Metabolismo de la Vitamina A

Vista previa del material en texto

Vol. 12/68 
Metabolismo de la vitamina A y su 
relación con las lipoproteínas 
circulantes* 
Herrera, E.; Castro, M.; Lasunción, M. A., y Entrala, A. 
18 
* Nota: El presente trabajo ha sido 
publicado en la revista "Nutrición Clíni-
ca" (vol. 9, págs. 23-36, 1989), y se re-
produce aquí con la autorización de su 
Secretaría de Redacción, Dra. A. Sas-
tre. 
Resumen 
La principal fuente de vitamina A o 
retino/ del organismo son los B-carote-
nos de las plantas. En las células de la 
mucosa intestinal son escindidos a reti-
na/, que es reducido a retino/. En su 
mayor parte, en la propia mucosa el re-
tino/ es esterificado con palmitoil-CoA 
por acción de la acil-CoA: retino/ aci/-
transferasa (ARAT), y los esteres de 
retino/ salen a la circulación unidos a 
los quilomicrones, a los que acompa-
ñan en su metabolismo hasta el híga-
do. En este órgano son captados por 
sus células parenquimatosas, pero se 
acumulan preferentemente en las célu-
las estelares, y en el proceso tiene lu-
gar la hidrólisis y reesterificación de di-
SERVICIOS DE BIOQUIMICA Y DE DIETETICA 
DEL HOSPITAL RAMON YCAJAL 
28034 MADRID 
chos esteres de retino/, con participa-
ción de proteínas intracelulares especí-
ficas que enlazan retino/ (CRBP) o áci-
do retinoico (CRABP). La secreción he-
pática se realiza en forma de retino/ 
asociado a una proteína plasmática 
que lo enlaza de forma específica 
(RBP), que es sintetizada en el propio 
hígado, y que en sangre se une a la 
pre-albúmina (transtiretina o TTR), la 
cual enlaza a su vez hormonas tiroide-
as. En los tejidos extrahepáticos hay 
también síntesis de RBP y de TTR; 
también a receptores que reconocen y 
unen a la RBP plasmática, y por este 
proceso el retino/ es captado, mientras 
que la RBP queda libre en plasma para 
su posterior eliminación por vía renal. 
Cuando se estudia en sujetos sanos en 
ayunas, la vitamina A no aparece aso-
ciada en plasma a ninguna de las lipo-
proteínas circulantes. A pesar de ello, 
se observa una correlación positiva, 
significativa y lineal entre los niveles de 
vitamina A y los de triglicéridos y coles-
terol. También se observa una correla-
ción significativa y lineal entre los nive-
les de vitamina A y los de triglicéridos y 
colesterol. También se observa una co-
rrelación significativa y lineal entre los 
niveles plasmáticos de vitamina A y los 
de triglicéridos de VLDL y los de coles-
Vol. 12/69 
Nutrición Clínica Vol. 111N2 2/1992 
VITAMINAS A 
CH, CH, CH 
' CH, 
" 
' CH,OH CH, CH, CH, CH,OH 
" 
CH, 
VITAMINA A, RETINOL VITAMINA A,, DEHIDRO-RETINOL 
METABOl.110S DE LA ISOVITAMINA A 
VITAMINA A 
CH, CH, CH, CHO 
' c ' 
" 
RETINAL 
CH, CH, CH, COOH 
" 
CH, 
k.RETINOICO 
PROVITAMINAS A 
CAROTENOS 
J-CAROTENO ;-CAROTENO 
"-CAROTENO ó-CAROTENO 
Fig. 1. Estructura química del grupo de compuestos con actividad de vitamina A. 
tero/ de LDL. Sobre la base de estos 
resultados y que ambas lípoproteínas 
llevan la apoproteína 8-100, de origen 
hepático, como también lo es la RBP, 
se propone que estas correlaciones 
son indirectas y relacionadas con la ac-
tividad secretora de proteínas del híga-
do. Esta hipótesis coincide también 
con la correlación encontrada por otros 
autores entre los niveles de éstas y 
otras proteínas plasmáticas de origen 
hepático en situaciones patológicas. 
Introducción 
A primeros del presente siglo (1909), 
Strepp descubrió la existencia de una 
sustancia liposoluble en la yema del 
huevo, que era esencial para la vida. 
Unos años más tarde fue extraida por 
McCollum de grasas animales y aceite 
de pescado, denominándola "sustancia 
liposoluble A", y en 1920 Drummond le 
dio el nombre de "vitamina A", por ser 
precisamente la primera vitamina lipa-
soluble descubierta (1, 2). En 1919, 
Steenbock demostró que los B-caróte-
nos de las plantas tenían actividad del 
tipo de la vitamina A, y hacia la mitad 
de la década de los 30, Wald realizó 
sus asombrosos experimentos demos-
trando la función directa de esta vitami-
na en el proceso visual, que le valieron 
el premio Nobel de Medicina y Fisiolo-
gía en 1967 (3). 
Las sustancias con características 
de vitamina A son los compuestos deri-
vados de los carótenos que muestran 
actividad biológica del denominado "to-
do trans-retinol". El término retinoide es 
genérico, e incluye tanto los compues-
tos de orígen natural con actividad de 
vitamina A como los análogos sintéti-
cos del retinol con o sin actividad bioló-
gica (fig. 1 ). 
Las formas activas de la vitamina A 
son necesarias para los procesos de la 
visión, la reproducción y el manteni-
mientos de los epitelios (1-4). El meca-
nismo a través del cual estos com-
19 
~------------
Vol. 12/70 
E. Herrera y cols.: Metabolismo de la vitamina A y su relación con las lipoproteínas circulantes 
20 
~ : ,5"''"" 
HC~HN ~H ~ 
RODOPSINA ~~o , t : 
CH~HN~H 
11 GIS RETINAL ........ i ...... 
o.t,odrogl,nau 
MAD+ 
~ 
11 CIS RETINOL CH, OH 
' NH 
H0N~ 
c=o 
OPSINA ' 
e:::;: o 
: 
BATORRODOPSINA 
1 
/ 
,SANSDUC<NA 
t FOSFOOIESTERAS.l 
'GMPc 
t..._rP-.MZ-K+ 
DESPOLAAIZACION 
1 
Fig. 2. Esquema de la participación del retina/ en el proceso de la visión. 
puestos producen esos efectos biológi-
cos no se conoce, con excepción del 
papel que ejercen en los procesos de 
la visión. Como se resume esquemáti-
camente en la fig. 2, la forma 11-Cis-re-
tinal se une covalentemente a la opsi-
na (proteína de unos 38.000 daltons de 
peso molecular) mediante la formación 
de una base de Schiff entre el grupo B-
amino de un resto de lisina (la Lys 296, 
en el caso de la opsina bovina) y el 
grupo aldehído del retinal, dando lugar 
a la rodopsina. Por acción de la luz se 
produce el "blanqueamiento" de la ro-
dopsina, que desencadena la respues-
ta sensorial a través de un sistema en 
cascada que aún no se conoce en su 
totalidad y que se inicia con la forma-
ción de la batorrodopsina (fig. 2). En di-
cho sistema participa una rodopsina 
quinasa, una proteína reguladora 
(transducina), la fosfodiesterasa, el 
GMPc, la ATPasa dependiente de Na+ 
y K+, y los iones Ca++. Esta rodopsina 
"blanqueada" ha sufrido la isomeriza-
ción del retinal a la forma todo-trans, lo 
que hace que se disocie de la opsina 
para iniciar el ciclo en la fase oscura. 
Mediante la acción de una retinol des-
hidrogenasa el todo-trans-retinal se 
transforma en el todo-trans-retinol, el 
cual puede proceder del hígado y por 
ello ser derivado del de la dieta (fig. 2). 
A su vez, mediante la acción de la reti-
no! isomerasa, dicho todo-trans-retinol 
pasa a 11-cís-retinol, que por la acción 
de la retino! deshidrogenasa es oxida-
do a 11-cís-retinal, que puede volver a 
unirse a la opsina y así formar de nue-
vo la rodopsina (5) (fig. 2). 
La forma en que los retinoides pro-
ducen sus otros efectos biológicos no 
se conoce, habiéndose propuesto que 
afectan la expresión genética de las 
células diana correspondientes. En es-
te sentido, el retino! y el ácido retinoico, 
por ejemplo, actúan de forma parecida 
a algunas hormonas, como las esteroi-
deas o las tiroideas: entran en las célu-
las dianas correspondientes, se unen a 
receptores intracelulares, atraviesan la 
membrana nuclear e interactúan con el 
DNA para producir la respuesta. Ello 
hace que se expresen determinados 
genes para inducir la síntesis de proteí-
nas específicas. 
Vol. 12/71 
E. Herrera y cols.: Metabolismo de la vitamina A y su relación con las lipoproteínas circulantes 
22 
~- ......... 
- t 
o.,.- ... 
Ael:IIIOl(llt•I 
.......... .__._ 
VENA PORTA 
Aehnol-RBP 
IT• ..... b1,.i...,.1,co.) 
Esteres de 
Retinol 
--
Quilomicrones 
Fig. 3. Absorción intestinal de la vitamina A (retino/) y transporte hasta el hígado. 
Absorción intestinal 
Las principales fuentes naturales de 
la vitamina A son los B-carotenos de 
las plantas y los esteres de retinol de 
los tejidos animales. 
Como se resume esquemáticamente 
en la figura 3, los B-carotenos de la 
dieta se absorben como tales por las 
células de la mucosa del intestino del-
gadoen un proceso dependiente de 
sales biliares. Dentro ya de la mucosa 
intestinal sufren su escisión en dos uni-
dades de retinal o en retinoides de ca-
denas más largas que, en última ins-
tancia, terminan-dando lugar a retinal o 
a ácido retinoico. La escisión oxidativa 
a dos moléculas de retinal está catali-
zada por un sistema enzimático deno-
minado B-caroteno 15, 15'dioxigenasa 
(6), que es estimulado por las hormo-
nas tiroideas. La mayor parte del reti-
na! es reducido a retinol (vitamina A 
propiamente dicha) por acción de una 
retinol deshidrogenasa, y el resto se 
oxida a ácido retinoico. Este puede 
también proceder del intestino, al que 
llega en forma de derivado glucurona-
do procedente del hígado vía biliar, y 
es reabsorbido mediante la circulación 
enterohepática (7). Los esteres de reti-
no! de la dieta han de pasar a retinol li-
bre para ser absorbidos, y ello lo reali-
zan por acción _de una hidrolasa pre-
Vol. 12/72 
Nutrición Clínica Vol. 111 N2 2/1992 
11\; I 
e\ :Fe 
E\ 1 PARTI CULAS 61 NACIENTES 
~\ 
\1 ,,. 
_Ge)@ \ GD"_. @e HDL 
'..fC A C ,,,,".,. +LCAT 
-------;-, " t ,,,j},~,,, ¡ 
!,.-.- C/ 
I 
~----✓✓-'------• w 
REMANENTES 
Fíg. 4. Esquema del metabolismo de los quí-
lomícrones OM= Quílomícrón; TG= Tríglicé-
rídos; EC= Esteres de colesterol; A, C, B-
sente en el jugo pancreático o en las 
vellosidades de las células en cepillo 
de la mucosa intestinal (fig. 3). El pro-
ceso es favorecido por la presencia de 
sales biliares, lecitina y vitamina E, que 
por este mecanismo estimulan la pro-
pia absorción del retinol. En la célula 
de la mucosa intestinal, parte del reti-
no! puede fosforilarse para así ser utili-
zado en el proceso de incorporación de 
moléculas de manosa o galactosa en 
la síntesis de mucopolisacáridos. 
En su mayor parte, el retinol se rees-
terifica en la mucosa intestinal con áci-
dos grasos de cadena larga, y en parti-
cular con ácidos grasos saturados (áci-
do palmítico principalmente). Esos áci-
dos grasos han de estar en forma acti-
va (palmitoil-CoA), y el proceso de la 
reesterificación está catalizado por una 
acil-CoA: retinol aciltransferasa (ARAT) 
(8) (fig. 3). Los esteres de retinol se in-
corporan a las moléculas de quilomi-
crones que se sintetizan en el intestino, 
y con ellos salen a la circulación y ter-
minan siendo captados por el hígado, 
de donde el retinol es posteriormente 
distribuido a los distintos tejidos. Real-
mente, desde el intestino hasta el híga-
48, E= Apoproteínas; FC= Colesterol libre; 
LPL= Lípoproteína lípasa; LCAT = Lecítín 
colesterol acíl transferasa. 
do, los esteres del retinol acompañan a 
los quilomicrones en todo su metabo-
lismo (fig. 4). Los quilomicrones se 
transforman en remanentes, los cuales 
son captados por el hígado mediante el 
reconocimiento de su apoproteína E 
por receptores específicos. 
Acúmulo hepático 
Como se resumen en la figura 5, los 
remanentes de los quilomicrones son 
captados por las células parenquimato-
sas del hígado. Una vez en el interior 
celular, tiene lugar la hidrólisis y poste-
rior reesterificación de los esteres del 
retinol que han sido captados con di-
chas partículas lipoproteicas. Esta re-
esterificación tiene lugar por la acción 
catalítica de la misma enzima que tam-
bién existía en la mucosa intestinal, la 
ARAT, y por ello los esteres de retinol 
formados son preferentemente del tipo 
de palmitoil retinol, los cuales se acu-
mulan en forma de pequeñas vesículas 
lipídicas. Todo este proceso es cuanti-
tativamente muy importante, ya que 
estos esteres de retinol acumulados en 
23 
Vol. 12/73 
E. Herrera y cols.: Metabolismo de la vitamina A y su relación con las lipoproteínas circulantes 
24 
-, 11, ,1íf ~1 \ \ 
Am1no.ic1do•, 
I 
O. deRet,nol , ' t I Hidrólisis R~~;:;: CRBP • - ~ o o : "·'¡'"º' ~p l -;-, H1dról1s1s 
' ~->te---- -- -
Remanente de quilom1cron 
Fig. 5. Esquema del metabolismo hepático de 
los retinoides y las proteínas que los enla-
zan. Células estrellada a la izquierda y cé-
el hígado constituyen hasta un 90% de 
todos los retinoides del organismo (9). 
En las mismas células parenquima-
tosas del hígado se sintetiza la deno-
minada "proteína plasmática que enla-
za retinol" o RBP (por la abreviatura de 
su nombre en inglés). Por tanto, es de 
estas mismas células de donde sale el 
retinol a la circulación. Sin embargo, en 
el proceso de acúmulo de los esteres 
de retinol también participan otras célu-
las hepáticas, las denominadas "célu-
las estrelladas", que no son parenqui-
matosas (fig. 5). También se han deno-
minado "células de acúmulo lipídico", 
"lipocitos" o "células lto", y se localizan 
en los espacios perisinusoidales. Estas 
células estrelladas tienen pequeñas y 
numerosas vesículas lipídicas que son 
ricas en esteres de retinol y que contie-
nen también triglicéridos, colesterol, 
fosfolípidos y ácidos grasos libres (8). 
El número e incluso el tamaño de estas 
células aumenta cuando hay un exce-
so de vitamina A en la dieta. 
Las células estrelladas son ricas en 
enzimas que hidrolizan (retinil palmita-
to hidrolasa) y. sintetizan (ARAT) los es-
teres de retinol. También contienen la 
"proteína celular que enlaza retinol" 
(CRBP) y la "proteína celular que enla-
holo-RBP 
lula parenquimatosa a la derecha de la fi-
gura. CRBP= Proteína celular que enlaza 
retino/; RBP= Proteína que enlaza retino/. 
za ácido retinoico" (CRABP). Normal-
mente, los esteres de retinol que llegan 
a las células paranquimatosas del hí-
gado derivados de los remanentes de 
los quilomicrones terminan siendo acu-
mulados en estas células estrelladas, 
las cuales están especializadas para el 
acúmulo de los retinoides. El paso de 
los retinoides de la célula parenquima-
tosa a la estrellada no se conoce bien, 
pero se sabe que para ello es necesa-
rio que los esteres de retinol se trans-
formen en retinol libre. Cabe también 
indicar que la capacidad de las células 
estelares para acumular retinol es muy 
alta, de forma que entre el 70 y el 85% 
de su masa lipídica corresponde a es-
teres de retinol y triglicéridos (1 O). 
Así pues, el hígado de mamífero tie-
ne una capacidad alta para acumular 
los retinoides dentro de un amplio mar-
gen de niveles de vitamina A en la die-
ta. De hecho, mientras que los niveles 
de vitamina A en plama permanecen 
relativamente constantes, las células 
estrelladas del hígado modifican su 
contenido en vitamina A de una forma 
amplia, y en función de la dieta (11 ). 
Precisamente, debido a la relación en-
tre el número y tamaño de estas célu-
las y el contenido de vitamina A, en 
Vol. 12/74 
E. Herrera y cols.: Metabolismo de la vitamina A y su relación con las lipoproteínas circulantes 
26 
Fig. 6. Modelo del complejo formado entre la transtiretina (TTR) y la proteína que enlaza retino/ 
(RBP), según la ref. 13. 
condiciones de hipervitaminosis ellas 
contribuyen al desarrollo de la fibrogé-
nesis hepática. 
Secreción hepática y transporte 
en plama 
Los esteres de retinol acumulados 
en el hígado se hidrolizan para ser se-
gregados en forma de retinol libre, que 
lo hace asociado a la proteína plasmá-
tica que lo enlaza de forma específica, 
la RBP. La hidrolasa que actúa sobre 
los esteres de retino! es bastante hidro-
fóbica y, al menos "in vitro" requiere de 
sales biliares para ser estimulada; ello 
se debe a que tiene que actuar sobre 
un sustrato que se encuentra en la in-
terfase lípido-agua. Es distinta de la hi-
drolasa que actúa sobre los esteres de 
colesterol y los triglicéridos, pero su ac-
tividad está coordinada con ella (12). 
La vitamina A es transportada en 
plasma hasta los tejidos extrahepáti-
cos como retino! asociado a la RBP. 
Esta es una proteína formada por una 
sola cadena polipeptídica de unos 
21.000 daltons de peso molecular, con 
un solo sitio de unión para el retinol 
por cada molécula (13). En plasma, la 
mayor parte de esta proteína se en-
cuentra unida a retinol formando un 
complejo que se asocia a su vez en 
proporción 1 :1 a otra proteína plasmá-tica, la pre-albúmina, que actualmente 
se denomina transtiretina (TTR). En la 
figura 6 se representa un modelo que 
ha sido propuesto para esta interac-
ción (13). 
La TTR es una de las proteínas plas-
máticas mejor caracterizada, conocién-
dose desde hace años tanto su estruc-
tura primaria (14) como terciaria y cua-
ternaria (15). Además de su papel en 
el transporte de retinol, la TTR une a 
las hormonas tiroideas del plasma. Es 
un tetrámero estable y simétrico, com-
puesto por subunidades de peso mole-
cular idéntico de 54.980 daltons. En el 
centro de la molécula hay un canal que 
contiene dos sitios de unión simétricos 
para la T4. Estos sitios de unión difie-
ren de los que se unen a la RBP, la 
cual, a su vez, lleva su propio sitio de 
unión para el retinol. 
Regulación de la síntesis 
y secreción de la RBP del hígado 
La secreción de retinol del hígado 
está regulada por los factores que mo-
dulan la síntesis y secreción de RBP. 
Uno de estos factores es la disponibili-
dad del propio retinol de la dieta (13, 
16), de forma que, en ratas mantenidas 
con dieta deficiente en retinol, se pro-
duce un acúmulo hepático de apo-RBP 
en plasma. La administración de vita-
mina A a estas ratas les produce una 
estimulación inmediata de la secreción 
hepática de RBP. Estos cambios son 
independientes de la secreción de 
TTR, que se regula por procesos dis-
tintos, lo que muestra a su vez que el 
complejo RBP y TTR se produce en el 
plasma y no en el hígado. 
Las disponibilidades nutricionales de 
retinol no parecen afectar la síntesis de 
RBP, sino sólo su secreción hepática. 
El mecanismo por el que se produce 
esta disociación de efectos no está cla-
ro, pero parece deberse a que real-
mente lo que estimula el retinol es el 
movimiento de RBP recién sintetizada 
desde el retículo endoplásmico al apa-
rato de Golgi (8). De esta forma facilita 
la formación de vesículas que contie-
nen la RBP, y finalmente su secreción 
fuera de la célula. Cuando no hay reti-
no!, el movimiento de RBP del retículo 
endoplásmico al aparato de Golgi se 
encuentra inhibido. 
Síntesis extrahepática de RBP y TTR 
Estas dos proteínas se ha encontra-
do que también son sintetizadas en te-
Vol. 12/75 
Nutrición Clínica Vol. 111 N2 2/1992 
jidos extrahepáticos (17, 18). El riñón, 
pulmones, bazo, cerebro, estómago, 
corazón y músculo esquelético poseen 
mRNA de RBP. La cantidad de síntesis 
de RBP en estos tejidos es inferior a la 
del hígado, pero globalmente parecen 
contribuir en una proporción importan-
te, pudiendo participar en el reciclaje 
del retinol de estos tejidos hacia el hí-
gado o a otros tejidos. 
Se han encontrado también cantida-
des importantes de mRNA, RBP y TTR 
en placenta (19), y ello ha permitido 
proponer que estas proteínas juegan 
un papel importante en el control del 
transporte de retinol hacia el feto. 
Receptor de RBP 
La RBP sirve para el transporte de 
retinol del hígado a las demás células y 
tejidos del organismo. El proceso de 
captación de retinol por estas células 
es dependiente de receptores específi-
cos de RBP, que reconocen a esta pro-
teína (13). En este reconocimiento el 
retinol es internalizado, mientras que la 
RBP libre de él vuelve a la circulación 
en forma de apo-RBP, que tiene poca 
afinidad por la TTR y es filtrada de for-
ma selectiva por el glomérulo renal. 
Proteínas intracelulares que ligan 
al retinol y al ácido retinoico 
En la mayoría de las células del or-
ganismo se ha encontrado una proteí-
na que enlaza retinol (CRBP) y otra 
que enlaza ácido retinoico (CRABP) 
(20). Ambas están constituidas por una 
cadena única de 134 (CRBP) o 136 
aminoácidos (CRABP) con pesos mo-
leculares de 15. 700 y 15.500 daltons, 
respectivamente (21, 22). Las dos han 
sido clonadas y han resultado ser dis-
tintas, aunque con algunas similitudes 
que las asemejan a la proteína P2 de 
la mielina y a la proteína que enlaza 
ácidos grasos en la mucosa intestinal. 
Cada una de ellas tiene un único sitio 
de unión para su molécula retinoica co-
rrespondiente. 
27 
Vol. 12/76 
E. Herrera y cols.: Metabolismo de la vitamina A y su relación con las lipoproteínas circulantes 
28 
TABLA 1 
Distribución de lípidos y vitamina A en las lipoproteínas plasmáticas de 
mujeres 
Plasma 
Colesterol (mg/dl) 212 ± 7* 
Triglicéridos (mg/dl) 123 ± 11 
Vitamina A (ug/dl) 37 ± 2 
*:Media± E.S.; n= 34. 
No se conocen bien las funciones de 
estas proteínas dentro de la célula. Se 
ha propuesto que juegan un papel im-
portante en facilitar la actividad biológi-
ca intracelular del retinoide que trans-
portan. Podría ser que facilitaran la in-
teracción específica del retinoide con 
su respectivo ligando en el núcleo celu-
lar, aunque podrían servir sólo como 
un vehículo para el transporte intrace-
lular del indicado retinoide (2). 
Niveles de vitamina A en plasma 
y su relación con los lípidos 
circulantes 
Aunque, como hemos indicado ante-
riormente, la vitamina A es transporta-
da en plasma asociada a la RBP, dada 
su liposolubilidad cabía la posibilidad 
de que se uniera también a alguna 
fracción lipoproteica circulante. Con el 
fin de estudiar esta posibilidad, noso-
tros determinamos la concentración de 
vitamina A en plasma total y en las dis-
tintas lipoproteínas plasmáticas de mu-
jeres a las que se les extrajo sangre 
tras el ayuno de la noche. Las principa-
les lipoproteínas del plasma se separa-
ron por ultracentrifugación secuencial a 
distintas densidades (1.006 para las 
VLDL, 1.063 para las LDL y 1.21, para 
las HDL), en las que se cuantificaron la 
concentración de colesterol y de trigli-
céridos por métodos enzimáticos con-
vencionales (23, 24). La vitamina A se 
determinó por HPLC, tras desproteini-
zación de las muestras con etanol/me-
tanol (1/1) y por extracción de los lípi-
dos con hexano (25). Como se mues-
VLDL LDL HDL 
11 ± 1 102± 5 57±2 
50 ±6 30±3 19 ± 2 
o o 0,6 ± 0,1 
tra en la tabla 1, la vitamina A presente 
en el plasma de estas mujeres no se 
asocia a ninguna de las fracciones lipa-
proteicas estudiadas, apareciendo úni-
camente una pequeña cantidad en las 
HDL. La concentración de colesterol y 
de triglicéridos totales en plasma 
muestra que estas mujeres eran nor-
molipidémicas, y la distribución de di-
chos componentes entre las distintas li-
poproteínas (tabla 1) ratifica la falta de 
patología relacionada con ellas en di-
chas mujeres. 
Así pues, estos datos corroboran el 
hecho de que en condiciones norma-
les, la vitamina A (retinol) no circula en 
plasma asociada a ninguna fracción li-
poproteica. A pesar de ello, en situa-
ciones de hipertrigliceridemia se ha en-
contrado un incremento de los niveles 
de retinol en plasma (26, 27), por lo 
que en determinadas condiciones pa-
rece existir una estrecha relación entre 
estos factores. 
Con la finalidad de conocer la posi-
ble existencia de esa relación entre los 
lípidos circulantes y los niveles de vita-
mina A en sujetos con normolipemia, 
también estudiamos un total de 247 vo-
luntarios de la población de trabajado-
res del Hosp1tal Ramón y Cajal de Ma-
drid. Dado que la selección de la 
muestra se realizó de forma aleatoria, 
puede considerarse que la muestra es 
representativa de la población general 
de sujetos sanos adultos. 
Cuando los valores individuales de 
vitamina A en plasma de todos los su-
jetos estudiados se representan frente 
a los de triglicéridos y de colesterol re-
sulta que en ambos casos hay una co-
Vol. 12/77 
E. Herrera y cols.: Metabolismo de la vitamina A y su relación con las lipoproteínas circulantes 
30 
4<)◊ 
t 
T:'t· i---
,-
T ·+ f ,, l- .... 
a 250 b-
r: .... 
. 20(' L .. 
t 
150 ¡:-
r 
1 100 ~ 
¡::: 
t 
~-O 1--
f-.... 
1-
f.-
r=0.493 
n=246 
pL_0.001 
.,,.. 
_,..,.-.,,..~.,..,.-
;;~ 
~ 
~ 
--, 
j 
~ 
-3 
... ', . ; . '• ~ 
. . ~. - -~ 
1 01 ~.,,..,....,. 1 -
1 ■ ■ 1 
1 
,...,......, ·•• ~ 
•••••.•••• , •• 1 
• 1 •. 1 1 1 1 
• ~ .• 1 1 .. 1 -¡ 
··~ •. =-· ,e.. 1 1•1" • -
_.; ...• ,,1/'/. . .. .. . .. 
so 
\!l ;AMI ti A A ',_91 di í 
100 
Fig. 7. Correlación lineal entre los niveles de vitamina A y de triglicéridos en plasma de sujetos 
adultos sanos (ver texto). 
e 
o 
L 
E 
s 
T 
E 
R 
o 
L 
rn 
7 
d 
1 
400r--r--r--r--r--ir--,--.-r--r--i--,--.-,--r-r--,--,--,--.---, 
35() 
300 
250 
200 
150 
o 
r=0.224 
n=246 
p{0.001 
.. • J. •. 
··- ... . 
1 • 1 .,. 
. ·•J. ... ••,•· .... •.•• .. · ··"' 
1 .. 1 1 ..... 1 • .: .•• 1 . 
. • • 1 1 • .. l- .•. ,.,:. 
■1_ ■ ~ • ... 1 ·1•_:~ •·• I¡• 1 
·.:.. . .. · .. •·•···' ,.,.,., ~. ... ~ .,. :■ -=·' ;, 1 
~ •! .•- .... _ ... J ~·- 1 ••• 1 
___ ....- . . . . . . . • • • '■ "I ,ji- ' • I• 1 • • 
. . .. ·: ... .- .. · 
. ·•· ·I ., ... ,1 .•. 
1 ;■, 
25 
. ,. .. 
50 
VITAMINA A í)lgldl) 
j 
• 
75 100 
Fig. 8. Correlación entre los niveles de vitamina A y de colesterol en plasma en los mismos su-
jetos que en la figura 7. 
Vol. 12/78 
Nutrición Clínica Vol.111 Ng 2/1992 
400 
V 
L 
D 
L 300 
r=O. 511 
T n=245 R 
1 p_l0.001 
G 
L 
1 e 200 E 
R 
1 .. 1 
D 
o 
s 
m 
~ 100 
d 
1 
o 
o 25 50 75 100 
VITAHINA A y.¡gldl) 
Fig. 9. Correlación entre los niveles de vitamina A y VLDL-triglicéridos en plasma con los mis-
mos sujetos que en la figura 7. 
L 
D 
L 
e 
o 
L 
E s 
T 
E 
R 
o 
L 
m 
' 
200 
d 100 
1 
r=0.207 
n=244 
p_l0.001 . .... .. 
: ··• .• .¡• ~•·· 
■ 1 ■ • ■ 1 1 .:, 
1 :, 1 · 1 1 al ■ ■ •.,·• • . •,r. ... l • h T 
• : .... 1 .. ,- .•' .~. ·-·· " . 
l ,. ·• • .:: . ª11i ~~- '• • • l 
.. " ... ., ............ ,1 -:-...... . 
1 1 .. .. ··~ ■ 1 •• 1 ,, -~= .. 
• 1 •! • • • .. ,. 
o ,.__..._.....___.__.___..,____.___.___._.J.,___.___.___¡_..__...__._--1._L--..,__....L-_. 
o 50 
VITAHINA A (,¡.lg/dl) 
100 
Fig. 10. Correlación entre los niveles de vitamina A y LDL-colesterol en plasma en los mismos 
sujetos que en la figura 7. 
31 
Vol. 12/79 
E. Herrera y cols.: Metabolismo de la vitamina A y su relación con las lipoproteínas circulantes 
32 
rrelación lineal y significativa entre es-
tos parámetros (figuras 7 y 8). No co-
nocemos el mecanismo por el que se 
produce esta correlación, ya que como 
hemos visto más arriba (tabla 1), la vita-
mina A no se transporta en sangre 
asociada a lípidos. Esta relación puede 
ser indirecta y dependiente a su vez de 
la funcionalidad hepática, ya que tanto 
los niveles de vitamina A como los de 
dichos lípidos circulantes dependen de 
la secreción hepática de proteínas es-
pecíficas. Ya hemos comentado que la 
vitamina A circula en sangre asociada 
a la RBP, que es una proteína de ori-
gen preferentemente hepático. A su 
vez, dado que las determinaciones 
analíticas se realizaron con los sujetos 
en ayunas de la noche, una gran pro-
porción de dichos triglicéridos y coles-
terol circulantes debe corresponder a 
los que se encuentran en forma de 
VLDL o de LDL, y estas lipoproteínas 
llevan la apoproteína B-100, que tam-
bién es de origen hepático. De hecho, 
como se observa en las figuras 9 y 1 O, 
también existe una correlación lineal 
entre los niveles plasmáticos de vitami-
na A y los de triglicéridos de VLDL (fi-
gura 9), y el colesterol asociado a las 
LDL (figura 1 O). 
Una relación entre vitamina A y los 
niveles plasmáticos de colesterol, LDL 
o VLDL también ha sido descrita pre-
viamente por otros autores en condi-
ciones patológicas (28, 29). También 
se ha encontrado una correlación entre 
la vitamina A y otras proteínas trans-
portadoras de origen hepático tales co-
mo albúmina, transferrina, RBP y pre-
albúmina (30). Todo ello permite propo-
ner que la relación entre la vitamina A 
y los lípidos circulantes se realiza a tra-
vés de uno o más factores que son in-
dependientes entre sí pero que contro-
lan de forma coordinada la síntesis he-
pática de las proteínas que los trans-
portan. Es obvio que se necesita un 
mayor aporte experimental para deter-
minar la naturaleza de dicho(s) 
factor(es) y llegar a comprender el sig-
nificado metabólico de estas interaccio-
nes tanto en condiciones fisiológicas, 
como es el caso de las estudiadas por 
nosotros, como en las patológicas en-
contradas por otros autores. 
El tema es de especial trascenden-
cia, ya que por ejemplo, se sabe que 
un desvío de los niveles circulantes de 
alguno de estos factores puede tener 
consecuencias patológicas importan-
tes. Este es, por ejemplo, el caso de la 
hipertrigliceridemia, que aumenta el 
riesgo de la toxicidad de la vitamina A 
(27), o como es el caso de la disminu-
ción conjunta de los niveles circulantes 
de colesterol y vitamina A, que parece 
participar en la etiología de determina-
dos procesos cancerosos (31 ). 
Agradecimientos 
El presente trabajo se ha realizado 
con una ayuda de la Fundación Ramón 
Areces, a la que deseamos manifestar 
nuestro agradecimiento. También agra-
decemos la colaboración a las Srtas. 
G. Alfayate, A. Arbiell, J. Esteban y L. 
Guerrero por su eficaz colaboración 
técnia y a la Dra. A. Sastre por su ayu-
da y apoyo en el desarrollo del estudio. 
Bibliografía 
1. DIGIOVANNA, J. J.; PECK, G. L.: Vitamin 
A and the retinoids, en Nutrition and the 
Skin, Atan R. Liss, /ne., New York, 1986; 
pgs.45-62. 
2. WHITNEY, E. N.; HAMIL TON, E. M. N.; 
BOYLE, M. A.: Understanding nutrition. 
West pub/. Ca., St. Paul, 1987. 
3. L/NDER, M. C.: Nutrición y metabolismo 
de las vitaminas, en Nutrición. Aspectos 
bioquímicos, metabólicos y clínicos, M. C. 
Linder, ed., EUNSA, Pamplona, 1988; 
págs. 101-168. 
4. SOMMER, A.: New imperatives far an old 
vitamin (A). J. Nutr., 1989; 119:96-100. 
5. CUEZVA, J. M.; MA YAOR, F.: Bioquími-
ca de la visión, en Bioquímica, capítulo 
54, E. Herrera, ed., lnteramericana, Ma-
drid, 1989. 
6. OLSON, J. A.: Provitamin A function of 
carotenoids: the conversion of 8-carotene 
into vitamin A. J. Nutr., 1989; 119: 105-
108. 
7. HERMAN, R. H.: Disorders of fat-souble 
vitamins A, D, e and K, en Texbook of 
Pediatric Nutrition, R. M. Suskind, ed., 
Raven Press, New York, 1988; pgs. 467-
474. 
8. GOODMAN, D. S.: Vitamin A metabolism 
and the liver, en The Liver, Biology and 
Pathology, 2nd. ed., I.M. Arias y col., 
eds., Raven Press, New York, 1988; pgs. 
467-474. 
9. UNDERWOOD, B. A.: Vitamin A in ani-
mal and human nutrition, en The Reti-
noids, M. B. Srrporn, A. B. Robert y D. S. 
Goodman, eds., vol. 1, capítulo 6, Acade-
mic Press, New York, 1985; pgs. 281-
392. 
10. HENDRIKS, H. F. J.; BREKELMANS, P. 
J. A. M.; BUYTENHEK, R.; BROUWER, 
A.; DE LEEUW, A. M.; KNOOK, D. L.: Li-
ver parenchymal ce/Is differ from the fat-
storing ce/Is in their lipid composition. Li-
pids, 1987; 22:266-273. 
11. MORIWAKI, H.; BLANER, W. S.; PIAN-
TEDOSI, R.; GOODMAN, D. S.: Effects 
of dietary retinoid and triglyceride on the 
lipid composition of rat liver stellate ce/Is 
and stellate ce/! lipid droplets. J. Lipid. 
Res., 1988; 29:1523-1534. 
12. BLANER, W. S.; HENDR!KS, H. F. J.; 
BROUWER, A.; DE LEEUW, A. M.; KNO-
OK, D. L.; GOODMAN, D. S.: Retinoids, 
retinoid-binding proteins and retinyl palmi-
tate hydrolase distributions in different ty-
Vol. 12;r,r 
Nutrición Clínica Vol. 111 Nº 2/1! 
pes of rat liver ce/Is. J. Lipid Res., 1985; 
26:1241-1251. 
13. GOODMAN, D. S.: Vitamin A and reti-
noids in health and disease. N. Engl. J. 
Med., 1984; 310:1023-1031. 
14. KANDA, Y.; GOODMAN, D. S.; CAN-
FIELD, R. E.; MORGAN, F. J.: The amino 
acid sequence of human plasma prealbu-
m in. J. Biol. Chem., 1974; 249:6796-
6805. 
15. BLAKE, C. C. F.; GE/SOW, M. J.; OA-
TLEY, S. J.; RERAT, B.; RERAT, C.: 
Structure of prealbumin: secondary, ter-
tiary and quaternary interactions determi-
ned y Fourier refinement at 1.8 A. J. Mol. 
Biol., 1978; 121 :339-356. 
16. MUTO, Y.; SMITH, J. E.; M/LCH, P. O.; 
GOODMAN, D. S.: Regulation of retinol-
binding protein metabolism by vitamin A 
status in the rat. J. Biol. Chem., 1972; 
24 7:2542-2550. 
17. SOPRANO, D. R.; SOPRANO, K. J.; GO-
ODMAN, D. S.: Retinol-binding protein 
messenger RNA levels in the liver and in 
extrahepatic tissues of the rat. J. Lipid 
Res., 1986; 27:166-171. 
18. SOPRANO, O. R.; HERBERT, J.;SO-
PRANO, K. J.; SCHOM, E. A.; GOOD-
MAN, O. S.: Demonstration of transthyre-
tin mRNA in the brain and other extrahe-
patic tissues in the rat. J. Biol. Chem., 
1985; 260: 11793-11798. 
19. SOPRANO, O. R.; SOPRANO, K. J.; GO-
ODMAN, O. S.: Retinol-binding protein 
and transthyretin mRNA levels in visceral 
yolk sac and liver during fetal develop-
ment in the rat. Proc. Nat!. Acad. Sci. 
USA, 1986; 83:7330-7334. 
20. CHYT/L, F.; ONG, O. E.: Ce/fular retinoid-
binding proteins, en The Retinoids, M. B. 
Sporn, A. B. Roberts and O. S. Goodman, 
eds., vol. 2 capítulo 9, Academic Press, 
New York, 1984; pgs. 89-123. 
21. SUNDELIN, J.; ANUNDI, H.; TRA-
GARDH, L.; ERIKSSON, U.; LINO, P.; 
RONNE, H.; PETERSON, P. A.; RASK, 
L.: The primary structure of rat liver ce/fu-
lar retinol-binding protein. J. Biol. Chem., 
1985; 260:6488-6493. 
22. COLANTUON/, V.; CORTESE, R.; NILS-
SON, M.; LUNVALL, J.; BAVIK, C. O.; 
ERIKSSON, U; PETERSON, P. A.; SUN-
DEL/N, J.: Cloning and sequencing of a 
ful/ length cDNA corresponding to human 
ce/fular retinol-binding protein. Biochem. 
Biophys. Res. Commun., 1985; 130:431-
439. 
23. STAHLER, F.; GRUBER, W.; STINS-
33 
Vol. 12/81 
E. Herrera y cols.: Metabolismo de la vitamina A y su relación con las lipoproteínas circulantes 
34 
HOFF, K.; ROSCHLAN, P.: A practica/ 
enzymatic cho/esterol determination. 
Med. Lab., 1977; 30:29-37. 
24. BUCCOLO, G.; DA VID, H.: Quantitative 
determination of serum triglycerides by 
the use of enzymes. Clin. Chem., 1974; 
20:740-745. 
25. CUESTA, D.; CASTRO, M.: Simultaneous 
measurement of retino/ and a-tocopherol 
in human serum by high-performance li-
quid chromatography with ultraviolet de-
tection. J. Chromat., 1986; 380:140-144. 
26. WILSON, D. E.; CHAN, l. F.; BUCH/, K. 
N.; HORTON, S. C.: Postchallenge plas-
ma lipoprotein retinoids: chylomicron rem-
nants in endogenous hypertriglyceride-
mia. Metabolism., 1985; 34:551-558. 
27. ELL/S, J. K.; RUSSELL, R. M.; MA-
KRAUER, F. L.; SCHAEFER, E. J.: lncre-
ased risk for vitamin A toxicity in severe 
hypertriglyceridemia. Ann. /ntern. Med., 
1986; 105:877-879. 
28. SMITH, A. H.; HOGGARD, B. M.: Retino/, 
carotene and the cancerlcholesterol as-
sociation. Lancet, 1981; 1:1371-1372. 
29. MARENAH, C. B.; LEWIS, B.; HASSEL, 
D., y col.: Hypocholesterolemia and non-
cardiovascular disease: metao/ic studies 
on subjects with low plasma cho/esterol 
concentrations. Br. Med. J., 1983; 
286: 1603-1606. 
30. FLAIM, E.; WILL/FORD, W. O.; MULLEN, 
J. L.; BUZBY, G. P.; CROSBY, L. O.: The 
relationship of serum cho/esterol and víta-
min A in patients with and without cancer. 
Comunicación personal. 
31. STAHELIN, H. B.; ROSEL, F.; BUES, E.; 
BRUBACHER, G.: Cancer, vitamins and 
plasma lipids: Prospective Base/ Study. 
JNCI, 1984; 73:1463-1468.