Atazanavir

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UREVISIÓN BREVE DE MEDICAMENTOSU Nº 08/05 
ATAZANAVIR 
 
(Reyataz P® P) 
 
 
Atazanavir, solo o asociado con ritonavir, no ha demostrado mayor eficacia que lopinavir/ritonavir, 
nelfinavir o efavirenz en ninguno de los ensayos clínicos en los que se han enfrentado. 
Su posología más favorable y la menor incidencia de alteraciones lipídicas le otorgan alguna 
utilidad en determinados grupos de pacientes, sin embargo, su elevado coste obliga a una 
selección rigurosa de los mismos. Aportación terapéutica: 
ESCASA 
 
Atazanavir es el séptimo inhibidor de la proteasa (IP) comercializado en 
nuestro país. Los IP son fármacos activos frente al virus de la 
inmunodeficiencia humana (VIH), que se emplean dentro de los esque-
mas terapéuticos combinados que constituyen la terapia antiviral de 
gran actividad (TARGA), con la que son tratados actualmente los 
pacientes VIH (+). 
 
Los esquemas de TARGA que contienen IP han demostrado 
ampliamente su eficacia, aunque presentan algunos inconvenientes: su 
posología es complicada (muchas tomas y un elevado número de 
comprimidos), lo que dificulta el cumplimiento, presentan numerosas 
interacciones farmacocinéticas con otros fármacos, y producen efectos 
adversos de tipo metabólico, como resistencia a la insulina, hiper-
lipidemia y lipodistrofia. 
 
Atazanavir es un IP que permite la administración en una única toma 
diaria y parece provocar una menor alteración del metabolismo lipídico 
que los otros antirretrovirales del grupo. 
 
Fue autorizado por la EMEA mediante procedimiento centralizado en 
marzo de 2004. 
 
CONDICIONES DE USO 
 
Indicaciones 
 
Tratamiento de pacientes adultos infectados por el VIH-1 previamente 
tratados, en combinación con otros fármacos antirretrovirales. 
 
La elección de atazanavir debe basarse en los datos de resistencia 
individual y en el historial de tratamiento del paciente. De acuerdo con la 
información clínica y virológica disponible, no se espera eficacia en 
pacientes con cepas resistentes a múltiples IP (>4 mutaciones IP). 
 
Posología 
 
La dosis recomendada es de 300 mg administrados conjuntamente con 
100 mg de ritonavir una vez al día con alimentos. Ritonavir se emplea 
como “potenciador farmacocinético”, ya que inhibe el metabolismo de 
atazanavir aumentando su concentración plasmática. 
 
Atazanavir se presenta en forma de cápsulas de 100 mg, 150 mg y 200 
mg, de manera que los 300 mg de la dosis recomendada implican al 
menos dos cápsulas por toma, más la cápsula de ritonavir. 
 
Es importante mencionar que la dosis que autorizó la FDA para 
atazanavir es de 400 mg diarios, sin potenciar con ritonavir, basándose 
en estudios realizados anteriormente a la tramitación del expediente de 
autorización por parte de la EMEA, tanto en pacientes pretratados como 
naive. 
 
EFICACIA 
 
En los ensayos clínicos con pacientes VIH (+) se miden variables que 
hacen referencia a la respuesta virológica (copias de ARN viral en 
sangre) e inmunitaria (recuento de CD4+). 
 
Ensayos en pacientes pretratados 
Se conocen los resultados de dos ensayos clínicos fase III, 
aleatorizados, no ciegos, frente a lopinavir –uno de los IP considerados 
de elección- realizados sobre pacientes que ya habían sido tratados con 
otros esquemas de TARGA. Sólo uno de ellos emplea la dosis de 300 
mg de atazanavir potenciado con 100 mg de ritonavir. 
 
El ensayo clínico empleado para conseguir la autorización por parte de 
la EMEA (n = 358) tiene un diseño de no inferioridad y en él se compara 
atazanavir a dosis de 300 mg potenciado con 100 mg de ritonavir, con 
400 mg de lopinavir potenciado con 100 mg de ritonavir 2 veces al día 
(KaletraP®P) y con la asociación de 400 mg de atazanavir más 1.200 mg 
de saquinavir, durante 48 semanas, en los tres casos incluidos en 
regímenes de TARGA que contenían además tenofovir y un inhibidor de 
la transcriptasa inversa análogo de nucleósido. Los pacientes tenían 
una carga viral ≥ 1.000 copias/mL y CD4+ ≥ 50 células/µL, y habían 
fracasado al menos a dos esquemas previos de TARGA que 
contuviesen antirretrovirales de todos los grupos; la población del 
estudio se puede considerar como moderadamente pretratada. Se mide 
la respuesta virológica al tratamiento, de modo que la variable de 
valoración primaria es la diferencia promedio en cuanto al tiempo del 
cambio respecto al valor basal de ARN del virus a lo largo de 24 
semanas: no hay diferencias en eficacia entre atazanavir potenciado 
con ritonavir y KaletraP®P, mientras que los resultados de la combinación 
de atazanavir con saquinavir fueron inferiores. Un análisis del subgrupo 
de pacientes con más de 4 mutaciones que confieren resistencia a los 
IP, muestra que en estos pacientes el tratamiento con Kaletra P®P ofrece 
mejores resultados que el tratamiento con atazanavir más ritonavir. 
 
En el otro ensayo clínico, que únicamente se encuentra disponible en el 
dossier de autorización de la FDA, se enfrenta atazanavir a dosis de 
400 mg con KaletraP®P, ambos incorporados a un régimen de TARGA. 
Los 290 pacientes reclutados debían haber fracasado con un esquema 
terapéutico previo que contuviese un IP. Como variable de valoración 
primaria se mide la variación de la carga viral a las 24 semanas con 
respecto al inicio del tratamiento. La respuesta es favorable a 
Kaletra P® P: -2,16 logB10 B copias/mL frente a -1,73 log B10 B copias/mL para 
atazanavir. El recuento de CD4+ también es favorable a Kaletra P®P (101 
vs 121 células/µL), aunque esta pequeña diferencia tiene una 
significación clínica poco relevante. 
 
Ensayos en pacientes naive 
En tres ensayos clínicos comparativos, atazanavir administrado a dosis 
de 400 mg diarios durante 48 semanas presenta una eficacia similar a 
nelfinavir y efavirenz en cuanto a respuesta virológica e inmunológica, 
todos ellos incluidos en regímenes combinados de TARGA. 
 
UResistencias al fármaco 
El análisis de virus aislados de pacientes que experimentaron fallo 
virológico tras el tratamiento con atazanavir mostró una mutación 
asociada con la resistencia al fármaco (sustitución I50L) que, sin 
embargo, incrementa la sensibilidad a otros IP. 
 
SEGURIDAD 
 
Los datos de seguridad de la posología de 300 mg diarios de atazanavir 
potenciado con ritonavir son limitados, ya que esta combinación 
únicamente se ha evaluado en un ensayo clínico y, además, en el 
mencionado ensayo se asocia con tenofovir, que disminuye las 
concentraciones plasmáticas de atazanavir, por lo que los pacientes del 
ensayo estuvieron expuestos a una menor cantidad de fármaco y por 
tanto el perfil de seguridad en la práctica clínica habitual podría ser 
diferente. 
 
En todos los ensayos clínicos, los efectos adversos más frecuentes son: 
náuseas, dolor de cabeza e ictericia. Los cuadros de ictericia e 
hiperbilirrubinemia, originados por una inhibición de la conjugación de la 
bilirrubina por parte del fármaco, son reversibles y no se han asociado a 
toxicidad hepática. La frecuencia de ictericia es mayor cuando 
atazanavir se asocia a ritonavir (15%). 
 
En los ensayos clínicos se ha puesto de manifiesto una menor 
alteración del metabolismo lipídico con atazanavir que con otros IP y 
con efavirenz: menor incremento del colesterol total, del colesterol LDL 
y de triglicéridos. No está probada una menor incidencia de lipodistrofia 
y de efectos cardiovasculares con atazanavir. 
 
Estudios preclínicos pusieron de manifiesto un alargamiento del 
intervalo QT en pacientes tratados con atazanavir. Además, en un 
estudio clínico se observaron prolongaciones asintomáticas del intervalo 
PR. Por estos motivos, se debe tener precaución en pacientes con 
problemas de conducción cardiaca o que tomen concomitantemente 
otros fármacos que afecten a la misma. 
 
CONVENIENCIA 
 
Es el único IP que tiene la posología de una sola toma diaria, lo que 
puede suponer una ventaja en determinados pacientes que presenten 
dificultades de adherencia altratamiento. 
 
Atazanavir se metaboliza a través de la isoenzima CYP3A4 del 
citocromo P450 y además es un inhibidor de la enzima, por lo que no se 
debe administrar en combinación con medicamentos que se 
metabolizan por esta vía. El uso concomitante de omeprazol con 
atazanavir y ritonavir provoca un descenso en la biodisponibilidad de 
atazanavir, mediante un mecanismo desconocido. Esta circunstancia 
fue objeto de una nota informativa de la AEMPS en diciembre de 2004, 
en la que se recomienda no asociar la combinación de antirretrovirales 
a omeprazol u otros inhibidores de la bomba de protones. También se 
recomienda precaución con los anti-H B2B. 
 
Atazanavir se presenta en cápsulas acondicionadas en blisters, 
presentación mucho más conveniente que la de otros IP, en frascos con 
comprimidos/cápsulas sueltas. 
 
COSTE 
 
Un mes de tratamiento con atazanavir más ritonavir supone un coste de 
unos 540 €. Esta cantidad es muy superior al coste mensual con 
indinavir (325 €, el IP más barato) o con saquinavir (Fortovase P® P) 
potenciado con ritonavir (350 €) o con lopinavir potenciado con ritonavir 
(430 €); hasta la actualidad este último, (Kaletra P®P) era el IP de mayor 
coste. 
 
Al coste del IP hay que añadir el del resto de antirretrovirales que 
conformen el régimen de TARGA. 
 
EVALUACIÓN COMPARADA 
 
• Únicamente un ensayo clínico apoya la posología aprobada en la UE 
para atazanavir, en el mencionado ensayo atazanavir/ritonavir 
demuestra no ser inferior a lopinavir/ritonavir en pacientes 
pretratados. 
• El tratamiento con ritonavir no es adecuado en pacientes que 
presenten más de 4 mutaciones a los IP. 
• Atazanavir parece presentar una menor incidencia de alteraciones 
lipídicas que el resto de los IP, sin embargo la repercusión favorable 
de esta característica sobre la lipodistrofia y el riesgo de accidente 
cardiovascular no está demostrada. 
• Atazanavir presenta la posología más favorable de todos los IP, una 
administración diaria, aunque son necesarias tres cápsulas para 
completar la dosis de 300 mg y los 100 mg de ritonavir. 
• El tratamiento con atazanavir más ritonavir resulta entre un 25% y un 
65% más caro que el tratamiento con otros IP. 
• Atazanavir puede tener utilidad en pacientes pretratados con 
hiperlipemias severas debidas al tratamiento con un IP o en aquellos 
en los que la posología de una administración diaria tenga una 
repercusión muy grande en la adherencia al tratamiento. El hecho de 
que atazanavir no induzca resistencias a otros IP le otorga validez 
como esquema terapéutico de IP de primera línea en pacientes 
previamente tratados con otros grupos de antirretrovirales. Sin 
embargo, la menor eficacia observada en pacientes multirresistentes 
reduce su utilidad tras el fracaso con regímenes terapéuticos que 
contengan IP. 
 
 
BIBLIOGRAFÍA 
 
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Área de Evaluación de Medicamentos 
Servicio de Farmacia septiembre de 2005 
Este informe se ha elaborado empleando fuentes de información secundarias de reconocido prestigio.