Enfermedad_Periodontal_como_factor_de_riesgo_para_la_Aterosclerosis

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Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica
ISSN 0798-0264 versión impresa
Enfermedad Periodontal como factor de riesgo para la Aterosclerosis
V Bermúdez1, E Leal1, F Bermúdez1, C Cano1, M Cabrera1, M Ambard1,
A Fagúndez1, A Toledo1, N Leal1, R Cano1 y M Lemus1.
1 Centro de Investigaciones Endocrino-Metabólicas "Dr. Félix Gómez". Facultad de Medicina.
Universidad del Zulia.
RESUMEN
La asociación entre enfermedad periodontal y la aterosclerosis ha sido sustentada gracias a
varios postulados en los cuales el proceso inflamatorio característico de ambas entidades pudiera
ser el nexo que explique por que es frecuente que estas patologías compartan rasgos patogénicos,
clínicos, y fisiopatológicos. La asociación propuesta entre ambas está ligada a los efectos
sistémicos de los lipopolisacáridos bacterianos liberados en el sitio de inflamación periodontal
viajando por vía circulatoria para anclarse en el sub-endotelio de la íntima lo cual conduce a la
sobre-expresión de moléculas de adherencia por parte de la célula endotelial, permitiendo la
fijación y entrada de monocitos al sub-endotelio. Esta interacción estimula la unión de los LPS a
receptores específicos en la superficie de los monocitos y macrófagos desencadenando la
liberación de citoquinas como el TNF- e interleuquina-1 quienes amplifican la respuesta
inflamatoria inicial. Además de ocasionar disfunción endotelial, infiltración leucocitaria y
proliferación de células musculares lisas, todos elementos característicos del fenómeno
aterogénico. Los tóxicos bacterianos como los LPS, ácidos orgánicos de bajo peso molecular,
aminas y leucotoxinas inician y perpetúan una serie de eventos inmunológicos en el hospedador
que pueden ser divididos en fenómenos de tipo local como la enfermedad periodontal y a
distancia fenómeno aterogénico.
Palabras Clave: Aterosclerosis, Enfermedad periodontal, Inflamación, adhesión leucocitaria,
lipopolisacáridos.
ABSTRACT
Cardiovascular disease is the leading cause of death in developed countries. The cause is
multifactorial. A substantial proportion of patients with coronary artery disease (CAD) do not
have traditional risk factors. Infectious diseases may play a role in these cases, or they may
intensify the effect of other risk factors. The association of CAD and Chlamydia pneumoniae
infection is firmly established, but causality is yet to be proven. The link with other infectious
AVFT v.22 n.2 Caracas jul. 2003 Como citar este
artículo
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agents or conditions, such as cytomegalovirus, herpes simplex virus, Helicobacter pylori and
periodontitis, is more controversial.
Recent evidence suggests that periodontal disease may predispose to atherosclerotic
cardiovascular disease. Data support mechanisms of host-derived local and systemic
proinflammatory responses similar to atherosclerosis, consisting of monocytic-derived cytokines
and other inflammatory mediators, which are induced by periodontal pathogens and its
endotoxin, lipopolysaccharide. These mechanisms may contribute to the start of vascular
endothelial dysfunction and further sequelae leading to atherosclerosis. Experimental evidence
and biologic plausibility appear to support this proposal.
The potential for novel therapeutic management of cardiovascular disease and stroke is great if
infection is proven to cause or accelerate CAD or atherosclerosis. However, physicians should
not "jump the gun" and start using antibiotic therapy prematurely for CAD. The results of large
randomized clinical trials in progress will help establish causality and the benefits of
antimicrobial therapy in CAD.
Key Words: Atherosclerosis, Periodontal disease, Inflammation, Leukocyte adhesion,
Lipopolisacharides.
Introducción
Clásicamente se considera que una concentración elevada de colesterol en plasma, especialmente
aquel asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDL), es uno de los factores de riesgo mejor
establecido en la patogénesis de la aterosclerosis(1). La enfermedad arterial coronaria (CAD) es
incuestionablemente la manifestación más importante del fenómeno aterosclerótico y que a pesar
del establecimiento de medidas de control de los niveles de lípidos plasmáticos y de los cambios
en el estilo de vida han contribuido a la reducción de la mortalidad por IM (ajustada a la edad)
de solo un 50%. Este hecho implica que la patogenia de la CAD esta asociada a otros factores de
riesgo que se relacionan con interacciones complejas entre la acumulación focal de lípidos en al
pared arterial y la respuesta inmunológica del hospedador(1,2,3).
Una investigación mas profunda de estos factores ha sido limitada debido a que el fenómeno
aterosclerótico se origina muy temprano en la vida del individuo, lo que ha llevado a postular
que este proceso está asociado más al envejecimiento normal que a una verdadera alteración
patológica, que solo debe ser considerada cuando genera procesos morbosos prematuros(2,3).
Así, la lesión inicial característica de la aterosclerosis -las estrías grasas- se encuentran
frecuentemente en la pared arterial de niños y adolescentes como una reacción inflamatoria
provocada por la infiltración de linfocitos T, monocitos y macrófagos(3). Por todos estos
motivos, la aterosclerosis va más allá de una simple deposición de lípidos en la íntima arterial,
ya que también involucra una serie de mecanismos específicos celulares y moleculares propios
del proceso inmuno-inflamatorio(1,4,5).
Muchos estudios han propuesto la relación entre infecciones sistémicas y eventos
ateroscleróticos(5). Por ejemplo, se ha evidenciado un incremento del riesgo de padecer
enfermedad coronaria después de infecciones bacterianas (Chlamydia pneumoniae y
Helicobacter pylori), virales (Cytomegalovirus y virus Coxackie) o después de infecciones
virales persistentes(5-13). En este sentido, también se ha determinado que la administración de
terapia antimicrobiana reduce la prevalencia de ataques isquémicos, aunque esta evidencia debe
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interpretarse con cautela en el sentido de no justificar el uso de antibióticos para la prevención de
enfermedad arterial coronaria por aterosclerosis(11-16).
La enfermedad periodontal (EP) es un proceso inflamatorio dirigido fundamentalmente contra
bacterias gram negativas anaeróbicas localizadas en los tejidos que rodean el diente (ligamento
periodontal, cemento y hueso alveolar)(17-19) y que puede establecerse hasta hacerse crónico si
no se establece el tratamiento adecuado. El término periodontitis se refiere a la pérdida del
ligamento periodontal como resultado de la infección bacteriana y la respuesta del hospedador a
los patógenos(20-25). Las formas moderadas a severas de al enfermedad afectan alrededor del 15-
20% de la población mayor de 18 años(22,23).
Es importante señalar que la EP y la aterosclerosis comparten numerosas características(26):
• Ambas tienden a observarse en individuos maduros del sexo masculino.
• Se presentan con más frecuencia en individuos con estado socio-económico bajo.
• Los individuos fumadores tienen una incidencia mayor de ambas condiciones.
• La EP y la CAD es más frecuente en pacientes diabéticos tipo 2, hipertensos y con
personalidad tipo A.
Estos hechos han promovido la tesis que es posible que exista un nexo donde confluyen la
génesis de la enfermedad periodontal y la enfermedad coronaria por la aterosclerosis(26-28).
Patogénesis de la enfermedad periodontal
En condiciones normales una fina película de glicoproteínas derivada de la saliva cubre la
superficie dentaria y gingival(23). Las bacterias aeróbicas gram positivas en la saliva se adhieren
a esta película y colonizan la superficie externa del diente yla encía. Si las medidas de cuidado
general no son adecuadas, en pocos días, bacterias gram negativas anaeróbicas como la
Porphyromonas gingivalis, Bacteroides forsythus y Actinobacillus actinomycete-mocomitans
colonizan el tejido gingival mediante la unión a un receptor específico situado en la superficie de
las bacterias gram positivas facultativas, es decir, que las bacterias no patógenas le sirven de
sostén a las patógenas(16,17). La placa bacteriana se desarrolla progresivamente en el margen
gingival extendiéndose hacia el espacio sub-gingival que provoca inflamación aguda y
desprendimiento de células epiteliales, que si se prolonga por tiempo suficiente genera un
proceso crónico contra las bacterias y sus endotoxinas, en especial, si se toma en cuenta que la
biopelícula mucopolisacárida salival constituye una carga enorme y continua de bacterias(18-20).
Este proceso puede concluir en ulceración gingival con edema y sangrado, lo que hace que las
bacterias liberen de manera continua LPS que se dirigen directamente a la circulación sistémica
(20,21).
Enfermedad periodontal y riesgo de aterosclerosis
La asociación propuesta entre la enfermedad periodontal y la aterosclerosis está ligada a los
efectos sistémicos de los LPS bacterianos liberados en el sitio de inflamación periodontal(26,27)
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que viajan a sitios remotos por vía circulatoria y se depositan en el sub-endotelio al anclarse a las
moléculas de sulfato de heparán de la íntima media que sirven de señal para la sobre-expresión
de moléculas de adherencia por parte de la célula endotelial, que permiten la fijación y posterior
entrada de monocitos al sub-endotelio. Esta interacción estimula la unión de los LPS a
receptores específicos situados en la superficie de los monocitos y macrófagos que conduce a la
liberación de citoquinas como el TNF- e interleuquina-1 que contribuyen a amplificar esta
respuesta inicial(24,25). Otros factores que pueden adyuvar en este proceso es la activación del
sistema de coagulación y del complemento vía LPS bacterianos(21).
Es de particular importancia considerar que las bacterias presentes en la cavidad oral a nivel del
tejido afectado por la EP, así como sus productos (lipopolisacáridos (LPS), peptidoglucanos y
exotoxinas) pueden alcanzar la circulación general y así ubicarse en la íntima media y la
superficie endotelial pudiendo ocasionar disfunción endotelial, infiltración leucocitaria y
proliferación de células musculares lisas, todos elementos característicos del fenómeno
aterogénico(48). En adición a lo anteriormente expuesto, los LPS bacterianos son capaces de
disparar una respuesta de tipo autoinmune por reacción cruzada con las proteínas de choque
térmico (PCT) debido a que algunos antígenos bacterianos tienen el dominio CpG homólogo al
de las PCT(26,27). La respuesta inflamatoria sistémica contra estos antígenos bacterianos
favorece el desarrollo de aterosclerosis y enfermedad coronaria(27). Así, un título elevado de
anticuerpos anti-hps65/60 se correlaciona fuertemente con el desarrollo de aterosclerosis(27).
La entrada de LPS al plasma está limitada por su unión a proteínas como la albúmina,
lactoferrina, transferrina y LBP (Lipopolisacharide binding protein) en las hendiduras gingivales.
Una parte de las defensas del hospedero ante la agresión potencial que representan los LPS
bacterianos es la unión a las tres primeras proteínas, ya que inactivan sus efectos deletéreos.
Cuando los LPS se unen a la LBP(26,27) se fomenta su interacción con el receptor CD14 de los
monocitos activados, lo que conduce a que ésta célula incremente su sensibilidad de 100 a 1000
veces contra los LPS(24,25).
Los productos tóxicos derivados de las bacterias como los LPS, nucleopéptidos, ácidos grasos,
ácidos orgánicos de bajo peso molecular, aminas y leucotoxinas inician y perpetúan una serie de
eventos inmunológicos en el hospedador que pueden ser divididos en fenómenos de tipo local (la
enfermedad periodontal misma) y a distancia (fenómeno aterogénico) ambos de naturaleza
inmune específica e inespecífica.
Fase local (enfermedad periodontal propiamente dicha)
La reacción local aguda (no específica) se caracteriza por la presencia de fiebre, neutrofilia,
estimulación de la gluconeogénesis, catabolia proteica y cambios hormonales asociados al estrés
infeccioso y a los mecanismos defensivos iniciados por los macrófagos tisulares contra las
bacterias y sus productos. Por otro lado, la secreción de compuestos vasoactivos como la
bradicinina e histamina conducen a una vasodilatación intensa con producción de edema,
extravasación de eritrocitos y enantema muy característicos de la EP(23).
La reacción local crónica (específica) está íntimamente ligada al reconocimiento de los LPS de
membrana por parte del sistema inmune mediante un mecanismo especial que no necesita de la
participación directa ni de las células presentadoras de antígenos ni de los linfocitos(18-23).
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La respuesta inmune específica, también conocida como adaptativa, tiene como función el
reconocimiento y eliminación de antígenos específicos mediante la producción de anticuerpos o
a través del entrenamiento de linfocitos T CD8 (linfocitos T citotóxicos) capaces de destruir por
señales de apoptosis cualquier célula del organismo infectada y capaz de mostrar dicho antígeno.
En condiciones normales, el primer paso de la respuesta inmune adaptativa es el reconocimiento,
adquisición, procesamiento y presentación del antígeno por parte de células especializadas
denominadas "células profesionales presentadoras de antígeno o APC (macrófagos, linfocitos B
y células dendríticas)(61). Este primer paso es particularmente cierto cuando el antígeno es de
tipo proteico, es decir, proteínas de la cápside viral, proteínas de la membrana bacteriana, etc, ya
que este tipo de biomolécula puede ser degradada proteolíticamente hasta pequeños fragmentos
de 8–12 residuos de aminoácidos que son presentados a otras células inmunes en el contexto de
las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad tipo 1 (MHC-1) o las del complejo
mayor de histocompatibilidad tipo 2 (MHC-2). Cuando el antígeno es de naturaleza viral será
procesado por la célula APC y presentado en forma de complejo con la molécula MHC-1 a los
linfocitos T citotóxicos (CD8) y cuando es de naturaleza bacteriana será procesado por la célula
APC y presentado en forma de complejo con la molécula MHC-2 a los linfocitos T CD4 o
ayudadores que llevarán esta señal a los linfocitos B que finalmente se convertirán en células
plasmáticas productoras de anticuerpos contra esta antígeno(61).
En el caso de la enfermedad periodontal, la respuesta inmune contra los LPS bacterianos difiere
de estas dos vías clásicas, ya que los LPS no pueden ser procesados como las proteínas y por
ende no pueden ser "mostrados" vía moléculas del MHC(61). En otras palabras, la respuesta
inmune contra los LPS no involucra la participación directa de los linfocitos (Ni T ni B). De
hecho, los LPS bacterianos se conocen como antígenos independientes del timo (IT) en conjunto
con otros antígenos como los ácidos nucleicos, glucolípidos y polisacáridos que tienen la
capacidad de generar anticuerpos sin la participación de los linfocitos T. El significado práctico
de los antígenos IT es que muchos polisacáridos y lipopolisacáridos de la pared celular
bacteriana pertenecen a esta categoría y la inmunidad humoral es la principal defensa contra
ellas(61).
De esta forma, es claro que los LPS tienen una vía especial para la estimulación del sistema
inmune: En ratones, una baja concentración de LPS estimula la síntesis de anticuerpos
específicos, pero a una elevadaconcentración son capaces de la activación policlonal de las
células B independiente de su unión a inmunoglobulinas de membrana. Llevando este hecho al
contexto humano, se debe resaltar que desde hace tiempo se conoce que los linfocitos B no son
el blanco de los LPS, sino los monocitos, gracias a la unión de los LPS al receptor CD-14 de
estas células(61,62).
La interacción de los LPS bacterianos con el receptor CD-14 de los monocitos requiere el pre-
requisito de la formación de un complejo proteico entre el LPS y su proteína transportadora
LBP, que permite una unión de alta afinidad con la proteína CD-14 que desemboca en la
activación del monocito caracterizada por la liberación de IL-1, PGE2, TNF- y
metaloproteinasas con los siguientes efectos locales(61,62):
• Resorción del hueso alveolar: TNF-, IL-1, PGE2
• Destrucción de la matriz extracelular: MPP
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• Activación de fibroblastos: IL-1 y TNF-, que estimulan a una mayor resorción ósea por
secreción de PGE2 por el fibroblasto y una mayor secreción de MMP´s que incrementa la
degradación de la matriz extracelular, (Figura 1).
Figura 1
Activación de los Monocitos y Macrófagos mediante la formación del complejo entre la
LBP (Lipopolisacharide binding protein) y los lipopolisacáridos bacterianos y su posterior
asociación con el receptor CD-14 del monocito.
Nótese como la activación de esta célula resulta en la liberación de PGE2, IL-1 y TNF que
estimulan a fibroblastos residentes en el periodontum para producir más PGE2 y
metaloproteinasas que finalmente ocasionan resorción del hueso alveolar y destrucción de la
matriz extracelular.
Fase sistémica: distribución a distancia de LPS, bacterias y mediadores inflamatorios
El foco inflamatorio periodontal sirve como una fuente importante de bacterias, productos
inflamatorios y LPS que pueden viajar a distancia y depositarse en el subendotelio, funcionando
como moléculas estimulatorias de un proceso inmuno-inflamatorio idéntico al ocurrido a nivel
del periodontium, pero con la diferencia que acontece en un sitio extremadamente delicado y
vulnerable que responde de forma peculiar a este fenómeno agresor con acumulación de lípidos
y formación de una placa ateromatosa, que puede accidentarse y producir un fenómeno
trombótico capaz de ocluir la circulación sanguínea(26-28,62).
La llegada de los LPS bacterianos al sub-endotelio es capaz de producir una respuesta temprana
conocida como activación de las células endoteliales, la cual se caracteriza por una sobre-
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expresión de moléculas de adherencia como las ICAM (Intercellular Adhesión Molecules) que
fomentan la unión de los monocitos circulantes al endotelio y su posterior rodamiento y paso a la
íntima media(62). Una vez dentro del sub-endotelio, los monocitos son activados por los LPS vía
receptor CD-14 que estimula, tal como se refirió anteriormente, la liberación de TNF-, IL-1ß,
PGE2 y MMP´s. La IL-1ß y el TNF inducen aun más la síntesis de moléculas de adherencia
formando un asa de retroalimentación positiva caracterizada por una mayor entrada de
monocitos a la íntima(62). La posterior diferenciación de los monocitos a macrófagos estimulada
por los LPS los convierte en células aptas para englobar LDL oxidadas (LDLox) y convertirse
posteriormente en las células espumosas características del fenómeno aterogénico(46). La
oxidación de las LDL dentro de la placa invadida de LPS puede acontecer por las vías
"normales", donde los RLO generados de fuentes "naturales" como la reacción de Fenton o
pueden derivarse de la síntesis de prostanoides como los isoprostanos o endoperóxidos(46), vías
por lo demás muy activas por el complejo LPS-LBP-CD-14. Finalmente, el estímulo crónico
representado por el TNF e IL-1 promueve la migración y transformación de células musculares
lisas hacia la base de la placa ateromatosa(46), (Figura 2).
Figura 2
Migración de los monocitos al sub-endotelio mediante el estímulo de los LPS bacterianos al
promover la activiación de las células endoteliales
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El aumento de la expresión de las CAM (celullar adhesión molecules) permite el paso de los
monocitos a la íntima media donde serán activados por la unión del complejo LPS-LBP al
receptor CD-14 de igual manera como ocurren el periodontium. Nótese que el monocito activado
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es capaz de liberar sustancias capaces de amplificar el fenómeno aterogénico bien sea mediante
un incremento en la entrada de monocitos, degradación de la matriz protéica, migración de
células musculares lisas o incremento en la oxidación de lipoproteínas.
Estudios experimentales que sustentan la relación entre las infecciones en la cavidad oral y
la aterosclerosis
Varios estudios han puesto en evidencia que patógenos periodontales pueden jugar un papel
directo en la aterosclerosis, (Tabla 1).
Tabla 1
Algunos estudios epidemiológicos que han analizado la relación entre enfermedad
periodontal y CAD
Diseño Población Duración Método Dxa Criterios de
finalización
Resultadosb
Prospectivo
cohorte
DeStefano
y cols
9760 hombres y
mujeres. Edad: 25-
74 años sin historia
de CAD al inicio
del estudio
14 Índice
periodontal,
Nº de dientes
perdidos.
Índice de higiene
dental
Consulta por
enfermedad
coronaria,
muerte por
CAD
Admisiones y muertes por CAD + periodontitis:
RR 1.25 (95% CI 0.88, 1.26); mortalidad total y
periodontitis: RR 1.46 (95% CI 1.26, 1.70).
En el subgrupo de hombres con edad < 50 años
con periodontitis y CAD y mortalidad total: RR
1.72 (95% CI 1.10, 2.68) y 2.12 (95% CI 1.24,
3.62).
En hombres con edad de < 50 años con pérdida
de dientes para CAD y mortalidad total: RR 1.71
(95% CI 0.93, 3.15) y 2.6 (95% CI 1.33, 5.07)
Prospectivo
cohorte
Mattila
y cols
182 hombres,
32 mujeres,
edad promedio: 49
años, con Hx. de IM
6 TDI, PI Nuevos casos de
IM, fatal y no
fatal
TDI y nuevos casos CAD: CC 0.18, SE 0.06, p =
0.007, HR ajustado 1.2.
Prospectivo
cohorte
Josipura
y cols
44,119 hombres.
Edad: 40-75 años
sin historia de CAD
7 EP reportada por
el paciente,
número de
dientes
Nuevo caso de
CAD (IM fatal
y no fatal)
EP y CAD: RR 1.04, (95% CI 0.86, 1.25); EP
pre-existente con < 10 dientes y CAD: RR 1.67
(95% CI 1.03, 2.71), p=0.09
Prospectivo
cohorte
Beck
y cols
1147 hombres sin
CAD con edad
entre 21-80 años
18 Mean alveolar
bone loss, PD
CAD total,
ACV fatal,
ACV no fatal
CAD total: OR 1.5 (95% CI 1.04, 2.14); CAD
fatal: OR 1.9 (95% CI 1.10, 3.43); ACV: OR 2.8
(95% 1.45, 5.48); PD > 3 mm y CAD total
ajustada para la edad: OR 3.6 (95% CI 1.54,
8.45); Ajustada para factores de riesgo para CAD:
OR 3.1 (95% CI 1.30, 7.40)
Prospectivo
cohorte
Morrison
CAD reportada por
el paciente (10.368)
y ACV (11.251)
hombres y mujeres
con edades entre
35-84 años
~21 Examination of
severe gingivitis
and tooth loss
IM fatal y ACV
fatal
Gingivitis severa y CAD y ACV: RR 2.15 (95%
CI 1.25, 3.72) y 1.81 (95% CI 0.72, 4.25);
pérdida de dientes y CAD y ACV: RR 1.90 (95%
CI 1.17, 3.10) y 1.63 (95% CI 0.77, 3.42)
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CAD = Enfermedad arterial coronaria; IM = Infarto de Miocardio; ACV = Accidente
cerebrovascular;Hx. = Historia; HCN = Hiperplasia neointimal carotídea; TDI = Índice
dental total; PI = índice Pantomográfico; PD = Medida de profundidad; EP = Enfermedad
periodontal; R2 = Coeficiente de regression; CC = Coeficiente de Cox; NO = No disponible;
CAS = Puntuación de ateromatosis coronaria; OR = Odds Ratio; BMI = Índice de masa
corporal; RR = Relación de riesgo; EE = Error estándar; CRP = Proteína C reactiva; HR =
Relación de peligro; HDL = Lipoproteínas de alta densidad; TG = Triacilglicéridos.
aClasificación de EP = Sin enfermedad, Gingivitis, Periodontitis, Pérdida dental; Índice
periodontal = Estimación de la enfermedad periodontal basada en la medida a nivel de seis
piezas dentales de la inflamación gingival, profundidad de los sacos, cálculo y placa, movilidad
dentaria, pérdida de contacto y roce; Índice Pantomográfico = Evidencia radiográfica
y cols
Prospectivo
cohorte
Beck
y cols
3937 hombres y
mujeres de 52-76
años con
enfermedad
periodontal al
comienzo del
estudio sin Hx. de
ACV
~3 Índice gingival,
índice de placa,
sangrado,
recesión
HNC OR 1.7 (95% CI 1.10), 2.60; OR (sin ajuste) 2.8
(95% CI 2.0, 3.9)
Prospectivo
cohorte
Christen
y cols
22.071 médicos
norteamericanos
con edades entre40-
84 años; 2563
tenían Hx. De
enfermedad
periodontal pero no
CAD
12.3 NA IM no fatal,
ACV no fatal
muertes por
causas
cardiovasculares
IM no fatal: RR 1.01 (95% CI 0.82, 1.24ACV no
fatal: RR 1.01 (95% CI 0.81, 1.27); finalización
por eventos cardiovasculares: RR 1.00 (95% CI
0.79, 1.26); finalización combinada: RR 1.01
(95% CI 0.88, 1.15)
Prospective
cohorte
Genko
y cols
1372 indígenas
norteamericanos
con riesgo de CADc
10 Nivel del hueso
alveolar, pérdida
de dientes
Nuevos casos de
CAD
Ajustada para cada subgrupo de edad < 60 años:
OR 2.68 (95% CI 1.3, 5.5), p = 0.02
Caso-
control
Matilla y
cols
Primera serie:
40 hombres con Hx.
De IM y 41
controles
seleccionados al
azar. Edad =< 50
yrs
Segunda serie:
60 pacientes con IM
y 61 controles,
hombres =< 60 años
o mujeres =< 65
años
NO TDI, PI, pérdida
de dientes
Asociación
con IM
TDI e IM: R2 0.23, SE 0.09, p=0.004; OR
ajustado 1.3
Caso-
control
Matt ila y
cols
88 hombres,
12 mujeres,
Edad: 28-68 años
NO PI escore, CAS Asociación
con CAS
Mayores escores PI en hombres y CAS: R2 0.34,
SE 0.12, p<0.001; OR ajustado = 1.4
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panorámica de bolsas verticales óseas, lesiones periapicales y lesiones ocasionadas por caries
de IV grado o periocoronitis; Medida de profundidad = Medición de la profundidad de los
sacos periodontales con un instrumento calibrado; Índice gingival = Índice de enfermedad
periodontal basado en la localización y severidad de las lesiones; Índice de placa = Medición d
la placa dental ubicada en áreas cercanas al margen gingival; Recesión = marginación apical
de la encía a lo largo de la superficie dental, con mayor exposición de diente. Esto incluye la
atrofia gingival o resorción.
bDonde fue necesario los OR, RR y HR fueron ajustados para uno o más factores de riesgo y
otras co-variables.
Patógenos periodontales (P. gingivalis)(18) y supragingivales (Streptococcus sanguis)(56)
incrementaron la agregación plaquetaria con bloqueo de vasos coronarios al ser inyectados en
animales experimentales (conejos) simulando una bacteriemia transitoria(56). Este efecto
dependió de una proteína bacteriana capaz de incrementar el anclaje de la bacteria al endotelio
sano(56). Otro estudio llevado a cabo en pacientes sometidos a endarterectomía le suministra
apoyo experimental al anterior, ya que demostró la presencia de este patógeno (Streptococcus
sanguis) en 19 de 27 pacientes sometidos a este procedimiento(38).
En un trabajo de mayor envergadura, Haraszthy y colaboradores(57) analizaron 50 ateromas
carotídeos obtenidos igualmente por endarterectomía para la presencia de ADN ribosómico 16S
mediante reacción de polimerasa en cadena. Quince (30%) de las muestras fueron positivas para
B. forsythus, trece (26%) fueron positivos para P. gingivalis, nueve (18%) fueron positivas para
A. actinomycete-mocomitans y 7 (14%) fueron positivas para P. intermedia. Además de este
hallazgo, el ADN de C. pneumoniae se detectó en 9 (18%) de los ateromas.
Estos estudios sugieren que patógenos periodontales pueden estar presentes en placas
ateroscleróticas donde otros patógenos como la C. pneumoniae pueden jugar un papel importante
en el inicio y la progresión de la aterosclerosis. Por ejemplo, en dos estudios recientes se ha
comprobado que la P. gingivalis es capaz de invadir el endotelio coronario y carotideo bajo
condiciones de cultivo celular(10,11,12).
Estudios epidemiológicos que sustentan la relación entre la enfermedad periodontal y la
aterosclerosis
Los estudios publicados hasta la fecha que han sido diseñados para la investigación de la relación
entre infecciones crónicas en la cavidad oral y enfermedad coronaria han sido difíciles de validar
debido a:
• Dificultades en el diseño de los estudios al momento de controlar la interacción con otros
factores de riesgo.
• Dificultades en la adquisición de datos confiables y estandarizados para infecciones dentarias
(especialmente periodontales) para análisis y posterior seguimiento.
A pesar de estos detalles epidemiológicos, un buen número de estudios apoyan la relación entre
la enfermedad periodontal y la enfermedad coronaria.
Estudios caso/control
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Varios estudios epidemiológicos han examinado la asociación entre la salud dental y el riesgo de
enfermedad cardiovascular. Numerosos estudios caso control(29-38) han demostrado una
asociación significativa entre varios índices de salud dental y CAD, (Tabla 1).
Por ejemplo, Arbes y colaboradores(33) evaluaron la asociación entre la enfermedad periodontal
y la enfermedad coronaria en el ámbito del Third Nacional Health and Nutrition Examination
Survey III (NHANES III) y encontraron que el Odds ratio de aquellos individuos que tenían
historia de cardiopatía isquémica tipo IM se incrementaba según la severidad de la enfermedad
periodontal. El grupo con la forma más severa de enfermedad periodontal se asoció con un O.R.
(Odds ratio) de 3,8 (95% de intervalo de confianza) comparado con aquellos sin enfermedad
periodontal, después de practicar ajustes para edad, sexo, raza, estado socioeconómico, hábito
tabáquico, diabetes, HTA, IMC y nivel de colesterol sérico.
Genco y colaboradores(38) determinaron la asociación entre el tipo de microorganismo sub-
gingival periodontal e IM. Estos investigadores compararon 97 sujetos con infarto no fatal con
233 sujetos controles ante un grupo de 9 bacterias sub-gingivales. Los sujetos infectados con una
o más de estas bacterias se compararon con los sujetos no infectados, encontrándose que los
sujetos con IM estaban más frecuentemente infectados con una o más de estas bacterias, en
especial, Bacteroides forsythus (O.R = 2,99) y Porphyromonas gingivalis (O.R = 2,52) dos
bacterias patógenas periodontales.
En un reciente trabajo caso-control, Dorfer y colaboradores concluyeron que un nivel elevado de
patógenos periodontales, específicamente B. forsythus, P. gingivalis, Fusobacterium nucleatum y
Eikenella corrodens se asocian de forma independiente con los accidentes cerebrovasculares
(ACV) después de los respectivos ajustes de otros factores de riesgo como la edad, género,
hipertensión, hábitos tabáquico y alcohólico e historia de enfermedad coronaria y
cerebrovascular(63).
Estudios longitudinales
Seis estudios longitudinales sugieren que una pobre salud mental precede a la aparición de
eventos cardiovasculares mientras que tres estudios no consiguieron asociación alguna, (Tabla
1).
DeStefano y colaboradores(42)analizaron la información proveniente del NHANES I durante 15
años de seguimiento epidemiológico y encontraron que en 9.760 hombres y mujeres la
enfermedad periodontal fue un predictor significativo del padecimiento posterior de enfermedad
coronaria. Esta asociación fue independiente de otros factores como la edad, sexo, raza,
educación, estado socioeconómico, estado civil, presión arterial, colesterol total, BMI y consumo
de alcohol.
Beck y colaboradores(38,46) estudiaron 921 hombres (edades entre 21–80 años) que no
presentaban enfermedad periodontal para ser seguidos por un período de 18 años. Estos
encontraron que la pérdida de hueso alveolar (un método usado para evaluar la evolución de la
enfermedad periodontal) fue un buen predictor para el desarrollo posterior de enfermedad
coronaria y accidente cerebrovascular trombótico (O.R = 1,5 para CAD, O.R = 1,9 para CAD
fatal y O.R = 2,8 para ACV). Este hallazgo fue independiente de otros factores de riesgo
cardiovascular.
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El estudio de Joshipura y colaboradores(44) fue el primer estudio en no encontrar una relación
significativa entre la historia de enfermedad periodontal y la incidencia de CAD. Debido a que
estos resultados provienen de un estudio longitudinal bien conducido, estos hallazgos requieren
un análisis especial.
La mayoría de los estudios sobre EP y CAD han encontrado asociación entre "la gravedad de la
enfermedad periodontal" y la CAD, pero los individuos en el estudio de Joshipura no fueron
directamente examinados sino que respondieron sí o no a un cuestionario que investigaba si
padecían enfermedad periodontal, por lo que fue imposible cuantificar la extensión y gravedad
de la enfermedad. Además de esto, es importante considerar la influencia del juicio de un
individuo no experto en el diagnóstico de enfermedad periodontal. Sin embargo, este estudio
aporta un dato importante: Cuando se analizaron los datos obtenidos de la pregunta sobre la
pérdida espontánea de piezas dentarias (un índice de enfermedad periodontal grave) se encontró
correlación con la presencia de CAD cuando se realizaron los ajustes estadísticos para la
presencia de otros factores de riesgo.
Hujoel y colaboradores(43) realizaron un estudio longitudinal que tampoco pudo demostrar una
asociación entre la enfermedad periodontal y la aparición de CAD. Estos autores analizaron el
NHANES I y sus 21 años de duración. Se debe recordar a esta altura que el estudio de
DeStefano utilizó parte de esta base de datos y consiguió asociación entre EP y CAD.
El estudio de Hujoel ajustó de forma estricta los posibles factores capaces de alterar las posibles
asociaciones. De hecho, se ha plateado que estos autores han podido sobre-ajustar ciertos
factores que pudieron estar íntimamente relacionados con factores infecciosos como la
enfermedad periodontal. También es posible que haya habido una clasificación errónea del
estado periodontal de los pacientes a lo largo del tiempo, ya que los pacientes sanos al inicio del
estudio no fueron considerados para seguimiento, obviando la posibilidad de que una buena
parte de estos individuos han podido desarrollar posteriormente enfermedad periodontal(43).
Howell y colaboradores(41) publicaron en el más reciente estudio longitudinal basado en el
estudio de salud de los médicos (Physician´s Health Study) hecho en 22.071 médicos del sexo
masculino. La investigación sobre enfermedad periodontal consistió en un cuestionario que
preguntó "¿Tiene usted historia personal de algunas de las siguientes patologías? Y donde una de
las opciones era la enfermedad periodontal. Los cuestionarios posteriores de evaluación anual
preguntaban si habían aparecido nuevas condiciones desde el año anterior, y nuevamente, una de
las opciones era la enfermedad periodontal.
El criterio de salida del estudio era el diagnóstico de infarto de miocardio no fatal, ACV y
muerte por IM. Los resultados incluyeron los datos hasta Octubre de 1995 (12,3 años) y en los
cuales no se encontró asociación entre EP y CAD(41).
Se puede concluir de todos estos estudios de corte epidemiológico que la mayoría de la
evidencia de ocho estudios longitudinales y casos/control apunta a una relación moderada entre
esas dos patologías(49-63). Sin embargo, esta evidencia no es suficiente como para establecer una
relación de tipo causal directa aunque si contribuyente entre la presencia de enfermedad
periodontal y CAD.
Referencias bibliográficas
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A Fagúndez1, A Toledo1, N Leal1, R Cano1 y M Lemus1.
1 Centro de Investigaciones Endocrino-Metabólicas "Dr. Félix Gómez". Facultad de Medicina.
Universidad del Zulia.
RESUMEN
La asociación entre enfermedad periodontal y la aterosclerosis ha sido sustentada gracias a
varios postulados en los cuales el proceso inflamatorio característico de ambas entidades pudiera
ser el nexo que explique por que es frecuente que estas patologías compartan rasgos patogénicos,
clínicos, y fisiopatológicos. La asociación propuesta entre ambas está ligada a los efectos
sistémicos de los lipopolisacáridos bacterianos liberados en el sitio de inflamación periodontal
viajando por vía circulatoria para anclarse en el sub-endotelio de la íntima lo cual conduce a la
sobre-expresión de moléculas de adherencia por parte de la célula endotelial, permitiendo la
fijación y entrada de monocitos al sub-endotelio. Esta interacción estimula la unión de los LPS a
receptores específicos en la superficie de los monocitos y macrófagos desencadenando la
liberación de citoquinas como el TNF- e interleuquina-1 quienes amplifican la respuesta
inflamatoria inicial. Además de ocasionar disfunción endotelial, infiltración leucocitaria y
proliferación de células musculares lisas, todos elementos característicos del fenómeno
aterogénico. Los tóxicos bacterianos como los LPS, ácidos orgánicos de bajo peso molecular,
aminas y leucotoxinas inician y perpetúan una serie de eventos inmunológicos en el hospedador
que pueden ser divididos en fenómenos de tipo local como la enfermedad periodontal y a
distancia fenómeno aterogénico.
Palabras Clave: Aterosclerosis, Enfermedad periodontal, Inflamación, adhesión leucocitaria,
lipopolisacáridos.
ABSTRACT
Cardiovascular disease is the leading cause of death in developed countries. The cause is
multifactorial. A substantial proportion of patients with coronary artery disease (CAD) do not
have traditional risk factors. Infectious diseases may play a role in these cases, or they may
intensify the effect of other risk factors. The association of CAD and Chlamydia pneumoniae
infection is firmly established, but causality is yet to be proven. The link with other infectious
agents or conditions, such as cytomegalovirus, herpes simplex virus, Helicobacter pylori and
periodontitis, is more controversial.
Recent evidence suggests that periodontal disease may predispose to atherosclerotic
cardiovascular disease. Data support mechanisms of host-derived local and systemic
proinflammatory responses similar to atherosclerosis, consisting of monocytic-derived cytokines
and other inflammatory mediators, which are induced by periodontal pathogens and its
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endotoxin, lipopolysaccharide. These mechanisms may contribute to the start of vascular
endothelial dysfunction and further sequelae leading to atherosclerosis. Experimental evidence
and biologic plausibility appear to support this proposal.
The potential for novel therapeutic management of cardiovascular disease and stroke is great if
infection is proven to cause or accelerate CAD or atherosclerosis. However, physicians should
not "jump the gun" and start using antibiotic therapy prematurely for CAD. The results of large
randomized clinical trials in progress will help establish causality and the benefits of
antimicrobial therapy in CAD.
Key Words: Atherosclerosis, Periodontal disease, Inflammation, Leukocyte adhesion,
Lipopolisacharides.
Introducción
Clásicamente se considera que una concentración elevada de colesterol en plasma, especialmente
aquel asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDL), es uno de los factores de riesgo mejor
establecido en la patogénesis de la aterosclerosis(1). La enfermedad arterial coronaria (CAD) es
incuestionablemente la manifestación más importante del fenómeno aterosclerótico y que a pesar
del establecimiento de medidas de control de los niveles de lípidos plasmáticos y de los cambios
en el estilo de vida han contribuido a la reducción de la mortalidad por IM (ajustada a la edad)
de solo un 50%. Este hecho implica que la patogenia de la CAD esta asociada a otros factores de
riesgo que se relacionan con interacciones complejas entre la acumulación focal de lípidos en al
pared arterial y la respuesta inmunológica del hospedador(1,2,3).
Una investigación mas profunda de estos factores ha sido limitada debido a que el fenómeno
aterosclerótico se origina muy temprano en la vida del individuo, lo que ha llevado a postular
que este proceso está asociado más al envejecimiento normal que a una verdadera alteración
patológica, que solo debe ser considerada cuando genera procesos morbosos prematuros(2,3).
Así, la lesión inicial característica de la aterosclerosis -las estrías grasas- se encuentran
frecuentemente en la pared arterial de niños y adolescentes como una reacción inflamatoria
provocada por la infiltración de linfocitos T, monocitos y macrófagos(3). Por todos estos
motivos, la aterosclerosis va más allá de una simple deposición de lípidos en la íntima arterial,
ya que también involucra una serie de mecanismos específicos celulares y moleculares propios
del proceso inmuno-inflamatorio(1,4,5).
Muchos estudios han propuesto la relación entre infecciones sistémicas y eventos
ateroscleróticos(5). Por ejemplo, se ha evidenciado un incremento del riesgo de padecer
enfermedad coronaria después de infecciones bacterianas (Chlamydia pneumoniae y
Helicobacter pylori), virales (Cytomegalovirus y virus Coxackie) o después de infecciones
virales persistentes(5-13). En este sentido, también se ha determinado que la administración de
terapia antimicrobiana reduce la prevalencia de ataques isquémicos, aunque esta evidencia debe
interpretarse con cautela en el sentido de no justificar el uso de antibióticos para la prevención de
enfermedad arterial coronaria por aterosclerosis(11-16).
La enfermedad periodontal (EP) es un proceso inflamatorio dirigido fundamentalmente contra
bacterias gram negativas anaeróbicas localizadas en los tejidos que rodean el diente (ligamento
periodontal, cemento y hueso alveolar)(17-19) y que puede establecerse hasta hacerse crónico si
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no se establece el tratamiento adecuado. El término periodontitis se refiere a la pérdida del
ligamento periodontal como resultado de la infección bacteriana y la respuesta del hospedador a
los patógenos(20-25). Las formas moderadas a severas de al enfermedad afectan alrededor del 15-
20% de la población mayor de 18 años(22,23).
Es importante señalar que la EP y la aterosclerosis comparten numerosas características(26):
• Ambas tienden a observarse en individuos maduros del sexo masculino.
• Se presentan con más frecuencia en individuos con estado socio-económico bajo.
• Los individuos fumadores tienen una incidencia mayor de ambas condiciones.
• La EP y la CAD es más frecuente en pacientes diabéticos tipo 2, hipertensos y con
personalidad tipo A.
Estos hechos han promovido la tesis que es posible que exista un nexo donde confluyen la
génesis de la enfermedad periodontal y la enfermedad coronaria por la aterosclerosis(26-28).
Patogénesis de la enfermedad periodontal
En condiciones normales una fina película de glicoproteínas derivada de la saliva cubre la
superficie dentaria y gingival(23). Las bacterias aeróbicas gram positivas en la saliva se adhieren
a esta película y colonizan la superficie externa del diente y la encía. Si las medidas de cuidado
general no son adecuadas, en pocos días, bacterias gram negativas anaeróbicas como la
Porphyromonasgingivalis, Bacteroides forsythus y Actinobacillus actinomycete-mocomitans
colonizan el tejido gingival mediante la unión a un receptor específico situado en la superficie de
las bacterias gram positivas facultativas, es decir, que las bacterias no patógenas le sirven de
sostén a las patógenas(16,17). La placa bacteriana se desarrolla progresivamente en el margen
gingival extendiéndose hacia el espacio sub-gingival que provoca inflamación aguda y
desprendimiento de células epiteliales, que si se prolonga por tiempo suficiente genera un
proceso crónico contra las bacterias y sus endotoxinas, en especial, si se toma en cuenta que la
biopelícula mucopolisacárida salival constituye una carga enorme y continua de bacterias(18-20).
Este proceso puede concluir en ulceración gingival con edema y sangrado, lo que hace que las
bacterias liberen de manera continua LPS que se dirigen directamente a la circulación sistémica
(20,21).
Enfermedad periodontal y riesgo de aterosclerosis
La asociación propuesta entre la enfermedad periodontal y la aterosclerosis está ligada a los
efectos sistémicos de los LPS bacterianos liberados en el sitio de inflamación periodontal(26,27)
que viajan a sitios remotos por vía circulatoria y se depositan en el sub-endotelio al anclarse a las
moléculas de sulfato de heparán de la íntima media que sirven de señal para la sobre-expresión
de moléculas de adherencia por parte de la célula endotelial, que permiten la fijación y posterior
entrada de monocitos al sub-endotelio. Esta interacción estimula la unión de los LPS a
receptores específicos situados en la superficie de los monocitos y macrófagos que conduce a la
liberación de citoquinas como el TNF- e interleuquina-1 que contribuyen a amplificar esta
respuesta inicial(24,25). Otros factores que pueden adyuvar en este proceso es la activación del
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sistema de coagulación y del complemento vía LPS bacterianos(21).
Es de particular importancia considerar que las bacterias presentes en la cavidad oral a nivel del
tejido afectado por la EP, así como sus productos (lipopolisacáridos (LPS), peptidoglucanos y
exotoxinas) pueden alcanzar la circulación general y así ubicarse en la íntima media y la
superficie endotelial pudiendo ocasionar disfunción endotelial, infiltración leucocitaria y
proliferación de células musculares lisas, todos elementos característicos del fenómeno
aterogénico(48). En adición a lo anteriormente expuesto, los LPS bacterianos son capaces de
disparar una respuesta de tipo autoinmune por reacción cruzada con las proteínas de choque
térmico (PCT) debido a que algunos antígenos bacterianos tienen el dominio CpG homólogo al
de las PCT(26,27). La respuesta inflamatoria sistémica contra estos antígenos bacterianos
favorece el desarrollo de aterosclerosis y enfermedad coronaria(27). Así, un título elevado de
anticuerpos anti-hps65/60 se correlaciona fuertemente con el desarrollo de aterosclerosis(27).
La entrada de LPS al plasma está limitada por su unión a proteínas como la albúmina,
lactoferrina, transferrina y LBP (Lipopolisacharide binding protein) en las hendiduras gingivales.
Una parte de las defensas del hospedero ante la agresión potencial que representan los LPS
bacterianos es la unión a las tres primeras proteínas, ya que inactivan sus efectos deletéreos.
Cuando los LPS se unen a la LBP(26,27) se fomenta su interacción con el receptor CD14 de los
monocitos activados, lo que conduce a que ésta célula incremente su sensibilidad de 100 a 1000
veces contra los LPS(24,25).
Los productos tóxicos derivados de las bacterias como los LPS, nucleopéptidos, ácidos grasos,
ácidos orgánicos de bajo peso molecular, aminas y leucotoxinas inician y perpetúan una serie de
eventos inmunológicos en el hospedador que pueden ser divididos en fenómenos de tipo local (la
enfermedad periodontal misma) y a distancia (fenómeno aterogénico) ambos de naturaleza
inmune específica e inespecífica.
Fase local (enfermedad periodontal propiamente dicha)
La reacción local aguda (no específica) se caracteriza por la presencia de fiebre, neutrofilia,
estimulación de la gluconeogénesis, catabolia proteica y cambios hormonales asociados al estrés
infeccioso y a los mecanismos defensivos iniciados por los macrófagos tisulares contra las
bacterias y sus productos. Por otro lado, la secreción de compuestos vasoactivos como la
bradicinina e histamina conducen a una vasodilatación intensa con producción de edema,
extravasación de eritrocitos y enantema muy característicos de la EP(23).
La reacción local crónica (específica) está íntimamente ligada al reconocimiento de los LPS de
membrana por parte del sistema inmune mediante un mecanismo especial que no necesita de la
participación directa ni de las células presentadoras de antígenos ni de los linfocitos(18-23).
La respuesta inmune específica, también conocida como adaptativa, tiene como función el
reconocimiento y eliminación de antígenos específicos mediante la producción de anticuerpos o
a través del entrenamiento de linfocitos T CD8 (linfocitos T citotóxicos) capaces de destruir por
señales de apoptosis cualquier célula del organismo infectada y capaz de mostrar dicho antígeno.
En condiciones normales, el primer paso de la respuesta inmune adaptativa es el reconocimiento,
adquisición, procesamiento y presentación del antígeno por parte de células especializadas
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denominadas "células profesionales presentadoras de antígeno o APC (macrófagos, linfocitos B
y células dendríticas)(61). Este primer paso es particularmente cierto cuando el antígeno es de
tipo proteico, es decir, proteínas de la cápside viral, proteínas de la membrana bacteriana, etc, ya
que este tipo de biomolécula puede ser degradada proteolíticamente hasta pequeños fragmentos
de 8–12 residuos de aminoácidos que son presentados a otras células inmunes en el contexto de
las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad tipo 1 (MHC-1) o las del complejo
mayor de histocompatibilidad tipo 2 (MHC-2). Cuando el antígeno es de naturaleza viral será
procesado por la célula APC y presentado en forma de complejo con la molécula MHC-1 a los
linfocitos T citotóxicos (CD8) y cuando es de naturaleza bacteriana será procesado por la célula
APC y presentado en forma de complejo con la molécula MHC-2 a los linfocitos T CD4 o
ayudadores que llevarán esta señal a los linfocitos B que finalmente se convertirán en células
plasmáticas productoras de anticuerpos contra esta antígeno(61).
En el caso de la enfermedad periodontal, la respuesta inmune contra los LPS bacterianos difiere
de estas dos vías clásicas, ya que los LPS no pueden ser procesados como las proteínas y por
ende no pueden ser "mostrados" vía moléculas del MHC(61). En otras palabras, la respuesta
inmune contra los LPS no involucra la participación directa de los linfocitos (Ni T ni B). De
hecho, los LPS bacterianos se conocen como antígenos independientes del timo (IT) en conjunto
con otros antígenos como los ácidos nucleicos, glucolípidos y polisacáridos que tienen la
capacidad de generar anticuerpos sin la participación de los linfocitos T. El significado práctico
de los antígenos IT es que muchos polisacáridos y lipopolisacáridos de la pared celular
bacteriana pertenecen a esta categoría y la inmunidad humoral es la principal defensa contra
ellas(61).
De esta forma, es claro que los LPS tienen una vía especial para la estimulación del sistema
inmune: En ratones, una baja concentración de LPS estimula la síntesis de anticuerpos
específicos, pero a una elevada concentración son capaces de la activación policlonal de las
células B independiente de su unión a inmunoglobulinas de membrana. Llevandoeste hecho al
contexto humano, se debe resaltar que desde hace tiempo se conoce que los linfocitos B no son
el blanco de los LPS, sino los monocitos, gracias a la unión de los LPS al receptor CD-14 de
estas células(61,62).
La interacción de los LPS bacterianos con el receptor CD-14 de los monocitos requiere el pre-
requisito de la formación de un complejo proteico entre el LPS y su proteína transportadora
LBP, que permite una unión de alta afinidad con la proteína CD-14 que desemboca en la
activación del monocito caracterizada por la liberación de IL-1, PGE2, TNF- y
metaloproteinasas con los siguientes efectos locales(61,62):
• Resorción del hueso alveolar: TNF-, IL-1, PGE2
• Destrucción de la matriz extracelular: MPP
• Activación de fibroblastos: IL-1 y TNF-, que estimulan a una mayor resorción ósea por
secreción de PGE2 por el fibroblasto y una mayor secreción de MMP´s que incrementa la
degradación de la matriz extracelular, (Figura 1).
Figura 1
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Activación de los Monocitos y Macrófagos mediante la formación del complejo entre la
LBP (Lipopolisacharide binding protein) y los lipopolisacáridos bacterianos y su posterior
asociación con el receptor CD-14 del monocito.
Nótese como la activación de esta célula resulta en la liberación de PGE2, IL-1 y TNF que
estimulan a fibroblastos residentes en el periodontum para producir más PGE2 y
metaloproteinasas que finalmente ocasionan resorción del hueso alveolar y destrucción de la
matriz extracelular.
Fase sistémica: distribución a distancia de LPS, bacterias y mediadores inflamatorios
El foco inflamatorio periodontal sirve como una fuente importante de bacterias, productos
inflamatorios y LPS que pueden viajar a distancia y depositarse en el subendotelio, funcionando
como moléculas estimulatorias de un proceso inmuno-inflamatorio idéntico al ocurrido a nivel
del periodontium, pero con la diferencia que acontece en un sitio extremadamente delicado y
vulnerable que responde de forma peculiar a este fenómeno agresor con acumulación de lípidos
y formación de una placa ateromatosa, que puede accidentarse y producir un fenómeno
trombótico capaz de ocluir la circulación sanguínea(26-28,62).
La llegada de los LPS bacterianos al sub-endotelio es capaz de producir una respuesta temprana
conocida como activación de las células endoteliales, la cual se caracteriza por una sobre-
expresión de moléculas de adherencia como las ICAM (Intercellular Adhesión Molecules) que
fomentan la unión de los monocitos circulantes al endotelio y su posterior rodamiento y paso a la
íntima media(62). Una vez dentro del sub-endotelio, los monocitos son activados por los LPS vía
receptor CD-14 que estimula, tal como se refirió anteriormente, la liberación de TNF-, IL-1ß,
PGE2 y MMP´s. La IL-1ß y el TNF inducen aun más la síntesis de moléculas de adherencia
formando un asa de retroalimentación positiva caracterizada por una mayor entrada de
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monocitos a la íntima(62). La posterior diferenciación de los monocitos a macrófagos estimulada
por los LPS los convierte en células aptas para englobar LDL oxidadas (LDLox) y convertirse
posteriormente en las células espumosas características del fenómeno aterogénico(46). La
oxidación de las LDL dentro de la placa invadida de LPS puede acontecer por las vías
"normales", donde los RLO generados de fuentes "naturales" como la reacción de Fenton o
pueden derivarse de la síntesis de prostanoides como los isoprostanos o endoperóxidos(46), vías
por lo demás muy activas por el complejo LPS-LBP-CD-14. Finalmente, el estímulo crónico
representado por el TNF e IL-1 promueve la migración y transformación de células musculares
lisas hacia la base de la placa ateromatosa(46), (Figura 2).
Figura 2
Migración de los monocitos al sub-endotelio mediante el estímulo de los LPS bacterianos al
promover la activiación de las células endoteliales
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El aumento de la expresión de las CAM (celullar adhesión molecules) permite el paso de los
monocitos a la íntima media donde serán activados por la unión del complejo LPS-LBP al
receptor CD-14 de igual manera como ocurren el periodontium. Nótese que el monocito activado
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es capaz de liberar sustancias capaces de amplificar el fenómeno aterogénico bien sea mediante
un incremento en la entrada de monocitos, degradación de la matriz protéica, migración de
células musculares lisas o incremento en la oxidación de lipoproteínas.
Estudios experimentales que sustentan la relación entre las infecciones en la cavidad oral y
la aterosclerosis
Varios estudios han puesto en evidencia que patógenos periodontales pueden jugar un papel
directo en la aterosclerosis, (Tabla 1).
Tabla 1
Algunos estudios epidemiológicos que han analizado la relación entre enfermedad
periodontal y CAD
Diseño Población Duración Método Dxa Criterios de
finalización
Resultadosb
Prospectivo
cohorte
DeStefano
y cols
9760 hombres y
mujeres. Edad: 25-
74 años sin historia
de CAD al inicio
del estudio
14 Índice
periodontal,
Nº de dientes
perdidos.
Índice de higiene
dental
Consulta por
enfermedad
coronaria,
muerte por
CAD
Admisiones y muertes por CAD + periodontitis:
RR 1.25 (95% CI 0.88, 1.26); mortalidad total y
periodontitis: RR 1.46 (95% CI 1.26, 1.70).
En el subgrupo de hombres con edad < 50 años
con periodontitis y CAD y mortalidad total: RR
1.72 (95% CI 1.10, 2.68) y 2.12 (95% CI 1.24,
3.62).
En hombres con edad de < 50 años con pérdida
de dientes para CAD y mortalidad total: RR 1.71
(95% CI 0.93, 3.15) y 2.6 (95% CI 1.33, 5.07)
Prospectivo
cohorte
Mattila
y cols
182 hombres,
32 mujeres,
edad promedio: 49
años, con Hx. de IM
6 TDI, PI Nuevos casos de
IM, fatal y no
fatal
TDI y nuevos casos CAD: CC 0.18, SE 0.06, p =
0.007, HR ajustado 1.2.
Prospectivo
cohorte
Josipura
y cols
44,119 hombres.
Edad: 40-75 años
sin historia de CAD
7 EP reportada por
el paciente,
número de
dientes
Nuevo caso de
CAD (IM fatal
y no fatal)
EP y CAD: RR 1.04, (95% CI 0.86, 1.25); EP
pre-existente con < 10 dientes y CAD: RR 1.67
(95% CI 1.03, 2.71), p=0.09
Prospectivo
cohorte
Beck
y cols
1147 hombres sin
CAD con edad
entre 21-80 años
18 Mean alveolar
bone loss, PD
CAD total,
ACV fatal,
ACV no fatal
CAD total: OR 1.5 (95% CI 1.04, 2.14); CAD
fatal: OR 1.9 (95% CI 1.10, 3.43); ACV: OR 2.8
(95% 1.45, 5.48); PD > 3 mm y CAD total
ajustada para la edad: OR 3.6 (95% CI 1.54,
8.45); Ajustada para factores de riesgo para CAD:
OR 3.1 (95% CI 1.30, 7.40)
Prospectivo
cohorte
Morrison
CAD reportada por
el paciente (10.368)
y ACV (11.251)
hombres y mujeres
con edades entre
35-84 años
~21 Examination of
severe gingivitis
and tooth loss
IM fatal y ACV
fatal
Gingivitis severa y CAD y ACV: RR 2.15 (95%
CI 1.25, 3.72) y 1.81 (95% CI 0.72, 4.25);
pérdida de dientes y CAD y ACV: RR 1.90 (95%
CI 1.17, 3.10) y 1.63 (95% CI 0.77, 3.42)
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CAD = Enfermedad arterial coronaria; IM = Infarto de Miocardio; ACV = Accidente
cerebrovascular; Hx. = Historia; HCN = Hiperplasia neointimal carotídea; TDI = Índice
dental total; PI = índice Pantomográfico; PD = Medida de profundidad;EP = Enfermedad
periodontal; R2 = Coeficiente de regression; CC = Coeficiente de Cox; NO = No disponible;
CAS = Puntuación de ateromatosis coronaria; OR = Odds Ratio; BMI = Índice de masa
corporal; RR = Relación de riesgo; EE = Error estándar; CRP = Proteína C reactiva; HR =
Relación de peligro; HDL = Lipoproteínas de alta densidad; TG = Triacilglicéridos.
aClasificación de EP = Sin enfermedad, Gingivitis, Periodontitis, Pérdida dental; Índice
periodontal = Estimación de la enfermedad periodontal basada en la medida a nivel de seis
piezas dentales de la inflamación gingival, profundidad de los sacos, cálculo y placa, movilidad
dentaria, pérdida de contacto y roce; Índice Pantomográfico = Evidencia radiográfica
y cols
Prospectivo
cohorte
Beck
y cols
3937 hombres y
mujeres de 52-76
años con
enfermedad
periodontal al
comienzo del
estudio sin Hx. de
ACV
~3 Índice gingival,
índice de placa,
sangrado,
recesión
HNC OR 1.7 (95% CI 1.10), 2.60; OR (sin ajuste) 2.8
(95% CI 2.0, 3.9)
Prospectivo
cohorte
Christen
y cols
22.071 médicos
norteamericanos
con edades entre40-
84 años; 2563
tenían Hx. De
enfermedad
periodontal pero no
CAD
12.3 NA IM no fatal,
ACV no fatal
muertes por
causas
cardiovasculares
IM no fatal: RR 1.01 (95% CI 0.82, 1.24ACV no
fatal: RR 1.01 (95% CI 0.81, 1.27); finalización
por eventos cardiovasculares: RR 1.00 (95% CI
0.79, 1.26); finalización combinada: RR 1.01
(95% CI 0.88, 1.15)
Prospective
cohorte
Genko
y cols
1372 indígenas
norteamericanos
con riesgo de CADc
10 Nivel del hueso
alveolar, pérdida
de dientes
Nuevos casos de
CAD
Ajustada para cada subgrupo de edad < 60 años:
OR 2.68 (95% CI 1.3, 5.5), p = 0.02
Caso-
control
Matilla y
cols
Primera serie:
40 hombres con Hx.
De IM y 41
controles
seleccionados al
azar. Edad =< 50
yrs
Segunda serie:
60 pacientes con IM
y 61 controles,
hombres =< 60 años
o mujeres =< 65
años
NO TDI, PI, pérdida
de dientes
Asociación
con IM
TDI e IM: R2 0.23, SE 0.09, p=0.004; OR
ajustado 1.3
Caso-
control
Matt ila y
cols
88 hombres,
12 mujeres,
Edad: 28-68 años
NO PI escore, CAS Asociación
con CAS
Mayores escores PI en hombres y CAS: R2 0.34,
SE 0.12, p<0.001; OR ajustado = 1.4
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panorámica de bolsas verticales óseas, lesiones periapicales y lesiones ocasionadas por caries
de IV grado o periocoronitis; Medida de profundidad = Medición de la profundidad de los
sacos periodontales con un instrumento calibrado; Índice gingival = Índice de enfermedad
periodontal basado en la localización y severidad de las lesiones; Índice de placa = Medición d
la placa dental ubicada en áreas cercanas al margen gingival; Recesión = marginación apical
de la encía a lo largo de la superficie dental, con mayor exposición de diente. Esto incluye la
atrofia gingival o resorción.
bDonde fue necesario los OR, RR y HR fueron ajustados para uno o más factores de riesgo y
otras co-variables.
Patógenos periodontales (P. gingivalis)(18) y supragingivales (Streptococcus sanguis)(56)
incrementaron la agregación plaquetaria con bloqueo de vasos coronarios al ser inyectados en
animales experimentales (conejos) simulando una bacteriemia transitoria(56). Este efecto
dependió de una proteína bacteriana capaz de incrementar el anclaje de la bacteria al endotelio
sano(56). Otro estudio llevado a cabo en pacientes sometidos a endarterectomía le suministra
apoyo experimental al anterior, ya que demostró la presencia de este patógeno (Streptococcus
sanguis) en 19 de 27 pacientes sometidos a este procedimiento(38).
En un trabajo de mayor envergadura, Haraszthy y colaboradores(57) analizaron 50 ateromas
carotídeos obtenidos igualmente por endarterectomía para la presencia de ADN ribosómico 16S
mediante reacción de polimerasa en cadena. Quince (30%) de las muestras fueron positivas para
B. forsythus, trece (26%) fueron positivos para P. gingivalis, nueve (18%) fueron positivas para
A. actinomycete-mocomitans y 7 (14%) fueron positivas para P. intermedia. Además de este
hallazgo, el ADN de C. pneumoniae se detectó en 9 (18%) de los ateromas.
Estos estudios sugieren que patógenos periodontales pueden estar presentes en placas
ateroscleróticas donde otros patógenos como la C. pneumoniae pueden jugar un papel importante
en el inicio y la progresión de la aterosclerosis. Por ejemplo, en dos estudios recientes se ha
comprobado que la P. gingivalis es capaz de invadir el endotelio coronario y carotideo bajo
condiciones de cultivo celular(10,11,12).
Estudios epidemiológicos que sustentan la relación entre la enfermedad periodontal y la
aterosclerosis
Los estudios publicados hasta la fecha que han sido diseñados para la investigación de la relación
entre infecciones crónicas en la cavidad oral y enfermedad coronaria han sido difíciles de validar
debido a:
• Dificultades en el diseño de los estudios al momento de controlar la interacción con otros
factores de riesgo.
• Dificultades en la adquisición de datos confiables y estandarizados para infecciones dentarias
(especialmente periodontales) para análisis y posterior seguimiento.
A pesar de estos detalles epidemiológicos, un buen número de estudios apoyan la relación entre
la enfermedad periodontal y la enfermedad coronaria.
Estudios caso/control
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Varios estudios epidemiológicos han examinado la asociación entre la salud dental y el riesgo de
enfermedad cardiovascular. Numerosos estudios caso control(29-38) han demostrado una
asociación significativa entre varios índices de salud dental y CAD, (Tabla 1).
Por ejemplo, Arbes y colaboradores(33) evaluaron la asociación entre la enfermedad periodontal
y la enfermedad coronaria en el ámbito del Third Nacional Health and Nutrition Examination
Survey III (NHANES III) y encontraron que el Odds ratio de aquellos individuos que tenían
historia de cardiopatía isquémica tipo IM se incrementaba según la severidad de la enfermedad
periodontal. El grupo con la forma más severa de enfermedad periodontal se asoció con un O.R.
(Odds ratio) de 3,8 (95% de intervalo de confianza) comparado con aquellos sin enfermedad
periodontal, después de practicar ajustes para edad, sexo, raza, estado socioeconómico, hábito
tabáquico, diabetes, HTA, IMC y nivel de colesterol sérico.
Genco y colaboradores(38) determinaron la asociación entre el tipo de microorganismo sub-
gingival periodontal e IM. Estos investigadores compararon 97 sujetos con infarto no fatal con
233 sujetos controles ante un grupo de 9 bacterias sub-gingivales. Los sujetos infectados con una
o más de estas bacterias se compararon con los sujetos no infectados, encontrándose que los
sujetos con IM estaban más frecuentemente infectados con una o más de estas bacterias, en
especial, Bacteroides forsythus (O.R = 2,99) y Porphyromonas gingivalis (O.R = 2,52) dos
bacterias patógenas periodontales.
En un reciente trabajo caso-control, Dorfer y colaboradores concluyeron que un nivel elevado de
patógenos periodontales, específicamente B. forsythus, P. gingivalis, Fusobacterium nucleatum y
Eikenella corrodens se asocian de forma independiente con los accidentes cerebrovasculares
(ACV) después de los respectivos ajustes de otros factores de riesgo como la edad, género,
hipertensión, hábitos tabáquico y alcohólico e historia de enfermedad coronaria y
cerebrovascular(63).
Estudios longitudinales
Seis estudios longitudinales sugieren que una pobre salud mental precede a la aparición de
eventos cardiovasculares mientras que tres estudios no consiguieron asociación alguna, (Tabla
1).
DeStefano y colaboradores(42) analizaron la información proveniente del NHANES I durante 15
años de seguimiento epidemiológico y encontraron que en 9.760 hombres