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TECNOLOGICO DE MONTERREY Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud Programas Multicéntricos de Especialidades Médicas Diagnóstico de diabetes mellitus gestacional antes y después de la semana 24 y análisis de resultados materno-perinatales. Tesis que para obtener el grado de: Especialidad en Ginecología y Obstetricia presenta: Alejandro Cázares González Director de tesis: Codirector de tesis: Eduardo Noé Nava Guerrero Fidel Cisneros Rivera Monterrey, Nuevo León, México. Septiembre 2017 Tesis: Diagnóstico de diabetes mellitus gestacional antes y después de la semana 24 y análisis de resultados materno-perinatales. 24 de octubre de 2017, Monterrey, N.L., México. A - 2/35 Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud Programa Multicéntrico de Especialidades Médicas Los Integrantes del Comité aprueban la tesis de Alejandro Cázares González, que presenta para cubrir el requisito parcial de obtención del grado de: ESPECIALISTA EN GINECOLOGÍA OBSTETRICIA Comité de Tesis ____________________ ____________________ Dr. Eduardo Noé Nava Guerrero Dr. José Perales Dávila Director de Comité Sinodal ____________________ Dr. Fernando Ayala Aguilera Sinodal ___________________________ Dra. María Elizabeth Fraustro Ávila Director del programa de ginecología y obstetricia Tesis: Diagnóstico de diabetes mellitus gestacional antes y después de la semana 24 y análisis de resultados materno-perinatales. 24 de octubre de 2017, Monterrey, N.L., México. A - 3/35 1.0 Índice 2.0 Abreviaturas __________________________________________________ 4 3.0 Síntesis _______________________________________________________ 5 4.0 Planteamiento del problema ______________________________________ 6 5.0 Antecedentes y Justificación ____________________________________ 9 5.1 Antecedentes ________________________________________________ 9 Definición y fisiopatología de la diabetes gestacional ____________________ 9 Prevalencia de diabetes mellitus gestacional en México _________________ 12 Antecedentes históricos en el diagnóstico de la diabetes gestacional ________ 12 Diagnóstico temprano de diabetes mellitus gestacional __________________ 14 Recomendaciones actuales en el diagnóstico de diabetes mellitus gestacional 14 Tratamiento de la diabetes mellitus gestacional ________________________ 15 5.2 Justificación ________________________________________________ 17 6.0 Pregunta de Investigación Objetivos e Hipótesis ___________________ 18 6.1 Pregunta de Investigación _____________________________________ 18 6.2 Objetivo Principal ___________________________________________ 18 6.3 Hipótesis __________________________________________________ 18 7.0 Diseño del estudio _____________________________________________ 18 7.1 Descripción del estudio. _______________________________________ 18 8.0 Materiales y Métodos __________________________________________ 18 8.1 Pacientes __________________________________________________ 18 8.2 Criterios de inclusión: ________________________________________ 19 8.3 Criterios de exclusión: ________________________________________ 19 8.4 Criterios de suspensión: _______________________________________ 19 9.0 Metodología __________________________________________________ 19 9.1 Tipo de estudio y diseño general __________________________________ 19 9.2 Variables del Estudio ___________________________________________ 21 9.3 Cuadro de Variables. ____________________________________________ 22 9.4 Plan de análisis estadístico _______________________________________ 24 10.0 Aspectos Éticos _______________________________________________ 25 10.1 Cumplimiento con las leyes y regulaciones ________________________ 25 Tesis: Diagnóstico de diabetes mellitus gestacional antes y después de la semana 24 y análisis de resultados materno-perinatales. 24 de octubre de 2017, Monterrey, N.L., México. A - 4/35 10.2 Confidencialidad ____________________________________________ 25 11.0 Riesgos previsibles y probables ___________________________________ 25 12.0 Protección frente al riesgo físico y/o emocional ______________________ 25 13.0 Resultados ___________________________________________________ 26 14.0 Discusión ____________________________________________________ 30 15.0 Bibliografía __________________________________________________ 32 16.0 Agradecimientos. ______________________________________________ 34 Anexos ___________________________________________________________ 35 Curriculum Vitae _________________________________________________ 35 2.0 Abreviaturas CENETEC. Centro Nacional de Excelencia en Tecnología. CTOG75g. Curva de Tolerancia Oral a la Glucosa con 75gramos de glucosa. DPG. Diabetes Pre-Gestacional. DMG. Diabetes Mellitus Gestacional. FDA. Food and Drug Administration. HAPO. Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcomes IADSPG. International Association of the Diabetes and Pregnancy Study Groups IMC. Índice de masa corporal. NDDG. National Diabetes Data Group NIH. National Institute of Health OMS. Organización Mundial de la Salud. OR. Razón de probabilidad. UCIN. Unidad de cuidados intensivos neonatales. Tesis: Diagnóstico de diabetes mellitus gestacional antes y después de la semana 24 y análisis de resultados materno-perinatales. 24 de octubre de 2017, Monterrey, N.L., México. A - 5/35 3.0 Síntesis Antecedentes. El diagnóstico de diabetes mellitus gestacional antes de la semana 24 es controversial, principalmente por la falta de evidencia contundente con respecto a mejores resultados materno-perinatales, por ello, recientemente se han realizado estudios con el objetivo de encontrar datos que apoyen dicha tendencia. Objetivos. Con ésta investigación se podrá conocer si existen diferencias en los resultados materno-perinatales en pacientes con diagnóstico de diabetes mellitus gestacional antes de la semana 24 en comparación con aquellas que son diagnosticadas después. Material y métodos. El estudio se desarrolló en la Clínica de Diabetes de la consulta externa de obstetricia del Hospital Regional de Alta Especialidad Materno-Infantil. El grupo de estudio se integró por mujeres con diagnóstico de diabetes gestacional que acudieron por primera vez a su control prenatal en el primer trimestre en un hospital de tercer nivel en el periodo de junio 2014 y octubre 2016. Se dividió la muestra de pacientes en dos grupos, uno con diagnóstico antes de la semana 24 y otro con diagnóstico después de la semana 24. Se comparó la asociación a resultados materno-perinatales: Cesárea primaria, hipertensión materna, necesidad de tratamiento farmacológico, aumento ponderal de peso, lesión materna o fetal asociada al nacimiento, macrosomía, nacimiento pretérmino, restricción del crecimiento intrauterino, malformaciones, asfixia neonatal y admisión a cuidados intensivos neonatales. Resultados. No hubo diferencia significativa en cuanto a los resultados materno-perinatales en madres con diabetes mellitus gestacional diagnosticada antes de la semana 24, en comparación con aquellas que son diagnosticadas después. Tesis: Diagnóstico de diabetes mellitus gestacional antes y después de la semana 24 y análisis de resultados materno-perinatales. 24 de octubre de 2017, Monterrey, N.L., México. A - 6/35 4.0 Planteamiento del problema Mundialmente, el incremento en la frecuencia de diabetes gestacional, ha motivado a las instituciones académicas involucradas en la atención de la salud ainvestigar y generar información con respecto a la relación entre la hiperglicemia materna y los resultados perinatales adversos. En la actualización del 2013 de las guías de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para criterios diagnósticos y clasificación de la hiperglicemia detectada por primera vez en el embarazo, se recomienda clasificar como diabetes mellitus gestacional a aquellas pacientes que cumplan alguno de los criterios de la Asociación Internacional del Grupo de Estudio de Diabetes y Embarazo (IADPSG, 2010), a cualquier edad gestacional, siendo dichos criterios los siguientes: Glucosa plasmática en ayuno entre 92 y 125 mg/dl, glucosa plasmática igual o mayor 180 mg/dl 60 minutos después de una carga oral de 75g de glucosa o glucosa plasmática entre 153 y 199 mg/dl 120 minutos después, además de incluir en la definición, a los grados variables de intolerancia a los carbohidratos o de hiperglicemia en ayuno.[1] También es aceptable, según el consenso del Instituto Nacional de Salud (NIH) y el Colegio Americano de Ginecología y Obstetricia (ACOG), hacer el diagnóstico de diabetes mellitus gestacional en un paso con la curva de tolerancia oral a la glucosa con 75 gramos, entre las semanas 24 y 32 de la gestación o antes, en pacientes de alto riesgo; Utilizando los criterios de Carpenter y Coustan, previamente avalados por la ADA desde el año 2000, y los cuales son: Glucosa plasmática en ayuno igual o mayor a 95 mg/dl, y posterior a una carga oral de 75g de glucosa, una medición plasmática mayor a 180 mg/dl después de 60 minutos o mayor a 155 mg/dl, 120 minutos después. [5] La Federación Internacional de Diabetes, estima que uno de cada seis nacimientos (16.8%) es de una mujer con algún tipo de hiperglicemia en el embarazo; Hasta un 16% de los casos, a causa de diabetes en el embarazo, ya sea diabetes tipo 1 o 2, o que se identifica de primera vez en el embarazo en curso; Y hasta 84% a causa de diabetes mellitus gestacional. [2] La Sociedad Internacional de Endocrinología recomienda realizar un tamizaje universal con glucosa plasmática en ayuno, hemoglobina glucosilada o una glucosa plasmática aleatoria, en la primera visita prenatal, antes de la semana 13 de ser posible; Tesis: Diagnóstico de diabetes mellitus gestacional antes y después de la semana 24 y análisis de resultados materno-perinatales. 24 de octubre de 2017, Monterrey, N.L., México. A - 7/35 Y también recomienda realizar una curva de tolerancia de 2 horas con 75 gramos de glucosa, a todas las mujeres embarazadas, entre la semana 24 y 28, quienes no han sido evaluadas antes para diabetes gestacional y/o quienes tuvieron resultados normales en su evaluación inicial. [3] Los criterios diagnósticos actuales de diabetes mellitus gestacional se basan en el riesgo de resultados perinatales adversos. La IADSPG establece los valores diagnósticos en base a una razón de probabilidades de 1.75 para resultados perinatales adversos, considerando el peso al nacer, niveles de péptido C del cordón umbilical y el porcentaje de grasa corporal neonatal, mayores al percentil 90 comparado con valores promedio de glicemia plasmática en ayuno, a la hora y a las dos horas posterior a la administración oral de 75 gramos de glucosa. [1] La diabetes gestacional se asocia a una mayor incidencia de morbilidad materna incluyendo: Operación cesárea, distocia de hombros, lesión asociada al nacimiento, trastornos hipertensivos del embarazo y subsecuentemente diabetes mellitus tipo 2. Las morbilidades neonatales aumentan e incluyen: Macrosomía, lesión asociada al nacimiento, hipoglicemia, policitemia e hiperbilirrubinemia, además de que a largo plazo aumenta el riesgo desarrollar obesidad y diabetes. [2] La Asociación Americana de Diabetes(ADA) establece niveles para la evaluación de riesgo de desarrollar diabetes gestacional como bajo, moderado y alto. Corresponden a riesgo bajo las mujeres que cumplen con todas las siguientes características: Grupo étnico con bajo riesgo de diabetes, sin diabetes conocida en familiares de primer grado, edad menor de 25 años, IMC normal antes del embarazo, peso normal al nacer, sin antecedente de alteración en el metabolismo de la glucosa, sin historia de pobres resultados obstétricos; Y como de alto riesgo a mujeres que presentan cualquiera de las siguientes características: Obesidad severa, diabetes conocida en familiares de primer grado, antecedente de alteración en el metabolismo de la glucosa en embarazo previo, diagnóstico establecido de intolerancia a la glucosa, diagnóstico previo de síndrome de ovario poliquístico, antecedente de producto macrosómico (>4000 gramos al nacer) y/o presencia de glucosuria; Las pacientes que no cumplen los criterios para bajo o alto riesgo, se consideran con un nivel de riesgo moderado. [5 En su última actualización en 2016, la Secretaría de Salud estableció que el diagnostico Tesis: Diagnóstico de diabetes mellitus gestacional antes y después de la semana 24 y análisis de resultados materno-perinatales. 24 de octubre de 2017, Monterrey, N.L., México. A - 8/35 de diabetes mellitus gestacional se realice siguiendo los criterios de la IADPSG en cualquier momento del embarazo y de diabetes mellitus pregestacional, según los criterios de la OMS, hasta antes de la semana 13. [4] Un precedente importante para las nuevas tendencias en el diagnóstico de diabetes mellitus gestacional, es el protocolo nacional del gobierno de la India, en el cual se propuso realizar la prueba con la CTOG de 75g en la primer visita prenatal y solo considerar la prueba como positiva, al exceder una glicemia a las 2 horas mayor a 140mg/dL y en caso de resultar negativa, repetir nuevamente entre la semanas 24 y 28. El objetivo de implementar el tamizaje universal en el grupo de estudio de la India, fue descartar la probabilidad de diabetes tipo II no diagnosticada previamente o de diabetes gestacional de inicio temprano lo antes posible en el embarazo, en una población que tiene la más alta prevalencia de los países del sur de Asia, además observaron una ventaja en el costo-efectividad del tamizaje sin afectar significativamente la capacidad diagnóstica de la prueba (1.2%, P=0.02)[26] Actualmente en el Hospital Regional de Alta Especialidad Materno- Infantil, se utilizan los criterios de Carpenter y Coustan, recomendados por la ADA en el 2000, solicitando la prueba de tolerancia con 75g de glucosa entre las semanas 24 y 28, y más recientemente se comenzó a solicitar la prueba como tamizaje universal en pacientes que acudieron a su primera visita prenatal. Antes de implementar lo nuevos criterios diagnósticos de la IADPSG, debemos analizar que potenciales beneficios puede otorgar realizar un diagnóstico temprano (antes de la semana 24). Por lo general, generalmente el diagnóstico de diabetes mellitus gestacional se realiza en el segundo trimestre, motivo por el que emerge el cuestionamiento principal de la presente investigación, ¿Hay diferencia en los resultados materno-perinatales obtenidos tras detectar diabetes mellitus gestacional antes de la semana 24?, ¿Hay evidencia de un beneficio en el diagnóstico temprano? Tesis: Diagnóstico de diabetes mellitus gestacional antes y después de la semana 24 y análisis de resultados materno-perinatales. 24 de octubre de 2017, Monterrey, N.L., México. A - 9/35 5.0 Antecedentes y Justificación 5.1 Antecedentes Definición y fisiopatología de la diabetes gestacional Se define como “Intolerancia a los carbohidratos que se desarrolla o reconoce por primera vez en el embarazo”. [1] Otras definiciones diferencian la presencia de diabetes mellitus tipo 2 no identificada previamente al embarazo como diabetes “pre- gestacional” o “diabetes en el embarazo”, cuando se utilizan los criterios para la población general en una mujer embarazada.[2] Durante el embarazo ocurren importantes cambios en el metabolismo materno como adaptación a la creciente demanda de energía que va a requerir para la gestación y el crecimiento fetal. El balance normal de glucosa se basa en la interacción intrínseca entre secreción y resistencia a la insulina. [6] El transporte trans-placentario de la glucosa es un proceso pasivo y que requiere de transportadores facilitadores de glucosa, dependiente de un gradiente de concentración entre la circulación materno-fetal. En el embarazo temprano (primer trimestre), las células β-fetales, mantienen niveles bajos de glucosa en la circulación fetal, secretando niveles basales altos de insulina, mediante una insensibilidad relativa a la glucosa. Sin embargo, en las etapas más tardías del embarazo (segundo y tercer trimestre), el feto en crecimiento demanda de niveles más altos de glucemia. Intentando mantener el gradiente de madre a feto, la placenta secreta hormonas que producen resistencia materna a la insulina y que incrementan la producción de glucosa hepática. En estudios realizados con roedores, la adaptación materna se caracteriza por un aumento en la capacidad de respuesta de las células β, tanto como en una proliferación celular y una mayor secreción de insulina. La interacción entre serotonina, lactógeno placentario y prolactina, desencadenan principalmente dos mecanismos de adaptación materna al embarazo en dichos modelos, el primero es la replicación de las células β, sin embargo, una característica muy importante de las células β humanas es que su proliferación es casi nula en la edad adulta. El otro efecto observado, y que se presume es el mecanismo de adaptación en el humano, consiste en un aumento en la capacidad de secreción de insulina, así como un aumento de la respuesta a la glucosa. [6] Tesis: Diagnóstico de diabetes mellitus gestacional antes y después de la semana 24 y análisis de resultados materno-perinatales. 24 de octubre de 2017, Monterrey, N.L., México. A - 10/35 La resistencia a la insulina se define como la disminución de su capacidad para alterar el aprovechamiento de glucosa en el tejido muscular y, en menor grado, el adiposo. Se ha demostrado con modelos matemáticos en humanos, que existe hasta un 50% de disminución en la sensibilidad a insulina, en la gestación tardía. [6] Lo anterior se debe a que, en la mujer embarazada con una tolerancia normal a la glucosa, el aumento en la producción basal hepática de glucosa, se asocia a una concentración basal de insulina, en consecuencia, incrementada. Dicha disminución de la sensibilidad de insulina se compensa con el aumento en la respuesta de la misma a niveles de glucosa en sangre. Como resultado, en las mujeres con tolerancia normal a la glucosa, se observan niveles plasmáticos de glucosa en ayuno bajos, un aumento en el aprovechamiento de glucosa en el músculo y tejido adiposo, y una supresión de la producción hepática de glucosa postprandial. [6] Las alteraciones que conllevan a padecer diabetes mellitus son similares a las propias de la Diabetes tipo 2, pero con una resistencia a la insulina y descompensación de la función de la célula beta de mayor grado. En 2001, Buchanan explica los hallazgos de su estudio sobre la resistencia a la insulina en mujeres con diabetes gestacional. Comenta que, en los sujetos de su estudio, la sensibilidad a la insulina era consistentemente más alta en ausencia de embarazo, en comparación con el tercer trimestre, independientemente de que tuvieran diabetes gestacional. Y que la diferencia en la sensibilidad a la insulina entre embarazadas en el tercer trimestre y no embarazadas era mayor en aquellas pacientes sin diabetes gestacional. Lo anterior indicaba que las mujeres que desarrollan diabetes gestacional tienen una resistencia crónica a la insulina, en comparación con mujeres normales. [7] Función de la célula B en mujeres con diabetes gestacional Numerosos estudios han comprobado que existe una menor respuesta de insulina a la glucosa en mujeres con diabetes gestacional. Las células beta regulan la secreción de insulina según el grado de sensibilidad de la misma a una relación hiperbólica. El defecto en la capacidad de secreción suficiente de insulina ante cualquier grado de resistencia o sensibilidad a la misma es lo que desencadena la hiperglucemia. [7] Tesis: Diagnóstico de diabetes mellitus gestacional antes y después de la semana 24 y análisis de resultados materno-perinatales. 24 de octubre de 2017, Monterrey, N.L., México. A - 11/35 Tabla 1. Muestra la relación entre la sensibilidad y la secreción de insulina por las células B, en la tolerancia normal a la glucosa existe una secreción suficiente de insulina a pesar del cambio en la resistencia de a la misma. La relación se modifica hacia la izquierda y hacia abajo (hipérbola rectangular) cuando la secreción de insulina es insuficiente invariablemente de la sensibilidad de la insulina. Modificada de Buchanan TA. Pancreatic B-cell defects in gestational diabetes: implications for the pathogenesis and prevention of type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Mar 4;86(3):989–93 Complicaciones en mujeres con diabetes gestacional Morbilidad materna asociada: Aborto espontáneo, preeclampsia, hipertensión gestacional, crecimiento fetal excesivo, polihidramnios, infección urinaria de repetición, parto pretérmino, lesión materna secundaria al parto, parto instrumentado, operación cesárea, infección/hemorragia postquirúrgica, tromboembolismo, imposibilidad de la lactancia, ganancia de peso y aumento del riesgo subsecuente de diabetes mellitus tipo 2 y riesgo cardiovascular asociado. [20] Las complicaciones fetales a corto plazo derivan siempre en la alteración de la oxigenación tisular, con riesgo de asfixia perinatal y muerte intrauterina. El exceso de sustratos circulantes en sangre materna afecta directamente la producción de insulina en el feto, desencadenando una sobrenutrición y consecuentemente macrosomía, con riesgo de distocia de hombros y lesión fetal asociada al nacimiento. La hiperinsulinemia fetal también afecta en la síntesis de surfactante pulmonar. Tanto la miocardiopatía asociada a la macrosomía y el síndrome de distrés respiratorio conducen a niveles variables de hipoxia tisular fetal. Por otra parte, el metabolismo aumentado y el consumo tisular de oxígeno se vuelven una demanda de cambios adaptativos que estimulan la eritropoyesis y policitemia, mecanismo causal de la hiperbilirrubinemia fetal. Finalmente, el concepto de programación fetal como contribuyente al riesgo de desarrollar diabetes, obesidad, hipertensión y síndrome metabólico. [20] Tesis: Diagnóstico de diabetes mellitus gestacional antes y después de la semana 24 y análisis de resultados materno-perinatales. 24 de octubre de 2017, Monterrey, N.L., México. A - 12/35 Prevalencia de diabetes mellitus gestacional en México En México, se ha reportado entre 8.7% a 17.7%. [4] Sin embargo, existe una gran variabilidad en lo reportado, principalmente por los criterios utilizados para realizar el diagnóstico. Por otro lado, las mujeres mexicanas pertenecen a un grupo étnico de alto riesgo, en quienes se han reportado una incidencia de hasta el 16%. [15] Antecedentes históricos en el diagnóstico de la diabetes gestacional A pesar de los múltiples esfuerzos que se han realizado para establecer consenso en cuanto a qué criterios utilizar para el tamizaje y diagnóstico de la diabetes gestacional, en 2015 se reportó que, a pesar de observar una disminución de la prevalencia de hiperglicemia en el embarazo, los resultados perinatales adversos aún se atribuyen principalmente a la diabetes gestacional. [8] Cuando se propusieron los primeros criterios diagnósticos de diabetes gestacional, éstos se basaban principalmente en el riesgo subsecuentede progresión a diabetes tipo 2. En 1964, O’Sullivan y Mahan publicaron guías con criterios diagnósticos de diabetes gestacional, según los hallazgos de su estudio de tolerancia oral a glucosa en mujeres embarazadas (n=752). Propusieron hacer el diagnóstico si se excedían dos valores límite, antes y después de la administración oral de 100g de glucosa. Después en 1973, sugirieron utilizar una prueba más sencilla como tamizaje, con un valor predictivo negativo de 99.4% al utilizar un valor de corte de 130mg/dL tras la administración oral de 50 g de glucosa. En 1986, el Colegio Americano de Ginecología y Obstetricia, incluyó el test de O’Sullivan en sus recomendaciones, pero sólo en mujeres con factores de riesgo. En 1979 el Grupo de Investigación Nacional de Diabetes (NDDG) propuso elevar los valores de corte para el exámen confirmatorio, debido a que, el análisis de glucosa se llevaría a cabo en plasma, donde hay una concentración mayor si se compara con sangre completa. Las técnicas de medición continuaron mejorando y los valores se modificaron nuevamente en 1982, por Carpenter y Coustan, confirmando el diagnóstico si dos o más valores excedían los límites de 95mg/dl como valor basal, 180, 155 y 140mg/dl a los 60,120 y180 minutos, respectivamente, tras la administración de 100g de glucosa por vía oral. Luego en 1997 los criterios de Carptenter y Coustan fueron adoptados en el IV International Workshop Conference on Gestational Diabetes Mellitus, pero con la Tesis: Diagnóstico de diabetes mellitus gestacional antes y después de la semana 24 y análisis de resultados materno-perinatales. 24 de octubre de 2017, Monterrey, N.L., México. A - 13/35 modificación de utilizar solo 75 gamos de glucosa y realizar la medición hasta 2 horas post-carga. En 1999, la Organización Mundial de la Salud propuso diferenciar entre intolerancia a los carbohidratos y diabetes mellitus, independientemente que ocurriera en el embarazo. Para el año 2000 los criterios de Carpenter y Coustan modificados fueron los recomendados por la ADA para sustituir a los de la NDDG, siendo ampliamente utilizados hasta la actualidad. En 2006 el grupo de estudio de diabetes en el embarazo de la India, observó que el tamizaje realizado entre la semana 24 y 28 del embarazo es igual de efectivo inclusive si se realiza sin ayuno. [8], [14] En 2008, Se llevó a cabo el estudio ‘Hyperglycemia and Adverse Perinatal Outcomes” (HAPO), que analizó los resultados perinatales adversos en contexto de la hiperglucemia, en 23, 316 pacientes, realizando una prueba de tolerancia a glucosa con 75 gramos orales, entre las 24 y 32 semanas de gestación. Los resultados perinatales adversos primarios, que se encontraron, se asociaron principalmente a valores de 1 desviación estándar por encima de valores promedio, 6.9mg/dL en ayuno, 30.9mg/dl a una hora y 23.5mg/dl a dos horas. La razón de probabilidad respectiva para cada asociación fue de 1.38, 1,36 y 1,38 para peso mayor al percentil 90 al nacimiento, 1.55, 1.46 y 1.37 para niveles arriba del percentil 90, de péptido C en sangre del cordón, 1.11, 1.10 y 1.08 para cesárea primaria, 1.08, 1.13 y 1.10 para hipoglicemia neonatal. Los resultados secundarios asociados y la su razón de probabilidad ajustada para los valores de corte de la prueba de 75 gramos orales de glucosa, fueron: Parto pretérmino, 1.06, 1.18 y 1.16, distocia de hombros, 1.18, 1.23 y 1.22, internamiento a cuidados intensivos neonatales, 0.99, 1.07 y 1.09, hiperbilirrubinemia 1.00, 1.11 y 1.08, y finalmente preeclampsia, 1.21, 1.28 y 1.28. [9] Actualmente, los resultados de éste estudio, son la evidencia que muestra asociación de los niveles de hiperglucemia que antes no se consideraban en rango para diabetes gestacional y que ahora son la base para los criterios diagnósticos actuales de la IADPSG, considerando el diagnóstico positivo si un solo valor excede los límites de 92mg/dl como valor basal, 180 y 153mg/dl a los 60 y 120 minutos, respectivamente, tras la administración de 75g de glucosa por vía oral. Tesis: Diagnóstico de diabetes mellitus gestacional antes y después de la semana 24 y análisis de resultados materno-perinatales. 24 de octubre de 2017, Monterrey, N.L., México. A - 14/35 Diagnóstico temprano de diabetes mellitus gestacional La mayoría de los estudios que demuestran los riesgos de la diabetes mellitus gestacional, así como los beneficios del tratamiento, están limitados para mujeres diagnosticadas en la semana 24 en delante. La razón de realizar la prueba hasta ésta semanas de gestación yace en que la fisiopatología de la enfermedad inicia en el tercer trimestre, cuando las hormonas placentarias incrementan la resistencia a la insulina, y la capacidad adaptativa en la producción de insulina es superada, en pacientes susceptibles, sin embargo, las tendencias actuales de las recomendaciones internacionales orientan a realizar el tamizaje desde el primer trimestre en grupos de alto riesgo. En general, las mujeres mexicanas se consideran como grupo de alto riesgo por la etnicidad y la alta prevalencia de obesidad en la población. [5] Recientemente, surge el término de detección temprana de diabetes gestacional cuando se realiza el diagnóstico antes de la semana 24. En dichos estudios, se reportó que hubo un aumento del doble en la incidencia de diabetes mellitus gestacional, un aumento en el riesgo de resultados perinatales adversos, principalmente, trastornos hipertensivos, prematurez, operación cesárea, admisión a la unidad de cuidados intensivos neonatales y macrosomía, y finalmente no se encontró evidencia clara sobre el beneficio del inicio temprano del tratamiento. [16,17] Otros estudios han propuesto utilizar marcadores nuevos, como la fibronectina glucosilada, en combinación con la CTOG 75g, argumentando que el diagnóstico temprano, permite realizar intervenciones que posiblemente reduzcan la morbilidad materna y fetal asociadas. [18] Recomendaciones actuales en el diagnóstico de diabetes mellitus gestacional En la actualidad, los criterios propuestos en consenso por la IADPSG en el 2010, fueron adoptados por la OMS y la ADA. No solo hubo cambios en los valores de corte para el diagnóstico, sino también en el algoritmo de tamizaje, sin poder aún llegar a un consenso entre el tamizaje universal o selectivo, principalmente por la relación costo-efectividad. La recomendación global de la FIGO y la Federación Internacional de Diabetes (FID) es de tamizaje universal de un solo paso (CTOG 75g), mientras que continúa siendo la recomendación del Colegio americano realizar la prueba en dos pasos. [2] Tesis: Diagnóstico de diabetes mellitus gestacional antes y después de la semana 24 y análisis de resultados materno-perinatales. 24 de octubre de 2017, Monterrey, N.L., México. A - 15/35 Recientemente, el CENETEC emitió una guía de recomendaciones para el diagnóstico y tratamiento de la diabetes mellitus gestacional, adoptando también el algoritmo de la IADPSG, que consiste en un solo paso, pero dejando la puerta abierta a realizar el diagnóstico en dos pasos según el consenso de la NIH, dependiendo de la infraestructura y recursos de cada unidad médica responsable de la atención y aceptando que no hay datos suficientes para demostrar la superioridad entre ambos criterios diagnósticos y que son necesarios más estudios que evalúen costo- efectividad entre ambas pruebas. [5] Tratamiento de la diabetes mellitus gestacional Se ha demostrado que la diabetes mellitus gestacional y en especial asociación con la obesidad preconcepcional, se tiene un mayor riesgo de resultados perinatales adversos, principalmente por macrosomía, acidosis fetal y mortalidad perinatal. La terapia médica nutricional es la principal intervención como tratamiento para este grupo de mujeres ya que hasta el 82% de lasmujeres con diabetes mellitus gestacional pueden alcanzar las metas terapéuticas establecidas por las guías nacionales e internacionales, reduciendo subsecuentemente el riesgo de complicaciones directamente relacionadas a su padecimiento. [21] Se recomienda una dieta de entre 24 y 40 Kcal/Kg del peso actual dependiendo del IMC pregestacional, e individualizar en el caso de que las calorías totales resulten menores a 1500 Kcal por día, ya que es el mínimo de calorías recomendadas. El balance de nutrientes va de acuerdo al siguiente orden de proporciones: 45% carbohidratos, 20% proteínas y 35% grasas, con menos del 10% de ellas saturadas; Además, incluir 2 colaciones entre cada comida en lugar de solo 3 comidas al día. [23] Por otro lado, dicho grupo de pacientes, en especial aquellas con sobrepeso y obesidad, se encuentran con un riesgo incrementado de padecer complicaciones en el embarazo incluyendo hipertensión, muerte fetal y mayor riesgo de cesárea. [21] El ejercicio aeróbico regular con adecuado calentamiento y enfriamiento ha demostrado una disminución en las cifras de glucosa en ayuno y postprandial en mujeres sedentarias embarazadas con diabetes, por lo que se recomienda la realización de actividad física aeróbica por periodos mínimos de 30 minutos en la mujer embarazada con diabetes. [2] Tesis: Diagnóstico de diabetes mellitus gestacional antes y después de la semana 24 y análisis de resultados materno-perinatales. 24 de octubre de 2017, Monterrey, N.L., México. A - 16/35 La metformina es un sensibilizador de la insulina, que actúa inhibiendo la gluconeogénesis y liberación de glucosa hepática, mientras incrementa el consumo de glucosa por el músculo, cruza la barrera placentaria y las concentraciones fetales son menos de la mitad de las concentraciones maternas. Su uso ha sido evaluado en el primer trimestre sin demostrar mayor riesgo de malformaciones congénitas y se clasifica como fármaco de riesgo categoría B por la FDA. [22] La metformina está indicada principalmente en pacientes con falla en la terapia médica nutricional, pacientes con IMC >35, persistencia de glicemias en ayuno >110mg/dL, diagnóstico de DMG después de las 24 semanas de gestación o quienes ya reciban tratamiento con el medicamento por diagnóstico previo de Síndrome de ovario poliquístico. La dosis recomendada es de 500 a 850mg entre 1-3 dosis por día, con una dosis máxima de 2000mg en 24 horas. [5] La insulina es el tratamiento de elección en cualquier tipo de diabetes durante el embarazo. La mayoría de las preparaciones de insulina utilizadas hoy en día han demostrado ser seguras y promueven un adecuado control glucémico. La insulina de acción intermedia NPH es la única aprobada para el uso de la terapia basal y es considerada como el estándar de cuidado para la diabetes y embarazo. El uso de insulina de acción rápida es generalmente necesario para el control de la hiperglucemia postprandial, así como para optimizar la dosis de insulina de acción intermedia y mantener un adecuado rango de insulina basal. Se indica iniciar terapia con insulina en pacientes que no logran metas de control glicémico con terapia nutricional y metformina. La dosis de inicial es de 0.2 UI/kg de peso actual por día dividida en 2/3 matutino y 1/3 vespertino. Se debe dividir la dosis matutina en tercios, combinar 2/3 de insulina NPH y 1/3 de insulina rápida, se debe aplicar previo al desayuno y la dosis vespertina debe dividirse en medios y aplicarse la mitad de insulina NPH y la otra mitad de insulina rápida. Esta última se aplicará previa a la cena. Se debe considerar que cada unidad de insulina metaboliza alrededor de 30-50 mg de glucosa y se podrán realizar ajustes de 2-4 UI dependiendo del control glucémico en ayuno y postprandial de la paciente o en su caso podría optarse por incrementos entre 0.1-0.2 UI/kg/día hasta lograr metas de control glicémico y de ser necesario, el manejo del descontrol glicémico debe de realizarse bajo hospitalización, Tesis: Diagnóstico de diabetes mellitus gestacional antes y después de la semana 24 y análisis de resultados materno-perinatales. 24 de octubre de 2017, Monterrey, N.L., México. A - 17/35 mientras la vigilancia, ya con control glicémico, se puede realizar en consulta externa con recomendaciones de automonitoreo. [24] 5.2 Justificación Con ésta investigación se podrá conocer si existen diferencias en los resultados perinatales en pacientes con diagnóstico temprano de diabetes mellitus gestacional. La finalidad que se persigue es conocer si vale la pena realizar un diagnóstico temprano a expensas que un aumento en el costo de la atención derivado de posibles intervenciones, y si los resultados materno-perinatales obtenidos justifican el ejercicio de la detección temprana. Con los resultados de la investigación se tendrá más claro que beneficios obtendrán las pacientes al ser diagnosticadas tempranamente con diabetes gestacional. En ausencia de evidencia contundente sobre la mejoría en los resultados perinatales adversos, en la detección temprana de diabetes gestacional, recientemente se han realizado estudios con el objetivo de encontrar datos que apoyen esta tendencia. Un estudio realizado en México, por Sandoval, para determinar si las mujeres con diagnóstico temprano de diabetes gestacional se encontraban en mayor riesgo de padecer enfermedad hipertensiva, descontrol metabólico, mayores requerimientos de dosis de insulina y más enfermedades y muerte perinatal, en comparación con las mujeres con diagnóstico de diabetes gestacional después de la semana 24 de embarazo, reportó que sí disminuye la morbilidad perinatal, propicia un menor aumento de peso durante el embarazo, pero en particular, no encontró diferencia entre ambos grupos en la frecuencia de trastornos hipertensivos ni en la mortalidad perinatal. [19] Actualmente en el hospital, se utilizan los criterios de Carpenter y Coustan, modificados y recomendados por la ADA (2000), avalado en las guías y recomendaciones del Centro Nacional de Excelencia y Tecnología del 2009, en el que la prueba de un paso, con 75 gramos orales de glucosa, es positiva para diagnóstico de diabetes mellitus gestacional, cuando dos valores se encuentran alterados y considerando un solo valor alterado como intolerancia a los carbohidratos, para lo cual recibe el manejo con terapia nutricional y en caso de no lograr control glicémico, se considera como diabetes mellitus gestacional. Tesis: Diagnóstico de diabetes mellitus gestacional antes y después de la semana 24 y análisis de resultados materno-perinatales. 24 de octubre de 2017, Monterrey, N.L., México. A - 18/35 6.0 Pregunta de Investigación Objetivos e Hipótesis 6.1 Pregunta de Investigación ¿Hay beneficio en diagnosticar diabetes mellitus gestacional antes de las 24 semanas? 6.2 Objetivo Principal Investigar si existen diferencias en los resultados perinatales y maternos adversos en madres con DMG diagnosticada antes de la semana 24 en comparación con un diagnóstico después de la semana 24. 6.3 Hipótesis 6.3.1 Hipótesis Nula No hay diferencia significativa en cuanto a los resultados perinatales adversos en madres con DMG diagnosticada antes de la semana 24, en comparación con aquellas que son diagnosticadas después de la semana 24. 6.3.2 Hipótesis Alterna Las mujeres con un diagnóstico de DMG antes de la semana 24, tienen menos resultados perinatales adversos, en comparación con aquellas mujeres con diagnóstico de DMG después de la semana 24 7.0 Diseño del estudio 7.1 Descripción del estudio. Este es un estudio retrospectivo, observacional y longitudinal con análisis comparativo. 8.0 Materiales y Métodos 8.1 Pacientes El estudio se desarrolló en la Clínica de Diabetes de la consulta externa de obstetricia de un hospital de tercer nivel. El grupode estudio se integró por mujeres con diagnóstico de diabetes gestacional que acudieron por primera vez a su control prenatal en el primer trimestre en un Tesis: Diagnóstico de diabetes mellitus gestacional antes y después de la semana 24 y análisis de resultados materno-perinatales. 24 de octubre de 2017, Monterrey, N.L., México. A - 19/35 hospital de tercer nivel en el periodo de junio 2014 y octubre 2016 y que cumplieron con los siguientes criterios de inclusión. 8.2 Criterios de inclusión: 1. Mujeres que acudieron por primera vez a la consulta de primer trimestre del departamento de obstetricia entre la semana 11 y 13.6 de gestación. 2. Mujeres sometidas a una prueba de tolerancia a glucosa con 75 gr. Con diagnóstico de diabetes gestacional establecido cuando se superó alguno de los valores de glucosa en plasma, según los criterios de la ADA (2000) en ayuno ≥ 95 mg/dl, a 1 hr ≥ 180 mg/dl, a 2 hrs ≥ 155 mg/dl. 8.3 Criterios de exclusión: 1. Mujeres con diabetes pre gestacional o embarazo gemelar. 2. Curva de tolerancia no realizada. 8.4 Criterios de suspensión: 1. Abandono del seguimiento en el hospital o ausencia de datos disponibles sobre el desenlace obstétrico. 9.0 Metodología 9.1 Tipo de estudio y diseño general Se trata de un estudio retrospectivo, que recopilo información del expediente clínico de un grupo de pacientes que acudieron a la consulta externa de obstetricia de un hospital de tercer nivel en Nuevo León, en el periodo comprendido entre junio 2014 y octubre 2016. El grupo de pacientes comprende a mujeres embarazadas que acudieron a consulta entre las semanas 11 y 13.6 de gestación, a quienes se les solicitó una curva de tolerancia oral a la glucosa con 75g y cuyos resultados fueron evaluados antes de la semana 32. Excluyendo pacientes con diabetes pregestacional diagnosticada o pacientes con embarazos gemelares. Se sometió el protocolo de investigación a los comités de ética correspondientes. Se incluyó a todas las mujeres que se realizaron la prueba de tolerancia oral a la glucosa con 75 gramos, entre el período del estudio, y tomando en cuenta para diagnóstico de diabetes gestacional los criterios establecidos por la ADA (2000) y se dividió en 2 grupos para analizar resultados maternos y perinatales, en el Grupo 1, las Tesis: Diagnóstico de diabetes mellitus gestacional antes y después de la semana 24 y análisis de resultados materno-perinatales. 24 de octubre de 2017, Monterrey, N.L., México. A - 20/35 pacientes con diagnóstico de diabetes gestacional realizado antes de las 24 semanas de gestación y el Grupo 2 las que fueron diagnosticadas después de la semana 24. La tasa de abortos y muerte perinatal se reportó aparte. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE DIABETES MELLITUS GESTACIONAL Criterios Glucosa en ayuno Glucosa 1 hr post carga* Glucosa 2 hrs post carga* DMG ADA(2000) >95mg/dl >180mg/dl >155mg/dl Descripción de los grupos de estudio: Los grupos de estudio para el objetivo primario se integraron por pacientes que clasificaron como diabéticas con los criterios de la ADA(2000), divididos en Grupo1, las pacientes cuyo diagnóstico se realizó antes de la semana 24 y como Grupo 2 las pacientes que fueron diagnosticadas después de la semana 24. Materiales y procedimientos. La investigación de los datos de las pacientes y resultados perinatales se recolectarán de la base electrónica de la clínica de diabetes del hospital. Universo y muestra. La base de datos consiste en un registro de todas las pacientes que acudieron a la consulta del primer trimestre en el departamento de perinatología. Se trata de mujeres embarazadas referidas de centros de salud o que acuden espontáneamente al hospital entre las semanas 11 y 13.6 de gestación. A las mujeres que inician su control prenatal de ésta manera, se les solicita una curva de tolerancia oral a glucosa con 75gramos, independientemente de nivel de riesgo de diabetes, los resultados se evalúan en una consulta subsecuente. En el periodo comprendido del estudio hay aproximadamente 1047 pacientes en quienes ya ha concluido el embarazo y los datos están disponibles para el análisis. Teóricamente la prevalencia de DMG de ésta población es de 8.7 a 17.7%, por lo que aproximadamente se estima una muestra de 91 a 185 pacientes. . Tesis: Diagnóstico de diabetes mellitus gestacional antes y después de la semana 24 y análisis de resultados materno-perinatales. 24 de octubre de 2017, Monterrey, N.L., México. A - 21/35 9.2 Variables del Estudio Características maternas: Edad. Expresada en años. Para correlacionar con riesgo de diabetes o resultados adversos. Cuantitativa. IMC. Expresada en Kg/m2. Para correlacionar con riesgo de diabetes o resultados adversos. Cuantitativa. Peso al inicio del embarazo. Expresada en Kg. Para correlacionar con riesgo de diabetes o resultados adversos. Cuantitativa. Curva de Tolerancia a glucosa. Expresada en md/dL. El valor basal, a la hora y a las 2 horas post carga. Por separado para poder analizar la relación de los valores de forma independiente. Cuantitativa. Semanas de gestación al diagnóstico. Expresada en semanas y días. Para correlacionar los datos de las pruebas positivas y la edad gestacional. Cuantitativa. Resultados maternos: Desarrollo de trastornos hipertensivos. Expresado como positivo o negativo. Para analizar si la correlación se confirma y si pudiera ser un área de oportunidad para prevención. Incluye preeclampsia/eclampsia, hipertensión gestacional y preeclampsia sobre agregada. Cesárea primaria. Expresado como positivo o negativo. Analizar correlación y riesgo. Sujeto a sesgo por indicación que no tenga relación con la diabetes gestacional. Cualitativa. También para análisis de indicación de cesárea. Lesión materna o fetal. Expresado específicamente. Laceraciones del canal de parto, lesión fetal relacionada con el nacimiento. Cualitativa. Peso al finalizar gestación y aumento total de peso. Expresada en Kg. Para correlacionar con riesgo de diabetes o resultados adversos. Cuantitativa. Terapia farmacológica. Necesidad de tratamiento con metformina o insulina. De lo contrario se indicará que la terapia solo fue nutricional. Cualitativa. Tesis: Diagnóstico de diabetes mellitus gestacional antes y después de la semana 24 y análisis de resultados materno-perinatales. 24 de octubre de 2017, Monterrey, N.L., México. A - 22/35 Resultados perinatales: Parto pretérmino. Expresado como positivo o negativo. Si el nacimiento ocurre entre las semanas 22 a 36 con 6 días. Cualitativa. Peso del recién nacido. Expresado en gramos. Para analizar presencia de macrosomía fetal en productos >4000g. Cuantitativa. Restricción del crecimiento intrauterino. Expresado como positivo o negativo. Cualitativa. Crecimiento en percentil igual o menor al 3% o menor al 10% con alteración en la flujometría doppler. Malformaciones. Alteración en el fenotipo del recién nacido, documentado en el expediente clínico. Cualitativa. APGAR menor a 6. En relación a asfixia perinatal. Expresado como positivo o negtivo. Cualitativa. Admisión a UCIN. Positivo o negativo. Especificar si el motivo es por alteraciones secundarias a DMG: Hipoglicemia, hiperbilirrubinemia. Cualitativa. 9.3 Cuadro de Variables. VARIABLE DEFINICÓN CONCEPTUAL DEFINICIÓN OPERACIONAL TIPO DE VARIABLE ESCALA DE MEDICIÓN VALOR DE VARIABLE Edad Edad biológica. Tiempo que ha vivido una persona desde su nacimiento. Años transcurridos desde el nacimiento de la paciente, obtenido del expediente electrónico. Cuantitativa Contínua Años Numérico Ej. 25, 30. IMC Índice de masa corporal. Relación entre el peso y la altura Se calcula dividiendo el peso en kilogramos por el cuadrado de la altura en metros. CuantitativaContínua kg/m2 Numérico Ej.26.5 kg/m2 Peso al inicio del embarazo. Peso. Medida de fuerza de gravedad sobre una masa determinada. Peso registrado en la primera atención de la paciente Cuantitativa Contínua Kg Numérico Ej. 85Kg CTOG75g Prueba de Tolerancia Oral a En la prueba se determina el valor de Cuantitativa Contínua mg/dL Numérico Ej. 170mg/dL Tesis: Diagnóstico de diabetes mellitus gestacional antes y después de la semana 24 y análisis de resultados materno-perinatales. 24 de octubre de 2017, Monterrey, N.L., México. A - 23/35 Glucosa. Estudio diagnóstico para determinar la presencia de alteraciones en el metabolismo de glucosa. glucosa sérica previamente a la administración de 75 gramos de glucosa vía oral y nuevamente 1hr y 2hrs después. Edad Gestacional al diagnóstico de diabetes. Período de tiempo comprendido entre la concepción y el diagnóstico de diabetes en la gestación actual. Se obtendrá calculando el tiempo transcurrido en semanas hasta la fecha de realización de la Prueba de tolerancia oral a glucosa. Cuantitativa Contínua Semanas Numérico discreto Ej. 17, 20 Trastornos hipertensivos Hipertensión y embarazo en con o sin proteinuria significativa y/o síntomas de encefalopatía hipertensiva. Se definirá como tal al revisar las notas médicas del expediente electrónico y encontrar evidencia del diagnóstico de algún trastorno hipertensivo. Categórica N/A Presente = 1 Ausente = 0 Cesárea Primaria Operación cesárea que se realiza por primera vez. Se considerará únicamente la condición de primaria Categórica N/A Cesárea Primaria = 1 Otro = 0 Terapia farmacológica Necesidad de metformina o insulina para lograr control metabólico por lo menos en algún periodo del embarazo. Documentado en expediente electrónico, si no lo está se asumirá se encuentra en terapia nutricional. Categórica N/A Metformina =1 Insulina =2 Dieta =3 Peso al final del embarazo y ganancia de peso Registro del peso al finalizar el embarazo. Se calcula la diferencia de peso final e inicial. Cuantitativa Contínua. Kg Ej. 95Kg, aumento de 10Kg. Lesión materna o fetal relacionada al nacimiento Lesión física específica, resultado de la Evidencia de lesión en el canal de parto y/o lesión en el feto en Categórica. N/A Lesión materna o fetal = 1 Normal = 0 Tesis: Diagnóstico de diabetes mellitus gestacional antes y después de la semana 24 y análisis de resultados materno-perinatales. 24 de octubre de 2017, Monterrey, N.L., México. A - 24/35 dificultad para el nacimiento. relación a dificultad en la extracción Pretérmino Nacimiento que ocurre entre las 24 y después de las 37 semanas de gestación. Todo aquel nacimiento que ocurra después de las 23 semanas con 6 días y hasta la semana 33 con 6 días. Categórica. N/A Pretérmino = 1 Término = 0 RCIU Crecimiento en percentil igual o menor al 3% o menor al 10% con alteración en la flujometría doppler Documentado en el expediente clínico explícitamente o cualquier producto a término con peso menor a 2500g. Categórica. N/A Presente = 1 Ausente = 0 Malformaciones Alteración en el fenotipo del recién nacido. Documentado en el expediente clínico. Categórica N/A Presente = 1 Ausente = 0 APGAR menor a 6 Calificación menor a 6 a los 5 min. de nacido. En relación a asfixia perinatal. Cetegórica N/A Presente = 1 Ausente = 0 Peso del Recién nacido Medición del peso inmediatamente después del nacimiento. El valor del peso del recién nacido obtenido de la hoja de atención del nacimiento. Cuantitativa continua. Gramos. Ej. 3850 UCIN Estancia en la unidad de cuidados intensivos neonatales Cualquier tiempo de estancia en UCIN, según las notas médicas del recién nacido. Categórica N/A UCIN = 1 No UCIN =2 9.4 Plan de análisis estadístico Se realizó un análisis descriptivo de grupos utilizando media, desviación estándar y rango de media con un intervalo de confianza del 95% por cada variable. Se conformaron de grupos de estudio para comparación, utilizando tablas de contingencia para análisis de variables categóricas, mediante la prueba exacta de Fisher con cálculo de significancia bilateral. Para la comparación de variables continuas se usó la prueba de U de Mann-Whitney también con cálculo de Tesis: Diagnóstico de diabetes mellitus gestacional antes y después de la semana 24 y análisis de resultados materno-perinatales. 24 de octubre de 2017, Monterrey, N.L., México. A - 25/35 significancia bilateral. Se consideró significativa un valor de P menor a 0.05. Se utilizó el software GraphPad InStat3. 10.0 Aspectos Éticos 10.1 Cumplimiento con las leyes y regulaciones Este estudio se realizará en total conformidad con la guía de la ICH E6 de las Buenas Prácticas Clínicas y con los principios de la Declaración de Helsinki o con las leyes y regulaciones según el Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigación para la Salud, Artículo N° 17. El protocolo de investigación se someterá los comités de ética institucionales correspondientes de la Secretaria de Salud y de la Escuela de Medicina Ignacio Santos del Tecnológico de Monterrey. 10.2 Confidencialidad El estudio actual mantiene estándares de confidencialidad ya que la información obtenida de cada paciente se correlacionará mediante un número de identificación único del paciente asignado por el hospital permitiendo que los nombres de los pacientes no se incluyan en los conjuntos de datos que se van a analizar. Los hallazgos de la investigación se reportarán en forma de un documento impreso y se hará disponible en la biblioteca de la Escuela de Medicina Ignacio Santos del Tecnológico de Monterrey. 11.0 Riesgos previsibles y probables No existen riesgos, en ésta investigación, que puedan afectar la salud física o emocional de los participantes. 12.0 Protección frente al riesgo físico y/o emocional No existen riesgos, en ésta investigación, que puedan afectar la salud física o emocional de los participantes. Tesis: Diagnóstico de diabetes mellitus gestacional antes y después de la semana 24 y análisis de resultados materno-perinatales. 24 de octubre de 2017, Monterrey, N.L., México. A - 26/35 13.0 Resultados En el periodo de tiempo en el que se llevó a cabo el análisis hubo un total de 1047 pacientes que fueron sometidas a la prueba de tolerancia la glucosa con 75g. Con los criterios de la ADA (2000), en ésta población hubo prevalencia de DMG del 13.8%(n=145). Fueron excluidas 65(6%) pacientes por diagnóstico de diabetes pregestacional y 13(1.2%) pacientes por embarazo gemelar. Las características maternas y neonatales de la muestra principal (Tabla I), se describen a continuación: La media de la edad en el grupo general fue de 28.6±7.6 años, del IMC de 28.6±7.1 Kg/m2, del peso registrado en la primera visita de control prenatal fue de 70.7±18.8 Kg, de las semanas de gestación al diagnóstico de 19.4±6.5; De la curva de tolerancia oral a glucosa con 75 gramos, la media de la medición de glucosa basal fue de 109.3±87.1 mg/dL, una hora post carga 160.7±39.8 mg/dL y dos horas post carga de 136.3±39.9 mg/dL; Las características neonatales: Media de semanas de gestación al nacimiento de 38.9±2.5 y de peso al nacimiento de 3038.8±655.4 g. Para el análisis de resultados perinatales no hubo información disponible sobre el nacimiento en 39(26.8%) pacientes por haber descontinuado su atención en el hospital. La muestra necesaria para obtener resultados que reflejen la población objetivo (n=145) con un margen de error de ±5% fue de 105.Para el análisis de los resultados perinatales solo se tuvo registro completo del nacimiento en 106 participantes, el resto no se obtuvo por abandono del seguimiento y atención en otra institución. Tesis: Diagnóstico de diabetes mellitus gestacional antes y después de la semana 24 y análisis de resultados materno-perinatales. 24 de octubre de 2017, Monterrey, N.L., México. A - 27/35 * Solo se incluyeron pacientes con productos únicos, que terminaron después de la semana 22. Para el análisis de los grupos primarios de estudio: Grupo 1(n=72) vs Grupo 2(n=34), se comparó la observación de las mismas variables continuas de las muestras independientes mediante la prueba U de Mann-Whitney (Tabla II). La media en semanas de gestación al diagnóstico de DMG en el Grupo1 fue de 15.5±3.3 y de 27.6±3 para el Grupo 2. No se encontró una diferencia significativa en la edad (29.1±7.7 vs 29.1±8.4, P=0.95), IMC (28.5± 7.1 vs 26.8± 7.1, P=0.75), peso al inicio del embarazo (71.7±19.9 vs 68.4±16.4 Kg, P=0.66) o en ganancia total de peso (7.6±8 vs 7.5±6.1 Kg, P=0.79) al comparar ambos grupos. En la comparación del valor basal de glucosa sérica de la prueba de tolerancia a glucosa con 75 g. por grupos tampoco hubo diferencia significativa (98.7±10.6 vs Tesis: Diagnóstico de diabetes mellitus gestacional antes y después de la semana 24 y análisis de resultados materno-perinatales. 24 de octubre de 2017, Monterrey, N.L., México. A - 28/35 96.1±7.5 mg/dL, P=0.9) pero si hubo diferencia en los valores observados a la hora (156.3±39.4 vs 169.7±24.7 mg/dL, P=0.05) y a las 2 horas (129.7±36.4 vs 147.6±27.1 mg/dL, P=0.01). En cuanto a las características neonatales, no hubo diferencia significativa en el peso al nacimiento (3029.3±677.1 vs 3059.1± 616.1 g, P=0.82) ni en las semanas de gestación al nacimiento (37.9±2.6 vs 38.2±2.4, P=0.61). Los resultados materno-perinatales y comparación de proporciones observadas en los grupos de estudio se concentran en la Tabla III. Se realizó prueba de Fisher con cálculo de significancia bilateral, además se reportó razón de probabilidad (OR). En el Grupo 1 la tasa de cesáreas fue del 50%, siendo el 52% primarias, mientras que en el Grupo 2, la tasa de cesáreas fue del 47%, con el 37.5% de indicación primaria. Al compararse no se encontró una diferencia significativa en la probabilidad de cesárea primaria en ambos grupos (OR 1.6, P=0.46). Sin embargo, en el Grupo 1, si fue evidente una asociación significativa (P< 0.0001) entre un IMC > 30mgKg2 y la indicación cesárea primaria por inducción fallida, mientras que, en el Grupo 2, la indicación de inducción fallida no fue prevalente y aunque sí se asoció a obesidad mórbida, no hubo correlación estadística. Se encontró una prevalencia de 12.2% de trastornos hipertensivos, incluyendo hipertensión gestacional y preeclampsia. En el Grupo 1 se encontró mayor proporción de preeclampsia, aunque sin observar diferencia significativa con el grupo 2 (OR 1.66, P=0.54). Las lesiones maternas reportadas fueron principalmente desgarros vaginales de segundo grado asociados a hemorragia obstétrica post parto (>500cc sangrado) y Tesis: Diagnóstico de diabetes mellitus gestacional antes y después de la semana 24 y análisis de resultados materno-perinatales. 24 de octubre de 2017, Monterrey, N.L., México. A - 29/35 desgarros de tercer grado. En todos los casos el parto fue instrumentado. Ninguno de los grupos mostró una diferencia estadísticamente significativa en la frecuencia de eventos de lesión materna asociada al nacimiento, aunque la proporción observada fue menor en el Grupo 1 (OR 0.55, P=0.46). En el Grupo 1 se observó el doble de proporción de empleo de terapia farmacológica (insulina o metformina, Tabla IV) en comparación con el Grupo 2 (15.3% vs. 8.8%), principalmente el empleo de metformina es casi 2.5 veces más probable si la detección fue temprana. Ya que la diferencia en la media de las semanas de gestación al diagnóstico de DMG fue de 12 semanas, un mayor intervalo de tiempo de vigilancia del control metabólico contribuye al aumento del riesgo de intervenciones y de progresión de terapia nutricional a farmacológica. Se observó una proporción similar en el empleo de terapia nutricional en ambos grupos. No hubo diferencia significativa en el empleo de metformina. Se observó mayor frecuencia de macrosomía en el Grupo 1, sin observar casos en el Grupo 2, (OR 3.47, P=0.54). La única lesión fetal observada se asoció con distocia de hombros (OR 1.44, P=1). No se observaron casos de lesión fetal asociada al nacimiento en el Grupo 2. También se observó una frecuencia aumentada de malformaciones congénitas (OR 2.44, P=1) y nacimiento pretérmino (OR 1.5, P=0.57) en el Grupo 1 sin encontrar diferencia significativa. No se encontró diferencia en la proporción de desarrollo de restricción del crecimiento intrauterino entre ambos grupos. (11.5% vs 12.8%). En el grupo de detección temprana de DMG se observó menor probabilidad de eventos de: APGAR menor a 6 a los 5 minutos (OR 0.69, P=0.65) o admisión a unidad de cuidados intensivos neonatales (OR 0.46, P=0.54), en ambos casos sin diferencia estadística. No hubo admisiones a la UCIN por razones relacionadas con DMG materna. Tesis: Diagnóstico de diabetes mellitus gestacional antes y después de la semana 24 y análisis de resultados materno-perinatales. 24 de octubre de 2017, Monterrey, N.L., México. A - 30/35 14.0 Discusión La prevalencia de DMG en la población estudiada según los criterios de la ADA (2000) fue del 13.8%, lo que es concordante con lo descrito en la población mexicana en otros estudios observacionales. [4,5] El objetivo principal del estudio fue el de Investigar si existen diferencias en los resultados perinatales y maternos adversos en madres con DMG diagnosticada antes de la semana 24 en comparación con un diagnóstico después de la semana 24. En general, la muestra fue homogénea en cuanto a las características maternas y neonatales. La excepción fue una diferencia significativa en los resultados de la CTOG 75g: En el Grupo 2, con diagnóstico de DMG después de las 24 semanas de gestación, se observó una media de glicemia más elevada tanto en la medición a la hora y a las 2 horas posterior a la administración de la glucosa. Lo anterior es explicado por el defecto en la capacidad de secreción suficiente de insulina, ante cualquier grado de resistencia a la misma, y característicamente aumenta en el tercer trimestre del embarazo. [7] Otros estudios han demostrado la asociación de DMG con resultados perinatales adversos, en especial, preeclampsia, operación cesárea, lesiones maternas y fetales asociadas al nacimiento, macrosomía, nacimiento pretérmino o admisión a UCIN, comparando con una muestra sin la enfermedad. [12,25] En el presente estudio se compararon dos muestras con la misma enfermedad, con diferente momento del diagnóstico, esperando que el efecto del tratamiento temprano (antes de las 24 SDG), pudiera tener un efecto analizable de disminución de resultados perinatales adversos ya descritos. Los resultados del trabajo demostraron que no hay mejores resultados perinatales en el grupo de identificación temprana de la DMG, ya que no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos, para comprobar la hipótesis alterna. Incluso, para algunas variables, como empleo de terapia farmacológica, se observó mayor razón de probabilidades en el Grupo 1, teniendo en cuenta que el grupo de detección temprana tuvo una diferencia en la media de detección de más de 12 semanas, se concluye que por el mayor tiempo de seguimiento expone a las pacientes a más intervenciones. No fue parte del objetivo de la investigación analizar los costos Tesis: Diagnóstico de diabetes mellitus gestacional antesy después de la semana 24 y análisis de resultados materno-perinatales. 24 de octubre de 2017, Monterrey, N.L., México. A - 31/35 de la atención, pero se puede pensar que ésta relación puede contribuir a mayor costo en el tratamiento. Otras variables mostraron una mayor asociación al grupo de detección temprana, como es el caso de trastornos hipertensivos y cesárea primaria en el Grupo de detección temprana, aunque sin una diferencia significativa. Sin embargo, éstas mismas dos variables, se encontraron estrechamente asociadas a obesidad, principalmente. Únicamente la frecuencia de eventos de lesión materna asociada al nacimiento parece mostrar menor proporción en el grupo de detección temprana, sin significancia, ya que otros factores intervinieron directamente. Menor proporción de instrumentación (6.9% vs 11.7%). También se encontró que las mujeres con detección temprana de DMG presentan resultados perinatales adversos en una frecuencia muy similar al grupo de pacientes diagnosticadas hasta después de la semana 24, con un aumento discreto de la razón de probabilidad particular de macrosomía (OR 3.4), malformaciones (OR 2.4) y de nacimiento pretérmino (OR 1.5); Lo anterior sin diferencia estadísticamente significativa del grupo con diagnóstico después de la semana 24. Finalmente, se observó menor proporción de recién nacidos con APGAR menor a 6 o con cualquier periodo de tiempo estancia en UCIN, pero no se observó ni mayor o menor proporción de RCIU. Tampoco con diferencias significativas en dichas variables. Por lo tanto, se concluye, con los hallazgos de ésta investigación, que no hay un beneficio claro en los resultados materno-perinatales en pacientes con detección temprana de diabetes mellitus gestacional. No se analizaron datos en relación al costo-beneficio del diagnóstico temprano de DMG, por lo que otros trabajos pueden realizarse para enfocarse en analizar el costo del tamizaje universal, el tratamiento de inicio temprano y el manejo de resultados adversos secundarios a la DMG. En conclusión, los resultados obtenidos de la investigación, demuestran que no hay diferencia significativa en cuanto a los resultados perinatales adversos en madres con DMG diagnosticada antes de la semana 24, en comparación con aquellas que son diagnosticadas después de la semana 24. Tesis: Diagnóstico de diabetes mellitus gestacional antes y después de la semana 24 y análisis de resultados materno-perinatales. 24 de octubre de 2017, Monterrey, N.L., México. A - 32/35 15.0 Bibliografía 1. Diagnostic criteria and classification of hyperglycaemia first detected in pregnancy: a World Health Organization Guideline. Diabetes Res Clin Pract. 2014 Mar 6;103(3):341–63 2. 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A mi colaboradora Andrea Tijerina, le doy gracias por su tiempo y constancia en la recolección de datos. Al Hospital Regional de Alta Especialidad Materno-Infantil por ser una institución que ofrece tantas oportunidades de desarrollarse y aprender mediante la investigación.
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