Bases para la defensa inmune en las enfermedades micóticas

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Bases	para	la	defensa	inmune	en	las
enfermedades	micóticas
Luz	E.	Cano
GENERALIDADES
Para	 que	 un	 hospedero	 desarrolle	 una	 respuesta	 inmune	 adecuada	 y	 eficaz	 frente	 a	 patógenos
fúngicos	es	necesaria	la	participación	de	ambas	ramas	de	su	sistema	inmune:	la	innata	y	la	adaptativa;
ellas	 están	 íntimamente	 vinculadas	 pero	 las	 controlan	 distintos	 grupos	 de	moléculas,	 receptores	 y
células	que	les	sirven	para	generar	los	varios	mecanismos	y	efectos	biológicos	que	son	la	forma	más
efectiva	del	sistema	inmune	para	eliminar	los	hongos,	tanto	oportunistas	como	patógenos.	Asimismo,
los	mecanismos	de	defensa	inmune	que	se	generen	van	a	depender	de	la	 localización	intracelular	o
extracelular	 del	 microorganismo,	 del	 sitio	 anatómico	 en	 que	 se	 encuentre,	 del	 tipo	 de	 célula	 o
receptor	 que	 intervenga	 en	 su	 reconocimiento	 y,	 por	 supuesto,	 del	 compartimiento	 del	 sistema
inmune	del	hospedero	que	sea	estimulado	o	activado	directamente.	Por	lo	tanto,	la	interacción	inicial
del	microorganismo	con	la	primera	línea	de	defensa	del	hospedero	es	decisoria	del	tipo	de	respuesta
inmune	que	ha	de	desarrollarse.
Respuesta	inmune	contra	gérmenes
El	ser	humano	vive	en	permanente	contacto	con	un	sinnúmero	de	microorganismos,	entre	los	cuales
se	puede	incluir	gran	cantidad	de	especies	de	hongos;	sin	embargo,	son	muy	pocos	los	que	llegan	a
causarle	 enfermedad	 y	 esto	 es	 atribuible	 a	 los	 eficientes	 mecanismos	 de	 defensa	 que	 posee.
Inicialmente,	el	hospedero	trata	de	controlarlos	mediante	 las	barreras	físicas	 (piel	y	mucosas)	y	 los
factores	constitutivos,	 entre	ellos	 los	 inherentes	a	 la	 raza,	 edad,	 sexo	y	hormonas;	 así	 se	elimina	 la
gran	 mayoría	 de	 esos	 microorganismos.	 Para	 los	 que	 logran	 superar	 esas	 barreras	 y	 entran
(accidentalmente)	al	hospedero,	este	monta	una	respuesta	inmune	más	elaborada	dirigida	a	la	muerte
del	invasor;	dicha	respuesta	comprende	varias	etapas:
•	 La	 localización	 y	 el	 reconocimiento	 de	 los	 patrones	moleculares	 del	 patógeno,	 conocidos	 como
PAMP	 (por	 la	 sigla	 en	 inglés	 de	 pathogen-associated	 molecular	 patterns)	 mediante	 los	 receptores	 de
reconocimiento	de	patrones	denominados	PRR	(por	la	sigla	en	inglés	de	pattern	recognition	receptors)
presentes	en	la	superficie	de	las	células	fagocíticas	del	hospedero	o	en	forma	soluble.
•	 La	 internalización	 del	 microorganismo	 por	 parte	 de	 las	 células	 del	 sistema	 inmune	 mediante
mecanismos	de	tipo	fagocitosis.
•	El	procesamiento	de	los	antígenos	micóticos	y	su	presentación	a	los	linfocitos	T	o	B	por	las	células
presentadoras	de	antígenos	(Ag).
•	El	reconocimiento	de	los	péptidos	antigénicos	del	hongo	por	parte	del	linfocito	clonal	específico
para	cada	epítope.
•	 La	 activación	 celular	 de	 ese	 linfocito	 específico	 lo	 que	 lleva	 a	 su	 proliferación	 (cuando	 sea
pertinente).
•	La	producción	de	citocinas	con	un	perfil	inmunológico	determinado	(hasta	la	fecha	se	han	definido
perfiles	inmunológicos	tipos	Th1,	Th2,	Th9,	Th17,	Th22,	TFH)	que	serán	responsables	de	inducir
los	diferentes	mecanismos	biológicos	efectores	(celulares	o	humorales).
•	 Finalmente,	 la	 fase	 de	 regulación	 del	 proceso,	 para	 que	 cese	 la	 respuesta	 inmune,	 sin	 ocasionar
deterioro	en	los	tejidos	del	hospedero;	en	ella	deben	intervenir	las	células	Treg.
Mecanismos	más	relevantes	de	la	respuesta	inmune	innata	que	participan	en
la	defensa	contra	hongos
Se	 considera	 que	 la	 respuesta	 inmune	 innata	 es	 la	 primera	 línea	 de	 defensa	 del	 hospedero;	 ella
muestra	cierto	grado	de	especificidad	que	le	permite	distinguir	entre	lo	propio	y	lo	extraño;	lo	más
importante	 es,	 sin	 embargo,	 que	 en	 caso	 de	 no	 ser	 efectiva	 puede	 activar	 los	 mecanismos	 de
inmunidad	 adquirida	 para	 que	 se	 continúe	 con	 la	 defensa	 del	 organismo	 y	 así	 poder	 erradicar	 de
manera	 definitiva	 el	 agente	 agresor.	 En	 términos	 generales	 se	 puede	 afirmar	 que	 esta	 rama	 de	 la
respuesta	inmune	tiene	dos	propósitos	principales:
•	 Desarrollar	 una	 actividad	 antifúngica	 efectiva	 directa	 que	 finalice	 con	 la	 eliminación	 del
microorganismo,	 lo	 que	 se	 puede	 hacer	 por	 el	 proceso	 de	 fagocitosis	 y	 los	 mecanismos
intracelulares	que	en	ella	se	generan,	o	por	la	liberación	de	sustancias	microbicidas	que	actúen	sobre
las	estructuras	micóticas	no	fagocitables.
•	 Instruir	 o	 “enseñar”	 a	 las	 células	 de	 la	 rama	 de	 la	 inmunidad	 adquirida	 sobre	 la	 presencia	 del
microorganismo;	esto	se	hace	mediante	 la	presentación	de	determinantes	antigénicos	del	hongo	a
los	 linfocitos	 (B	o	T)	para	que	 estos,	 una	vez	 reconozcan	 el	 epítope	 antigénico,	 sean	 activados	 y
monten	 la	 respectiva	 respuesta	 inmune	 específica	 (humoral	 y	 celular)	 que	 por	 sus	 mecanismos
efectores	lleve	a	la	eliminación	definitiva	del	agente	invasor.
Estos	 mecanismos	 de	 la	 respuesta	 inmune	 innata	 los	 presenta	 Brown	 de	 una	 manera	 muy	 clara,
aunque	resumida,[1]	en	su	revisión	publicada	en	el	Annual	Review	of 	Immunology	2011.	Allí	se	explica	el
papel	 esencial	 de	 las	 células	 fagocíticas	 en	 el	 desarrollo	 de	 la	 respuesta	 inmune	 innata	 contra	 los
hongos	por	mecanismos	tales	como	el	reconocimiento	por	parte	de	los	fagocitos,	la	internalización
del	 hongo,	 la	 maduración	 del	 fagosoma	 y	 los	 principales	 mecanismos	 dirigidos	 a	 la	 muerte	 del
microorganismo	(dependientes	e	independientes	del	oxígeno,	entre	ellos	péptidos	antimicrobianos	e
hidrolasas).
Cuando	se	habla	de	células	fagocíticas	cabe	recordar	que	se	clasifican	en	dos	categorías:
•	Profesionales:	 también	conocidas	 como	células	presentadoras	de	 antígenos	 (APC,	por	 la	 sigla	 en
inglés	 de	 antigen-presenting	 cells)	 porque	 una	 de	 sus	 funciones	 principales	 es	 reconocer	 y	 captar	 el
microorganismo,	 internalizarlo,	 procesarlo	 para	 presentar	 en	 su	 membrana	 celular	 los	 antígenos
microbianos,	 lo	 cual	 se	 hace	 en	 el	 contexto	 de	 las	 moléculas	 del	 complejo	 mayor	 de
histocompatibilidad	 (MHC,	 por	 la	 sigla	 en	 inglés	 de	 major	 histocompatibility	 complex),	 para	 que
posteriormente	sean	reconocidos	por	los	linfocitos	(T	o	B)	mediante	su	receptor	específico	(TCR	o
BCR,	T-cell	receptor,	B-cell	receptor).	En	esta	categoría	se	encuentran	los	polimorfonucleares	neutrófilos
(PMN),	los	macrófagos	(Mθ)	y	las	células	dendríticas	(DC,	dendritic	cells).
•	No	profesionales:	aunque	no	es	su	función	principal	también	participan	en	algunas	ocasiones	en	el
proceso	 de	 fagocitosis	 dependiendo	 del	 sitio	 de	 la	 infección.	 En	 esta	 categoría	 están	 las	 células
asesinas	naturales	(NK,	natural	killer),	los	linfocitos	γδ	y	las	células	epiteliales	y	endoteliales.
Como	ya	se	mencionó,	los	primeros	pasos	de	la	interacción	hospedero-hongo	son	la	detección	y	el
reconocimiento,	por	parte	del	sistema	inmune,	de	la	presencia	del	microorganismo	en	algún	sitio	del
cuerpo.	Dicho	 reconocimiento	 se	 hace	 por	medio	 de	 los	 receptores	 tipo	 PRR	 que	 se	 unen	 a	 los
PAMP	 expresados	 por	 el	 hongo	 principalmente	 en	 la	 pared	 celular.	 Los	 principales	 PAMP
reconocidos	 en	 los	 distintos	 hongos	 patógenos	 y	 oportunistas	 son	 moléculas	 presentes	 en	 los
complejos	 macromoleculares	 de	 la	 pared	 celular,	 e	 incluyen:	 mananoproteínas,	 glucoproteínas,
fosfolipomananes,	 beta-glucanos,	 galactomananes,	 glucolípidos,	 proteínas	 de	 choque	 térmico	 (HSP,
por	 la	 sigla	 en	 inglés	de	heat-shock	proteins),	 glucuronoxilomanán	 (GXM)	 y	posiblemente	 la	 quitina,
biopolímero	 constituido	 principalmente	 por	 moléculas	 de	 N-acetyl-D-glucosamina.	 Cada	 una	 de
estas	moléculas	 es	 reconocida	 de	manera	 específica	 por	 determinada	 clase	 de	 PRR,	 ya	 sea	 que	 se
encuentren	expresados	en	 la	membrana	de	 los	 fagocitos	 (entre	 ellos	 los	 receptores	 tipo	 toll	 (TLR,
por	la	sigla	en	inglés	de	toll-like	receptors),	las	dectinas-1	y	2,	los	receptores	de	lectina	tipo	CLR	(C-type
lectin-like	receptors),	receptores	de	manosa	y	receptores	del	complemento,CD14)	o	que	estén	en	forma
soluble	(como	las	proteínas	surfactantes	A	y	D,	galectina-3,	pentraxina-3	y	ficolina-2,	entre	otros).[1-4]
Con	 respecto	 al	 papel	 e	 importancia	 de	 otros	 PRR,	 Huysamen	 y	 Brown[5]	 publicaron	 una
interesante	revisión	sobre	la	familia	Cluster	de	Dectina-1,	recientemente	descrita,	 la	cual	incluye	otros
receptores	como	MICL,	CLEC-2,	CLEC12B,	CLEC9A,	CLEC-1	y	LOX-1;	en	dicha	publicación	los
autores	revisan	cada	uno	de	estos	receptores	(CLR)	explorando	lo	que	se	conoce	hasta	la	fecha	sobre
sus	 ligandos	 y	 funciones	 más	 relevantes	 y	 presentan	 nuevos	 puntos	 de	 vista	 para	 algunos	 de	 los
mecanismos	fundamentales	de	la	respuesta	inmune	y	de	la	homeostasis.
Asimismo,	 Brummer	 y	 Stevens[6]	 revisaron	 el	 papel	 de	 las	 colectinas	 (proteínas	 que	 se	 unen
selectivamente	 a	 algunos	 carbohidratos	 presentes	 en	 la	 membrana	 de	 los	microorganismos)	 en	 el
reconocimiento	de	PAMP	de	hongos	oportunistas	(Aspergillus	 fumigatus,	Candida	albicans,	Cryptococcus
neoformans	 y	 Pneumocystis	 jiroveci)	 o	 patógenos	 primarios	 (Blastomyces	 dermatitidis,	 Coccidioides	 spp.,
Histoplasma	capsulatum	y	Paracoccidioides	brasiliensis)	en	el	marco	de	la	interacción	hospedero-hongo	con
respecto	a	la	fijación	del	complemento,	fagocitosis	y	estímulo	a	la	producción	de	algunas	citocinas	y
quimiocinas.
En	 la	 tabla	 179-1	 se	 describen	 algunas	 de	 las	 principales	 interacciones	 PAMP-PRR	 en	 hongos
patógenos	y	los	efectos	biológicos	inducidos	por	estos	mecanismos.
Tabla	 179-	 1.	Algunos	de	 los	principales	PRR	que	 reconocen	PAMP	de	hongos	oportunistas	y	patógenos.	 (Adaptada	de	 las
referencias).[1]	[2]	[4]	[9]
Localización Receptor	(PRR) PAMP Hongo
CD5 β-glucán Candida	albicans
CD14
Manán Candida	albicans
GXM Cryptococcus	neoformans
CD	32	(FcγR)
Manán Candida	albicans
GXM Cryptococcus	neoformans
CD36 β-glucán Candida	albicans
Manán Coccidioides	spp.
Membrana
CD	206
(Receptor	de	manosa)
N-manán Candida	albicans
N-acetil-glucosamina Candida	albicans
Glicoproteína	A	(GpA) Pneumocystis	jiroveci
CR3
β-glucán Saccharomyces	cerevisiae
Manán Candida	albicans
BAD-1 Blastomyces	dermatitidis
HSP-60 Histoplasma	capsulatum
GXM Cryptococcus	neoformans
DC-SIGN
Manán Candida	albicans
Galactomanán Aspergillus	fumigatus
Dectina
Dectina	-1 β-1,3-glucán
Aspergillus	fumigatus
Candida	albicans
Pneumocystis	jiroveci
Dectina	-	2 α-manán Candida	albicans
Langerina
Manán Candida	albicans
β-glucán Malassezia	furfur
Mincle α-manosa
Malassezia	sp.
Candida	albicans
Receptores	tipo	Toll	(TLR)
TLR	2
Manán Candida	albicans
Fosfolipomanán Candida	albicans
GXM Cryptococcus	neoformans
β-glucán Aspergillus	fumigatus
TLR	4
Manán Candida	albicans
O-manán Candida	albicans
GXM Cryptococcus	neoformans
α-manosa Candida	albicans
Ramno-manán Pseudallescheria	boydii
TLR	9 ADN	fúngico
Candida	albicans
Asper gillus	fumigatus
SCARF β-glucán Candida	albicans
VLA-5 Ciclofilina	A Histoplasma	capsulatum
Soluble
Complemento
Manosa Paracoccidioides	brasiliensis
β-1,6	glucán Candida	albicans
Ficolina-2
β-1,3	glucán 	
N-acetil-glucosamina 	
Galectina-3 β-1,2-manósidos Candida	albicans
Lectina	ligadora	de	manosa Manán
Candida	albicans
Asper gillus	fumigatus
PCR Fosfocolina 	
Pentraxina-3 Galactomanán Aspergillus	fumigatus
Proteína	surfactante	A
Manán 	
Glicoproteína	A	(GpA) Pneumocystis	jiroveci
Proteína	surfactante	D
Manán 	
β-glucán 	
Una	vez	que	cada	PAMP	se	une	con	su	respectivo	PRR	de	membrana,	se	induce	la	posterior	señalización
molecular	 que	 implica	 la	 interacción	 con	 moléculas	 adaptadoras	 presentes	 en	 el	 citoplasma	 de	 la	 célula
fagocítica	como	es	el	caso	de	MyD88	(por	la	sigla	en	inglés	de	myeloid	differentiation	marker	88),	que	lleva	a	la
activación	 y	 translocación	 nuclear	 del	 factor	 nuclear-kappa	 B	 (NF-κB).	 Existen	 también	 interacciones
independientes	de	MyD88	que	activan	otras	moléculas	adaptadoras	las	cuales	inducen	también	la	activación
de	 otros	 factores	 de	 transcripción.	 Posteriormente,	 y	 dependiendo	 de	 la	 vía	 de	 señalización	 utilizada,	 se
activan	distintos	genes	 responsables	de	 la	 síntesis	de	una	amplia	gama	de	citocinas	y	quimiocinas.[3]	 [4]	 [7-9]
Estas	varias	interacciones	llevan	a	procesos	de	inflamación,	fagocitosis	y	otros	mecanismos,	que	hacen	parte
de	 la	 respuesta	 inmune	 adquirida	 cuyo	 perfil	 inmunológico	 (tipo	 Th1,	 Th2,	 Th9,	 Th17,	 Th22	 o	 TReg)
depende	a	su	vez	de	la	vía	de	señalización	desencadenada	inicialmente.[10-13]
Luego	del	 reconocimiento	 de	 los	PAMP	por	 los	PRR,	 se	 da	 la	 internalización	 del	microorganismo	por
parte	de	los	fagocitos;	este	proceso	se	lleva	a	cabo	por	mecanismos	dependientes	de	la	actina	(fagocitosis)	y
permite	que	la	porción	de	membrana	celular	a	la	cual	está	unido	el	hongo	se	invagine,	formando	una	especie
de	vesícula	 intracelular	que	contiene	el	microorganismo	y	que	se	denomina	fagosoma.[1]	Sin	embargo,	ese
mecanismo	de	internalización	no	es	tan	simple	y	depende	de	varios	factores,	entre	ellos:	el	tipo	de	hospedero,
la	presencia	de	opsoninas	y	la	composición	de	la	pared	celular	del	hongo	que	varía	de	acuerdo	con	su	fase
morfológica	 (conidia,	 levadura,	 hifa).	 Así,	 el	 reconocimiento	 y	 la	 internalización	 de	 levaduras	 y	 conidias
ocurren	 principalmente	 por	 un	 proceso	 de	 fagocitosis	 de	 tipo	 enrollado	 (en	 inglés	 coiling)	 mediado	 por
receptores	de	manosa	(MR),	DC-SIGN	(por	la	sigla	en	inglés	de	dendritic	cell-specific	intercellular	adhesion	molecule-
3	grabbing	non-integrin),	también	conocida	como	DC209,	y,	parcialmente,	por	CR3.	En	el	caso	de	las	hifas	o	sus
fragmentos,	su	internalización	ocurre	por	un	mecanismo	de	fagocitosis	más	convencional	conocido	como	de
tipo	cremallera	(en	inglés	zipper)	y	requiere	la	cooperación	de	FcγR	y	CR3.[14]
Es	 importante	 destacar	 que	 durante	 la	 interacción	 de	 los	 fagocitos	 con	 hongos	 filamentosos	 (como
Aspergillus)	se	requieren	tanto	la	fagocitosis	de	las	conidias	por	los	Mθ	como	la	destrucción	de	las	hifas	por
los	PMN;	además,	ambas	formas	(conidias	e	hifas)	son	“atrapadas”	en	las	llamadas	trampas	extracelulares	de
PMN	o	NET	(por	 la	sigla	en	 inglés	de	neutrophil	extracellular	traps),	que	resultan	de	 la	degranulación	de	 los
PMN,	liberando	fibras	de	ADN,	histonas,	gránulos,	pentraxina-3	y	proteínas	citosólicas,	todo	lo	cual	forma
una	 especie	de	malla	o	 red	para	 retener	 en	 su	 interior	 las	partículas	del	 hongo	 lo	que	 ayuda	 a	detener	 la
infección	y	a	prevenir	su	diseminación	a	otros	tejidos.[1]	[15]	Por	lo	tanto,	las	deficiencias	de	un	hospedero	en
cualquiera	de	estos	dos	tipos	de	células,	Mθ	o	PMN,	aumentan	su	susceptibilidad	a	desarrollar	micosis	por
este	tipo	de	hongos.
Neumann	y	Jacobson[16]	reportaron	una	nueva	estructura	celular	denominada	fungipodio	que	participa	en
la	 interacción	hospedero-hongo.	Así,	cuando	 las	células	dendríticas	 inmaduras	hacen	contacto,	mediante	el
receptor	 de	manosa	 (CD206),	 con	 los	 polisacáridos	 de	manán	 y	 la	 quitina	 de	 la	 pared	 celular	 de	 algunas
levaduras,	 se	 inicia	 un	 proceso	 de	 crecimiento	 del	 citoesqueleto	 de	 actina	 en	 el	 sitio	 de	 contacto	 DC-
levadura,	que	 resulta	en	 la	 formación	de	una	estructura	 tubular	de	aproximadamente	10	µm	de	 largo	que
conecta	la	membrana	de	la	DC	con	la	levadura.	Este	proceso	parece	ser	específico	de	algunas	levaduras	tales
como	Candida	parapsilosis	la	cual	induce	una	fuerte	formación	de	estos	fungipodios	en	las	DC;	en	contraste,
en	 presencia	 de	C.	 albicans	 y	C.	 tropicalis	 hay	 poca	 o	 ninguna	 formación	 de	 estas	 estructuras.	 Se	 pudiera
considerar	que	los	fungipodios	son	un	nuevo	elemento	biológico	de	reconocimiento	de	los	hongos	por	parte
del	sistema	inmune	innato.[16]
Por	 otra	 parte,	 hay	 que	 destacar	 que	 el	 proceso	 de	 fagocitosis	 es	 más	 eficiente	 cuando	 el	 hongo	 está
opsonizado,	 ya	 sea	 con	 anticuerpos	 o	 con	 factores	 del	 complemento.	 En	 este	 sentido,	 el	 sistema	 del
complemento	 juega	 un	 papel	 importanteen	 la	 respuesta	 inmune	 innata	 del	 hospedero	 frente	 a	 las
infecciones	 micóticas	 y	 constituye	 uno	 de	 los	 principales	 mecanismos	 efectores	 dependientes	 e
independientes	de	Ac,	y	modula,	de	manera	significativa,	las	funciones	fagocíticas	lo	que	permite	un	mejor
reconocimiento	 del	 patógeno;	 a	 la	 vez,	 produce	 moléculas	 de	 tipo	 anafilotoxinas	 que	 juegan	 un	 papel
quimioatrayente	y	proinflamatorio.[14]
Este	sistema	se	compone	de	un	gran	número	de	proteínas	que	se	encuentran	biológicamente	inactivas	en	la
circulación,	en	otros	fluidos	corporales	y	en	los	tejidos.	La	actividad	biológica	del	sistema	del	complemento
se	genera	 cuando	 se	 inicia	 su	 activación	por	una	de	 tres	vías	 (la	 clásica,	 la	 alterna	 y	 la	de	 las	 lectinas);	 en
última	instancia,	por	estas	vías	se	llega	a	la	activación	del	factor	C3,	el	componente	central	del	complemento,
y	 a	 la	 generación	de	un	gran	número	de	 funciones	biológicas	 tales	 como	 la	 anafilaxia,	 la	 quimiotaxis	 y	 la
fagocitosis.
Debido	a	lo	extenso	de	la	literatura	en	este	campo,	se	presentan	solo	algunos	ejemplos	de	la	participación
del	sistema	del	complemento	en	el	control	de	las	infecciones	micóticas.	En	el	caso	de	las	debidas	a	levaduras,
como	Candida	albicans,	 está	 demostrado	 que	 si	 dicho	 sistema	 está	 intacto	 contribuye	 a	 la	 inhibición	 de	 su
crecimiento;	 por	 ello,	 individuos	 con	 deficiencias	 o	 ausencia	 del	 factor	 C5	 del	 complemento	 son	 más
susceptibles	al	desarrollo	de	candidiasis,	con	especial	 tropismo	por	 los	riñones;	además,	está	claro	el	papel
crucial	 de	 este	 factor,	 gracias	 a	 sus	 propiedades	 de	 opsonización	 y	 quimiotaxis,	 para	 el	 control	 rápido	 y
oportuno	 y	 la	 eliminación	 de	 la	 levadura.[17]	 Asimismo,	 para	Aspergillus	 fumigatus,	 uno	 de	 los	 principales
agentes	 etiológicos	 de	 infecciones	 micóticas	 oportunistas	 en	 pacientes	 inmunodeprimidos,	 el	 sistema	 del
complemento	representa	también	parte	esencial	de	la	respuesta	inmune	del	hospedero	para	su	control.	Así,
cuando	 se	 activa	 la	 cascada	de	este	 sistema	 sobre	 la	 superficie	de	 las	 conidias	 y	de	 las	hifas	del	hongo,	 se
favorece	la	fagocitosis	de	las	primeras	pero	no	ocurre	lo	mismo	con	las	segundas,	las	cuales	unen	también	a
su	 superficie	 algunos	 factores	 reguladores	 del	 complemento	 (factor	 H,	 FHL-1	 y	 CFHR-1)	 que	 modulan
negativamente	la	activación	de	este.[15]	[18]	Por	otra	parte,	conidias	de	varias	especies	del	género	Mucor	tienen
la	capacidad	de	activar	el	sistema	del	complemento,	en	presencia	o	ausencia	de	quelantes	de	Ca++	y	Mg++,
lo	cual	sugiere	que	sea	la	vía	alterna	la	responsable	de	dicha	respuesta.[19]
Continuando	con	el	proceso	interno	de	la	fagocitosis,	después	de	la	internalización	del	microorganismo	y
la	 formación	 del	 fagosoma,	 este	 debe	 pasar	 por	 un	 proceso	 de	maduración,	consistente	 en	 una	 serie	 de
eventos	en	los	que	la	vesícula	sufre	fisiones	y	fusiones,	se	enriquece	con	componentes	de	los	lisosomas	y	se
convierte	así	en	un	fagolisosoma	con	potente	actividad	antimicrobiana	que	actúa	sobre	el	hongo	contenido
en	dicho	compartimiento	y	causa	su	digestión	y	muerte.[1]	Este	proceso	es	muy	importante	para	llegar	a	una
respuesta	inmune	innata	eficiente	que	culmine	con	la	destrucción	del	microorganismo;	sin	embargo,	varios
hongos	 tienen	mecanismos	 de	 evasión	 en	 este	 punto	 lo	 que	 les	 confiere	 virulencia	 al	 permanecer	 viables
dentro	del	fagocito	(ver	más	adelante	mecanismos	de	evasión).
Durante	la	fase	de	digestión	del	hongo	ocurren	también	el	procesamiento	y	la	presentación	de	antígenos
fúngicos	 en	 la	 superficie	 de	 las	 células	 presentadoras	 de	 antígeno	 (APC)	 en	 el	 contexto	 de	 las	moléculas
MHC	(tanto	de	clase	I	como	de	clase	II)	para	ser	reconocidos	por	los	linfocitos	T	o	B	específicos	para	cada
epítope	o	determinante	antigénico	del	hongo.	Este	reconocimiento	específico	da	inicio	a	la	respuesta	inmune
adquirida,	cuyo	perfil	inmunológico	estará	acorde	con	el	estímulo	desencadenante.
Mecanismos	microbicidas
Son	 varios	 los	 mecanismos	 oxidativos	 y	 no	 oxidativos	 que	 emplean	 los	 fagocitos	 para	 dar	 muerte	 a	 los
microorganismos	ingeridos.	Estos	mecanismos	son	influenciados	fuertemente	por	el	estado	de	activación	de
la	célula,	que	está	mediado	por	factores	solubles	externos	como	citocinas	y	otras	moléculas	producidas	bajo
el	 estímulo	 de	 la	 unión	 PAMP-PRR.	 Asimismo,	 no	 todos	 los	 hongos,	 ni	 sus	 diferentes	 formas,	 son
igualmente	 susceptibles	 a	 estos	 mecanismos	 de	 muerte.[1]	 [14]	 [20]	 Entre	 los	 mecanismos	 oxidativos	 cabe
mencionar	dos	tipos,	a	saber:
•	Reactivos	intermediarios	del	oxígeno	(ROI),	 también	conocido	como	 estallido	 respiratorio,	considerado
como	 el	 principal	 componente	 de	 defensa	 antifúngica	 de	 los	 fagocitos;	 es	 mediado	 por	 un	 complejo
macromolecular	 de	 varias	 proteínas	 conocido	 como	 complejo	 NADPH	 oxidasa	 (por	 la	 sigla	 en	 inglés	 de
nicotinamide	adenine	dinucleotide	phosphate-oxidase),	un	donante	de	electrones,	responsable	en	última	instancia	de
la	 producción	 de	 los	 varios	 radicales	 de	 oxígeno	 (singlete	 de	 oxígeno,	 anión	 superóxido,	 peróxido	 de
hidrógeno,	 radicales	 hidroxilos,	 halógenos	 activados	 y	 aminoácidos	 descarboxilados).	 La	 importancia	 del
complejo	 NADPH	 oxidasa	 en	 el	 control	 de	 las	 infecciones	 por	 hongos	 se	 observa	 claramente	 en	 los
pacientes	 con	 la	 enfermedad	 granulomatosa	 crónica	 (CGD,	por	 la	 sigla	 en	 inglés	 de	 chronic	 granulomatous
disease),	 quienes	presentan	mutaciones	 en	 los	 genes	que	 codifican	para	 las	proteínas	 gp91phox,	p22phox,
p47phox	o	p67phox	del	complejo,	y	son	incapaces	de	producir	el	anión	superóxido	y	sus	metabolitos;	tal
deficiencia	los	hace	susceptibles	a	muchas	infecciones,	que	incluyen	algunas	micosis	(aspergilosis	invasiva	y
candidiasis).[1]	[14]	[20]	[21]
•	Reactivos	 intermediarios	del	nitrógeno	(RNI),	producidos	por	 la	 acción	de	 la	 enzima	óxido-nítrico-
sintasa	 inducible	 (iNOS	o	NOS2).	Este	mecanismo	es	 inducido	por	citocinas	como	el	 interferón-gamma
(IFN-γ)	y	el	factor	de	necrosis	tumoral	alfa	(TNF-α)	y	lleva	a	la	producción	de	óxido	nítrico	(NO)	a	partir
de	 un	 proceso	 oxidativo	 de	 la	 L-arginina;	 el	 NO	 tiene	 per	 se	muy	 poca	 actividad	 antifúngica,	 pero	 su
reacción	 con	 el	 anión	 superóxido	 produce	 el	 peroxinitrito	 que	 sí	 es	 una	molécula	 con	 fuerte	 actividad
antimicótica.[1]	 [20]	 Existe	 en	 la	 literatura	 una	 gran	 cantidad	 de	 publicaciones	 con	 bastantes	 resultados,
algunos	 contradictorios,	 sobre	 el	 efecto	 de	 los	 RNI	 en	 el	 control	 de	 las	 infecciones	 por	 hongos	 como
Cryptococcus	neoformans,[22]	[23]	Histoplasma	capsulatum[24]	[25]	y	Paracoccidioides	brasiliensis[26]	[27]	En	otros	estudios
se	muestra	 que	 los	 RNI	 no	 participan	 en	 los	mecanismos	 antimicóticos,	 como	 es	 el	 caso	 de	Aspergillus
fumigatus.[28]
Con	 respecto	 a	 los	 mecanismos	 no	 oxidativos,	 incluyen	 péptidos	 antimicrobianos,	 hidrolasas	 y
componentes	 que	 restringen	 el	 acceso	 a	 nutrientes	 esenciales.	 Entre	 los	 primeros	 se	 cuentan	 las	 α-	 y	 β-
defensinas,	la	histatina-5,	las	catelicidinas	(LL-37)	que	son	efectivos	contra	una	gran	cantidad	de	patógenos
como:	C.	albicans,	A.	 fumigatus,	H.	 capsulatum	y	C.	neoformans	pero	cuyo	mecanismo	de	 acción	aún	no	está
claro.[1]	[29-31]	En	cuanto	a	las	hidrolasas,	están	la	lisozima,	la	familia	de	las	serprocidinas	que	incluye,	entre
otras,	 la	 proteinasa-3,	 catepsina	G,	 elastasa	 y	 azurocidina;	 estas	moléculas	 son	 activas	 contra	 una	 amplia
diversidad	de	hongos	de	los	géneros	Histoplasma,	Aspergillus,	Candida	y	Paracoccidioides.[1]	[31]	[32]	Finalmente,	se
conocen	dos	mecanismos	antifúngicos	relacionados	con	la	restricción	a	nutrientes	esenciales	que	frenan	el
acceso	del	hongo	al	hierro	y	al	zinc	por	el	secuestro	de	dichos	iones	por	moléculas	como	la	lactoferrina	y	la
calprotectina,	respectivamente;	ambas	proteínas	se	encuentran	en	los	gránulos	de	los	PMN,	apartir	de	los
cuales	ejercen	su	acción	sobre	hongos	como	C.	albicans,	C.	krusei,	A.	fumigatus	y	Trichophyton	mentagrophytes.
[1,33,34]
La	dicotomía	del	proceso	inflamatorio	durante	las	infecciones	por	hongos	requiere
un	equilibrio	delicado
Durante	la	respuesta	inmune	se	genera	uno	de	los	mecanismos	inmunológicos	más	importantes	en	el	control
de	las	infecciones;	se	trata	de	la	inducción	de	la	inflamación.	Este	proceso	se	considera	entonces	como	un
puente	 entre	 la	 inmunidad	 innata	 y	 la	 adaptativa	 para	 producir	 una	 respuesta	 antimicrobiana	 fuerte	 y
marcada.	 Es	 necesaria	 una	 respuesta	 inflamatoria	 adecuada	 para	 la	 protección	 frente	 a	 infecciones	 por
hongos,	particularmente	en	las	mucosas,	durante	la	transición	entre	la	respuesta	inmune	innata	que	es	rápida
y	 la	 respuesta	adquirida	que	es	 lenta;	 sin	embargo,	es	 importante	aclarar	que,	 si	no	se	 tiene	un	control	de
dicho	 proceso,	 pueden	 ocurrir	 estados	 de	 respuesta	 exagerada	 que	 causan	 un	 deterioro	 considerable	 del
tejido	del	hospedero	con	producción	de	lesiones	necróticas;	en	otros	individuos	la	falta	de	ese	control	puede
conducir	a	un	proceso	crónico	en	el	que	la	inflamación	se	perpetúa	e	induce	la	liberación	de	moléculas	de
tipo	metaloproteinasas	 y	 oxidantes,	 que	 generan	 alteración	 del	 tejido	 con	 formación	 de	 granulomas	 y	 en
algunos	 casos	 fibrosis;	 en	 gran	medida	 este	 proceso	 es	 el	 responsable	 de	 la	 patogénesis	 de	 algunas	 de	 las
micosis.[10]	 [13]	 [14]	 [35]	 Por	 lo	 tanto,	 es	 importante	 tener	 presente	 la	 naturaleza	 dicótoma	 del	 proceso
inflamatorio	en	las	micosis;	así,	la	inflamación	temprana	o	inicial	es	benéfica	para	el	hospedero	y	colabora	en
el	control	de	la	infección,	pero	cuando	queda	fuera	de	control	puede	asociarse	finalmente	con	una	falla	en	la
erradicación	de	la	infección	y	con	progreso	de	la	enfermedad.[10]	[13]	[14]	[35]
Las	nuevas	 tendencias	 sugieren	que	 la	subpoblación	celular	Th17	 es	 el	 eje	 central	 para	 que	ocurra	 el
proceso	inflamatorio;	su	diferenciación	es	inducida	por	la	acción	de	dos	citocinas:	la	interleucina-6	(IL-6)	y	el
factor	transformante	de	crecimiento	beta	(TGF-β).	Inicialmente,	 la	IL-6	activa	una	cascada	de	señalización
intracelular	 que	 es	 necesaria	 para	 inducir	 la	 producción	 de	 IL-21,	 la	 cual	 tiene	 acción	 autocrina	 que
incrementa	su	propia	expresión;	luego,	la	IL-6	y	la	IL-21	actúan	sinérgicamente	para	generar	la	producción
de	IL-17A	e	IL-17F.	Posteriormente,	el	TGF-β	activa	la	expresión	del	receptor	para	la	IL-23,	citocina	esencial
para	la	supervivencia	y	activación	de	los	linfocitos	Th17	efectores	y	de	memoria,	regulando	selectivamente	la
expresión	de	la	IL-17	en	estas	células.[36]	[37]
En	el	año	2007,	LeibundGut-Landmann	y	colaboradores[38]	informaron	que	los	β-glucanos	presentes	en	la
pared	 celular	 de	 C.	 albicans	 podían	 activar	 la	 vía	 de	 señalización	 Dectina-1-Syk-CARD9	 e	 inducían	 la
maduración	de	las	DC	con	la	consecuente	secreción	de	citocinas	proinflamatorias	(IL-6,	TNF-α	e	IL-23)	con
lo	 que	 llevaban	 a	 la	 diferenciación	 con	 un	 perfil	 Th17.	 Este	 fue	 uno	 de	 los	 primeros	 estudios	 que
demostraron	 la	 participación	 del	 perfil	 de	 respuesta	 inmune	 de	 tipo	 Th17	 en	 infecciones	 por	 hongos.[38]
Posteriormente	 se	 han	 publicado	muchos	 artículos	 al	 respecto.	 Es	 controversial	 el	 papel	 de	 estas	 células
Th17	 en	 la	 respuesta	 inmune	 contra	 varios	 hongos	 [39]	 tales	 como:	C.	 albicans,[40]	 [41]	H.	 capsulatum,[42]	 P.
brasiliensis,[43]	C.	neoformans,[44]	Pneumocystis	jiroveci	(antes	P.	carinii)[45]	y	A.	fumigatus.[46]
También	se	ha	descrito	en	la	literatura	que	la	inflamación	inducida	por	el	β-glucán	de	origen	micótico	es
mediada	 por	 la	 producción	 de	 citocinas	 proinflamatorias	 (IL-1,	 IL-6,	 IL-8,	 e	 IL-17)	 generadas	 por	 el
complejo	macromolecular	conocido	como	inflamasoma	NLRP3[47]	 lo	cual	permite	que	se	lleve	a	cabo	el
proceso	 inflamatorio;	para	ello	 se	 requiere	 la	degranulación	de	algunas	células,	 como	 los	mastocitos,	en	el
lugar	 de	 la	 agresión	 y	 que	 se	 liberen	 algunos	 mediadores	 como	 la	 histamina,	 quininas,	 factores	 de	 la
coagulación,	 leucotrienos	 y	 prostaglandinas.	 Además,	 la	 activación	 del	 sistema	 del	 complemento	 genera
factores	que	atraen	diferentes	células	del	sistema	inmune	innato	para	ampliar	 la	respuesta	defensiva	inicial.
Los	primeros	leucocitos	que	pasan	a	los	tejidos,	en	cuestión	de	minutos,	son	los	PMN,	después	de	algunas
horas	lo	hacen	los	Mθ	y	días	más	tarde,	los	linfocitos.[48]
Así,	se	puede	decir	que	el	proceso	inflamatorio	tiene	dos	componentes:	uno	local	y	otro	sistémico;	en	el
primero	participan	factores	del	sistema	del	complemento,	de	la	coagulación,	las	quininas,	metaloproteinasas,
metabolitos	 del	 ácido	 araquidónico	 y	 diferentes	 citocinas	 que,	 actuando	 sinérgicamente,	 producen
vasodilatación	 localizada	 y	 aumento	 de	 la	 permeabilidad	 vascular	 para	 facilitar	 el	 paso	 a	 los	 tejidos	 de
líquidos,	 células	 y	moléculas.	En	 cuanto	 al	 proceso	 sistémico,	 se	 caracteriza	 por	 la	 generación	de	 fiebre	 y
leucocitosis	y	por	la	producción	en	el	hígado	de	una	serie	de	moléculas	conocidas	como	proteínas	de	fase
aguda	de	la	inflamación.	De	estas	últimas,	las	más	conocidas	son:	proteína	C	reactiva	(PCR),	fibrinógeno
y	proteína	A	sérica	del	amiloide.[48]
En	cuanto	al	papel	de	 la	 inflamación	crónica	en	 las	micosis,	se	sabe	que	esta	falla	en	resolver	el	proceso
inflamatorio	 se	ha	asociado	con	 la	 incapacidad	de	eliminar	 el	microorganismo	y	con	una	 respuesta	 tisular
exagerada	por	parte	del	hospedero,	como	en	el	caso	de	la	candidiasis	mucocutánea	crónica	(CMC).
Papel	de	los	diferentes	perfiles	inmunológicos	generados	durante	la	respuesta
inmune	adquirida	en	las	micosis
Son	 varios	 los	 perfiles	 inmunológicos	 descritos	 en	 la	 literatura	 que	 dirigen	 la	 respuesta	 inmune	 del
hospedero	 hacia	 diferentes	mecanismos	 efectores	 para	 el	 control	 de	 los	 distintos	microorganismos.	Hasta
hace	algunos	años	se	había	informado	de	manera	clásica	la	presencia	de	dos	subpoblaciones	de	linfocitos	T:
i)	 los	Th1,	 cuya	 activación	 dirige	 predominantemente	 a	 una	 respuesta	 inmune	 celular;	 y	 ii)	 los	Th2	 que
llevan	a	una	respuesta	inmune	predominantemente	de	tipo	humoral.	Posteriormente,	y	como	ya	se	mencionó,
se	ha	descrito	otra	subpoblación	de	linfocitos,	la	Th17,	que	dirige	a	una	respuesta	inflamatoria.	También	se
encuentran	algunas	publicaciones	recientes	en	las	que	se	reportan	otras	subpoblaciones	de	células	del	sistema
inmune:	Th22,	Th9	y	Tfh.
En	 el	 caso	 particular	 de	 la	 respuesta	 inmune	 adquirida	 en	 las	micosis,	 con	 base	 en	 la	 amplia	 literatura
consultada,[3]	 [8]	 [10-14]	 [17]	 [35]	 [38-46]	 se	 concluye	que	aún	es	muy	controversial	 la	 contribución	 relativa	de	 las
respuestas	inmunes	celular	y	humoral	en	el	control	de	las	infecciones	por	hongos.	Por	mucho	tiempo,	y	de
manera	clásica,	se	ha	sostenido	que	la	respuesta	inmune	celular	ha	demostrado	ser	protectora	y	ha	sido	difícil
demostrar	el	beneficio	de	la	respuesta	humoral.	Sin	embargo,	en	la	última	década	ha	habido	reportes	de	la
presencia	 de	 cierto	 tipo	 de	 anticuerpos	 con	 función	 protectora,	 que	 tienen	 la	 capacidad	 de	 inhibir	 la
adherencia	 de	 algunos	 hongos,	 neutralizar	 toxinas,	 servir	 de	 opsoninas	 que	 favorecen	 la	 fagocitosis	 y
participar	 como	mediadores	 en	 procesos	 de	 citotoxicidad;[14]	 estos	 procesos	 demuestran	 su	 participación
indirecta	en	el	control	de	las	micosis.
Está	claro	el	papel	fundamental	que	juegan	los	linfocitos	T	CD4+	en	el	control	de	las	micosis,	hecho	que
se	demuestra	de	manera	 fehaciente	en	 los	 individuos	con	 sida,	quienes	 son	muy	 susceptibles	 a	desarrollar
micosis	(neumocistosis,	candidiasis,	histoplasmosis	y	criptococosis).[8][11][14]	[17]	La	subpoblación	de	linfocitos
Th1	 es	 la	 principal	 responsable	 de	 este	 control,	 que	 se	 lleva	 a	 cabo	mediante	 la	 producción	 de	 citocinas
esenciales	como	elIFN-γ,	molécula	que	activa	los	Mθ	y	PMN	para	que	se	encarguen	de	eliminar	el	germen
invasor	por	alguno	de	los	mecanismos	microbicidas	ya	descritos.[10]	[11]	[12]
En	 cuanto	 al	 perfil	 Th2,	 se	 considera	 que	 es	 perjudicial	 y	 se	 asocia	 con	 formas	 graves	 de	 las	micosis;
pacientes	con	candidiasis	orofaríngea	mostraron	este	perfil	 inmunológico	en	muestras	de	saliva.	Asimismo,
se	asocia	este	perfil	inmunológico	con	la	forma	diseminada	de	esta	micosis.[3,11]	También	se	ha	reportado	que
este	patrón	de	respuesta	inmune	favorece	el	desarrollo	de	alergias	por	hongos	(aspergilosis	broncopulmonar
alérgica).[3,11,12,14]
Estudios	 inmunológicos	en	pacientes	con	formas	polares	de	paracoccidioidomicosis	 (PCM)	demostraron
una	asociación	entre	el	perfil	Th1	y	las	formas	asintomáticas	y	leves	de	la	enfermedad;	en	contraste,	el	perfil
Th2	se	correlaciona	con	las	formas	más	graves	de	la	PCM.[10,12]
Algunos	 estudios	 anotan	 que	 linfocitos	 T,	 tanto	 CD4+	 como	CD8+,	 juegan	 un	 papel	 importante	 en	 el
control	 de	 la	 extensión	 y	 la	 diseminación	 de	 las	 lesiones	 tisulares	 producidas	 por	 C.	 albicans;	 así,	 está
demostrada	una	fuerte	asociación	entre	los	defectos	en	la	inmunidad	mediada	por	células	(principalmente	de
linfocitos	T)	y	el	incremento	en	la	incidencia	de	varias	formas	de	candidiasis,	entre	ellas	la	oral,	orofaríngea,
gastrointestinal	y	mucocutánea	crónica.[11]	[17]
Ya	se	mencionó	el	perfil	Th17	con	respecto	a	la	generación	del	proceso	inflamatorio	y	a	su	papel	dual	en	el
control	y	patogénesis	de	 las	micosis.	En	cuanto	al	perfil	Th22,	descrito	más	recientemente,	 se	puede	decir
que	la	IL-22	contribuye	a	desarrollar	resistencia	frente	a	los	hongos	en	las	mucosas	incluso	en	ausencia	de
una	respuesta	adaptativa.[13]	Se	ha	demostrado	su	participación	en	el	control	del	crecimiento	de	Candida	en
las	mucosas	 en	 condiciones	de	deficiencia	de	Th1	 y	Th17;	 se	ha	 informado	 también	 actividad	 frente	 a	C.
krusei,	Saccharomyces	cerevisiae	y	Cryptococcus	neoformans.	Experimentalmente	se	ha	visto	que	el	bloqueo	de	la	IL-
22	exacerba	la	aspergilosis	pulmonar	en	ratones.[13]
Con	respecto	a	las	subpoblaciones	Th9	y	TFH,	no	se	encontraron,	hasta	la	fecha	de	revisión	de	la	literatura
para	 el	 presente	 capítulo	 (febrero	 de	 2011),	 publicaciones	 que	 las	 relacionen	 con	 la	 respuesta	 inmune	 a
hongos.	 Sin	 embargo,	 es	 importante	 hacerles	 un	 seguimiento	 a	 las	 publicaciones	 futuras	 porque	 se	 ha
informado	la	participación	de	Th9	en	 la	patogénesis	del	asma	y	una	estrecha	relación	con	 la	subpoblación
Th17.
Otra	población	celular	importante	en	la	respuesta	inmune	adquirida	que	se	genera	frente	a	las	micosis	son
los	linfocitos	T	CD8+,	que	producen	citocinas	como	el	IFN-γ,	que	activa	en	los	Mθ	y	PMN	mecanismos
microbicidas	 importantes.	 Estos	 linfocitos	 tienen	 también	 la	 capacidad	 de	 matar	 directamente	 células
infectadas	por	hongos	intracelulares,	de	ahí	su	nombre	de	linfocitos	citotóxicos,	pues	reconocen	mediante	su
TCR	 (por	 la	 sigla	 en	 inglés	 de	 T	 cell	 receptor)	 péptidos	 derivados	 del	 microorganismo	 que	 les	 presentan
moléculas	clase	I	del	MHC.[11]	Se	ha	reportado	que	estos	linfocitos	tienen	un	papel	protector	importante	en
la	defensa	contra	C.	albicans,	Cryptococcus	neoformans,	H.	capsulatum,	P.	jiroveci	y	A.	fumigatus.[8]	[11]
Mecanismos	de	evasión	de	los	hongos	a	la	respuesta	inmune	del	hospedero
La	 virulencia	 de	muchos	 hongos	 se	 basa	 en	 su	 capacidad	 de	 evadir	 algunos	mecanismos	 de	 la	 respuesta
inmune	del	hospedero;	de	allí	la	clara	definición	de	un	patógeno	exitoso:	es	aquel	que	es	capaz	de	sobrevivir
en	un	hospedero	evitando	ser	detectado	por	el	sistema	inmune	de	este.
Las	siguientes	son	algunas	de	las	estrategias	empleadas	por	hongos	patógenos	para	evadir	los	mecanismos
de	defensa	del	hospedero:[2]	[49]	[50]
Enmascaramiento	de	PAMP.	Es	el	 caso	de	C.	albicans,	hongo	polimórfico	que	puede	 cambiar	de	 forma
dependiendo	 de	 los	 factores	 del	 ambiente	 en	 que	 se	 encuentre,	 pasando	 de	 la	 fase	 levadura	 a	 formas
filamentosas	 (hifas)	 las	 cuales	 tienen	 la	 capacidad	 de	 enmascarar	 el	 β-glucán	 y	 no	 ser	 reconocidas	 por	 el
receptor	Dectina-1.	Algo	similar	ocurre	en	los	hongos	dimórficos	H.	capsulatum	y	P.	brasiliensis,	que	en	su	fase
tisular	de	levadura	expresan	α-glucán	que	no	es	reconocido	por	ese	PRR.
Modulación	de	las	señales	inflamatorias.	Dependiendo	del	TLR	estimulado	por	un	determinado	PAMP
se	 generan	 diferentes	 señales.	 Así,	 la	 activación	 del	 TLR-4	 señaliza	 para	 la	 producción	 de	 citocinas
proinflamatorias	que	dirigen	a	una	respuesta	Th1	(protectora);	en	contraste,	el	estímulo	de	TLR-2	induce	la
producción	de	citocinas	antinflamatorias	que	 llevan	a	una	 respuesta	 tipo	Th2.	La	cápsula	de	C.	 neoformans
induce	una	 respuesta	de	 IL-10	 (citocina	 antinflamatoria)	 y	 un	perfil	Th2.	La	melanina	de	 algunos	hongos
induce	la	producción	de	IL-4	orientando	la	respuesta	inmune	a	un	perfil	Th2.
Despojarse	 de	moléculas	 de	 reconocimiento	 (tipo	 PAMP).	 Es	 el	 caso	 de	 Pneumocystis	 jiroveci,	 agente
etiológico	de	neumonía	en	pacientes	inmunosuprimidos:	al	entrar	en	un	hospedero	susceptible	rápidamente
se	deshace	de	la	glucoproteína	A	(GpA),	su	principal	antígeno	de	superficie,	con	lo	que	evita	ser	reconocido
por	los	receptores	de	manosa	de	los	Mθ	alveolares.
Escapar	 de	 la	 fagocitosis.	 El	 hongo	 se	 “esconde”	 en	 “santuarios”	 o	 sitios	 seguros	 del	 hospedero,
correspondientes	a	células	que	funcionalmente	no	son	fagocíticas	(como	las	epiteliales	y	endoteliales),	en	las
que	el	patógeno	está	protegido	del	ambiente	externo	hostil.	Es	el	caso	de	conidias	de	Aspergillus	que	pueden
permanecer	viables	dentro	de	células	epiteliales	humanas.	Algo	similar	ocurre	con	C.	albicans	que	induce	su
internalización	por	 las	 células	 endoteliales	 usando	 el	mecanismo	de	 la	 endocitosis	mediante	 sus	 proteínas
superficiales	 (N-caderinas).	 Asimismo,	 Cryptococcus	 neoformans	 puede	 inducir	 su	 endocitosis	 por	 células
endoteliales,	 cruzar	 la	 barrera	 hematoencefálica	 y	 causar	 meningitis.	 Se	 considera	 que	 la	 cápsula	 de	 este
hongo,	con	propiedades	antifagocíticas,	es	su	principal	factor	de	virulencia.
Persistencia	 en	 ambientes	 intracelulares.	 Algunas	 cepas	 de	 C.	 albicans	 pueden	 resistir	 la	 muerte
intracelular	 y	 alcanzar	 a	 desarrollar	 hifas	 que	 escapan	 de	 los	Mθ.	 Otros	 hongos	 pueden	 evitar	 la	 fusión
fagolisosoma	 del	 fagocito,	 modular	 el	 pH	 fagosomal	 y	 permanecer	 viables	 en	 dicho	 compartimiento
intracelular;	es	el	caso	de	H.	capsulatum,	hongo	patógeno	intracelular	facultativo.
Evasión	del	complemento.	Se	ha	demostrado	que	algunos	aislamientos	virulentos	de	A.	fumigatus	exhiben
una	 actividad	 endógena	 para	 controlar	 la	 activación	 del	 complemento	 mediante	 la	 producción	 de	 una
proteasa	alcalina,	denominada	Alp1,	que	tiene	la	capacidad	de	clivar	eficientemente	tanto	componentes	del
complemento,	 C3,	 C4,	 C5,	 C1q,	 como	 la	 IgG;	 otro	metabolito	 de	 este	 hongo	 es	 el	 “factor	 inhibidor	 del
complemento”	que,	como	su	nombre	lo	 indica,	es	capaz	de	inactivar	este	sistema	enzimático;	así	 interfiere
con	mecanismos	 de	 defensa	 del	 hospedero	 como	 la	 fagocitosis	 y	 la	 opsonización,	 los	 cuales,	 como	 ya	 se
explicó,	son	mediados	por	el	sistema	del	complemento.	Además,	se	ha	descrito	la	presencia	de	proteínas	de
superficie	 adquiridas	 reguladoras	del	C	conocidas	 como	CRASP	 (por	 la	 sigla	 en	 inglés	 de	 complement
regulatory	acquiring	surface	proteins)	en	hongos	como	C.	albicans	y	A.	fumigatus.
Otros	 autores	 han	 informado	 que	 la	 gliotoxina	 de	 A.	 fumigatus	 es	 un	 potente	 inhibidor	 del	 sistema
mucociliar	del	árbol	respiratorio	del	hospedero.	Asimismo,	algunos	hongos	producen	una	serie	de	enzimas
líticas	 (por	 ejemplo	 proteasas	 elastinolíticas)	 que	 favorecen	 la	 invasión	 de	 los	 tejidos	 del	 paciente
inmunosuprimido,	causándole	la	enfermedad	invasiva.	Otros	producen	enzimas	que	inactivan	losROI	y	los
RNI	(entre	ellas	catalasas,	superóxido-dismutasas,	glutatión-peroxidasas	y	tiorredoxinas).
Regulación	de	la	respuesta	inmune	en	las	micosis
Para	 esta	 última	 etapa	 de	 la	 respuesta	 inmune	 adecuada	 debe	 darse	 un	 equilibrio	 entre	 las	 señales
proinflamatorias	 y	 las	 antinflamatorias	 pues,	 como	 ya	 se	 mencionó,	 aunque	 la	 inflamación	 sea	 un
componente	esencial	de	la	respuesta	protectora	contra	los	hongos,	su	desregulación	puede	no	solo	empeorar
significativamente	 las	 enfermedades	 micóticas,	 sino	 también	 limitar	 las	 respuestas	 a	 los	 antifúngicos.	 Es
necesario	 que	 se	 genere	 un	 proceso	 regulador	 de	 la	 respuesta	 inmune	 para	 que	 el	 hospedero	 pueda
restablecer	la	homeostasis.	Dicho	proceso	implica	varios	mecanismos[10-2]	[14]	[35]	[46]	entre	los	cuales	están:
•	 La	 supresión,	mediada	 por	 células	 Treg,	 de	 la	 inflamación	 asociada	 a	 la	 infección.	Estas	 células	 son	 un
componente	esencial	de	la	respuesta	inmune	contra	hongos.
•	 La	 enzima	 2,3-oxigenasa-indolamina	 (IDO)	 y	 los	 metabolitos	 del	 triptófano	 (quinureninas)	 los	 cuales,
actuando	 como	 un	 puente	 entre	 las	 células	 dendríticas	 y	 las	 células	 Treg,	 contribuyen	 a	 tal	 condición
homeostática	por	dominar	la	respuesta	inflamatoria.
•	La	producción	de	citocinas	inmunorreguladoras	como	IL-10,	TGF-β	e	IL-4.
El	 conocimiento	 más	 detallado	 de	 las	 varias	 moléculas	 y	 factores	 involucrados	 en	 estos	 mecanismos
reguladores	del	proceso	inflamatorio	está	permitiendo	plantear	nuevas	terapias	inmunomoduladoras;	existen
ya	algunos	estudios	preclínicos	que	han	mostrado	el	potencial	terapéutico	de	algunas	citocinas	y	factores	de
crecimiento.[10]	[14]
Para	finalizar	este	capítulo,	y	a	manera	de	conclusión,	en	la	figura	179-1	se	esquematizan	la	participación	e
interacción	de	los	diferentes	mecanismos	de	las	respuestas	inmunes	innata	y	adquirida	que	se	generan	en	una
infección	por	hongos.
Figura	179-1.	Mecanismos	participantes	en	las	respuestas	inmunes	(innata	y	adquirida)	del	hospedero	frente	a	una	infección	por
hongos.	Adaptada	de	las	referencias[4]	[7]	[9]	[11]	[12]	[14]	[15]	[35]	[46]	[49]	y	Ferwerda	en	al.	Vaccine,	2010,	28:	614-622.
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