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página 1 Reseña de los sitios de acción de los opiáceos El mecanismo de acción de los opiáceos en los niveles medu- lar y supraespinales es descrito por Willer y Le Bars [234] en este tratado. Receptores opiáceos Desde hace muchos años se sabe que el efecto de los opiá- ceos reside en su acción sobre los receptores. En 1971 se demostró la existencia de estos receptores [81]; con poste- rioridad, tres equipos, de manera casi simultánea e inde- pendiente, aportaron las pruebas en 1973 [165, 200, 218]. Poco tiempo después, aparecieron dos clasificaciones, la de Martin et al [134] según la cual existirían tres tipos de receptores en el perro espinalizado (µ, κ y σ) y la de Lord et al [125], según la cual habría dos tipos de receptor en el órgano aislado: el íleon de cobayo muy rico en receptores µ para los cuales la morfina, la ß-endorfina y la naloxona tienen una fuerte afi- nidad y el conducto deferente de ratón, muy rico en recep- tores δ, que fijan muy específicamente las encefalinas. Los receptores σ ya no se clasifican entre los receptores opiá- ceos, ya que son también sitios de unión de las moléculas alucinógenas de la familia de las fenciclidinas. Actualmente, la mayor parte de los autores aceptan que los receptores opiáceos serían de tres tipos µ, δ y κ. A cada tipo de recep- tor le corresponde una familia de endomorfinas. Ninguna de estas sustancias es específica para uno de estos recepto- res, sino que presentan una afinidad mayor o menor por estos distintos receptores. Las endorfinas tienen una afini- dad preferente por los receptores µ, las encefalinas por los receptores δ y las dinorfinas por los receptores κ. Por otro lado, estas tres familias principales de endomorfinas deri- van de tres propéptidos diferentes. La proopiomelanocor- tina da origen a la ß-endorfina, la proencefalina A, a las encefalinas, y la proencefalina B, o prodinorfina, a las dinorfinas. 36-371-A-10 © E ls ev ie r, P ar ís E N C IC L O P E D IA M É D IC O -Q U IR Ú R G IC A – 3 6 -3 7 1 -A -1 0 Farmacología de los opiáceos y de los antagonistas de la morfina Probablemente los efectos del opio sean conocidos desde hace más de 4 000 años antes de Cristo. Se acepta de modo general que, hace 5 000 años, los sumerios, que ocupaban el territorio del actual Irak, cultivaban la amapola para extraer el opio de sus granos con fines religiosos o medicinales. Desde entonces fue necesario esperar hasta 1817 cuando Sertürner publicó la extracción del principio activo del opio que denominó morfina, de Morfeo, dios del sueño. Algunos años más tarde se aisló la codeína del opio. Hacia los años 1850, se empezó a utilizar la morfina en interven- ciones quirúrgicas, especialmente durante la guerra franco-prusiana y la guerra civil norteamericana. En 1901, el japonés Katawata inyectó morfina en el espacio suba- racnoideo, técnica redescubierta 75 años más tarde [137]. Durante la primera mitad del siglo veinte se sintetizaron distintos agonistas opiáceos y agonistas antagonistas: N- alilnorcodeína, metadona, N-alilnormorfina, morfina, meperidina; luego, otras sustan- cias opiáceas durante la segunda mitad del siglo. La existencia de receptores de opiáceos fue demostrada desde principios de los años 1970, evidenciándose poste- riormente la existencia de las endomorfinas y, por último, más recientemente, se clo- naron de los tres receptores opiáceos principales: µ, δ y κ. No obstante, a pesar de la antigüedad de los conocimientos sobre los efectos de los opiáceos y del cúmulo de trabajos dedicados a ellos, aún quedan algunos interrogantes sobre su exacto mecanismo de acción, junto con la imposibilidad hasta la fecha, sobre todo, de poder disociar la analgesia y la depresión respiratoria. M. Chauvin Marcel CHAUVIN: Professeur des Universités, praticien hospitalier, Service d’anesthésie-réanimation chirurgicale, hôpital Ambroise-Paré, 9, avenue Charles-de-Gaulle, 92100 Boulogne Billancourt cedex. página 2 Distintas sustancias, tanto agonistas como antagonistas, actúan sobre estos receptores con una afinidad y una selec- tividad diferentes. La morfina y la naloxona se unen de manera preferente con los receptores µ, aunque poco selec- tivamente ya que interaccionan también con los receptores δ y κ. En los estudios se utilizan agonistas y antagonistas cada vez más selectivos para definir estos receptores: la DAGO ([D-ala2-MeFe4-gliol5] encefalina) y el CTOP, aná- logo de la somatostatina, agonista y antagonista respectiva- mente de los receptores µ; la DTLET (deltacefalina), la DPDPE (D-Pen2-Dpen5-encefalina) y el BUBU (Tir-D-Cis [StBu]-Gli-Fe-Leu-Tr [OtBul], agonistas, y el naltrindol, antagonista de los receptores σ; los compuestos U50 488 y U69 593 selectivos para los receptores κ. La naloxazona, derivado hidraxinado de la naloxona, es otro antagonista de los receptores µ, que da origen a la subdivisión de éstos en dos subclases µ1 y µ2 [163]. Los receptores µ1 tienen alta afinidad para la morfina. Son responsables de la analgesia y son bloqueados por la naloxona y naloxozona. Los recepto- res µ2, de baja afinidad, precisan de altas dosis de morfina para su activación, no son bloqueados por la naloxozona y son responsables de la depresión respiratoria. Al igual que los receptores µ, los receptores k se diferencian en subcla- ses: κ1, κ2 y κ3, según su sensibilidad a distintos agonistas. De este modo, la definición de los receptores opiáceos ha- bía permanecido determinada según criterios farmacológi- cos hasta 1992, por la utilización de ligandos de gran afini- dad. Finalmente, recientemente, cuatro equipos han reali- zado en modelos murinos la clonación de los receptores δ [67, 111], κ [238] y finalmente de los µ [47]. Estos tres receptores tienen una estructura muy parecida. De unos 400 aminoá- cidos, entre el 55 % y el 70 % de las secuencias, son simila- res o idénticas, lo que confirma las hipótesis según las cua- les los receptores opiáceos no son independientes unos de otros, sino que forman complejos multirreceptores. Estos receptores se parecen a otros receptores ya conocidos (somatostatina, angiotensina, interleuquina-8), lo cual explica que un ligando pueda actuar sobre varios recepto- res de acción muy distinta. No obstante, la clonación de estos receptores debería conducir a la síntesis de sustancias agonistas y antagonistas de gran selectividad. Acción de los opiáceos sobre las corrientes iónicas transmembrana [59] Al fijarse a los receptores opiáceos, los opiáceos producen efectos primarios sobre las membranas. Son principalmente inhibidores aunque también pueden ser excitadores. En rea- lidad, los receptores opiáceos están acoplados a una proteí- na G que inhibe (Gi) o estimula (Gs) la adenilciclasa. La principal acción de la activación de los receptores por los opiáceos es una inhibición, con la consiguiente disminución de la concentración intracelular de AMP cíclico (ácido ade- nosinmonofosfórico), lo que da lugar a la abertura de los canales de potasio y la hiperpolarización de las membranas. Dicha proteína G puede también actuar independiente- mente del AMP cíclico en el canal del calcio. Esta interac- ción receptores-proteína G se atribuye a los receptores µ y δ. Por el contrario, los agonistas actuarían disminuyendo la conductancia cálcica por el cierre directo de los canales de calcio. De este modo, el AMP cíclico y el calcio intracelular desempeñan el papel de segundos mensajeros para los opiá- ceos, como también sucede con muchos otros ligandos. En particular, determinan la liberación de neurotransmisores. Estos efectos inhibitorios primarios pueden conducir a una disminución de la frecuencia de descarga de las neuronas que da lugar a la inhibición de la transmisión sináptica. No obstante, los opiáceos pueden también provocar efectos excitadores, bien por una acción directa del intermediario, sobre todo de la proteína G, bien indirectamente por la inhi- bición de mecanismos inhibidores. Muchos de estos segundos mensajeros, constituidos por un flujo iónico,el AMPc, el diacliglicerol, el inositol trifosfato, son capaces de activar los genes FOS y JUN y de activar rápidamente la producción de las proteínas correspon- dientes, FOS y JUN. Estos genes se dicen «de expresión inmediata», denominándose también «oncogenes» dado que se describieron inicialmente en tejidos cancerosos. Las proteínas FOS y JUN son dímeros que regulan la trans- cripción de numerosos genes, tales como los de la proen- cefalina y la prodinorfina, y que participarían en los fenó- menos de neuroplasticidad, también llamada plasticidad sináptica, al producir un aumento de la transmisión del mensaje nociceptivo [50]. De este modo se ha demostrado una producción de proteínas C-FOS en las neuronas del asta dorsal de la médula tras la aplicación de estímulos nociceptivos, térmicos, químicos o eléctricos. La morfina administrada por vía sistémica en la rata disminuye de manera dependiente de la dosis este aumento de proteínas C-FOS en la médula [170]. No obstante, cabe precisar el carácter no específico de la aparición de estas proteínas C- FOS y C-JUN tras un estímulo nociceptivo. Aparecen en el sistema nervioso, como en el hipocampo tras una crisis comicial y en la retina tras exposición a la luz, y fuera del sistema nervioso en otras circunstancias. Distribución de los receptores opiáceos Las técnicas de autorradiografía han permitido conocer mejor los sitios selectivos de fijación de los opiáceos lográndose una verdadera cartografía de dichos recepto- res en las distintas estructuras del sistema nervioso central. No obstante, la extrapolación de los estudios en modelos animales al hombre es imposible debido a variaciones importantes de la distribución de estos receptores entre las especies. Localizaciones medulares Los receptores opiáceos medulares están situados principal- mente en las láminas superficiales de la médula, I (zona marginal de Waldeyer) y II (sustancia gelatinosa), estando presentes en menor número en las láminas más profundas. En la rata, el 70 ó 90 % de estos receptores son de tipo µ, entre el 5 y el 30 % son δ y entre el 5 y el 9 %, κ [59]. Los receptores opiáceos se sitúan en el extremo de las fibras C y Aδ (localización presináptica) y en las dendritas de las deutoneuronas (localización postsináptica) correspondien- tes. Estas localizaciones respectivas, pre y post sinápticas, varían según el tipo de receptor [18]. Se ha demostrado una acción presináptica para los receptores µ y δ pero no para los receptores κ [18]. El uso de antagonistas de los recepto- res µ y δ ha demostrado su independencia de acción en la médula. Los dos receptores están implicados en todas las pruebas de antinocicepción, excepto en las estimulaciones químicas viscerales para las cuales los receptores δ son menos eficaces. Los efectos medulares de las sustancias opiáceas kapaérgicas parecen ser moderados. Localizaciones supraespinales A nivel supraespinal, los receptores opiáceos están presen- tes en numerosas estructuras. Los receptores µ se encuen- tran sobre todo en la sustancia periacueductal, los núcleos dorsal y mediano del rafe, el estriado, el córtex (capas I y III), el hipocampo y el tálamo. Los receptores δ se localizan especialmente en el córtex (capas I, II y VI) y en el estriado (putamen, globus pallidus) y los receptores κ, en el núcleo accumbens, el hipocampo y el tálamo. Anestesia FARMACOLOGÍA DE LOS OPIÁCEOS Y DE LOS ANTAGONISTAS DE LA MORFINA página 3 Los opiáceos se dividen en dos clases: los agonistas puros o opioides y los agonistas antagonistas. Difieren en muchas características, ya sea en la relación dosis-efecto o en la antagonización de las acciones de los opioides por los ago- nistas antagonistas. Estas distinciones también determinan sus usos, muy diferentes. Agonistas opiáceos Los agonistas opiáceos tienen las mismas propiedades far- macológicas, dependientes de la dosis, que se refieren sobre todo a la analgesia, la depresión respiratoria y los efectos digestivos. Difieren entre sí principalmente por su potencia, duración y latencia de acción. Estos últimos fac- tores están determinados por sus propiedades en relación con los receptores opiáceos y por su difusión tisular. Actividad in vitro Al igual que todas las sustancias que actúan sobre recepto- res, los opiáceos se definen por una afinidad y una actividad intrínsecas. La afinidad de una sustancia por un receptor caracteriza la facilidad con la cual ésta se fija a su sitio receptor específico. La afinidad de los opiáceos por los receptores µ ha sido deter- minada in vitro a partir de homogeneizados de cerebro [123, 208]. Se cuantifica por la inversa de la constante de inhibición de la unión estereoespecífica del sufentanilo tritiado en los recep- tores µ. El sufentanilo forma parte de los opiáceos de mayor afinidad; la morfina, el fentanilo y el alfentanilo tienen una afinidad intermedia y la meperidina es de los que presentan una afinidad más débil (cuadro I). Esta afinidad condiciona en gran parte la potencia de acción, ya que se ha encontrado una relación lineal positiva entre la constante de inhibición Ki y la dosis analgésica eficaz en la rata [123]. De este modo, la relación de equipotencia entre el fentanilo y el sufentanilo no es muy distinta de la relación de afinidad por los receptores µ de los dos opiáceos. La afinidad de los opioides por los receptores µ condiciona también su vida media de disociación. El sufentanilo, que tiene una afinidad 16 veces más elevada que la del fentani- lo, tiene también una vida media de disociación más larga (25 minutos frente a 1,2 minutos). La actividad intrínseca es la actividad desarrollada por una molécula fijada a un receptor. Los opioides, clasificados típi- camente como agonistas puros, deberían tener todos una actividad intrínseca máxima. Por tanto, todos deberían desa- rrollar un mismo efecto fisiológico por la ocupación de un mismo número de receptores. Según los estudios que utili- zan un bloqueo irreversible [2] de los receptores µ por un antagonista no competitivo µ (ß- funaltrexamina) o bien un modelo de tolerancia [76, 216]. Los opioides no desarrollan la misma actividad intrínseca. El sufentanilo y el alfentanilo tie- nen una ocupación proporcional de receptores más baja que la morfina, lo cual explica que la morfina es un agonista menos eficaz que el sufentanilo y el alfentanilo. Relación entre las propiedades fisicoquímicas y la difusión en el sistema nervioso central Las cronologías de la acción de los opiáceos dependen de sus respectivas difusiones al sistema nervioso central (SNC). La fracción difundible es la fracción libre (no fijada a las proteínas plasmáticas) y no ionizada. Depende del grado de fijación a las proteínas plasmáticas y del pKa (cuadro II). Todos los opiáceos son bases débiles. Dado que el pKa de alfentanilo es el más bajo, su fracción difundible es consi- derable pese a su fijación a proteínas elevada [148]. El pKa del sufentanilo es ligeramente inferior al del fentanilo, pero puesto que su fijación a proteínas es más fuerte, su fracción difusible es igual a la de fentanilo. Las fracciones difundi- bles del fentanilo [3, 22, 105, 148] y del sufentanilo [22, 148] varían de forma significativa con el pH plasmático, teniendo en cuen- ta sus valores de pKa. En cambio, la fracción difundible del alfentanilo no se modifica por variaciones de pH entre 7,20 y 7,60 [22, 105, 148]. La difusión de la base no ligada a las proteínas (fracción difundible) depende de dos factores: la liposolubilidad y el volumen del compartimento central [99]. La difusión de los opiáceos a ambos lados de la barrera hematoencefálica es pasiva, responde al gradiente de la concentración trans- membrana y se efectúa de forma más rápida cuanto más liposoluble sea la molécula. De este modo, cuando el agen- te es muy liposoluble, la difusión transmembrana es consi- derable y se alcanza rápidamente el equilibrio entre el plas- ma y el SNC. En cambio, cuando el opiáceo es poco liposo- luble, no puede alcanzarse el equilibrio. Los opiáceos difie-ren en su liposolubilidad. La morfina es el menos liposolu- ble; los otros opiáceos son mucho más liposolubles (cuadro II), siendo los más liposolubles el fentanilo y el sufentanilo. La base es ligeramente más liposoluble en el caso del fenta- nilo que en el del sufentanilo. Sin embargo, dado que el porcentaje de base para un pH de 7,40 es más elevado en el sufentanilo que en el fentanilo, la liposolubilidad del pri- mero en el organismo es superior a la del segundo (cuadro II). El alfentanilo está clasificado como uno de los opiáceos de liposolubilidad intermedia, entre la morfina y el fenta- nilo; la meperidina también pertenece a este grupo. El volumen del compartimento central (V1) también deter- mina la cantidad de moléculas que difunden al SNC, ya que esta difusión es dependiente de la concentración. Cuanto más reducido es V1, más alta es la concentración inicial del fár- maco en este compartimento. El alfentanilo tiene un V1 par- ticularmente pequeño, en comparación con el fentanilo y el sufentanilo, de manera que las concentraciones iniciales equi- valentes para una misma dosis inyectada son 7 veces mayores para el alfentanilo que para el fentanilo o el sufentanilo. El índice de difusión se expresa, por todas las razones ya citadas, mediante la siguiente ecuación: F difundible x liposolubilidad Índice de difusión = ———————————————————— V1 36-371-A-10 Farmacología de los opiáceos Cuadro I.– Actividad de los opioides en los receptores µ. Según Leysen et al [123] y Stahl et al [208]. * KI: constante de inhibición de la unión estereoespecífica de sufentanilo tritiado sobre los receptores µ (en nM), que sirve para determinar la afinidad por los receptores. Cuanto más bajo sea el valor de KI, mayor afinidad tiene la molécula. ** no determinable debido al tiempo de disociación sumamente rápido. Morfina Alfentanilo Meperidina Fentanilo Sufentanilo KI (nM)* 5,7 ** 173,5 1,6 0,1 Vida media de 5 < 1 1,2 25 disociación lenta (minutos) página 4 En el cuadro II se detallan los valores de los índices de difu- sión de distintos opiáceos en relación con la meperidina tomada como referencia (índice de difusión = 1). El fentanilo y sus dos derivados tienen mejores índices de difusión que la morfina y la meperidina. Como consecuen- cia, existe un desfase importante para la morfina en la evolu- ción de las concentraciones entre el SNC y el plasma [102, 159], lo que no sucede con una sustancia muy difundible como el fentanilo, para el cual el pico de concentración en el líquido cefalorraquídeo (LCR) se alcanza muy rápidamen- te, en unos pocos minutos, siendo su disminución en el SNC paralela a la del plasma [100]. Estos datos farmacoci- néticos explican la latencia de acción breve del fentanilo y su corta duración de acción cuando se inyecta una dosis no muy grande. La disminución del fármaco en el SNC se efectúa por redifusión del opiáceo desde los sitios de acción hacia el plasma y, a continuación, hacia los múscu- los [101] Los índices de difusión del alfentanilo y el sufenta- nilo son aún más elevados, de suerte que los picos de con- centración en el SNC deben ser aún más precoces que con fentanilo. Además, las latencias de acción son más cortos, particularmente para el alfentanilo [188, 189]. Por otra parte, se ha propuesto una hipótesis [189] para explicar la corta duración del efecto del alfentanilo según la cual existiría una liposolubilidad necesaria y suficiente para permitir la redifusión rápida y óptima de un opiáceo desde el SNC hacia el plasma. Tal sería el caso del alfenta- nilo; todo aumento de la liposolubilidad por encima de este valor no se traduciría en una disminución adicional de la duración de acción. Al contrario la prolongaría. Una lipo- solubilidad demasiado alta, como la del fentanilo o el sufen- tanilo, determinaría una fijación importante en sitios inac- tivos de naturaleza lipídica (fosfolípidos de membranas), lo que daría lugar a difusiones sucesivas entre sitios específicos (receptores opiáceos) y no específicos, lo cual produce una fijación prolongada en los receptores opioides. Estos fenómenos de difusión y redifusión afectan a la duración de acción independientemente de la vida media de eliminación (t 1/2 ß), si las concentraciones mínimas activas en los sitios de acción se alcanzan antes del final de la fase de distribución. En cambio, en el caso contrario, la t 1/2 ß afecta a la duración del efecto, situándose las con- centraciones mínimas eficaces a lo largo de la fase de eli- minación (fig. 1). Estas dos situaciones dependen de la dosis administrada. Vida media de eliminación, volumen de distribución y aclaramiento plasmático Al igual que para todos los fármacos, la vida media de elimi- nación es proporcional al volumen de distribución (Vd) e inversamente proporcional al aclaramiento total (Cl). El volu- men de distribución de los opiáceos consiste principalmente en el territorio muscular debido a su vascularización [101]. Es- tas distribuciones y redistribuciones del opiáceo en los mús- culos dependen también de su liposolubilidad (cuanto más liposoluble es el opiáceo, más grande es el Vd). Por lo tanto, no es de extrañar que el volumen total aparente de distri- bución en el equilibrio (Vdss) del alfentanilo sea 6 veces menor que el del fentanilo o el del sufentanilo (cuadro III). El gran volumen de distribución del fentanilo es responsa- ble de su larga vida media de eliminación aunque su acla- ramiento sea elevado. En realidad el factor limitante de la eliminación del fentanilo del organismo no es su metabo- lismo hepático, sino el volumen de distribución, siendo las constantes de transferencia desde los territorios V2 y V3 inferiores a la constante de eliminación. Por esto, la prime- ra consecuencia del gran volumen de distribución del fen- tanilo es su acumulación en el organismo, la cual se obser- va en caso de dosis altas, únicas o acumuladas tras readmi- nistración o por infusión continua. De manera que a dosis bajas, el fentanilo tiene una corta duración de acción, pero se convierte en un opiáceo de duración de acción muy larga a dosis altas. La segunda consecuencia del gran Vdss es la recirculación del fentanilo desde el territorio muscular durante el calentamiento de la fase de despertar por la reversibilidad de la vasoconstricción peroperatoria de este territorio. Las recirculaciones dan lugar a picos secundarios durante la fase de eliminación [140, 210, 213] pudiendo, de esta manera, participar en la depresión respiratoria secundaria descrita con el fentanilo durante el período de despertar. En cambio, el alfentanilo tiene un volumen de distribución mucho más pequeño. Las consecuencias son las siguientes: — vida media de eliminación corta aunque el aclaramien- to sea menor que el del fentanilo; — ausencia de recirculación; — acumulación en los músculos mucho más reducida que para el fentanilo; — en cambio, la distribución del alfentanilo se termina rápidamente y la farmacocinética de este tipo de medica- mento puede ser modificada mucho más fácilmente por retrasos en la eliminación hepática (cuadro IV) que en el caso del fentanilo [69, 84, 98]. De hecho, algunos autores [208] han contemplado la posibili- dad de que el alfentanilo tenga una farmacocinética mucho más previsible que la del fentanilo debido a su t 1/2 ß más corta y menos susceptible de alargarse en caso de adminis- tración prolongada. Esta hipótesis ha sido desmentida por varios estudios [133, 194, 239] en los que se ha mostrado que la vida media de eliminación del alfentanilo puede ser, en algu- Cuadro II.– Fracción difusible e índice de difusión (Según Meuldermans et al [148]). *valores descritos tomando meperidina como referencia. Morfina Meperidina Alfentanilo Fentanilo Sufentanilo pKa 7,9 8,6 6,5 8,4 8,0 Base (%) 23 7 89 9 20 Fracción libre (%) 70 30 9 16 7 Fracción difundible (%) 16,1 2,1 8 1,4 1,4 V1(I) 23 88 11 60 50 Coeficiente octanol/agua 1,4 39 128 813 1 778 (pH 7,40) Índice* de difusión 1,1 1 100,0 20,4 53,5 (pH 7,40) 1 Concentraciones plasmáticas de fentanilotras una única inyec- ción intravenosa de 2,5, 10, 25 y 100 µg/kg de fentanilo (Según Andrews y Prys-Roberts [5]). Tiempo (h) Umbral de recuperación de la ventilación espontánea C o nc en tr ac ió n p la sm át ic a d e fe nt an ilo ( ng ·m l-1 ) Anestesia FARMACOLOGÍA DE LOS OPIÁCEOS Y DE LOS ANTAGONISTAS DE LA MORFINA página 5 nos enfermos, mucho más larga de lo previsto. Estos retrasos de eliminación dan lugar a la acumulación de alfentanilo en casos de administración prolongada, haciendo imprecisa la predicción de las concentraciones plasmáticas alcanzadas con una infusión continua [11, 131, 132]. Corresponden a disminucio- nes del aclaramiento plasmático como consecuencia de ano- malías de la actividad metabólica de las enzimas que contribu- yen a la degradación del opiáceo. El alfentanilo es metaboliza- do en el hígado por enzimas específicas del citocromo P-450 [150]. Se calcula que el 10 % de los enfermos sin afectacion hepática pueden presentar retrasos de metabolización del alfentanilo como consecuencia de un polimorfismo genético de la síntesis de estas enzimas [91, 119, 194]. Se han observado tales variaciones individuales de la actividad enzimática del cito- cromo P-450 con otras sustancias como la antipirina, la debri- soquina y el cortisol. El metabolismo hepático del alfentanilo está también alte- rado en los casos de insuficiencia hepatocelular [69], de dis- minución del gasto cardíaco [42] y de interacciones medica- mentosas con cimetidina y eritromicina [9, 10], lo que signifi- ca que el alfentanilo se debe administrar con precaución al enfermo en tratamiento con estos antibióticos. Como consecuencia de los primeros estudios farmacocinéti- cos, el sufentanilo fue clasificado como intermedio entre el fentanilo y el alfentanilo (cuadro III). En particular, parecía acumularse menos que el fentanilo. De hecho, trabajos más recientes en los que se ha estudiado el sufentanilo en infu- sión continua [55, 97] han revelado que se había subestimado su volumen de distribución y que, por el contrario, su Vdss es incluso mayor que el del fentanilo (cuadro V). Además, en caso de insuficiencia hepática, se ha demostrado que, al igual que con el sufentanilo, la t 1/2 ß no se alarga en caso de administración de una dosis única para una intervención qui- rúrgica de una hora [43]. Esta distribución del sufentanilo, mayor que la del fentanilo, explica una disminución plasmá- tica más rápida y más acusada y, por consiguiente, una vida media de disminución de las concentraciones particular- mente corta en el compartimento central [103, 197]. Las con- centraciones plasmáticas se hacen rápidamente inferiores a los umbrales plasmáticos eficaces. De este modo, la duración de acción es más corta que la del fentanilo y, en caso de admi- nistración en infusión continua, debería producirse una acu- mulación importante de sufentanilo en el organismo, capaz de inducir un efecto prolongado tras finalizar su adminis- tración [103, 196, 197] para duraciones de infusión más largas que con fentanilo. En un modelo informatizado de simula- 36-371-A-10 Cuadro III.– Principales características farmacológicas de los opiáceos. a: Murphy y Hug [155] - b: Mather et al [136] - c: McClain y Hug [141]- d: Bovill et al [23] - e: Chauvin et al [42] - f: Bovill et al [24] - g: Schedewie et al [185]. Abreviaturas: t 1/2 π: vida media de distribución de la fase rápida. T 1/2 α: vida media de distribución de la fase lenta. T 1/2 ß: vida media de eliminación. V1: Volumen del compar- timento central. Vdss: volumen de distribución en el estado de equilibrio. Cl: aclaramiento plasmático. EH: coeficiente de extracción hepática. Vida media Distribución t 1/2 π (min) t 1/2 αα (min) t 1/2 ß (min) Inicial (l/kg) Total (l/kg) Aclaramiento (ml/kg/min) Metabolismo EH Eliminación Volumen de distribución Morfinaa 1,2 9 1,7 0,13 3,4 23 Glucuronil transferasa Meperidinab – 3,3 3,1 0,60 2,8 12 P 450 Fentaniloc 1,8 13,4 3,7 0,36 4,0 12,7 P 450 0,61 Alfentanilod 1,3 9,4 1,5 0,12 1,0 7,6 P 450 0,40e Sufentanilof 1,4 17,7 2,7 0,16 1,8 12,7 P 450 0,80 g Cuadro IV.– Factores que modifican la famacocinética del alfenta- nilo. Factores que disminuyen el aclaramiento plasmático — cirrosis; — insuficiencia cardíaca; — edad superior a 70 años; — cirugía abdominal; — cimetidina; — eritromicina; — ß-bloqueantes. Factores que modifican la fracción libre — síndrome inflamatorio; — insuficiencia renal. Cuadro V.– Parámetros farmacocinéticos del sufentanilo adminis- trado en infusión continua. M ± DE Abreviaturas: V1: volumen del compartimento central. V2 y V3: volumen de los comparti- mentos periféricos correspondientes. Vdss: volumen de distribución en el estado de equi- librio. Cl: aclaramiento plasmático. 1 1/2 ß: vida media de eliminación. Hudson et al Cork et al [97] [52] V1 (l/kg) 0,254 ± 0,090 – V2 (l/kg) 0,616 ± 0,146 – V3 (l/kg) 7,85 ± 4,42 – Vdss (l/kg) 8,72 ± 4,47 3,91 ± 1,89 Cl (ml/kg/min) 15,0 ± 3,2 15,5 ± 2,7 T 1/2 ß (h) 12,1 ± 5,8 4,7 ± 2,2 2 Simulación del tiempo necesario para una disminución del 50 % de la concentración plasmática (vida media aparente) tras dura- ciones variables de infusión continua de fentanilo, alfentanilo, sufentanilo y remifentanilo (Según Egan et al [66]). Duración de la infusión (minutos) Fentanilo Alfentanilo Sufentanilo Remifentanilo V id a m ed ia a p ar en te ( m in ut o s) página 6 ción, Shafer y Varvel [197] han demostrado que, al suspender la administración en infusión continua, el tiempo de dismi- nución en el 50 % de la concentración en V1 es siempre más corto con el sufentanilo que con el fentanilo. En cambio, al final de una infusión continua de más de ocho horas, el tiem- po de disminución del sufentanilo es más largo que el de alfentanilo. Este parámetro farmacocinético es la vida media relacionada con el contexto clínico (context sensitive half time) [95]. Al no alcanzarse el estado de equilibrio, es independiente de la vida media de eliminación para estos opiáceos después de infusiones de corta duración (fig. 2). De esta manera, el per- fil farmacocinético del sufentanilo se parece al de los agentes con una extensa distribución, tales como el propofol, lo que explica por qué el sufentanilo podría adaptarse mejor que el alfentanilo a una infusión continua de 3 ó 4 horas. Farmacocinética de la vía peridural Una sustancia administrada por vía peridural tiene varias posibilidades de difusión (fig. 3). Puede difundir sucesiva- mente [53] a través de la duramadre al LCR para luego fijar- se en sitios específicos (receptores opiáceos) y no específi- cos (fosfolípidos de membrana). Las otras vías son las siguientes: — la difusión hacia las estructuras subyacentes y, como máximo, supraespinales, mediante los movimientos del LCR; — la reabsorción vascular por los vasos peridurales; — la fijación a las grasas del espacio peridural. La importancia relativa de cada una de estas vías de difusión depende, en gran medida, de la liposolubilidad del opiáceo. Cuanto más liposoluble es el agente, más importante es su fijación a las grasas. Además, cuanto más liposoluble, más rápida es su resorción vascular. Estos dos factores contribu- yen a la disminución de la cantidad de opiáceo capaz de atravesar las membranas meníngeas para actuar en la médu- la. Por último, se ha observado una relación bifásica entre la permeabilidad de las membranas meníngeas y la liposolubi- lidad [17]: hasta un valor de coeficiente de partición octa- nol/agua de 150, cualquier aumento de liposolubilidad se acompaña de un incremento de la permeabilidad. En cam- bio, para todo incremento de liposolubilidad por encima de este valor disminuye la permeabilidad. Estos resultados refle- jan la doble composición de la barrera hematomeníngea: acuosa (líquido extracelular) y lipídica (membrana celular). Para alcanzar las neuronas, el opiáceo debe difundir en estos dos medios, lo que explica que los opiáceos de liposolubili- dad intermedia (alfentanilo, meperidina, hidromorfona) difundencon la misma facilidad en un medio acuoso como en uno lipídico, a diferencia de los opiáceos muy liposolu- bles (fentanilo, sufentanilo) y poco liposolubles (morfina). Todas estas razones explican por qué se han determinado concentraciones muy elevadas (1 000 a 5 000 ng/ml) en el LCR lumbar tras la administración por vía peridural, en L3- L4, de 2-4 mg de morfina; estos picos se alcanzan tardía- mente (1h) y disminuyen lentamente. En cambio, con un opiáceo liposoluble, los picos en el LCR son comparativa- mente más bajos pero se alcanzan en pocos minutos y su dis- minución es rápida [203]. Para dosis de 2-4 mg de morfina administrada por vía peridural, las concentraciones plasmá- ticas son bajas y no tienen efecto sistémico, lo que no es el caso para la administración de 100 µg de fentanilo o de 25 µg de sufentanilo [49]. De este modo, cuanto más liposoluble es el opiáceo, más se acerca la dosis necesaria por vía peridural a la utilizada en administración por vía intravenosa [44, 78] y más los efectos analgésicos son de naturaleza sistémica, por lo que se requieren soluciones con adrenalina para disminuir la resorción vascular [87]. Farmacocinética de la vía transdérmica La vía transdérmica es una nueva vía de administración propuesta para los opiáceos liposolubles, especialmente el sufentanilo. Los parches de fentanilo tienen una superfi- cie de aplicación variable para obtener velocidades de liberación de entre 25 y 100 µg/h. La biodisponibilidad del fentanilo por esta vía puede alcanzar algunas veces el 100 % [224]. Esta vía de administración permite una libera- ción progresiva, un aumento lento de las concentraciones plasmáticas seguido de una meseta de concentraciones a las 24 horas de la administración, como término medio. Tras retirar el parche, las concentraciones plasmáticas del fentanilo disminuyen muy despacio, siendo la vida media de disminución mucho más lenta que la vida media de eli- minación que se conoce para el fentanilo, ya que es de alrededor de 15 horas. Corresponde a una vida media de resorción-difusión del fármaco entre los depósitos cutá- neos y subcutáneos. Además, existe una importante varia- bilidad interindividual en la biodisponibilidad y, por con- siguiente, de los valores de las mesetas de concentración obtenidas. Esta variabilidad obedece a diferencias indivi- duales respecto a algunos parámetros (pH cutáneo, espe- sor de la piel, grosor del tejido adiposo, riqueza de vascu- larización del tejido subcutáneo). La farmacocinética plasmática lenta de la vía transdérmica hace que esta administración sea incompatible con una titu- lación del efecto, lo que constituye una contraindicación para la analgesia postoperatoria. En cambio, puede ser útil en caso de prescripción crónica si se adapta la posología al riesgo de acumulación. Se ha descrito la difusión transdérmica de la morfina con reservorios oclusivos [231]. Propiedades farmacodinámicas Efectos sobre el sistema nervioso central Los opiáceos pueden tanto inhibir como estimular el SNC. La depresión del SNC explica la analgesia, la depresión res- piratoria, la somnolencia y ciertas alteraciones electroence- falográficas. Las acciones excitadoras son principalmente la miosis, las náuseas y los vómitos y la posibilidad de activa- ción del sistema límbico (amígdala e hipocampo). Analgesia La analgesia de los opiáceos de la clase de los agonistas puros es intensa, constante y dependiente de la dosis, mani- festándose en relación con todo tipo de dolor. La acción antinociceptiva se caracteriza experimentalmente por un aumento de los umbrales nociceptivos, independientemen- te de la prueba utilizada: térmica, química, eléctrica o de presión. A diferencia de los antiinflamatorios no esteroi- deos (AINES), los opiáceos son activos haya o no una lesión inflamatoria. En la prueba de la carragenina, disminuyen de forma dependiente de la dosis la fase 1 y la fase 2, lo que confirma su doble mecanismo: presináptico, por bloqueo de la conducción aferente, y postsináptico, por hiperpolari- zación de las neuronas del asta posterior. En cambio, los AINES tienen solamente una acción inhibidora parcial de la fase 2 [183]. La principal diferencia entre los analgésicos de esta misma clase reside en su potencia de acción (cuadro VI) o, dicho de otra manera, en su dosis equipotente. La curva dosis- efecto tiene forma sigmoidea con un elevado efecto máxi- mo, más o menos desplazado hacia la izquierda, según que el opiáceo sea más o menos potente. Las latencias de apari- ción y las duraciones de la analgesia también difieren según el opiáceo. Anestesia FARMACOLOGÍA DE LOS OPIÁCEOS Y DE LOS ANTAGONISTAS DE LA MORFINA página 7 Efectos psicomotores Los opiáceos pueden provocar dos comportamientos opuestos: — bien un estado de sedación, frecuente cuando el opiá- ceo se administra al paciente con dolor; — bien un estado de excitación psicomotora más frecuen- te en ciertos casos: el anciano, el niño pequeño, el paciente caquético. Efectos psicoafectivos Las acciones psicoafectivas también pueden ser de dos tipos distintos: — más a menudo, sobre todo en el paciente con dolor, los opiáceos crean sensaciones de euforia y de bienestar aso- ciadas a una depresión de la emotividad y de la agresividad; — menos frecuentemente, los opiáceos producen disforia, con sensación general de malestar, angustia y alucinaciones. Efectos hipnóticos Los opiáceos modifican el nivel de vigilancia debido a una depresión selectiva del SNC, que se ejerce probablemente sobre el sistema límbico [112]. Sin embargo, no producen cons- tantemente hipnosis, ni siquiera a dosis altas. Se han descrito algunos casos de recuerdo de la cirugía con dosis «anestési- cas» de morfina [126] y de fentanilo [93, 154] durante los períodos de estimulación nociceptiva intensa. En el animal, los opiá- ceos no provocan una disminución del 100 % de la concen- tración alveolar mínima (MAC) de los agentes halogenados [156]. Se han observado resultados idénticos en el hombre con fentanilo [142] y sufentanilo (figs. 4 y 5) [32]. Efectos en el electroencefalograma y los potenciales evocados Las alteraciones electroencefalográficas producidas por los opiáceos se parecen a las registradas durante el sueño [25, 27, 188, 204]: tras la administración de una dosis de 100 µg/kg de fentanilo o de 15 µg/kg de sufentanilo para inducir anestesia en cirugía cardíaca [204], aparece una disminución de la fre- cuencia y una prolongación del ritmo alfa, seguida rápida- mente de una actividad theta difusa y de la aparición de algu- nas ondas delta. La actividad delta se amplifica y disminuye hasta hacerse amplia, continua y sincronizada en el 50 % de los pacientes, al cabo de un cierto tiempo después de la inducción que varían según el opiáceo utilizado. Los opiáceos no alteran la latencia de los potenciales evoca- dos visuales ni auditivos [106] citados. Asimismo su efecto es mínimo sobre los potenciales evocados somestésicos [19, 115] y, 36-371-A-10 3 Vías de difusión de los opiáceos administrados por vía peridural (LCR: líquido cefalorraquídeo). Arterias espinales Grasas peridurales Circulación general Cerebro CerebroLCRVenas peridurales Opiáceos en el espacio peridural A través de las meninges Fijación no específica Astas posteriores Difusión Cuadro VI.– Concentración plasmática (ng/ml) que permite el bloqueo del estímulo doloroso peroperatorio para distintos proto- colos de anestesia (Según Shafer et al [197]). Fentanilo Alfentanilo Sufentanilo (ng/ml) (ng/ml) (ng/ml) Inducción e intubación Tiopental 3,5 250-400 0,4-0,6 O2/N2O 8-10 400-750 0,8-1,2 Mantenimiento N2O / a. halogenados 1,5-4 100-300 0,25-0,5 O2/ N2O 1,5-10 100-750 0,25-1,0 O2 solo 15-60 1 000-4 000 2-8 Ventilación espontánea satisfactoria 1,5 125 0,25 4 Reducción de la concentración alveolar mínima (CAM) de isofluo- rano para concentraciones crecientes de fentanilo. IC: intervalo de confianza. (Según McEwan et al [143]). 5 Reducción de la concentración alveolar mínima (CAM) de isofluo- rano para concentracionescrecientes de sufentanilo. IC: interva- lo de confianza. (Según Brunner et al [32]). Concentración plasmática de fentanilo (ng.ml-1) Concentración plasmática de sufentanilo (ng·ml-1) C o nc en tr ac ió n d e is o flu o ra no ( % ) C o nc en tr ac ió n d e is o flu o ra no ( % ) Sin movimiento Movimiento CAM 95 % IC n = 73 Sin movimiento Movimiento CAM 95 % IC n = 66 página 8 en particular, no modifican la validez de su interpretación. Esta característica es particularmente interesante en neuro- cirugía, ya que la monitorización intraoperatoria mediante potenciales evocados somestésicos constituye un instrumen- to de investigación. Efectos respiratorios Depresión respiratoria Los opiáceos producen una reducción, dependiente de la dosis, de la respuesta de los centros respiratorios bulbares a los estímulos hipoxémicos e hipercápnicos. La pérdida de sensibilidad de estos centros al CO2 aparece, incluso, a partir de las dosis analgésicas más bajas [8, 228]. Durante pruebas de estimulación con CO2, las curvas que representan el volu- men de ventilación con respecto al CO2 espirado se despla- zan hacia la derecha con un aplanamiento de sus pendientes. Los opiáceos deprimen también los centros bulbares impli- cados en la regulación de la frecuencia respiratoria, lo que se traduce en bradipnea, prolongación de la espiración y respiración periódica de tipo Cheynes-Stokes. Por encima de cierta dosis aparece apnea. La bradipnea se acompaña de un aumento compensador del volumen corriente, insu- ficiente para evitar la hipercapnia. Los opiáceos, sobre todo tras su administración raquídea[117], pueden disminuir el volumen corriente debido a una probable depresión espe- cífica de las neuronas responsables de la motricidad inter- costal [176]. La manifestación clínica de distrés respiratorio, en estos casos, es una polipnea superficial. También se han descrito casos de apneas oclusivas, que producen disminu- ciones de SaO2, con la administración por vía intravenosa de opiáceos en pacientes en ventilación espontánea duran- te el período postoperatorio [36]. Esta acción de depresión respiratoria cursa paralelamente con la analgesia opioide y no puede disociarse de ella. Está constantemente asociada a una importante reducción del grado de vigilancia. Todos los opiáceos a dosis equianalgésicas ejercen una depresión respiratoria de la misma intensidad. Algunos factores pueden afectar la intensidad y la duración de la depresión respiratoria inducida por los opiáceos: — la edad: la persona mayor es más sensible a los efectos depresivos respiratorios y sedantes que el sujeto joven; — el dolor: éste antagoniza la depresión respiratoria indu- cida por los opiáceos. Rigidez torácica Los opiáceos pueden provocar rigidez muscular [13, 58, 83] cuya aparición puede a veces preceder la pérdida de la concien- cia [58], pudiendo también aparecer durante la fase de des- pertar [38, 80]. Esta rigidez puede producir una disminución importante de la complianza torácica que imposibilite la insuflación pulmonar. Esta situación se produce simultánea- mente a la pérdida de conciencia y a la amnesia [215]. La inci- dencia de la rigidez varia según el opiáceo, en función de su rapidez y potencia de acción y, para un mismo opiáceo, de acuerdo a la dosis y a la velocidad de la inyección. Se puede prevenir o antagonizar por la inyección de un fármaco cura- rizante que debe siempre incluirse en el protocolo anestési- co que emplee altas dosis de opiáceos. Su mecanismo de acción es probablemente supraespinal. Parece ser subcorti- cal e involucraría principalmente los receptores µ situados en las interneuronas, probablemente GABA-érgicas, del núcleo caudado [13]. Las vías serotoninérgicas del núcleo del rafe también podrían estar implicadas [229]. Se han observado mioclonias parecidas a convulsiones epi- lépticas, tras la administración de fentanilo y sufentanilo [26, 28, 109, 152, 179, 190]. Pueden aparecer independientemente de la dosis administrada. Estos episodios pueden empezar como temblores de las extremidades, seguidos luego de movi- mientos tonicoclónicos de las cuatro extremidades. El regis- tro electroencefalográfico simultáneo con estos aconteci- mientos no muestra anomalía alguna [26, 109, 190], por lo que la mayor parte de los autores descartan la hipótesis de que constituyan una crisis epiléptica, atribuyéndolas a una forma de rigidez muscular provocada por los opiáceos. Broncoconstricción Está relacionada con una acción directa ejercida sobre el músculo liso bronquial, asociada para algunos opiáceos con la liberación de histamina. De esta manera, la morfina y la meperidina dan lugar con más frecuencia a episodios de disnea de tipo asmático que el fentanilo. En realidad, lo que se considera normalmente como broncoespasmo inducido por el fentanilo no es más que una rigidez torácica. Depresión de la tos Los opiáceos también deprimen los centros de la tos. Esta acción aparece incluso con las dosis más bajas. No existe relación entre la depresión de la respiración y la disminu- ción de la tos [108]. Permite la buena tolerancia al tubo endotraqueal pero expone al paciente con ventilación espontánea al riesgo de una obstrucción bronquial, que requiere de fisioterapia respiratoria activa, sobre todo en el período postoperatorio, sea cual sea la vía de administra- ción del opiáceo. Efectos cardiovasculares En comparación con los anestésicos generales los opiáceos tienen pocos efectos cardiovasculares. Efectos sobre la frecuencia cardíaca Los opiáceos suelen producir una bradicardia sinusal cuyo mecanismo es la estimulación del núcleo del X par craneal en el suelo del 4º ventrículo. La atropina suprime la bradi- cardia inducida por los opiáceos. Efectos sobre los vasos Los opiáceos que producen liberación de histamina provo- can una vasodilatación arteriolar y venosa, dependiente de la dosis. En este caso, el bloqueo de los receptores H1 y de los receptores H2 antagoniza el efecto hipotensor. Los otros opiáceos no alteran la precarga ni la poscarga, cuando no existe hiperestimulación del sistema simpático. En cambio, en el caso contrario, como durante una situa- ción de hipovolemia, una dosis muy baja de un opiáceo aumenta la hipotensión arterial mediante la reducción cen- tral de esta hiperreactividad simpática. Efectos sobre la contractibilidad miocárdica Exceptuando la meperidina, los opiáceos, ni siquiera a dosis altas, producen en la práctica clínica depresión de la con- tracción miocárdica. Efectos sobre el tubo digestivo Se describen a menudo efectos indeseables de náuseas y vómitos en el curso de un tratamiento con opiáceos, cuya frecuencia oscila entre el 20 % y el 60 %, tanto en el perío- do postoperatorio [227, 233] como al iniciar un tratamiento por dolor crónico [71]. Esta incidencia es idéntica con todas las vías de administración: oral, intravenosa, subcutánea, intramuscular, subaracnoidea, epidural o transdérmica [227]. No obstante, la capacidad de los opiáceos para provocar náuseas y vómitos en un sujeto dado es variable [71]. Por ello, es lógico cambiar de opiáceo, en dosis equianalgésicas, cuando el paciente desarrolla este cuadro [71]. Los mecanismos de las náuseas y los vómitos producidos por los opiáceos son tanto centrales como periféricos. La acción central principal es la estimulación de la zona quimiorre- ceptora en el área postrema [108]. Cualquier estímulo adicio- nal sobre ella, como las aferencias vestibulares activadas Anestesia FARMACOLOGÍA DE LOS OPIÁCEOS Y DE LOS ANTAGONISTAS DE LA MORFINA página 9 durante la deambulación, agrava la incidencia de los vómi- tos inducidos por los opiáceos, lo cual explica por qué este cuadro es muy marcado en el período postoperatorio tras anestesia ambulatoria [233]. En realidad, aún se desconoce el mecanismo exacto de este aumento de la sensibilidad del reflejo del vómito tras la estimulación laberíntica. No obstan- te, parece poco probable que se trate de una activación direc- ta del sistema vestibularpor parte del opiáceo [227]. Parece más probable que se trate de una reducción del umbral de desencadenamiento del vómito a diversos estímulos, tras la estimulación de la zona quimiorreceptora. La acción emética de los opiáceos se presenta también especialmente cuando persiste un nivel elevado de dolor residual. La acción periférica consiste en el retraso del vaciado gás- trico producido por la atonía de las fibras longitudinales gástricas y por la hipertonía del píloro [108]. La presencia de gran número de receptores opioides en el tracto gastroin- testinal [182] y, sobre todo, en el antro pilórico, así como la producción de 5-hidroxitriptamina en el tejido gastrointes- tinal debido a la morfina, [35, 173], son factores que sugieren un mecanismo periférico. En realidad, estas acciones gástri- cas también están mediadas parcialmente por el SNC, como se ha demostrado en estudios en la rata. En este modelo existe una disminución de la motilidad gástrica tras la admi- nistración de dosis muy bajas de un opiáceo por vía intra- cerebroventricular [161]. Esta acción depende del vago (X), ya que se anula por vagotomía [211]. Los neurolépticos, tales como el haloperidol y el droperi- dol, a dosis bajas, son los fármacos más eficaces para tratar estos efectos [51]. En cambio, la metoclopramida tiene una efectividad inconstante [129]. Por último, algunos autores han propuesto la administración de escopolamina [116, 220] para reducir las estimulaciones vestibulares aferentes. La combinación de atonía de las fibras longitudinales e hipertonía de las fibras circulares y de los esfínteres sobre el resto del tubo digestivo, explica la aparición de estreñi- miento y el aumento de presión en las vías biliares [107]. Efectos sobre el aparato urinario Los opiáceos aumentan el tono de las fibras circulares del esfínter vesical y disminuyen la tonicidad y la actividad de las fibras longitudinales. Se observan estas acciones con más frecuencia con la administración por vía medular [29], pro- duciendo retención urinaria [63]. La incidencia es de entre el 10 y el 20 % para una dosis de 4 mg de morfina adminis- trada por vía peridural. Aparentemente, las sustancias α2 adrenérgicas y α1 antagonistas previenen la aparición de esta complicación [63]. Efectos oftálmicos Los opiáceos ejercen un efecto miótico por estimulación central [98] del núcleo parasimpático de Edinger-Westphal del nervio motor ocular común (III). Con dosis altas, las pupilas se hacen puntiformes. La miosis de los opiáceos se inhibe con atropina, ganglioplégicos y naloxona. Tolerancia, dependencia física y drogodependencia Estas distintas manifestaciones son consecuencia de admi- nistraciones repetidas del opiáceo y aparecen tras la inte- rrupción brusca de su administración o la administración de un antagonista opiáceo, pudiendo producirse un sín- drome de abstinencia. Estos tres términos se refieren a fenómenos diferentes que no deben confundirse: — La tolerancia, también llamada habituación, se define como la necesidad de incrementar la dosis para obtener los mismos efectos. Todas las acciones de los opiáceos, incluida la depresión respiratoria, tienden a disminuir para una dosis determinada. En realidad, en el caso del dolor crónico a menudo es difí- cil distinguir entre una verdadera habituación y un agrava- miento del proceso doloroso. No obstante, en modelos experimentales [205, 206], se ha demostrado que la tolerancia puede aparecer rápidamente, a los pocos días. Se ha obser- vado lo mismo en enfermos en reanimación [195]. Esta tole- rancia puede aparecer sola, sin ir acompañada de depen- dencia física o de drogodependencia. — La dependencia física no es sinónimo de drogodependen- cia. Se trata de un estado fisiológico caracterizado por un síndrome de abstinencia tras la interrupción brusca de la administración de un opiáceo. Las primeras manifestaciones consisten en lagrimeo, rinorrea, sudores o taquicardia. A continuación, durante las siguientes 12 a 72 horas, van apa- reciendo progresivamente los siguientes fenómenos: espas- mos abdominales, temblores, náuseas, vómitos, diarrea, des- hidratación y tendencia a la acidosis metabólica, midriasis, somnolencia entrecortada con fases bruscas de excitación, agresividad, inestabilidad excesiva e hipotensión arterial. — La drogodependencia (addiction en inglés) es la dependen- cia física experimentada como un estado de necesidad o compulsión, que empuja al sujeto a repetir indefinidamen- te la administración del producto a fin de experimentar sus efectos psíquicos y, a veces, con el propósito de evitar el malestar de la abstinencia. Puede haber o no haber tole- rancia [237]. La drogodependencia, que implica una actitud compulsiva y una dependencia física es, por tanto, un fenó- meno diferente de la tolerancia y la dependencia física. La drogodependencia es uno de los temores comúnmente desarrollados por algunos médicos y que los disuade de rece- tar un tratamiento antálgico con opiáceos. En realidad, cuan- do se receta el opiáceo de manera apropiada es rara la apari- ción de drogodependencia de tipo yatrogénico. Este hecho ha quedado confirmado en un estudio prospectivo [168] en el que se encontraron únicamente 4 casos bien documentados de drogodependencia entre 12 000 pacientes hospitalizados, que recibían al menos un opiáceo potente. Por otra parte, se han hecho las mismas observaciones [167, 217] en el caso de pacientes afectos de dolor no canceroso. La hipótesis inicial para explicar el desarrollo de los fenó- menos de tolerancia fue postular una disminución (down regulation) del número de receptores [60]. En realidad, la tolerancia aparece antes de dicha down regulation. Se trata- ría más bien de un desacoplamiento entre el receptor y la proteína G, que actúa como segundo mensajero [158]. No obstante, ciertas constataciones están en desacuerdo con esta teoría, a pesar de su atractivo y de parecer explicar en gran parte el fenómeno de la tolerancia. En particular, por- que es posible provocar un síndrome de abstinencia en un animal al que se ha vuelto tolerante a los opiáceos, median- te la administración de naloxona, lo cual no se consigue en el animal que no ha recibido opiáceos. En realidad, la tolerancia a los opiáceos no parece estar pro- vocada por una pérdida de eficacia sino, más bien, por una respuesta compensadora de sistemas que se oponen a los efectos de los opiáceos. Se ha demostrado que estos siste- mas son de la misma naturaleza que los fenómenos de sen- sibilización central secundarios a la estimulación de las fibras C. De este modo, un antagonista de los receptores N- metil-D-aspartato (NMDA) [223] reduce el desarrollo de tole- rancia a la morfina. Un inhibidor de la NO sintasa parece tener la misma propiedad [1]. Estos fármacos suprimen asi- mismo el síndrome de abstinencia provocado por naloxona en el animal tolerante a la morfina. 36-371-A-10 página 10 Efectos sobre el feto Los opiáceos pasan a través de la barrera placentaria. El índice fetomaterno depende de la fijación a proteínas y del pH plasmático del feto. Al igual que para todas las bases débiles, el índice fetomaterno es muy elevado (cerca de 1) en caso de sufrimiento fetal. Estudio analítico de los opiáceos Morfina Propiedades fisicoquímicas (cuadro II) La morfina es el opiáceo menos liposoluble [110]. Se trata de una base débil, el 79 % de su concentración está en forma ionizada a pH de 7,40 y el 85 % a pH 7,20. Se fija principal- mente a la albúmina, presentando entre 30 y el 35 % de fija- ción a proteínas. Metabolismo de eliminación • Metabolismo La morfina se metaboliza de tres modos principales: glucu- roconjugación, sulfoconjugación y N-desmetilación [241, 242]. La glucuroconjugación es la principal vía metabólica [241, 242]. Transforma la morfina en derivados glucuroconjugados en 3,6 o en 3 ó 6, por la acción de la uridinadifosfato (UDP)-glucuroniltransferasa. Cuantitativamente, la conju- gación en 3 es la más importante. El derivado 3-glucuro- conjugado tiene poca actividad farmacológica.Tendría pro- piedades antagonistas opioides y/o estimularía los recepto- res NMDA [104]. El derivado 6-glucuroconjugado tiene acti- vidad agonista opioide µ, cuya potencia es 13 veces la de morfina cuando se administra por vía intratecal en el ani- mal [30, 86, 162]. Como los metabolitos son más hidrosolubles y más polares que la morfina, atraviesan la barrera hemato- meníngea [86, 243], encontrándose en el LCR dos horas des- pués de una inyección parenteral [85], lo que indica la posi- bilidad de un efecto analgésico del metabolito 6-glucuro- conjugado a partir de la primera administración de morfi- na. Por otra parte, este metabolito tiene una vida media de eliminación muy larga (10,5 horas) del LCR [86], lo que hace suponer una acumulación importante tras varias admi- nistraciones sucesivas de morfina. La morfina también se degrada en otros metabolitos meno- res tales como normorfina y codeína, los cuales pueden tener actividad analgésica. La metabolización de la morfina es rápida, como demuestra el valor elevado de su aclaramiento metabólico [16, 155]. El principal lugar de degradación es el hígado, lo que explica la baja biodisponibilidad de la morfina oral (aproximadamen- te entre el 20 y el 40 %) [169, 183, 225]. No obstante, también tiene un metabolismo extrahepático [20, 138], probablemente renal, porque la afectación de la función hepática modifica poco la vida media de eliminación del fármaco [139, 164]. • Eliminación Se elimina en la orina, principalmente en forma glucuro- conjugada: entre el 6 y el 10 % de la dosis corresponde a la morfina libre, el 60 % a sus metabolitos glucuroconjugados y el 12 % a la normorfina [21, 31, 240, 241, 242]. Se realiza mediante filtración glomerular y excreción tubular. Se elimina una parte en la bilis, pero la mayor parte se reabsorbe según un ciclo enterohepático, de manera que es muy pequeña la fracción glucuroconjugada que se elimina en heces. Farmacocinética plasmática • Vía subcutánea e intramuscular La absorción de la morfina administrada por vía intramus- cular o subcutánea es rápida (vida media de absorción de 7- 8 minutos) [175, 209], aunque inconstante, ya que los picos de concentración pueden aparecer entre 4 minutos y una hora después [175, 209]. Esta absorción vascular errática es respon- sable de la importante variabilidad interindividual del efec- to analgésico de la morfina intramuscular. El deltoides tiene un flujo vascular más elevado que otros grupos mus- culares, lo que permite una absorción vascular más cons- tante de los medicamentos. • Vía oral La absorción de la morfina administrada por vía oral es importante y rápida, aunque su biodisponibilidad por esta vía es sólo del 30 % en promedio [88, 144, 169, 183, 225]. Esta reduc- ción se explica por el efecto de «primer paso» hepático. Sin embargo, la biodisponibilidad de la morfina oral puede variar considerablemente de un paciente a otro, en un rango con extremos del 15 al 64 % [183]. Tal variación cons- tituye un factor adicional de variabilidad interindividual, lo que confirma la importancia de la titulación de la dosis útil de morfina por vía oral. El pico de concentración plasmática, tras la administración por vía oral de clorhidrato de morfina en forma acuosa se alcanza a los 30 minutos. Las concentraciones plasmáticas se mantienen eficaces durante 4 horas. Los preparados orales de morfina de liberación lenta permi- ten obtener concentraciones plasmáticas eficaces durante 12 horas y reducir el número de tomas a 2 cada 24 horas [169, 225]. Con esta presentación, el pico de concentración aparece al cabo de 1 a 3 horas, lo que hace imposible la titulación de la dosis de morfina. La búsqueda de la dosis eficaz se suele efec- tuar previamente a su administración cada 4 horas, con mor- fina en solución acuosa o en forma de elixir. • Vía intravenosa Tras la administración intravenosa, la concentración plas- mática arterial alcanza casi inmediatamente niveles máxi- mos ya que la captación pulmonar es desdeñable [177]. Después la difusión tisular de la morfina es muy rápida y la vida media de la fase de distribución es de 3 a 11 minutos. Tras 20 ó 30 minutos, la vida media de disminución aumen- ta y corresponde a la de la fase terminal de eliminación. Estudios antiguos [37, 209] en los que se determinaba tanto la morfina como los metabolitos glucuroconjugados, describían vidas medias de eliminación prolongadas, de más de 3 horas. En estudios más recientes, en los que se utiliza una determi- nación radioinmunológica más específica, se encuentran vidas medias de eliminación entre 2 y 3 horas [46, 139, 155, 184]. La farmacocinética plasmática tras una inyección intravenosa responde así a una ecuación bi- o triexponencial, lo cual supone un modelo de dos o tres compartimentos. El volumen de distribución de la morfina es elevado, entre 3 y 4 l/kg, así como su aclaramiento plasmático entre 23 y 33 ml/min/kg [46, 139, 155]. El efecto conjunto de estos dos fenómenos explica la rápida disminución de las concentra- ciones plasmáticas durante las fases de distribución. Por otra parte, si se confirmase la eliminación principalmente hepática de la morfina, el aclaramiento plasmático se efec- tuaría por vía hepática. En este caso sería próximo al flujo plasmático hepático, lo que explicaría una elevada extrac- ción hepática y un aclaramiento dependiente del flujo hepático. Factores de variación de la farmacocinética La farmacocinética de la morfina se puede ver modificada por algunos factores, la distribución tisular o la eliminación. • Edad Las personas mayores de 50 años presentan concentracio- nes de morfina una vez y media superiores a las de personas más jóvenes, al cabo de 2-5 minutos tras su administración por vía intravenosa [16]. Estas concentraciones iniciales más elevadas corresponden a una reducción del volumen del compartimento central [160]. Estas variaciones podrían Anestesia FARMACOLOGÍA DE LOS OPIÁCEOS Y DE LOS ANTAGONISTAS DE LA MORFINA página 11 explicar en parte la necesidad de reducir las dosis de mor- fina en la persona mayor. A partir de un año, los niños no presentan diferencias de la cinética de la morfina en comparación con el adulto [56]. Durante los primeros días de vida y en el niño prematuro, la vida media de eliminación de la morfina se ve prolonga- da por la disminución de la capacidad funcional del hígado para metabolizar la morfina [56, 128]. • Modificaciones del equilibrio ácido-base La acidosis y la alcalosis son capaces de alterar la difusión de la morfina, especialmente en el SNC. Ambas aumentan las concentraciones cerebrales de morfina por distintas razo- nes [70, 136, 186]. • Insuficiencia hepatocelular Las alteraciones de la función hepática no parecen modificar en gran medida la farmacocinética de la morfina [138, 139, 164]. • Insuficiencia renal Don et al [61] han descrito casos de analgesia y de depresión respiratoria prolongadas durante varios días (6 días), tras la administración de morfina a pacientes en anuria y con fun- ción hepática normal. En los estudios realizados [46, 77] en el paciente con insuficiencia renal no se observan alteraciones de la farmacocinética de la morfina sin metabolizar, aunque sí confirman una importante acumulación de metabolitos glucuroconjugados 3 y 6 durante 36 horas, tanto en plasma como en el LCR. Las altas concentraciones del derivado 6- glucuroconjugado observadas durante varias horas en el enfermo con insuficiencia renal podrían explicar por sí mis- mas la acción prolongada de la morfina [77]. Acciones farmacológicas específicas de la morfina La morfina posee las acciones farmacológicas comunes a los opiáceos arriba descritas. Sus acciones específicas tienen que ver con su potencia y cinética de actividad, así como con la liberación de histamina. • Potencia y cinética de actividad La curva dosis-efecto de la morfina es intermedia entre la de la meperidina y la de la dextromoramida. Las latencias de aparición, la rapidez de instalación y las duraciones de la analgesia máxima de la morfina estánentre las más largas de todos los opiáceos, siendo de 15 minutos y 4 horas, res- pectivamente. • Liberación de histamina La morfina provoca una liberación de histamina que depende de la dosis [153]. Aparece a partir de 1 mg/kg y se hace importante a partir de 3 mg/kg. Se acompaña de vaso- dilatación arterial y venosa [127]. Una premedicación con antagonistas de los receptores H1 y H2 [ 96] reduce en gran medida este efecto hipotensor de la morfina, lo que confir- ma el papel de la histamina. Aplicación clínica La morfina inyectable puede administrarse por vía subcutá- nea, intramuscular, intravenosa, subaracnoidea y epidural. A veces se utiliza como premedicación, pero se administra sobre todo en el período postoperatorio. Se realiza una titu- lación inicial en bolo intravenoso de 3 a 5 mg, cada diez minutos en la sala de recuperación, manteniéndose el nivel con la administración subcutánea de dosis individuales de 5 a 10 mg, cada 4 a 6 horas, o mediante el método de anal- gesia controlada por el paciente (PCA: patient controlled anal- gesia) por vía intravenosa, normalmente en bolos de 1 mg y con un período refractario de 7 a 10 minutos. Las dosis de morfina por vía perimedular se han reducido considerable- mente en los últimos años para disminuir la incidencia de los efectos adversos, particularmente la depresión respira- toria tardía, que ocurre entre 6 y 18 horas después de la administración. Las dosis suficientes para cubrir las 24 horas son de 0,03 a 0,04 mg/kg por vía peridural y de 0,05 a 0,2 mg por vía intratecal. La morfina se prescribe en el dolor crónico, normalmente oncológico, y preferiblemente por vía oral. La solución acuosa (o elixir) administrada cada 4 horas, se utiliza al ini- cio del tratamiento para buscar la dosis eficaz, cambiando luego a la administración de una formulación de liberación prolongada cada 12 horas. Meperidina o petidina Propiedades fisicoquímicas La liposolubilidad y la fijación a proteínas de la meperidina son intermedias entre las de la morfina y el fentanilo (véase el cuadro II). La afinidad in vitro de la meperidina para los receptores es la más baja de todos los opiáceos normalmente utilizados (véase el cuadro I). Metabolismo La biotransformación de la meperidina se realiza en el híga- do (citocroma P-450) mediante una N-desmetilación en normeperidina, una hidrólisis en ácido petidínico y norpe- tidínico, y reacciones de N-oxidación y de parahidroxila- ción menos importantes [64]. Los metabolitos se conjugan para después ser eliminados en la orina. El metabolito principal es la normeperidina que produce analgesia (la mitad de la producida por la meperidina) y que es un potente agente psicoestimulante y convulsionante (dos veces superior a la meperidina). Puede ocurrir una acumulación peligrosa de normeperidina tras la administración de dosis altas o cumulativas de meperidi- na o en caso de insuficiencia renal, así como tras su admi- nistración oral (efecto de primer paso hepático) [216]. Una muy escasa cantidad de meperidina no metabolizada se elimina directamente en la orina; para niveles de pH nor- males, se estima que la fracción es del 5 % de la meperidi- na administrada. Farmacocinética La vida media de eliminación y el volumen de distribución son intermedios entre los de la morfina y el fentanilo (cua- dro III). Se ha estudiado la farmacocinética de la meperidina en dis- tintas situaciones patológicas [64]: la alteración de la función hepática (cirrosis, hepatitis viral) aumenta la t 1/2 ß de 3,2 a 7 horas al disminuir el aclaramiento plasmático [113, 143]. La insuficiencia renal no modifica la cinética de la meperidina, pero es responsable de la acumulación de metabolitos acti- vos (normeperidina), que provocan toxicidad [64]. La edad influye en las concentraciones plasmáticas de meperidina. Son más elevadas en la persona mayor y la fijación plasmá- tica es inferior a 0,40 [64]. Farmacodinámica La potencia de la meperidina es baja y la relación de equia- nalgesia meperidina/morfina es de 1/10. La acción se manifiesta más rápidamente y dura menos tiempo que la de la morfina. A diferencia de los otros opiáceos, la mepe- ridina provoca depresión cardiovascular. A dosis equianal- gésicas, la hipotensión arterial producida por la meperidina 36-371-A-10 página 12 es más frecuente y profunda que la de la morfina [214]. Varios mecanismos están implicados en esta depresión, aparte de la reducción de la actividad simpática central, presente como con todos los opiáceos: — La meperidina es el único opiáceo capaz de ejercer un efecto depresor miocárdico en las dosis utilizadas clínica- mente; los estudios experimentales evalúan este efecto entre 100 y 200 veces superior al de la morfina [214]. Esta depresión miocárdica se debe a un efecto estabilizador de membrana y a una disminución de la actividad ATPásica. — La liberación de histamina provocada por la meperidina es particularmente clara y explica la reducción de las resis- tencias arteriales sistémicas que se observa constantemente, incluso en el caso de una disminución importante del gasto cardíaco. En cambio, la bradicardia es menos frecuente con la mepe- ridina y generalmente se presenta una taquicardia que se puede explicar por el efecto atropínico de la meperidina o por la intervención refleja del sistema adrenérgico causada por la hipotensión arterial. La importancia de estos efectos hemodinámicos, dependientes de la dosis, limitan conside- rablemente la utilización de este opiáceo durante el perío- do postoperatorio, estando comprendido el margen tera- péutico entre 0,3 y 1,5 mg/kg. La actividad atropínica explica la ausencia de efecto mióti- co y la reducción de las secreciones salivales y bronquiales. Se ha encontrado para este opiáceo una estrecha correla- ción entre las concentraciones plasmáticas y los efectos farmacológicos: la analgesia aparece en concentraciones por encima de 400 ng/ml y la bradipnea por encima de 800 ng/ml [7]. Interacciones Se han descrito complicaciones imprevisibles y difícilmente explicables (delirio, fiebre, excitación, catatonia, convulsio- nes) tras la administración de meperidina a pacientes trata- dos con inhibidores de la monoaminooxidasa [202]. Aplicación clínica La meperidina ya no se utiliza en cirugía general ni en obs- tetricia. Las dosis por vía intravenosa, intramuscular, o rectal por supositorio, varían entre 0,5 y 1,5 mg/kg. Por vía oral, no se puede sobrepasar la dosis unitaria de 300 mg sin riesgo de provocar temblores, excitación o convulsiones, debidas a la acumulación de normeperidina. La duración de acción, más corta que la de la morfina, requiere administraciones repetidas cada 2 ó 3 horas. Fentanilo Propiedades fisicoquímicas [148] A diferencia de la morfina, el fentanilo es una sustancia muy liposoluble (cuadro II). Su pKa y peso molecular son muy parecidos a los de la morfina. El índice fetomaterno es de 0,7. El fentanilo y sus derivados se fijan principalmente a las α1-glucoproteínas ácidas. Metabolismo El fentanilo se metaboliza en el hígado por el sistema de las monooxigenasas. Las reacciones de N-desalquilación oxida- tiva y la hidrólisis dan lugar a la formación de diversos meta- bolitos inactivos: norfentanilo, despropionilfentanilo, des- propionilnorfentanilo, ácido fenilacético. Farmacocinética plasmática (cuadro III) Tras su administración por vía intravenosa, la disminución plasmática del fentanilo es trifásica. Las dos primeras fases son sumamente cortas y corresponden a la difusión del fár- maco en la sangre y los tejidos muy vascularizados. La vida media final, que corresponde a la de la fase de eli- minación, es más larga, aproximadamente 3,7 horas [141]. Existe así un contraste entre la duración de acción del fár- maco y su muy lenta eliminación. Como ya se ha mencio- nado antes, esto se explica, por un lado, por la muy alta liposolubilidad del fármaco, que atraviesa muy rápidamen- te la barrera hematoencefálica en los dos sentidos lo que se traduce en una acción corta del fármaco en dosis bajas.Por otro lado, como la captación del fármaco por los otros teji- dos, sobre todo los músculos y el pulmón, es también rápi- da, la eliminación final del fentanilo es mucho más larga, aunque su aclaramiento plasmático sea elevado. La administración de dosis altas o repetidas da lugar a una acumulación del fármaco en el organismo y prolonga la acción del fentanilo que depende en este caso de los fenó- menos de eliminación y no de la distribución [157]. Se puede observar un segundo pico plasmático simultáneo con una depresión respiratoria secundaria, independiente- mente de la dosis administrada [212]. Algunos autores invo- can un secuestro del fentanilo en el tracto gastrointestinal para explicar el origen de este segundo pico. El fentanilo (pKa = 7,7) se encuentra en el estómago principalmente en forma ionizada. En el intestino delgado, en contacto con el ambiente alcalino, se transforma de nuevo en forma no ionizada que se difunde fácilmente a través de la pared intestinal hacia la circulación portal. Según otros autores se trataría de una redistribución desde ciertos tejidos, particu- larmente el territorio muscular [101, 141]. Factores de variación de la cinética • Equilibrio ácido-base Como en el caso de la morfina, las alteraciones de pH pro- vocadas por una hipocapnia o una hipercapnia interfieren en la distribución del fentanilo. Sin embargo, son menos importantes, principalmente porque el pKa del fentanilo es más bajo que el de la morfina [3]. • Edad En el paciente mayor, la vida media de eliminación es más larga que en el paciente más joven. Esto se debe a una dis- minución del aclaramiento sanguíneo sin modificación de las fases iniciales de la distribución [14]. En cambio, se encontró en un estudio [201] que el Vdss y el Cl no estaban modificados por la edad. Scott y Satanski [191] describen un aumento de la sensibilidad al fentanilo sin modificaciones farmacocinéticas en la persona mayor. En el niño el volu- men de distribución es superior y el aclaramiento más ele- vado que en la persona mayor. • Alteración de las funciones hepática y renal En el paciente con cirrosis [84] o insuficiencia renal [135], la farmacocinética del fentanilo no está modificada. La dura- ción de acción tampoco se prolonga en estas circunstancias. Farmacodinámica El fentanilo difiere de la morfina sobre todo en la cronolo- gía de la analgesia y en la estabilidad hemodinámica. El fen- tanilo es un potente analgésico central, aproximadamente 50 veces más activo que la morfina. Por vía intravenosa el efecto analgésico empieza a los 30 segundos, llegando a ser máximo al tercer minuto y persistiendo durante unos 20 ó 30 minutos, al menos en el caso de una dosis baja y única. Los efectos cardiovasculares son moderados. Ni siquiera a dosis altas (hasta 75 µg/kg), el fentanilo modifica la estabi- lidad de la presión arterial. No provoca hipotensión arterial durante la inducción, lo que ha permitido que se lo utilice en lugar de la morfina a altas dosis en cirugía cardíaca. Esta propiedad se explica por la ausencia de liberación de hista- mina, independientemente de la dosis de fentanilo, a dife- rencia de la morfina [153]. Anestesia FARMACOLOGÍA DE LOS OPIÁCEOS Y DE LOS ANTAGONISTAS DE LA MORFINA página 13 La rigidez muscular con fentanilo es frecuente y tiene rela- ción con la potencia de acción del fármaco. Se han descrito casos de depresión respiratoria secundarias hasta 4 horas después de la administración de una dosis habitual [12]. Esto puede ocurrir incluso después de la administración de dosis bajas. A veces ocurren simultáneamente con un segundo pico plasmático. Al igual que con la morfina, se han descrito casos de náuse- as, vómitos y también un aumento del tono bronquiolar y de la presión de las vías biliares con el fentanilo [107], sin embar- go, para esta última acción se ha descrito la aparición de taquifilaxis. Aplicación clínica En el paciente hipertenso se puede administrar fentanilo antes de la intubación, a dosis de 5 a 7 µg/kg para evitar una reacción adrenérgica secundaria al estímulo nociceptivo. Durante la operación, una dosis de 10 µg/kg/3h es compa- tible con una desintubación postoperatoria. Durante la anes- tesia analgésica, la dosis de fentanilo es de 50 a 100 µg/kg. Por vía peridural, la posología en el adulto es de 50 a 200 µg. Pueden ocurrir depresiones respiratorias secundarias hasta 4 horas después de su administración peridural. Derivados del fentanilo El alfentanilo y el sufentanilo son derivados sustituidos del fentanilo. Alfentanilo • Propiedades fisicoquímicas (cuadro II) El alfentanilo tiene una liposolubilidad cercana a la de la meperidina; intermedia entre la de la morfina y la del fen- tanilo [148]. La fijación a las proteínas plasmáticas es elevada para el alfentanilo, principalmente con la α1-glucoproteína ácida. Se ha observado una relación lineal entre la concen- tración de α1-glucoproteína ácida y la fracción libre de alfentanilo no fijada a las proteínas plasmáticas [135]. El pKa del alfentanilo es el más bajo de todos los opiáceos utilizados (inferior a 7,40), lo que explica que, según la ecuación de Henderson-Hasselbach, la mayoría de las moléculas del alfentanilo estén en forma de base en el organismo, deter- minando así un índice de difusión elevado. Por otra parte, con este valor de pKa, las alteraciones del equilibrio ácido- base no deberían influenciar la difusión intracerebral del alfentanilo. • Metabolismo El alfentanilo se metaboliza íntegramente en el hígado por el sistema del citocromo P-450. Las principales vías metabó- licas son una N-desalquilación y una O-desmetilación oxida- tivas [149, 150]. • Farmacocinética El volumen de distribución del alfentanilo es seis veces menor, en promedio, que el del fentanilo [23, 69, 210] (cuadro III). Esto corresponde a una liposolubilidad más baja y una fijación a proteínas más elevada. El aclaramiento plasmático del alfentanilo es la tercera parte de el del fentanilo, pero la t 1/2 ß del alfentanilo es, en promedio, mucho más corta (90 minutos) [23, 69, 210]. Sin embargo, tras la inyección de una única dosis de alfentanilo inferior a 80 µg/kg, la duración de acción no depende de la fase de eliminación, sino que está determinada únicamente por la fase de distribución, como lo demuestra la mayor parte de los estudios farmacocinéti- cos [40]. La vida media de eliminación determina la duración de acción únicamente en el caso de readministración o de infusión continua [194, 210]. Se han observado retrasos de eliminación en algunos individuos sin que existiera afec- tación hepática [133, 194, 239]. Esto traduce un polimorfismo genético de las enzimas implicadas en su metabolización [91, 119, 149, 150]. Se han determinado las concentraciones plasmáticas nece- sarias en función del tipo de cirugía. Estas son de 200 ng/ml en el caso de cirugía superficial y de 400 ng/ml para la ciru- gía abdominal [6]. • Factores de variación de la farmacocinética Se ha estudiado la farmacocinética del alfentanilo en diver- sas circunstancias. En el niño de 4 a 8 años el volumen de distribución es menor [146], habiéndose observado en otro estudio llevado a cabo con niños más pequeños (10 meses a 6 años) un aclaramiento plasmático más elevado que en el adulto [181]. En cambio, el aclaramiento plasmático disminu- ye en la persona mayor y se prolonga la vida media de eli- minación [90, 122]. También se ha demostrado que la persona mayor es más sensible al alfentanilo [188]. La alteración de la función hepática (cirrosis) aumenta la t 1/2 ß, que sube de 90 a 219 minutos, mientras que su aclaramiento plasmático disminuye [69]. En caso de insuficiencia renal la farmacoci- nética del alfentanilo se modifica poco [45]. • Farmacodinámica El alfentanilo es entre 7 y 10 veces menos potente que el fen- tanilo. La latencia de acción del alfentanilo es muy corta, un tercio de la del fentanilo. Se obtiene el efecto máximo un minuto después de su administración por vía intravenosa. En un estudio farmacodinámico en el que se compararon fentanilo
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