spp: polimixina y bacitracina 
 Streptomyces spp: Streptomicina, tetraciclinas, 
eritromicina, kanamicina, rifampicina, neomicina, nistatina. 
	 Penicillium spp: penicilinas y griseofulvina 
 Cephalosporium spp: cefalosporinas 
 Postulados de Erlich, define como debe ser un antimicrobiano: 
Muy activo frente a microorganismos
Fácilmente absorbible por el organismo humano
Activo en presencia de tejido o fluidos corporales 
Bajo grado de toxicidad, alto índice terapéutico 
No inducir desarrollo de resistencias 
 Clasificación de antibióticos: según su... 
Clasificación según mecanismos de acción
A. Inhibidores de síntesis de la pared bacteriana 
·  Antimicrobianosqueinhibensíntesisdeparedbacterianasonmáseficacesenbacteriasgram+porquetienenmayorriquezadePG. 
·  β-lactamicos:inhibenlapolimerizacióndelPG 
Penicilinas
Cefalosporinas
Cefamicinas
Monobactamicos
Carbapenemes
Inhibidores de β-lactamasas 
·  Glicopeptidos:
Vancomicina (se combina con sustratos de la pared) Teicoplanina
Daptomicina 
·  Bacitracina:secombinanconmoléculas“carrier” 
·  Fosfomicina 
·  Cicloserina inhiben enzimas biosinteticas 
1. β-lactamicos: actúan interfiriendo la transpeptidacion, actuando sobre enzimas (carboxilasa y endopeptidasa) que actúan sobre las PBP (proteínas fijadoras de penicilina o protein binding penicilin) de la pared celular, en procesos finales de la síntesis de la pared.
Transpeptidacion: entrecruzamiento del PG. La transpeptidasa quita un resto de D-alanina de la secuencia terminal del pentapeptido y lo une a otra cadena de polisacárido. 
La diana de los β-lactamicos son los PBP, existen distintos grados de afinidad. Existen PBPs con actividades diferentes y no todas las especies bacterianas presentan idéntico perfil de PBP.
Mecanismo de acción de los β-lactamicos: se unen a las PBP, bloquean la síntesis de PG, inactiva un inhibidor de enzimas autoliticas en la pared celular. Son bactericidas, destruyen bacterias que están en crecimiento activo pero no a las que están en reposo. 
Penicilinas y su clasificación: 
Penicilinas naturales: penicilina G y V
Penicilinas penicilinasas resistentes (estables a la penicilinasa estafilococia): oxacilina Penicilinas de espectro ampliado: amoxicilina y ampicilina
Penicilinas asociadas a inhibidores de β lactamasas: Amp/sulbactan, Amox/clavulamico 
Cefalosporinas: producidas por hongos del genero Cefalosporium. 
1a generación (espectro reducido): cefalotina, cefazolina, cefaloridina, cefadroxilo, cefalexina.
2a generación (espectro ampliado): cefaclor, cefamandol. Cefprozil, cefuroxima
3a generación (espectro extendido): cefixima, cefoperazona, cefpodoxima, ceftazoxima, ceftriaxona. 4a generación (espectro extendido): cefepima, cefpiroma
5a generación: 
Ceftobiprol mayor actividad contra Staphylococcus aureus resistentes a metacilina
Ceftarolina:activafrenteaStaphylococcusaureus,estafilococoscoagulasanegativossensibleyresistentea 
meticilina (MRSA), frente a cepas resistentes a vancomicina (VRSA) y resistentes a daptomicina. Cefamicinas: producidas por especies de actinomicetos del genero Streptomyces. 
Industria farmacéutica ha creado generaciones sucesivas de estos compuestos con aplicaciones y ventajas distintas. 
2. Glicopeptidos 
·  Vancomicina: producida por Nocardia orientalis (actinomiceto aislado de suelo, 1956). Impide que el disacárido 
pentapeptido sea transferido desde el lípido portador al aceptor de la pared (impide la transglucosidacion) 
·  Teicoplanina 
·  Daptomicina 
·  En el 2014 fueron aprobados: oritavancina, televancina y dalbavancina 
Los glicopeptidos inhiben la síntesis de PG en su fase final, en la etapa más externa de la pared C. Impide la accion de las PBP y bloquean la elongación. Inhibe el proceso de la transglicosilacion de estos precursores, impidiendo su unión a las capas de peptidoglucano = afectando la estabilidad de la pared bacteriana. 
3. Bacitracina: se une al bactoprenol, molécula lipídica de mb que transporta las subunidades de PG hacia la cara externa de la mb. inhibe la hidrolisis o la fosforilacion del lípido pirofosfato. 
4. Fosfomicina: inhibe la enzima MurA que cataliza uno de los pasos primordiales en la síntesis de PG, específicamente en la unión del PEP (fosfoenolpiruvato) al grupo hidroxilo 3 de la UDP-N-acetilglucosamina. El PEP provee un punto de ligamiento que une a la porción proteica con el glicano en la formación del PG. La fosfomicina es análoga estructural del PEP, entonces inhibe la accion del MurA. Actúa en el 1er estadio de la síntesis de la pared impidiendode la enzima transferasa MurA. Impide pasa de N-acetilglucosamina a N-acetilmuramico, paso facilitado por el fosfoenolpiruvato, inhibido por la fosfomicina. 
5. Cicloserina: inhibe competitivamente las reacciones en que participa la D-alanina por su similitud con ella. 
B. Inhibidores de la síntesis proteica 
Actúan teniendo efecto inhibidor sobre los ribosomas, ya sea en la subunidad 30S o 50s. Recordar que la síntesis proteica cuenta con 3 etapas: inicio, elongación y terminación. 
C. Inhibidores de la síntesis de ácidos nucleicos 
Se realiza de 3 formas: 
D. Inhibición de las funciones de la membrana celular 
	Polimixinas 
	Anti fúngicos: anfotericina B, imidazoles 
	·  La Polimixina altera estructura de fosfolípidos y lipopolisacaridos en BGN. 
·  Colistina: para Gram –, actua desorganizando la mb celular citoplasmática porque 
altera la permeabilidad.
Alteración de la integridad funcional de la mb = alteración de iones y 
macromoléculas se escapan = lesión de la célula y muerte 
	Efecto directo sobre la mb celular = inhibe síntesis de ergosterol (componente de las mb C de hongos) 
Resistencia antimicrobiana 
·  Resistencia: un microorganismo es resistente a un ATB cuando las concentraciones necesarias de este para inhibirlo, son superiores a la concentración que puede alcanzar el ATB en el sitio de la infección. 
·  Causas:
Resistencias naturales
Uso abusivo de los antimicrobianos
Uso de antibióticos en dosis incorrectas
Agregado de ATB a alimentos del hombre y del ganado Deficientes medidas de control de infecciones 
·  La resistencia puede ser... 
Intrínseca o natural (no sensibilidad intrínseca): es especie específica y genero especifica La bacteria no tiene la molécula o reacción enzimática que es el blanco del ATB
El ATB no puede ingresar al interior de la bacteria 
Resistencia adquirida: Propiedad específica de cada cepa porque no todas las bacterias son transformables Debida a la adquisición de genes que codifican para resistencia o
Mutación de algunos genes 
Mecanismos principales de la resistencia a antimicrobianos: Inhibición enzimática (β-lactamasas) 
Modificaciónquímicadelamoléculablanca:ocurresobretodoconβ-lactamicos,macrolidos,quinolonasyglucopeptidos. 
·  Β-lactamicos (pared C de PG): no pueden reconocer a las PBP químicamente modificadas por mutaciones = menos 
afinidad. Más común en las Gram +. 
·  Vancomicina (pared C de PG): involucra varios genes. Cambio en la cadena lateral D-ala-D-ala por D-ala- 
Dhidroxibutirato en la síntesis de PG = cambio reconocido por enzimas de síntesis de PG pero no por la vancomincina. Eflujo (extracción del ATB por bombas): ocurre con macrolidos y quinolonas sobre todo. 
La bacteria es capaz de expulsar el ATB por transporte activo (ATP). Son inducibles, dependientes de energía. Se da en Gram + y - 
Modificaciones de la permeabiliadad de la membrana (porina): sobre todo por sulfonamidas y trimetoprim
Modificacion de las porinas de la mb externa de las Gram - = disminuye permeabilidad a ATB β-lactamicos = ATB no 
interactua con PBP.
Derivaciónmetabólica:ídemATB
Degradación enzimática intra o extracelular: ocurre con β-lactamicos y aminoglucosidos Modificación química del antibiótico: 
·  Tiene que ver con enzimas: β-lactamasas
Estas existen en gran número y hay variedad de ellas pero se agrupan por familias de acuerdo al gen que las codifica. Pueden estar codificadas en plasmidos o en el cromosoma. Las bacterias Gram – poseen enzimas β-lactamasas periplasmaticas, son constitutivas y las Gram + poseen β-lactamasas extracelulares y son inducibles.
Inactivacion de los β-lactamicos (ATB que impide síntesis de pared celular) por las β-lactamasas. 
·  Inactivacion de cloranfenicol (50S) 
·  Inactivacion de aminoglicosidos (30S) 
Resistencia puede ser cromosómica o extracromosomica = Plásmidos, transposones, integrones. 
Evaluación de la susceptibilidad a un ATB: se realiza en el laboratorio junto con la identidad de la bacteria aislada. Se tienen ciertos factores del hospedero. Estas evaluaciones constituyen las bases para la elección de una terapia antimicrobiana adecuada. 
Pruebas de susceptibilidad antimicrobiana in vitro (realización según normas estandarizadas CLSI):
o Test por dilución: técnica de referencia en mayoría de estudios clínicos de susceptibilidad a antimicrobianos. Entrega resultado cualitativo porque permite determinar concentración inhibitoria mínima (CIM). Se puede hacer en medio 
liquido (dilución en caldo) o en medio solido (dilución en agar). Es un método más complejo y de alto costo. o Testo por difusión 
Técnica de Kirby-Bauer 
Método más usado (es práctico y sencillo de realizar e implementar). Permite analizar un gran número de ATB al mismo tiempo y bajo las mismas condiciones. Provee un resultado cualitativo (bacteria sensible cuando hay inhibición o resistente cuando no hay inhibición frente al ATB). 
CIM(concentracióninhibitoriamínima):menorconcentracióndeantimicrobianoqueinhibeelcrecimientobacterianoluego de 18 a 24 hrs de incubación. 
CBM (concentración bactericida mínima): menor concentración capaz de matar un 99.9% la población bacteriana. 
·  Automatización en laboratorio de microbiología: el objetivo clínico es aislar e identificar el germen causante de la infección para poder definir un tratamiento efectivo para el paciente y asegurar su recuperación rápida. El 95% de la rutina bacteriana se obtiene en 6 horas. Esta rutina incluye el aislamiento de: E. coli, K. pneumoniae, P. auruginosa, E. faecalis, S. aureus, S. pneumoniae y S. 
epidermidis.