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6 9 R e v. Soc. Esp. Dolor 6: 121-131, 1999 Fentanilo transdérmico (Durogesic®): características farmacológicas y aplicación clínica L. M. To rres*, E. Calderón** y R. M. Rey** R E V I S I Ó N 1 2 1 Torres LM, Calderón E, Rey RM. Transdermal fenta - nil (Durogesic®): pharmacological characteristics and clinical use. Rev Soc Esp Dolor 1999; 6: 121-130. S U M M A RY Fentanil is an opiate with ideal pharmacological characte- ristics for transdermal administration. The system (TTS) was a p p roved by the FDA in 1991 and was introduced in our country last year. Since then, it has shown to be a major ad- vance in the treatment of pain, since it can ensure, with just a single dose, appropriate serum levels during 72 hours. The amount of fentanil released by each patch depends on the patch size and the serum levels achieved. The first time the patch is used, at least 12 to 18 hours are needed in order to achieve effective plasma levels. While this system ensure s continuous analgesia, reduces the frequency of pre - m e d i c a- tions and improves treatment compliance, rescue medication is sometimes necessary for occasional pain or early in the t reatment. Tr a n s d e rmal fentanil is specially indicated as first line treatment for oncologic pain when weak opiates are not longer effective or in those patients receiving morphine or with compliance difficulties due to ingestion, absorption or multimedication problems. Dose conversion between morp- hine and fentanil is fully documented. The easy administra- tion with a patch makes it specially appropriate for outpa- tient and home care. It has also shown to be very effective for the treatment of non-oncologic severe pain. Adverse ef- fects are similar to those produced by major opiates, alt- hough less severe and frequent: nausea, vomiting, dro w s i- ness and constipation. In conclusion, this system has been able to provide adequate analgesia in all types of chro n i c pain with less side effects than oral, intravenous or spinal morphine formulations currently available. © 1999 Socie- dad Española del Dolor. Published by Arán Ediciones, S.A. Key wor d s : Fentanil. Tr a n s d e rmal patch. TTS. Pain. Morphine. Opiates. R E S U M E N Fentanilo es un opioide que posee unas características f a rmacológicas que lo convierten en ideal para la administra- ción transdérmica. El sistema (TTS) fue aprobado por la FDA en 1991 y ha sido presentado en nuestro país el año pasado, mostrándose desde entonces como un gran avance en el tratamiento del dolor ya que consigue, con una sola aplicación asegurar una concentración plasmática adecuada durante 72 horas, lo que se traduce en una analgesia soste- nida durante el mismo periodo de tiempo. La cantidad de fentanilo liberado por cada parche es pro p o rcional a la su- p e rficie aplicada. Para conseguir una concentración plasmá- tica efectiva se necesitan al menos entre 12 y 18 horas la primera vez que se usa el parche. Aunque este sistema ase- gura una analgesia continua y reduce la frecuencia de re m e- dicaciones y el buen cumplimiento del tratamiento, a veces es necesario administrar medicación de rescate para el dolor incidental o en las fases iniciales del tratamiento. Fentanilo t r a n s d é rmico está indicado en el tratamiento del dolor mo- derado a severo de cualquier etiología y en el dolor oncológi- co cuando se han superado la eficacia de los opiáceos débi- les o en aquellos pacientes que están tomando morfina y en los que les resulta difícil cumplir el tratamiento por pro b l e- mas de ingestión, absorción o polimedicación. La conver- sión de dosis entre morfina y fentanilo está bien documenta- da. La facilidad de administración del parche lo hace especialmente indicado en pacientes ambulatorios o en su domicilio. También se ha mostrado muy eficaz para el trata- miento del dolor moderado a severo no oncológico. Los efectos adversos son similares aunque de menor intensidad y cuantía a los producidos por otros opioides mayores: náuse- as, vómitos, somnolencia y estreñimiento. En definitiva, el sistema se ha mostrado capaz de producir una analgesia adecuada en todo tipo de dolor crónico con menores efectos secundarios que las presentaciones de morfina oral, pare n t e- ral o espinal actualmente disponibles. © 1999 Sociedad Es- pañola del Dolor. Publicado por Arán Ediciones, S.A. Palabras claves: Fentanilo. Parche transdérmico. TTS. D o l o r. Morfina. Opioides. *Jefe de Servicio de Anestesia, Reanimación y Unidad del Dolor. ** Servicio de Anestesia, Reanimación y Unidad del Dolor. Hospital U. Puerta del Mar. Cádiz. Recibido: 1 1 - I I - 9 8 . Aceptado: 8 - V- 9 8 . 1. INTRODUCCIÓN Fentanilo es un opioide sintetizado hace más de 30 años, de uso fundamentalmente en anestesia general. Es un opioide con una alta afinidad por el receptor µ (1). Fentanilo es muy liposoluble lo que facilita su rápido paso de la barrera hematoencefálica y lo hace aproximadamente 100 veces más potente que la mor- fina (2). En anestesia, se usa fundamentalmente por vía intravenosa, produciendo sus efectos durante un corto periodo de tiempo, así como por vía epidural e intradural frecuentemente combinado con anestési- cos locales para producir analgesia postoperatoria. Sus características farmacológicas (bajo peso mole- c u l a r, alta liposolubilidad y alta potencia) lo conver- tían en un compuesto idóneo para la administración transdérmica y de este modo, se diseñó un sistema de liberación a dosis constante durante 3 días para el tratamiento del dolor. FA R M A C O L O G Í A 2.1. Permeabilidad de la piel La administración transdérmica de medicamentos es una alternativa a la vía oral y parenteral. Janssen- Cilag ha diseñado el sistema TTS (sistema terapéuti- co transdérmico) para administración transdérmica de fentanilo. Este sistema, fue aprobado por la F.D.A. en Estados Unidos, para uso en pacientes en 1991 y desde entonces se ha mostrado como un gran avance en el tratamiento del dolor. La mayor impor- tancia del mismo estriba en que consigue una dismi- nución de las variables de absorción y metabólicas que se producen en la piel. El parche produce una li- beración controlada de fentanilo por una vía no inva- siva y de larga duración. El uso de la piel como una ruta reproducible para administrar drogas al torrente sanguíneo, requiere el conocimiento de sus barreras protectoras; compuestas por el estrato córneo, la epi- dermis, los folículos pilosos, las glándulas sebáceas y sudorosas (que mantienen a la piel en un pH de 5). La permeabilidad de sustancias extrañas a través de la piel, se debe a la difusión dentro del estrato córneo que se produce siguiendo un modelo matemático descrito por Michael y cols (3). La absorción transdérmica de fentanilo es indepen- diente del lugar anatómico donde se aplique. Una vez que el fentanilo pasa a la piel, es absorbido por los va- sos sanguíneos locales. La aparición del medicamento en la circulación sistémica está gobernada no sólo por la permeabilidad de la piel sino por el flujo sanguíneo local. La permeabilidad de la piel para el fentanilo es de 0,0021 ml.min - 1. ( c m2)- 1, una cifra que es de 60 a 120 veces menor que el flujo regional disponible en un área concreta de la piel (4), de este modo, la per- meabilidad del fentanilo a través de la piel es un pro- ceso más lento que el permitido por el flujo sanguí- neo, sólo condiciones extremas de flujo sanguíneo puede influenciar la absorción de fentanilo. 2.2. Farmacocinética Hasta el momento, fentanilo transdérmico ha sido evaluado en diversos estudios de dolor oncológico y postoperatorio siendo su resultado claramente repro- ducible. La cantidad de fentanilo liberado por cada parche es proporcional a la superficie aplicada y es consistente con las concentraciones plasmáticas conseguidas. Cuando se aplica el parche, el fentani- lo satura la piel, permitiendo una dosis inicial im- portante, lo que ayuda a acortar el tiempo necesario para conseguir una concentración plasmática ade- cuada. Posteriormente la piel absorbeel fentanilo creando un reservorio que se concentra en las capas altas de la piel, tras la difusión a través de la misma, el fentanilo entra en la circulación plasmática y pro- duce sus efectos analgésicos. Se detectan concentra- ciones plasmáticas de fentanilo a las 2 horas tras la aplicación del parche, aunque no es hasta después de 1 2 2 L.M. TORRES ET A L . R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 6, N.º 2, Marzo-Abril 1999 7 0 Í N D I C E 1. INTRODUCCIÓN 2. FA R M A C O L O G Í A 2.1. Permeabilidad de la piel 2.2. Farmacocinética 3. INDICACIONES T E R A P É U T I C A S 3.1. Dolor agudo 3.2. Dolor crónico 3.3. Utilización en Atención Primaria de Salud 3.4. Utilización en niños 3.5. Otras indicaciones 3.6. Indicaciones terapéuticas de la Unidad del Do- lor del Hospital Puerta del Mar de Cádiz 4. SEGURIDAD 4.1. Dolor postoperatorio 4.2. Dolor oncológico 4.3. Interacciones medicamentosas 5. CONSIDERACIONES FA R M A C O E C O N Ó M I C A S 6. DOSIFICACIÓN 7. CONCLUSIONES las 8 horas cuando se observan sus plenos efectos (5). La concentración plasmática mínima efectiva se encuentra entre 1-1,5 ng.mL - 1 (6). Debido al retraso en la absorción, para conseguir concentraciones plasmáticas efectivas en el periodo postoperatorio inmediato el parche debería ser aplicado de 12 a 18 horas antes de la intervención quirúrgica (Fig. 1), por todo ello salvo en servicios muy especializados y de una manera experimental no está indicado su uso en el tratamiento del dolor postoperatorio. En pacientes con dolor crónico, se obtiene una concen- tración plasmática de fentanilo constante de forma comparable a si fuera administrado por vía intrave- nosa o subcutánea. Aunque este sistema de adminis- tración asegura una analgesia continuada y reduce la frecuencia de remedicaciones y el buen cumplimien- to del tratamiento, a veces es necesario administrar medicación de rescate para el dolor incidental o en las fases iniciales del tratamiento. Tras la retirada del parche, la concentración plasmática del fentanilo cae a la mitad en aproxi- madamente 16 horas (7), esta lenta caída de la con- centración plasmática es debida mas al efecto re- servorio de la piel que al aclaramiento plasmático de fentanilo. El significado clínico de este lento descenso es doble, por una parte es útil porque el control del dolor continúa entre 12 y 24 horas tras la retirada del parche, por otra también los efectos adversos podrían continuar más de lo deseado, por lo que hay que tener en cuenta que la retirada del parche no produce un cese inmediato de los efectos secundarios y los pacientes con efectos adversos serios pueden requerir una o más dosis de naloxo- na. Aunque algunos autores (2,5,7) expresaron su miedo ante la posibilidad de depresión respiratoria, tras el uso de fentanilo transdérmico, la experiencia creciente ha demostrado que en el tratamiento del dolor crónico este efecto no se produce casi nunca cuando el fármaco es utilizado según las indicacio- nes aprobadas para el tratamiento del dolor crónico. En cualquier caso la posibilidad de variabilidad en la liberación de fentanilo a través de los parches, debe ser seguida estrechamente y ajustarse a las necesida- des del paciente. De todos modos, el parche de fenta- nilo no presenta más efectos secundarios que otros opioides potentes los cuales son además más difíciles de dosificar. Aunque fentanilo transdérmico produce efectos sobre el sistema gastrointestinal, la experiencia acu- mulada indica que el estreñimiento es menos pronun- ciado que con la terapia con morfina o codeína. La vasodilatación periférica y la subsecuente hipo- tensión arterial observada tras la administración de mor- fina, no se produce cuando se administra fentanilo, pro- bablemente debido a la menor liberación de histamina. Dos estudios han demostrado que no hay diferen- cias farmacocinéticas importantes en los pacientes ancianos en lo que respecta a la absorción, aunque si se demostró que la vida media se alargó en ellos (8). 3. INDICACIONES T E R A P É U T I C A S 3.1. Dolor a g u d o Aunque inicialmente los estudios se enfocaron al dolor postoperatorio, se ha comprobado que no era F E N TANILO TRANSDÉRMICO (DUROGESIC®): CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS YAPLICACIÓN CLÍNICA 1 2 3 7 1 Fig. 1.—Concentraciones plasmáticas de fentanilo en 10 pacientes con cáncer tras la aplicación de 2 parches de fen- tanilo de 25 µg . h - 1. (Adaptado de Jeal W et al) (12). el campo más efectivo y que los beneficios no eran importantes especialmente por la probabilidad de que se produjera depresión respiratoria tardía en pacientes que nunca habían tomado opioides (9,10) y además por la necesidad de instaurar el trata- miento muchas horas (10-20 horas) antes de reali- zar la intervención quirúrgica. Se ha publicado que la combinación del parche de fentanilo más ketoro- laco intramuscular fue más efectivo que el ketoro- laco solo siendo un sistema seguro y sin efectos ad- versos (11). No está indicado en la analgesia del p a r t o . 3.2. Dolor c r ó n i c o 3.2.1. Dolor oncológico La mayoría de los estudios se han realizado en pa- cientes que ya estaban tomando morfina y éstos han pasado habitualmente de una dosis media de 120 mg/día a dosis medias iniciales de fentanilo de 66 µg . h- 1 sin que por ello se haya perdido efectividad analgésica (12,13). Un tema aún controvertido es cómo iniciar el tra- tamiento, en lo que respecta a hacerlo combinándolo con mórficos de acción corta o si se dispone de fen- tanilo intravenoso ajustando las dosis previamente con una infusión del mismo, así como si los pacien- tes nunca habían tomado opioides o habían tomado opioides débiles o potentes. En nuestra Unidad, siempre iniciamos el tratamiento con fentanilo transdérmico y le proporcionamos al paciente morfi- na de liberación rápida para controlar el dolor ini- cial, y luego continuamos el tratamiento sólo con fentanilo transdérmico. Consideramos que el dolor está adecuadamente controlado cuando el VAS es in- ferior a 30 mm una vez transcurridas al menos 48 horas de inicio del tratamiento. Este proceder es se- guido por algunos autores tanto nacionales (Rodrí- guez MJ, Contreras D, datos no publicados) como extranjeros (14). Muchos pacientes que ya han to- mado previamente morfina, continúan tomándola aunque en menor cantidad una vez iniciado el trata- miento con fentanilo transdérmico, a veces el des- censo del consumo de morfina sirve como guía para comprobar la eficacia del fentanilo y ajustar sus do- sis. Desgraciadamente existen pocos estudios doble ciego comparándolo contra placebo en este tipo de pacientes debido a la patología que padecen, pero la conclusión general que puede extraerse de los mis- mos y de nuestra propia experiencia es que una vez conseguida la “titulación” adecuada de fentanilo transdérmico la analgesia es al menos igual a la con- seguida con morfina. Además de la analgesia, el sueño y la calidad de vida en general mejoran pudiendo llegar incluso a ser mejor que la obtenida con morfina (15). La preferencia de los pacientes por el parche de fentanilo sobre las tabletas de morfina, se ha demos- trado en algunos estudios con una significancia esta- dística alta, el 54% de los pacientes encuestados pre- ferían los parches de fentanilo mientras que el 36% preferían la morfina (16) considerándo el tratamiento más cómodo de tomar y de cumplimentar, dado que la eficacia analgésica parece similar, debe ser la for- ma de administración lo que lo hace más aceptable para los pacientes. La preferencia a favor del fentani- lo en comparación con la morfina varía del 61% al 95% (15). 3.2.2. Dolor crónico no oncológico Existen pocos estudios bien diseñados y contro- lados que aborden este tema. En nuestro país se es- tá desarrollando un ensayo clínico pero aún no co- nocemos los resultados. En cualquier caso, los datos que disponemos demuestran que los parches de fentanilo son útiles para controlar este tipo de d o l o r. En un estudio sobre dolor tras cirugía fallida de espalda (17), en pacientes condolor de duración de 3 a 7 años, 68 pacientes fueron convertidos de morfina oral a fentanilo, de los cuales 50 completa- ron un mes de tratamiento, 18 pacientes se retira- ron del estudio, 11 de ellos por efectos secunda- rios, 10 por náuseas y vómitos y 1 por mareo. La analgesia fue adecuada así como la mejoría general del paciente. Al final del estudio el 46% de los pa- cientes solicitaron continuar el tratamiento con fentanilo transdérmico como tratamiento analgési- co rutinario, 86% de los pacientes describieron un beneficio global. Estudios de eficacia similar se han publicado en pacientes con síndrome doloroso por intestino corto (18). 3.3. Utilización en Atención Primaria de Salud Fentanilo transdérmico se engloba entre los agentes que pueden ser utilizados en el tercer esca- lón de la escalera analgésica de la OMS, en la cual el primer escalón estaría cubierto por paracetamol o AINEs y el segundo por codeína o tramadol. Debido a su fácil administración y a su largo intervalo de 1 2 4 L.M. TORRES ET A L . R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 6, N.º 2, Marzo-Abril 1999 7 2 aplicación, pueden ser muy útil en atención prima- ria cuando se quiere evitar la administración paren- teral y el primer paso hepático y nos encontremos ante un paciente con dolor moderado severo que no puede ser controlado con fármacos de los dos pri- meros escalones de la escalera analgésica de la OMS. Por otra parte, en Atención Primaria es difícil y costoso el empleo de bombas de infusión (para la vía subcutánea o espinal) para mantener constantes los niveles plasmáticos de analgésicos y por tanto la vía oral o transdérmica son las más indicadas. Además, el parche es muy útil en pacientes con dolor crónico estable y con malos accesos venosos, o en los que la vía oral no es adecuada a causa de padecer vómitos, dificultad al tragar o mala absor- ción gastrointestinal debida a su enfermedad ( 1 3 , 1 9 ) . Debido a su simple manejo, muchos pacientes en su domicilio lo prefieren a cualquier otro opioide, sobre todo los pacientes ancianos y con dificultades para mantener una disciplina de administración. En pacientes que están siendo tratados a domicilio, se ha calculado que el parche puede reducir el tiempo de trabajo de los asistentes sanitarios en un 97% (20). Por otra parte, los largos intervalos de administra- ción (48-72 horas), facilitan el sueño de los pacientes y la vida de los cuidadores, además los pacientes pa- recen tener más control sobre sus propias vidas y el hecho de que la concentración plasmática sea estable hace que se produzca menos dolor incidental. Esto unido a la menor incidencia de estreñimiento, lo con- vierten en el opioide que mayor calidad de vida pres- ta a los pacientes (21). Las desventajas del parche estriban sobre todo en que se necesitan 12-18 horas para conseguir una analgesia adecuada al inicio del tratamiento y que existe una limitación de dosis debida a la piel dispo- nible, por ello muchos autores sugieren que se debe- ría disponer de una presentación de 200 µg . h - 1 lo cual está en investigación farmacéutica. 3.4. Utilización en niños Debido a la escasez de publicaciones, no se reco- mienda el uso en menores de 12 años ni en pacientes que pesen menos de 50 kg. No obstante, no hay nin- guna razón científica para esta limitación y con un seguimiento adecuado, éstas no tienen por qué ser estrictas. Se ha descrito una depresión respiratoria en un ni- ño de 2 años de edad en el cual sin intención se le aplicó un parche de fentanilo en la espalda, la retira- da del parche y la aplicación de naloxona, resolvie- ron los síntomas (22) 3.5. Otras indicaciones Se ha publicado la utilidad para el tratamiento a l a rgo plazo en pacientes en Unidades de Cuidados Intensivos que padecían traumatismo torácico, frac- tura de pelvis o intervenciones quirúrgicas mayores ( 1 0 ) . F E N TANILO TRANSDÉRMICO (DUROGESIC®): CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS YAPLICACIÓN CLÍNICA 1 2 5 7 3 Fig. 2.—Efectos adversos en 58 pacientes tratados con fentanilo transdérmico. (U. Dolor. Hospital U. Puerta del Mar. Cádiz). 3.6. Indicaciones terapéuticas de la Unidad del D o l o r del Hospital Puerta del Mar de Cádiz Desde mayo hasta diciembre de 1998 hemos hecho un seguimiento estricto de 58 pacientes con un inter- valo de edad entre 35 y 86 años, de éstos 40 pacientes padecían cáncer, 10 tenían dolor neuropático y 6 dolor por metástasis óseas. Dieciocho pacientes presentaban dolor de causa no oncológica, 12 de los cuales tenían dolor neuropático. En los pacientes que no habían te- nido tratamiento previo con morfina, se inició el trata- miento con la dosis de 25 µg . h- 1, en aquellos que habí- an sido tratados previamente con morfina se calculó la equivalencia y se convirtió la dosis de morfina a fen- tanilo siguiendo las tablas del Journal Drug Develop- ment descritas en este artículo. Cuando hubo que in- crementar la dosificación se hizo en intervalos de 25 µg . h- 1 tras 72 horas. El rescate cuando fue necesario se hizo empleando morfina de liberación inmediata (Sev- redol) o morfina subcutánea. El dolor se valoró me- diante escala visual analógica y el test de Lattinen considerando que el dolor estaba bien controlado cuando éste estaba ausente en reposo y no superaba los 40 mm en ningún momento así como cuando el test de Lattinen siempre estaba por debajo de 10. No conseguimos controlar el dolor adecuadamente en el 17,2% de los pacientes. Ningún paciente presentó de- presión respiratoria. Tuvimos que suspender el trata- miento en 5 pacientes, en un caso por náuseas y sudo- ración persistente y en 4 por analgesia inadecuada. Los efectos secundarios obtenidos en nuestra serie se muestran en la Figura 2. En resumen la tolerancia al tratamiento en nues- tros pacientes fue buena y el estreñimiento menos común que con morfina. Hemos notado que en pa- cientes con sudoración profusa que se sitúa entre el 5% de nuestros pacientes, la adhesión cutánea no fue buena, esto dificultó la absorción y disminuyó la analgesia. En principio, el sistema nos ha parecido sumamente fácil de uso y capaz de mejorar la calidad de vida de los pacientes así como el nivel de cumpli- miento cuando lo comparamos con otros opioides. 4. SEGURIDAD 4.1. D o l o r postoperatorio (indicación no re g i s t r a d a ) 4.1.1. Efectos respiratorios Se ha constatado hipoventilación en el 4% de los pacientes en los que se administró fentanilo transdér- mico en el periodo postoperatorio inmediato (23), aunque también se han publicado numerosos artícu- los en este mismo tipo de dolor sin que se hayan re- gistrado efectos respiratorios adversos (24), existe un consenso general de que los beneficios que pue- den producir en el dolor postoperatorio no superan a sus desventajas, sobre todo en pacientes hospitaliza- dos en planta donde los niveles de vigilancia son me- nores, se sabe que los problemas surgen sobre todo en las primeras 24 horas tras la aplicación del par- che. 4.1.2. Otros efectos Se ha descrito eritema e irritación de la piel en al- gunos estudios, aunque sin diferencias con el place- bo (25), así como sedación, náuseas y vómitos de menor importancia al igual que sucede con la mayo- ria de los opioides 4.2. Dolor o n c o l ó g i c o Muchos efectos adversos en este tipo de pacientes son producidos por la enfermedad en si misma, por otra parte la optimización a largo plazo de las dosis de fentanilo y la tolerancia que produce para algunos efectos adversos, hacen que éstos disminuyan con el paso del tiempo. En la Tabla I y Figura 3 mostramos un resumen de los efectos adversos producidos por fentanilo transdérmico (15). 4 . 2 . 1 . Efectos respiratorios En diversos estudios clínicos se han estudiado más de 300 pacientes que previamente habían sido tratados con opioides, en 2 de estos pacientes se produjo de- presión respiratoria que se resolvió con la retirada del parche, en ambos casos la dosis media de fentanilo fue de 200 µg . h- 1 (26). Se postula que esta escasez de efectos adversos es debido a quelos pacientes ya han tenido contactos iniciales con opioides, en cualquier caso se sabe también que se produce tolerancia rápida de la depresión respiratoria. Nosotros hemos tenido una paciente la cual había sufrido una depresión respi- ratoria severa tras la administración de 0,1 mg de morfina epidural (lo que demuestra la notable sensibi- lidad que tenía hacia los opioides), la cual al iniciar el tratamiento con fentanilo 25 µg . h- 1 tuvo una frecuen- cia respiratoria disminuida durante los dos primeros días que se normalizó con el segundo parche. 1 2 6 L.M. TORRES ET A L . R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 6, N.º 2, Marzo-Abril 1999 7 4 4.2.2. E s t r e ñ i m i e n t o Al igual que otros opioides, fentanilo transdérmi- co puede causar estreñimiento y requerir el uso de laxantes, sin embargo, los estudios clínicos y nues- tra propia experiencia demuestran que esto es me- nor que cuando se usa morfina oral (14), posible- mente debido a las diferencias entre las concentraciones que se necesitan para conseguir analgesia y las que se necesitan para producir una reducción de la actividad intestinal. Una vez que se ha iniciado el tratamiento, se produce un 66% de re- ducción en el número de pacientes que reportan es- treñimiento a los 14 días de tratamiento. En la com- paración con morfina, el 71% de los pacientes en tratamiento con morfina de liberación controlada tienen estreñimiento versus el 24% de los tratados con fentanilo (15). 4.2.3. Náuseas y vómitos Muchos pacientes con dolor oncológico tienen náuseas y vómitos como consecuencia de la enfer- medad o de la quimioterapia, no obstante en los tra- bajos publicados la incidencia de náuseas y vómitos es menor a lo publicado con morfina en un 58% pa- ra los vómitos, 41% para las náuseas y 23% para ambos (16). F E N TANILO TRANSDÉRMICO (DUROGESIC®): CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS YAPLICACIÓN CLÍNICA 1 2 7 7 5 TA B L A I . E F E C TOS ADVERSOS CON FENTA N I L O TRANSDÉRMICO (datos de Janssen-Cilag) Órgano Incidencia 1-2% 3-10% >10% Cardiovascular Arritmia Dolor Torácico Digestivo Flatulencia Anorexia Náusea Diarrea Vomitos Dispepsia Estreñimiento Boca Seca SNC Temblor Mareos Somnolencia Alucinaciones Confusión Ansiedad Astenia Agitación Depresión Reac. Paranoica Euforia Amnesia Nerviosismo Parestesias Síncopes Dific. Hablar Dific. Pensar Pesadillas Respiratorio Hemoptisis Disnea Faringitis Apnea Hipoventilación Hipo Piel Eritema Prurito Sudoración Picor Urogenital Ret. Urinaria Fig. 3.—Efectos adversos en una serie de 249 pacientes con dolor oncológico y tratados con fentanilo transdérmico du- rante 1-124 días (adaptado de Sloan PA et al) (21). 1 2 8 L.M. TORRES ET A L . R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 6, N.º 2, Marzo-Abril 1999 7 6 4.2.4. Efectos neurológicos Aunque algunos pacientes se quejan de mareos, la magnitud de las quejas es similar o menor a cuando son tratados con morfina u otros opioides. En general, tanto en los trabajos publicados como en la experiencia acumulada ya en nuestro país se aprecia la mejor tolerancia del fentanilo transdérmi- co que de la morfina. 4.2.5. To x i c i d a d Se ha descrito un síndrome de abstinencia en los periodos iniciales de conversión de morfina a fentani- lo transdérmico (27), el síndrome parece deberse a dependencia física más que psicológica, aunque la repercusión sobre los pacientes ha sido mínima. En todos los casos los síntomas (dolor abdominal, agita- ción, sudor y escalofríos) se aliviaron con la adminis- tración de una morfina de acción rápida. En todos los casos, la analgesia fue adecuada durante este periodo. Se ha descrito un caso de muerte por sobredosis en un hombre que tenía un parche de fentanilo en la mucosa bucal, en la autopsia se descubrieron niveles de fentanilo de 17,2 µg . l- 1, diez veces superiores a los terapéuticos. El paciente era adicto a benzodiacepinas y cocaína (28). Se ha descrito el caso de un paciente que padecía dolor neuropático que se administró un parche de 50 µg . h- 1 cortado en trozos y que tuvo una depresión respiratoria severa 60 minutos después (29), este ca- so demuestra la importancia de explicarle bien a los pacientes cómo aplicar el parche. Se ha publicado el caso de un paciente de 36 años que tuvo depresión respiratoria, que respondió a la naloxona tras calentar e inhalar un parche (30). Incluso se ha descrito una muerte tras el uso de un parche deshechable, se sabe que tras su uso los par- ches aún contienen una cantidad importante de fen- tanilo, este caso demuestra la importancia de expli- car a los pacientes la forma de deshacerse de los parches además, dado que los derivados de fentanilo no se detectan en los análisis toxicológicos de orina, cuando se sospeche una sobredosis debe hacerse un análisis específico en sangre para fentanilo (31,32). 4.2.6. C o n t r a i n d i c a c i o n e s Tratamiento del dolor postoperatorio sin una vigi- lancia de la saturación de oxígeno de una forma con- tinua. Se debe advertir a los pacientes con parche de fen- tanilo que no acerquen la superficie de la piel donde está el parche a zonas donde ésta se pueda calentar ex- cesivamente como lámparas, saunas, etc., ya que se podría incrementar la absorción de fentanilo, en estos casos los pacientes deben ser vigilados y advertidos por si se producen efectos adversos. La hipertermia cutánea por fiebre o por ventilación caliente forzada como se utiliza en algunos hospitales, puede incre- mentar la temperatura de la piel hasta 42º causando sobredosis en los pacientes tratados con parche de fentanilo (33). 4.3. Interacciones medicamentosas Se puede producir hipoventilación, hipotensión y sedación profundas con el uso concomitante de otros depresores del sistema nervioso central como sedantes, otros opioides, anestésicos, hipnóticos, fenotiazinas, benzodiacepinas, antihistamínicos y alcohol. 5. CONSIDERACIONES FA R M A C O E C O N Ó M I C A S Debido al incremento de pacientes con dolor que son tratados en las Clínicas del Dolor y a los eleva- dos costes de las mismas, cada vez se está mostrando más interés por buscar métodos y fármacos que con- sigan la misma analgesia a menor coste. En este sen- tido las consideraciones de los costes incluyen los sistemas reutilizables y los desechables así como el tiempo empleado por el equipo sanitario en el trata- miento y si el cumplimiento del mismo disminuye otros costes adicionales. Los estudios de farmaco- economía disponibles están basados, en países anglo- sajones, donde los precios y las repercusiones que los trabajadores sanitarios tienen en los costes totales del tratamiento son esencialmente distintos de los nuestros, por ello, la extrapolación es verdaderamen- te difícil, pero si nos comparamos con Inglaterra, se ha considerado allí que el costo total diario por pa- ciente en tratamiento con fentanilo transdérmico fue de 8,17 libras, 13,73 libras para morfina de libera- ción lenta y 17,69 libras para la morfina subcutánea (34), en España, el precio de fentanilo transdérmico para el inicio del tratamiento es de 213 ptas/día y su dosis equivalente de morfina tiene un costo de 144 ptas/día. Sería importante poder hacer un estudio de costes reales incluido la medicación coadyuvante y los costes por incumplimiento de los tratamientos, ya que sin duda la posibilidad de un adecuado cum- plimiento y sobre todo que el paciente pueda estar en su domicilio debe hacer disminuir los costos globales del tratamiento. 6. DOSIFICACIÓN Fentanilo se presenta en nuestro país en parches de 25, 50 y 100 µg . h - 1; en la Figura 4 se muestra la secuencia del modo de aplicación del parche. El par- che debe ser aplicado en un área intacta de la piel, por encima de la cintura. Esta zona debe ser prepara- da depilándola (sin rasurar) y limpiándola solo con agua sin provocar irritación de la piel. La dosis inicial se debe individualizar dependiendo del dolor del paciente. Debe ser de 25 µg . h- 1 sobre todo en pacientes con dolor moderado a severo que no pue- den ser controlados con analgésicosconvencionales, este proceder está especialmente indicado en pacientes ancianos, caquécticos o debilitados (35). En la Figura 5 mostramos las dosis equianalgésicas con otros opioides y en la Tabla II mostramos la conversión entre morfina y fentanilo (36). En cualquier caso, es nuestra opinión que en los pacientes que nunca hayan tomado opioides siempre se empiece con la dosificación de 25 µg . h- 1. Un procedimiento para transferir los pacientes de morfina a fentanilo puede ser el siguiente: 1.- Calcular los requerimientos de morfina en las 24h. anteriores. 2.- Convertir en dosis equianalgésicas siguiendo las indicaciones de la Figura 5 o Tabla II. 3.- Tener en cuenta que estas consideraciones están hechas a la baja y en nuestra experiencia y en la de muchos autores de esta forma se administrará solamen- te un 50% de la dosis necesaria, por lo que se requeri- rán ajustes posteriores para conseguir una analgesia eficaz. Muchos autores consideran que 25 µg de fentanilo equivalen de 90 mg de morfina al día. Durante el pe- riodo de adaptación todos los pacientes deben dispo- ner de morfina de liberación rápida para controlar el d o l o r, por otra parte, no todos los pacientes mantie- nen una analgesia adecuada durante las 72 horas y al- gunos requieren cambiar el parche a las 60 horas. La cantidad de parches que se pueden poner viene limi- tada por el número de piel disponible, así si quere- mos administrar 700 µg . h - 1 se necesitarían 280 cm 2 de piel (14). Cuando se vaya a finalizar un tratamiento con fen- tanilo, debe hacerse lentamente igual que con el res- to de los opiáceos, se sabe que unas 20 horas después de retirado el parche las concentraciones plasmáticas de fentanilo está aún sobre el 50%. En los casos en los que haya que retirar el parche bruscamente, debe hacerse un seguimiento estrecho de los pacientes du- rante las siguientes 12 horas. F E N TANILO TRANSDÉRMICO (DUROGESIC®): CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS YAPLICACIÓN CLÍNICA 1 2 9 7 7 Fig. 4.—Modo de aplicación. —El parche se aplica cada 3 días (72 horas). Para la aplicación de un nuevo parche, retirarel anteriory aplicar en una nueva zona Utilice el calendario recordatorio para realizarel cambio del/los parche/s. —Vd. se puede bañar, ducharo nadar, así como practicarcualquierdeporte. —Elija una zona de la piel de la parte superior del tronco o del brazo que se encuentre intacta y sin vello. No puede haber heridas di- minutas, ni tampoco signos de eritema, quemadura o radiación. —Recorte el vello residual con tijeras (no lo afeite, porque se alterará la piel). Si desea lavarla piel, utilice agua limpia sin jabón y com- pruebe que la piel está totalmente seca. 7. CONCLUSIONES El parche de fentanilo transdérmico es un nuevo sistema de administración de fentanilo que permite disponer de una concentración plasmática adecuada del mismo durante 72 horas tras la administración de un parche en la piel. El sistema se ha mostrado ca- paz de producir una analgesia adecuada en todo tipo de dolor crónico con menores efectos secundarios que las presentaciones de morfina oral, parenteral o espinal actualmente disponibles. La sencillez de ma- nejo y los escasos efectos adversos lo hacen espe- cialmente útil en el tratamiento ambulatorio, o en aquellos pacientes con dificultad para la ingestión oral o la toma continuada de medicamentos. B I B L I O G R A F I A 1 . Villiger JV, Ray LJ, Taylor KM. Characteristics of [3H] fentanyl binding to the opiate receptor. Neurop- hannacology 1983; 22: 447-5 2 . 2 . Bovil GJ. Which potent opioid? Important criteria for selection. Drugs 1987; 33: 520-3 0 . 1 3 0 L.M. TORRES ET A L . R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 6, N.º 2, Marzo-Abril 1999 7 8 C o rre s p o n d e n c i a . Luis Miguel Torres Morera. Jefe de Servicio de Anestesia, Reanimación y U. Dolor. Avda. Ana de Viya, 21. 11009 Cádiz. Teléfono: +34 956 242897, Fax: +34 956 242184 e-mail: lmtorres@arrakis.es Fig. 5.—Dosis equinalgésicas de diversos opioides con fentanilo transdérmico (25 µg . h- 1) TA B L A II. DOSIS EQUIANALGÉSICAS PA R A C O N - VERSIÓN DE MORFINA O R A L EN FENTA N I L O T R A N S D É R M I C O Morfina oral Fentanilo parche Fentanilo parche mg/día (mg/día) ( g.h-1) 3 0-9 0 0 , 6 2 5 9 1-1 5 0 1 , 2 5 0 1 5 1-2 1 0 1 , 8 7 5 2 11-2 7 0 2 , 4 1 0 0 2 7 1-3 3 0 3 1 2 5 3 3 1-3 9 0 3 , 6 1 5 0 3 9 1-4 5 0 4 , 2 1 7 5 4 5 1-5 1 0 4 , 8 2 0 0 5 11-5 7 0 5 , 4 2 2 5 5 7 1-6 3 0 6 2 5 0 6 3 1-6 9 0 6 , 6 2 7 5 6 9 1-7 5 0 7 , 2 3 0 0 3 . Michaels AS, Chandrasekaran SK, Shau JE . Drug permeation through human skin: Theory and in vitro experimetnal measurement. Am Inst Chem Eng 1975; 21: 985-9 6 . 4 . Hwang SS, Nichols KC, Southam MA. Tr a n s d e r m a l permeation: Phisiological and physicochemical as- pects. In: LehmannKA, ZechD, eds. Tr a n s d e r m a l f e n- tanyl. Berlin: Springer 1991; 1-7 . 5 . Duthie DJEt, Rowbotham DJ, Wyle R, Henderson PD, Nimmo WS. Plasma fentanyl concentration du- ring transdermal delivery of fentanyl to surgical pa- tients. Br J Anaesth 1998; 60: 614-1 8 . 6 . Lehman KA, Heinrich C, Van Heiss R. Balanced anesthesia and patient-controlled ana1gesia with fentanyl: minimum efective concentrations, accumu- lation and acute tolerance. Acta Anaesthesiol Belg 1998; 39 ~ 23. 7 . Varvel JR, Shafer SL, Haung SS, Coen PA, Stanski DR. Absorption characteristic of transderma1ly admi- nistered fentanyl. Anesthesiology 1989; 70: 928-3 4 . 8 . Esteve M, Levron JC, Flaisler B, et al. Does aging modify pharmacokinetics of transderma1 fentanyl?. Anesthesiology 1991; 75 (S): A 7 0 5 . 9 . Sandler AN, Baxter AD, Katz J, et al. A double blind p l a c e b o-controlled tria1 of transdetma1 fentanyl af- ter abdominal histerectomy: analgesic, respiratory and pharmacokinetics effects. Anesthesiology 1994; 81: 11 6 9-8 0 . 1 0 . K r o 11 W, List W F. Pain treatment in the ICU: Intra- venous, regiona1 or both? Eur J Anesthesio1 (S) 1997; 15: 49-5 2 . 11 . Reinhart DJ, Goldbert ME, Roth JV, et al. Tr a n s d e r- mal fernanyl system plus im ketorolac for the treat- ment of postoperative pain. Can J Anaesth 1997: 44: 3 7 7-8 4 . 1 2 . Simmonds MA. Transderma1 fernanyl: clmica1 de- velopment in the Unite States. Anticancer Dmgs 1995; 6: 35-8 . 1 3 . Sloan PA, Mou1in DE, Hays H. A c1inica1 eva1ua- tion of transderma1 therapeutic system fentamy1 for the treatment of cancer pain. J Pain Symptom Mana- ge 1998; 16: 102-11 . 1 4 . Korte W, Morant R Transderma1 fentany1 m uncorn- r o 11ed cancer pain-titration on a day-t o-day basis a procedure for safe and effective dose finding-a pi1ot study in 20 patients. Support Care Cancer 1994; 2: 1 2 3-7 . 1 5 . Jeal W, Benfield P. Transdermal fentany1. A t e v i e w of its pharmaco1ogical properties and therapeutic ef- ficacy in pain contro1. Drugs 1997; 53: 109-3 8 . 1 6 . Ahmedzai S, Brooks D. Transdenna1 fentanyl vetsus s u s t a i n e d-telease otal motphine in cancer pain: pre- ference, eff i c a c y, and qua1ity of 1ife. The T T S-F e n- tany1 Comparative Ttial Group. J Pain SymptomMa- nage 1997 May; 13 (5): 254-61. 1 7 . Simpson RK, Edmonson EA, Constance CF et a1. Transdermal fentanyl as treatment for chronic back pain. J Pain Symptom Manage 1997; 14: 218-24. 1 8 . Sofe1 S, Rotbol1 P, Staun M, et al. The use of opioid in patients with chronic abdomina1 pain and short bowe1 syndrome. Pain in Europe 1995; Ve t o n a . 1 9 . Grond S, Zech D, Lehman KA, et a1. Tr a n d e r m a 1 fentany1 in the 1Ong-tertn treatment of cancer pain: a prospective study of 50 patients with advanced can- cer of the gastrointestina1 tract of the head and neck region. Pain 1997; 69: 191-8 . 2 0 . Roback B, T h i r 1 w e 11 M, Cowans M, et a1. Potentia1 cost savings with fentany1 patches in comparison to ora1 or parentera1 opioid: a pi1ot study. A m e r i c a n Pain Society 14th Annual General Meeting 1995; Sep 17-21 Montreal. 2 1 . Hammack JE, Mail1iard JA, Loprinzi CL, et al. Transderma1 fentany1 in the management of cancer pain inambulatory patients: an open-label pilot study. J Pain Symptom Management 1996; 12: 234-40. 2 2 . Hardwick WE, King WD, Palmisano PA. Respiratory depression in a child urlintentionally exposed to transdetma1 fentanyl patch South Med J 1997; 90: 9 6 2-4 . 2 3 . Sevarino FB, Paige D, Sinatra RS, et a1. Postoperati- ve analgesia with parenteral opioids: does conti- nuous de1ivery uti1izing a transderma1 opioid prepa- raation affect ana1gesic efficacy of patient safety? J C1in Anesth 1997; 9: 173-8 . 2 4 . Miguel R, Kreitzer J, Reinhart D. Postoperative pain control with a new transdermal fentanyl delivery system. Anesthesiology 1995; 83: 470-7 7 . 2 5 . Marquardt KA, Tharratt RS, Musal1am NA. Fen- tany1 remaming in a transderma1 system fo11 O w i n g three days of continuous use. Am Phannacother 1995; 29: 969-7 1 . 2 6 . Miser AW, Naranj PK, Dothage JA, et al. Tr a n s d e r- ma1 fentanyl for pain control in patient with cancer. Pain 1989; 37: 15-2 1 . 2 7 . Higgs CMV, Vellabrincat J. Withdrawal with transder- mal fentanyl. J Pain Symptom Manage 1995; 10: 4-5 . 2 8 . Kramer C, Tawney M. A fatal overdose of transder- mal administered fentanyl. J Am Osteopath A s s o c 1998; 98: 385-6 . 2 9 . Klockgether A, Hildebrandt J. Opioid intoxication. Inappropiate administration of transdermal fentanyl. Anaesthesist 1997; 46: 428-9 . 3 0 . Marquardt KA, Tharratt RS. Inhalation abuse of fen- tanyl patch. J Toxicol Clin Toxicol 1994; 32: 75-8 . 3 1 . Flanagan LM, Buts lD, Anderson WH. Fentanyl pat- ches left on dead bodies - potential source of drug for abusers. J Forensic Sci 1996; 41: 320-1 . 3 2 . Holdiness MR A review of contact dermatitis asocia- ted with transdermal therapeutic system. Contact Dermatitis 1989; 20: 3-9 . 3 3 . Rose PG, Macfee MS, Boswell MV. Fentayl transder- mal systema overdose secondary to cutaneous hy- perthermia. Anesth Analg 1993; 77: 390-1 . 3 4 . Bloor K, Leese B, Maynard A. The costs of managing severe cancer pain and potential savings from trans- dermal administration. Eur J Cancer A 1994; 30: 4 6 3-8 . 3 5 . Holdsworth MT, Forman WB, Killilea TA, et al. Transdermal fentanyl disposition in elderly subjetcs. Gerontology 1994; 40: 32-7 . 3 6 . Donner B, Zenz M, Tryba M, et al. Direct conversion from oral morphine to transdermal fentanyl: a mul- ticenter study in patients with cancer pain. Pain 1996; 64: 527-3 4 . F E N TANILO TRANSDÉRMICO (DUROGESIC®): CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS YAPLICACIÓN CLÍNICA 1 3 1 7 9
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