Diagnostico y Tratamiento de las Enfermedades Digestivas (379)

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células epiteliales pulmonares e intestinales (neutrófilos y macrófagos alveolares), 
que inactiva una serie de proteasas (tripsina, quimotripsina, catepsina G y elastasa, 
presentes en los neutrófilos). Su ausencia determina daño celular progresivo por 
predominio de la actividad de enzimas proteolíticas que se asocia a daño hepático y 
a daño pulmonar (enfisema).
Epidemiología
En población norteamericana y nor-europea la incidencia de la mutación homo-
cigota se observa en 1/1.600 a 1/5.000 nacidos vivos. A pesar de su alta prevalencia, 
solamente 10-15% de los pacientes con el fenotipo PiZZ (homocigoto) desarrolla una 
enfermedad hepática o pulmonar significativa. Aproximadamente 2% de la pobla-
ción en EE. UU. es heterocigota para el alelo Z y 0,05% es homocigota (PiZZ). La 
prevalencía en Latinoamérica es 5 veces menor, y en África y Asia casi inexistente. 
Etiopatogenia
La alfa-1-At es el inhibidor de proteasa más abundante en el organismo, con valores 
plasmáticos entre 103-200 mg/dl. Es sintetizada casi exclusivamente en el hígado y 
el gen que codifica la α-1-AT (SERPINA1) se ubica en el cromosoma 14q31-32.3. 
En humanos, los productos génicos variantes (más de 100), algunos sin valor clínico, 
se distinguen por métodos electroforéticos y se agrupan de acuerdo a la clasificación 
fenotípica Pi (“Protease inhibitor”) y se asigna además una letra del alfabeto (de la 
A a la Z) para cada grupo de variantes alélicas. La forma alélica normal se denomina 
PiMM y está presente en más del 90% de la población general sana y se asocia a 
niveles normales de α-1-AT. Las letras S y Z designan variantes de la glucoproteína 
con desplazamiento electroforético más lento. 
La forma patológica más frecuente, que determina enfermedad hepática y pulmo-
nar, es la variante PiZZ (variante homocigota por mutación del gen, que determina la 
substitución Glu343Lys en el producto génico que se pliega anormalmente, formando 
y acumulando homopolímeros y agregados insolubles tóxicos dentro del retículo en-
doplásmico, lo que determina daño progresivo de hepatocitos, inflamación y fibrosis 
progresiva por desbalance proteolítico. Los genotipos más frecuentes descritos son: 
MM, MS, SS, MZ, SZ y ZZ, y ellos se relacionan a 100, 80, 60, 55, 40 y 15% respec-
tivamente de la actividad de la α-1-AT. Así, los genotipos SZ y ZZ son los asociados 
con mayor deficiencia de α-1-AT y así, mayor riesgo de enfermedad relevante. 
Clínica
La forma de presentación inicial más frecuente corresponde a la ictericia neonatal 
con elevación de transaminasas. En recién nacidos PiZZ, entre 8-12% presentan coles-
tasia neonatal y hasta 50% tendrán elevación asintomática de transaminasas. El cuadro 
colestásico se inicia entre las 2 y 16 semanas de vida, resolviéndose generalmente 
a los 6 a 12 meses de edad. Un pequeño grupo de estos pacientes (< 10%) pueden 
progresar a cirrosis de la infancia o hepatitis fulminante. Se considera que 60-70% 
de los que debutaron con colestasis neonatal necesitarán TH antes de los 15 años.
En otros pacientes persiste la elevación asintomática de transaminasas durante 
muchos años. Alrededor del 10% de los portadores PiZZ, progresa con los años 
RODRIGO ZAPATA L.
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