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1 UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MEXICO FACULTAD DE MEDICINA HOSPITAL JUÁREZ DE MÉXICO PROTOCOLO DE INVESTIGACIÓN 1. TÍTULO DEL PROYECTO ELEVACIÓN DE ANTIGENO DE CARBOHIDRATO 19-9, EN PATOLOGÍA BENIGNA DE LA VÍA BILIAR PARA OBTENER EL TÍTULO EN: CIRUGÍA GENERAL PRESENTA JORGE LUCERO VILCHIS ASESOR DE TESIS: VICTOR MANUEL PINTO ANGULO CIUDAD DE MÉXICO OCTUBRE 2020 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. 2 FIRMAS DE AUTORIZACION: DR JAIME MELLADO ABREGO JEFE DE ENSEÑANZA DR. VICTOR MANUEL PINTO ANGULO TITULAR DEL CURSO UNIVERSITARIO CIRUGIA GENERAL DR. VICTOR MANUEL PINTO ANGULO ASESOR DE TESIS. 3 DEDICATORIAS: A mis padres, José Luis y Raquel, quienes han estado en todas mis etapas de formación y parte fundamental de cada uno de mis logros, gracias por acompañarme en cada desvelo. A mis hermanos José Luis y Rebeca por sus palabras de aliento y apoyo y ser un ejemplo a seguir, en este camino. A Samantha Yosiko, gracias por estar en cada momento difícil y en cada tropiezo y por no desistir en tu apoyo, por toda la motivación y los buenos momentos Te amo. 4 AGRADECIMIENTOS: A mis maestros, los Doctores: Dr. Javier García Álvarez, Dr. Pablo Miranda Fraga, Dr. Raúl Pardo Castro, Dr. Juan Sánchez Morales, Dr. Gavin Carrión Crespo, Dr. Cesar Augusto Díaz Gordillo, Dr. Giuseppe Briseño. Gracias por la pasión, por las enseñanzas, la sabiduría, la confianza y los consejos, pero sobretodo por compartir su experiencia en mi formación como cirujano. A mis compañero de residencia que fueron el sostén en estos 4 años de formación, y estar en los momentos difíciles. Un agradecimiento en especial, a mi maestro y amigo el Dr. Víctor Manuel Pinto Angulo, por brindarme la confianza de pertenecer a esta gran institución y tener grabada en mi vida al Hospital Juárez de México, por cada uno de sus consejos y enseñanzas y ser mi ejemplo a seguir en mi vida como cirujano. Dr. Jorge Lucero Vilchis Cirujano General 5 2. AUTORES TESISTA NOMBRE: Dr. Jorge Lucero Vilchis PROFESIÓN: Médico Residente en Cirugía General. ADSCRIPCIÓN: Dirección: LUGAR: Ciudad de México TELEFONO 5545558229 CORREO ELECTRONICO: cocohy_7@hotmail.com ASESOR CLINICO Y METODOLOGICO: NOMBRE: Dr. VICTOR MANUEL PINTO ANGULO PROFESIÓN: CIRUJANO GENERAL ADSCRIPCIÓN: MEDICO ADSCRITO AL SERVICIO DE CIRUGIA GENERAL DEL HOSPITAL JUAREZ DE MÈXICO. PROFESOR TITULAR DEL CURSO UNIVERSITARIO CIRUGIA GENERAL. LUGAR: Ciudad de México TELEFONO: 5560584523 CORREO ELECTRONICO: vpinto75@hotmail.com 6 ÍNDICE 1. TÍTULO DEL PROYECTO ............................................................................................................. 1 2. AUTORES ....................................................................................................................................... 5 3. MARCO TEÓRICO .......................................................................................................................... 7 4. JUSTIFICACIÓN ......................................................................................................................... 22 5. PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN ............................................................................................. 23 6. OBJETIVOS .................................................................................................................................. 21 6.1 GENERAL ............................................................................................................................... 21 6.2 ESPECÍFICOS ........................................................................................................................ 21 7. METODOLOGÍA ............................................................................................................................ 22 7.1 DISEÑO DE INVESTIGACIÓN ............................................................................................... 22 7.2 DEFINICIÓN DE LA POBLACIÓN .......................................................................................... 22 7.3 DEFINICIÓN DE VARIABLES ................................................................................................ 22 7.4 TÉCNICAS, INSTRUMENTOS Y PROCEDIMIENTOS DE RECOLECCIÓN DE INFORMACIÓN ............................................................................................................................. 24 8. ANÁLISIS E INTERPRETACIÓN DE LOS RESULTADOS .......................................................... 25 9. RECURSOS .................................................................................................................................. 26 10. ASPECTOS ÉTICOS ................................................................................................................ 33 11. ASPECTOS DE BIOSEGURIDAD ............................................................................................ 35 12. CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES ......................................................................................... 36 7 13. ANALISIS ESTADISTICO………………………………………………………………………………………………38 14. RESULTADOS…………………………………………………………………………………………………………… 39 15. DISCUSION…………………………………………………………………………………………………………………50 16. CONCLUSIONES…………………………………………………………………………………………………………52 17. BIBLIOGRAFÍA ........................................................................................................................... 53 18. ANEXOS ...................................................................................................................................... 56 8 3. MARCO TEÓRICO Las patologías benignas de la vía biliar se clasifican en obstructivas, de tipo estenótico como son estenosis biliar postcolecistectomía, estenosis biliar post- trasplante de hígado, estenosis biliar tipo II, pancreatitis crónica y estenosis inflamatoria, mientras las no estenóticas son por litiasis, las no obstructivas son la perforación, las patologías malignas son el tumor pancreático, el colangiocarcinoma, el aadenocarcinoma papilar y las oobstrucciones metastásicas, como se muestra en la siguiente figura: La alteración en la vía biliar puede ser multicausal en cada paciente, entre los factores está la litogénesis, proceso que cursa con hipersecreción de colesterol, con disminución en la secreción de sales biliares y fosfolípidos esto conlleva el incremento de litos, en más del 80% de los casos no se tendrá sintomatología en Patología biliar Malignas Tumor pancreático Colangiocarcino ma Adenocarcinom a papilar Obstrucciones metastásicas Benignas Obstructivas Estenóticos Estenosis biliar postcolecistecto mía Estenosis biliar post-transplante de hígado Estenosis biliar tipo II Pancreátitis crónica Estenosis inflamatoria No estenósticas Litiasis No obstructivas Perforación iatrogenia 9 aproximadamente 10 años, el 20% presentará algunacomplicación como la obstrucción de la vía, manifestándose como cólico biliar, debido a la distensión de la vía, se desarrolla un proceso inflamatorio, en el 10% de los casos se presentan litiasis coledociana asociada, pero las alternativas para paliar este padecimiento es el abordaje endoscópico, CPRE, en caso de identificarse un pólipo con tamaño superio a 10 mm asociado se puede proceder a resecar. La liberación de marcadores de inflamación cuando se tiene alteración en la vía, está conformada por factores proinflamatorios y antiinflamatorios.1 Los marcadores inflamatorios son sustancias producidas o inducidas por la células, pero si se tienen células con potencial maligno, estas liberan moléculas en mayor o menor cantidad que una sana, la primera opción es la más frecuente, debido al crecimiento celular acelerado, es por ello, que son utilizadas para valorar el grado de severidad o su potencial metastásico, se han tenido múltiples casos con patologías benignas que se comportan como malignas. Uno de los principales marcadores de inflamación que se exacerba en patologías malignas es el antígeno carbohidrato 19-9 (CA 19-9), derivado del grupo sanguíneo Lewis A y se expresa en el 95% de la población, su concentración sérica se considera normal al tener cifras inferiores a 37 U/ml, sin embargo, se ha documentado una sobreproducción de tumores malignos de páncreas, vía biliar, estómago, hígado, colon y recto, mientras las benignas son alteraciones bilio- pancreáticas, pancreatitis, colangitis y coledocolitiasis. 10 La sensibilidad de tener patologías benignas por una cifra inferior a 37 U/ml es del 86% y la especificidad es del 70%, por lo que se ha tratado de establecer valores de corte que permitan ser más sensibles y tener mayor valor predictivo positivo. El CA 19-9 es una glicoproteína expresada en células epiteliales del páncreas, conductos biliares y la saliva, su presencia está relacionado con alta frecuencia en falsos positivos, pero un resultado negativo no excluye el diagnóstico de malignidad dado que el 5% de la población por ende expresan el marcador. El estrés celular ocasiona la liberación de enzimas y sustancias pro-inflamatorias, entre ellos este marcador por lo que se considera tener concentraciones inferiores a 37 U/ml, su elevación indica sospecha de patologías oncológicas. La glicoproteína CA 19-9 se describió inicialmente como un biomarcador en patologías oncológicas como es el cáncer colorrectal ha sido positiva en más del 61% de los casos con valores superiores a >37U/ml. En patologías oncológicas como el cáncer de páncreas se han reportado sensi- bilidad del 80 al 90% y especificidad de 70 al 80%, mientras las lesiones oncológicas de la vía biliar utilizando el CA 19-9 tiene una sensibilidad de 68 al 77% y especificidad de 75 al 85%. En la investigación de Kerman Cabo J y cols., se reportó que los valores de CA 19-9 son mayores en los pacientes que tienen tejido neoplásico, como son los adenocarcinomas ampulares, tumores periampulares no especificados y cáncer 11 vesicular con cifras superiores desde los 440 a 20,000 U/ml a diferencia estadísticamente significativa en padecimientos benignos de la vía biliar, La capacidad de discernir entre una patología benigna y maligna por la hiperbilirrubinemia no es eficiente, por ello, el empleo del marcador CA 19-9 es indispensable para valorar la gravedad de la enfermedad, los pacientes con coledocolitiasis con y sin colangitis aguda han tenido una correlación positiva con los valores de bilirrubina (r = 0.4 y p < 0.001) y fosfatasas alcalinas (r=0.5 y p<0.01). Las patologías con un padecimiento subyacente de inflamación es común encontrar elevación del CA 19-9 y leucocitosis, pero en múltiples casos no siguen un patrón definido en pacientes con lesiones benignas, por ello, el uso de otro marcador como el PCR colabora en el diagnóstico, pero se sigue teniendo inespecificidad. En el estudio de Morris-Stiff G y cols., encontraron que el uso de CA 19-9 para diagnosticar patologías benignas tuvo una sensibilidad de 84.9%, especificidad de 69.7%, valor predictivo positivo de 67.7% y valor predictivo negativo del 86.1%, al incrementar la concentración sérica a 70.5 U/ml se tuvo disminución de la sensibilidad a 81.2% para diagnosticar patologías benignas, la especificidad fue de 85.9%, valor predictivo positivo de 81.3% y valor predictivo negativo del 86.5%. 12 En la investigación de Kerman Cabo J y cols., refirieron que para una patología benigna se tuvo en promedio CA 19-9 de 37 U/ml, la sensibilidad fue de 81%, VPP de 72.4%, VPN de 81% y VPP de 72.4%. La utilidad del CA 19-9 es adecuada para la categorización de pacientes con enfermedad bilio-pancreática, se tiene la capacidad de guiar y priorizar estudios en aquellos que tengan sospecha de enfermedad maligna. Desafortunadamente el aspecto negativo del marcador CA 19-9 no excluye el diagnóstico de malignidad. El marcador CA 19-9 no debe ser empleado como único parámetro diagnóstico, debe contemplarse la historia clínica, exploración física y estudios de gabinete, como es el ultrasonido, radiografía, tomografía axial computada o resonancia magnética. 2 Los resultados falsos positivos del CA 19-9 son muy frecuentes, por ello, cada resultado debe ser tomado con cautela debido a las características de cada paciente, en pacientes con alteraciones pancreáticas se ha tenido positivo, debido a reacción inflamatoria sistémica, la concentración sérica se eleva drásticamente en aquellos con cáncer de páncreas, con una sensibilidad de 70 al 80% y una especificidad del 80–90%. En el estudio de Basso y cols., identificaron concentraciones séricas de CA 19-9 con valor superior a 10,000 UI/ml en 4 de 30 pacientes con estenosis benigna del conducto biliar principal, incluido 1 paciente con nivel superior a 100,000 UI/ml, 13 mientras en el estudio de Dorizzi y cols., informaron niveles superiores hasta de 405,000 UI/ml, como resultado de una condición benigna, estas elevacions tan drásticas se explican debido a la reducción en la eliminación hepatobiliar por un patrón de colestasis, al tratar el padecimiento de inmediato, se observa disminución de este marcador, aunado a las bilirrubinas y transaminasas. Se ha reportado que los pacientes con colangitis esclerosante han sido de dificil diagnóstico, debido a que se sospecha lesión maligna inicial por elevaciones exageradas de CA 19-9, por la frecuencia de falsos positivos, pero al realizar otros estudios como los de gabinete tienen la capacidad de delimitar la alteración, pero en su defecto el tratamiento ideal es la biopsia, pero en pacientes con metástasis han sido más complicados, debido a que las biopsias por medio de CPRE, permite acceder al sitio afectado, pero el diagnóstico histopatológico puede ser por una neoplasia totalmente distante. 3 El CA 19-9 es un antígeno de carbohidratos que fue definido por anticuerpo monoclonal a la célula cultivada de un cáncer de colon humano, fue denominado por Koprowski en 1979, se consideraba como un marcador asociado al cáncer de colon, pero luego se convirtió en un marcador tumoral útil para la región pancreatobiliar asociada a tumores malignos. El CA 19-9 se sintetiza a partir del páncreas humano normal, biliar, ductal, gástrico, colónico, endometrial y células epiteliales salivales, es mayor su concentración en cáncer que en condiciones benignas, como son las del sistema 14 hepatobiliar, neumonía, derrame pleural, insuficiencia renal y lupus eritematoso sistémico, se puede encontrar en 15 al 36% de los pacientes con enfermedades benignas del tracto pancreático, hepático y biliar benigno. En las patologías beingas con elevación de CA 19-9 son: ❖ Hígado inflamatorio por seudotumor. ❖ Síndrome de Mirizzi ❖ Ectasiapancreática ❖ Colangitis ❖ Colangitis esclerosante primaria ❖ Coledocolitiasis ❖ Cirrosis biliar primaria ❖ Pancreatitis Se ha reportado casos con una correlación significativa entre los niveles de CA 19- 9 y con la concentración sérica de alanina aminotransferasa, gamaglutamil transferasa y bilirrubina.4 El mecanismo real sobre la liberación de CA 19-9 sigue sin estar claro, pero con elevaciones superiores al parámetro normal son 90% específicas y significativas de lesiones malignas, pero las benignas como la pancreatitis y la cirrosis deben ser siempre contempladas, por su elevada afección al pacietne y la respuesta inflamatoria sistémica. 15 La colangitis aguda con un CA 19-9 con concentraciones de 99,070 UI/ml han regresado a la normalidad después de la colecistectomía, sin embargo, estos casos se presentan en raras ocasiones, así como aquellos operados por la técnica Billroth tipo II han mejorado y vuelto a la normalidad en un plazo de 1 a 3 meses la hipótesis más cercana es que el aumento de la proliferación de las células epiteliales conducen en aumentar la producción de CA 19-9, la obstrucción acumula el marcador, el aumento de la presión biliar desencadena irritación de las células del conducto biliar y ocasiona el aumento en la producción.5 Los marcadores séricos como el antígeno carcinoembrionario, el CA 19-9 y la mucina sérica son adecuados para padecimientos graves, pero la incertidumbre de su precisión limitan el uso, pero se han empleado como de screening, debido a que los pacientes sanos pueden tener niveles elevados de estos marcadores, pero es más común en aquellos con enfermedades de la vía biliar, como litiasis, clonorquiasis, opistorquiasis y colangitis esclerosante primaria. El marcador CA 19-9 es atractivo para la detección o emplearlo como cribado, debido a su facilidad de adquisición y acceso no invasivo a grandes cantidades de muestras, pero para ser un buen marcador aún debe incrementar su sensibilidad, especificidad, valores predictivos positivos y negativos. 6 El uso de marcadores como la lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos séricos y biliares (NGAL) permite distinguir las estenosis malignas causadas por el colangiocarcinoma (CCA) o el cáncer de páncreas de la estenosis benigna, pero al 16 emplear el CA 19-9 y antígeno carcinoembrionario se tuvo mayor elevación de estos últimos dos en estenosis malignas a comparación de los pacientes con enfermedades biliares benignas, pero se recomendó que el NGAL se utilice con los otros dos marcadores comentados, debido a que tiene un área bajo la curva de 0.74, sensibilidad del 77.3% y especificidad 72.2% para discriminar entre cáncer pancreatobiliar y enfermedades biliares benignas.7 Otros padecimientos que cursan con elevación del CA 19-9 son la lesión quirúrgica de la vía biliar, esto debido a que se desecandena una obstrucción por una ligadura, clipado o estenosis cicatrizal, lo que conlleva a la sección parcial o total de la vía biliar principal y de los conductos aberrantes que drenan la bilis, así como aquellos con coledocolitiasis compleja que tienen una litiasis mayor de 20 mm o múltiples litos principalmente superior a tres y que ocasionen una obstrucción total del conducto, la estenosis papilar tipo II conlleva estrechamiento de la vía biliar a nivel papilar con compromiso del colédoco distal de hasta 10 mm de longitud con un proceso inflamatorio severo subyacente, así como las fístulas biliares de alto grado o refractarias que son de dificil tratamiento, a pesar de realizar la esfinterotomía o la colocación de prótesis plásticas. Estos procedimientos tienen el riesgo de hemorragia posesfinterotomía que es el sangrado papilar posterior a la esfinterotomía, refractario al tratamiento endoscópico estándar como es la inyección, métodos térmicos o los hemoclips, la perforación de vía biliar que es la pérdida de la continuidad en la pared de la vía biliar, en cualquiera de sus sectores, que si es recuperable o cicatriza ocasiona 17 estenosis, también se ha tenido estenosis postrasplante con reducción severa del calibre biliar. 8 Los niveles de CA 19-9 pueden estar elevados en padecimientos malignos como ajenos al aparato gastrointestinal, como son las neoplasias de ovario, pero las benignas son condiciones quísticas, como son: Fibrosis Hidronefrosis Tiroiditis de Hashimoto. En casos de sepsis sistémica o choque séptico la liberación exagerada de citocinas está relacionado con elevación de CA 19-9, por lo que se considera como inespecífico, pero corresponde al incremento de la severidad.9 El marcador CA 19-9 se está convirtiendo en una preocupación no solo a los médicos, sino que el público comienza a escandalizar que la elevación pura de este marcado tiene mal pronóstico y está relacionado solo con lesiones neoplásicas, las cuales pueden ser de distinta índole, se han reportado casos de lesiones pulmonares en poblaciones asiáticas, como son las neumonías, fibrosis, panbronquiolitis difusa, bronquiectasias y secuestro pulmonar. Los niveles séricos muy elevados de CA 19-9 puede existir no solo en pacientes con cáncer de páncreas pero también en pacientes con muchos otras lesiones extrapancreáticas.10 18 En la investigación de Wannhoff A y cos., analizaron a 209 pacientes con el CA- 19.9 por sospecha de lesión de malignidad en la región biliar, 23 pacientes con colestasis y colangitis bacteriana, se reportó que las principales causas fueron patologías benignas como son la estenosis, colestasis y colangitis bacteriana, la concentración sérica promedio fue de 31,1 U/ml correlacionado con el nivel de proteína C reactiva fue significativo, así como con el recuento de leucocitos, pero a pesar de tener concentraciones más elevadas en colangitis bacteriana no se consideró como marcador de neoplasia. 11 A pesar de que los marcadores tumorales son sustancias producidas por el tumor o por el huésped en respuesta a dicho tumorm no se tiene ningún tan específico para cada tipo de tumor, por lo que detectarse a pesar de tener tumores pequeños no es garantia de que se produzca el marcador de este tejido, debe emolearse otros métodos para confirmar de que es una lesión neoplásica o que el pacientes este sano o con una enfermedad benigna, el CA 19.9 ha sido relacionado con padecimientos como la endometriosis y quistes hepáticos o renales, con alta frecuencia de falsos positivos.12 El CA 19-9 es identificado en tejidos gástricos, esofágicos u ováricos, considerándose anormales elevaciones por encima de 37 o 40 UI/ml, algunas esperan que sea superior a 300 UI/ml para ser considerado como un marcador de la gravedad de la enfermedad y que sea tomado para el pronóstico. 19 Su producción exacerbada por células epiteliales irritadas que tienen aumento de la presión intrabiliar, el acúmulo del marcador en la vía biliar debido a la obstrucción, con reflujo hacia la circulación sanguínea, por ello, las cifras tan elevadas en patrones obstructivos, pero no ha de descartarse la posibilidad de enfermedad benigna. 13 Las patologias benignas como la litiasis vesicular requiere valoración del CA 19.9, este padecimiento es más frecuente en pacientes del sexo femenino, con obesidad, embarazo, aquellos con comidas con exceso de grasas, que hayan tenido resecciones del íleon terminal, intervenciones quirúrgicas gástricas, esferocitosis hereditaria, anemia de células falciformes y las talasemias.14 El CA 19-9 debe ser tomado en cuanta para cualquier lesión neoplásica, pero cuando el ingreso del paciente es por patología digestiva se recomienda su toma para valorar lesiones pancreatobiliares y periampulares o en su defecto ser valorado por cáncer colorrectal, gástrico, hepatocelular, tumores de ovario.15 Los marcadores más utilizados en la práctica clínica,que tienen mayor sensibilidad para lesiones benignas son el PSA, pero para las malignas se tiene el CEA, CA 125, CA 15.3, CA 19.9, alfa-fetoproteína, gonadotropina coriónica humana, NSE y SCC13-1. 16 En la investigación de Mao Son L y cols., analizaron el CA19-9 presentado en el cáncer pancreatobiliar, elevado en algunas enfermedades benignas, pero en sue 20 studios se identificó que 10 pacientes con trastornos benignos tenían niveles extraordinariamente altos de estos marcadores (> 1000 U / mL ), el nivel promedio de CA19-9 en el grupo maligno fue mayor que el del grupo benigno (826.83 ± 557.34 vs. 401.92 ± 483.92 U / mL, P = 0.005), y la sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y el valor predictivo negativo fue del 100%, 7,69%, 33,33% y 47.47%, respectivamente, los niveles de CA19-9 pueden no ser suficientes para distinguir entre enfermedades de ictericia obstructiva maligna y benigna.17 El estudio de Khalifa MO y cols., realizaron en la Unidad de Endoscopia Gastrointestinal de Theodour Bilharz el estudio de 60 pacientes que se presentan al retrógrado endoscópico, el grupo 1 incluyó pacientes con ictericia obstructiva calculada, mientras que el grupo 2 incluyó pacientes con ictericia obstructiva maligna, se tuvo reducción significativa en CA 19-9 después del drenaje de calcular ictericia obstructiva, así como una reducción no significativa en CA 19-9 después manejo de la ictericia obstructiva maligna, la malignidad es sugerida por un punto de corte de CA de 40.5 UI/ml con 80% de sensibilidad, 90% de especificidad, 88.9% de valor predictivo positivo, 81.8% de valor predictivo negativo y 85% de precisión, la disminución no fue significativa en CA 19-9 después del drenaje biliar en casos de obstrucción. 18 En el estudio de Seung Yeon P y cols., reportaron que el diagnóstico de cáncer epitelial de ovario es difícil porque los síntomas y signos son vagos e inespecíficos, pero con el uso de marcadores como el CA-125 puede contribuir a diagnóstico precoz del cáncer epitelial de ovario, sin embargo, CA- 125 no está 21 elevado en la mayoría de los mucinosos ováricos primarios neoplasias, por ello, el uso de CA-19-9 es ideal para este tipo de lesiones.19 22 4. JUSTIFICACIÓN Se han identificado múltiples patologías en las vías biliares, estas son desde la obstrucción parcial o total del colédoco, estas afecciones se desencadenan en un periodo agudo o crónico. Se han tenido múltiples manifestaciones clínicas por alteración en las vías biliares, estas se caracterizan por un proceso inflamatorio local y sistémico, además, se han empleado marcadores séricos que indican el proceso inflamatorio principalmente por obstrucción de los lóbulos y lobulillos. Se han identificado marcadores como el Ca 19-9, en patología oncológicas como son el cáncer vesicular, hepatocarcinoma, tumor periampular, colangiocarcinoma y adenocarcinoma de páncreas. Es importante realizar el análisis de Ca 19-9 debido a que se ha demostrado que es capaz de estar en concentraciones elevadas en patologías benignas. La utilización de marcadores pueden ser útiles para diagnosticar a los pacientes afectados por alteraciones en las vías biliares. 23 5. PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN ¿Existe elevación de CA19-9 y en patología benigna de la vía biliar? 24 25 6. OBJETIVOS 6.1 GENERAL Correlacionar la elevación de CA19-9, y su presencia en patología benigna de la vía biliar 6.2 ESPECÍFICOS Determinar una cifra como punto de corte, para distinguir elevación de CA 19-9 en patología benigna de la vía biliar. Determinar el sexo más afectado por patologías benignas de la vía biliar. Describir los diagnósticos que tuvieron elevación de CA 19-9 en los pacientes con patología benigna de la via biliar. Conocer las patologías benignas de la vía biliar que tuvieron elevación de las transaminasas. Describir los estudios que se emplearon para identificar las patologías benignas de vía biliar. 26 7. METODOLOGÍA 7.1 DISEÑO DE INVESTIGACIÓN Estudio observacional, descriptivo, transversal, retrospectivo, homodémico y unicéntrico. 7.2 DEFINICIÓN DE LA POBLACIÓN Se analizarán a los pacientes que hayan ingresado al servicio de cirugía general, del Hospital Juárez de México con patología de la vía biliar, durante el periodo de marzo 2018 a marzo 2020, realizándose estudio de CA 19-9 y Bilirrubinas para su correlación, y posteriormente se determina su estirpe si es benigna o maligna. 7.3 DEFINICIÓN DE VARIABLES Variable Definición conceptual Definición operacional Tipo de variable Categoría Unidad de medición Edad Tiempo que ha durado una persona desde su nacimiento Valoración en la historia clínica y en el expediente clínico. Cuantitativa Ordinal Continua Años Sexo Conjunto de los individuos que comparten esta misma condición orgánica. Obtención de la información durante la historia clínica. Cualitativa Nominal Dicotómica Femenino Masculino Ca 19-9 Marcador que Valoración en Cuantitativa Ordinal U/ml 27 see libera por la producción de los resultados de laboratorio delexpediente clínico. Continua ACE Es una glicoproteina intracelular con peso molecular de 200.000 daltons que contiene el 55% a 66% de carbohidratos y el resto corresponde a material proteico Valoración en los resultados de laboratorio delexpediente clínico. Cuantitativa Ordinal Continua ng/dL Bilirrubina indirecta Se encuentra unida a la albúmina ya que aún no se ha unido a ácido glucurónico, en el hígado para su eliminación, porque aún no ha tenido el proceso adecuado de Valoración en los resultados de laboratorio delexpediente clínico. Cuantitativa Ordinal Continua mg/dl 28 degradación para formar parte de la bilis. Bilirrubina directa Se encuentra unida con ácido glucurónico, para luego ser acumulada en la vesícula biliar y constituir parte de la bilis, para su posterior eliminación. Valoración en los resultados de laboratorio delexpediente clínico. Cuantitativa Ordinal Continua mg/dl Bilirrubina total Es un pigmento biliar de color amarillo anaranjado que resulta de la degradación de la hemoglobina de los glóbulos rojos reciclados. Valoración en los resultados de laboratorio delexpediente clínico. Cuantitativa Ordinal Continua mg/dl Aspartato aminotransferasa Es una de las enzimas que ayudan al hígado a transformar el alimento en Valoración en los resultados de laboratorio delexpediente clínico. Cuantitativa Ordinal Continua UI/L 29 energía. Alanina aminotransferasa Valoración en los resultados de laboratorio delexpediente clínico. Cuantitativa Ordinal Continua UI/L Fosfatasa alcalina Es una enzima que hidroliza los mono. steres del ácido orto- fosfórico en medio alcalino. Valoración en los resultados de laboratorio delexpediente clínico. Cuantitativa Ordinal Continua UI/L Leucocitos Son una parte importante de la defensa del cuerpo contra microorganismos infecciosos y sustancias extrañas Valoración en los resultados de laboratorio delexpediente clínico. Cuantitativa Ordinal Continua mm3 Patologías benignas de las vías biliares Comorbilidades que se presentan en los pacientes con afección en las vías biliares. Valoración en los resultados de laboratorio delexpediente clínico. Cualitativa Nominal Politómica Colecistitis crónica Colecistitis aguda Coledocolitiasis Estenosis benigna de la vía biliar 30 Colangitis Infecciones parasitarias Lesión congénitaOtras 7.4 TÉCNICAS, INSTRUMENTOS Y PROCEDIMIENTOS DE RECOLECCIÓN DE INFORMACIÓN 1. El estudio será sometido a revisión por los asesores expertos y metodológicos, posteriormente se pedirá aprobación por el comité de ética. 2. Al tener la autorización se procederá a acudir al servicio de cirugía general del Hospital Juárez de México con patología benigna de la vía biliar. 3. Se explicará el objetivo y justificación del proyecto de investigación, aquellos que estén de acuerdo en participar el estudio, se les pedirá firmen la hoja de consentimiento informado. 4. Se recopilará información también del expediente clínico, los datos serán vertidos en las hojas de recolección de datos. 5. La información será vertida en el programa de excel, que será tabulado en el programa de estadística SPSS versión 25. 31 8. ANÁLISIS E INTERPRETACIÓN DE LOS RESULTADOS En la revisión del análisis estadística, se aplicarán las medidas de tendencia central (media, moda y mediana), de medidas de dispersión (desviación estándar, rango, varianza, suma). Se utilizará la prueba estadística chi cuadrada para analizar las variables cuaitativa, con el objetivo de rechazar la hipótesis. Para las variables cuantitativas se utilizará la prueba t de Student, se tendrá la asociación entre estas variables al considerar como diferencia significativa tener un valor de p=0.05. 32 9. RECURSOS HUMANOS Investigador principal: Director de tesis MATERIALES ♦ Computadora personal. ♦ Impresora y escaner. ♦ Bolígrafos. ♦ Expedientes. ♦ Una USB. ♦ Bolígrafos, gomas y hojas. FINANCIEROS Los costos generados en esta investigación serán costeados por el médico responsable de la investigación. 33 10. ASPECTOS ÉTICOS El presente proyecto se realizó́ hasta la aprobación del Comité́ Local de Ética e Investigación (CLEIS). También este proyecto se apegó́ al reglamento del Instituto Mexicano del Seguro Social y a la Ley General de Salud en Materia de investigación de los Estados Unidos mexicanos, la cual establece en su artículo 17, apartado I, que de acuerdo a la naturaleza del estudio es clasificado como investigación sin riesgo. Los aspectos éticos de la presente investigación se llevaron a cabo conforme a los principios generales del reglamento de la Ley General de Salud en materia de investigación en salud, establecidos en el Titulo Segundo; Aspectos Éticos de la investigación en Seres Humanos. Informe de Belmont: se adhieren a los principios éticos que compete al respeto por las personas, beneficio y justicia, sin realizar alguna intervención para el tratamiento de los pacientes con el afán de mejorar las condiciones metabólicas, se tendrá valoración de los resultados de laboratorio y resultados de gabinete. Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial se llevará a cabo la investigación bibliográfica y revisión de los expedientes clínicos de manera 34 confidencial, sin poner en riesgo la calidad de vida del paciente, en este caso solo se recopilará información de la historia clínica y resultados de laboratorio. Código de Nüremberg valora la búsqueda de información en el expediente clínico, confidencial y adaptado a los objetivos y principios del estudio, el paciente tiene la seguridad de mantenerse y con la capacidad de libertad de escoger, además, se está consciente de que no hay fraude, engaño, coacción o algún otro factor coercitivo o coactivo para realizar la investigación. 35 11. ASPECTOS DE BIOSEGURIDAD No aplican medidas de bioseguridad. 36 12. CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES ACTIVIDADES ENERO FEB 2019 MARZO ABRIL MAYO JUNIO JULIO AGOSTO SEP OCTUBRE NOVIEMBRE DICIEMBRE ENERO FEBRERO 2020 BUSQUEDA DE ARTICULOS X X X ELABORACIÓN DE PROTOCOLO X AUTORIZACIÓN DEL COMITÉ LOCAL DE INVESTIGACIÓN X RECOLECCIÓN DE INFORMACIÓN X X CAPTURA DE LA INFORMACIÓN X ANÁLISIS Y PROCESAMIENTO DE LA INFORMACIÓN X PRESENTACIÓN DE RESULTADOS X 37 13. ANALISIS ESTADISTICO: Los pacientes de dividieron en dos grupos, esto basado en el diagnostico histopatológico definitivo, dependiendo si el resultado era una patología con carácter neoplásico o carácter benigno. Se analizaron 105 pacientes con síndrome ictérico, que ingresaron al servicio de cirugía general, del hospital Juárez de México. De los cuales se determinó la media y la mediana de la cifra de la cifra de Antígeno de Carbohidrato 19-9, y se correlacionaron las cifras de este último con, con el diagnostico histopatológico, para determinar la cifra media de Antígeno de carbohidrato 19-9, en patología benigna y si esta nos orientaría para discriminar solo con esta cifra en cuanto a una patología benigna y una patología oncológica. Además de realizar una curva de característica operativa del receptor y obtener un nivel de corte para elevación de Antígeno de Proteína en patología benigna de la vía biliar. 38 14. RESULTADOS: Se analizaron 105 pacientes, de los cuales se determinó una media de edad, de 47,89 años (mínima de 23, máxima de 77 años). De los 105 pacientes 59 eran mujeres y 46 eran Hombres 56.2% y 43.8% respectivamente. Edad del Paciente. Edad del Paciente Total Media 47,89 Mínimo 23 Máximo 77 Se obtuvieron los siguientes diagnósticos de ingreso, Coledocoliatiasis con 43 casos (41%), Colecistitis crónico litiasica Agudizada con 15 casos (14.3%), Pancreatitis Biliar con 10 casos (9.5%), Ampuloma con 9 casos (8.6%), Colangiocarcinoma 8 casos (7.6%), Síndrome de Mirizzi 5 casos (4.8%), Colasco 5 casos (4.8%), Absceso Hepático 3 casos (2.9%), Tumor de Cabeza de Páncreas 3 casos, (2.9%), Estenosis de la vía biliar 3 casos (2.9%), Tumor de Gist 1 cas (1%). Sexo de Paciente N % Mujer 59 56,2% Hombre 46 43,8% 39 Diagnóstico clínico N % Coledocolitiasis 43 41,0% Síndrome de Mirizzi 5 4,8% Colasco 5 4,8% Absceso Hepático 3 2,9% Pancreatitis Biliar 10 9,5% Estenosis de la via biliar 3 2,9% Colangiocarcinoma 8 7,6% Ampuloma 9 8,6% Tumor de Gist 1 1,0% Tumor de Cabeza de Páncreas 3 2,9% Colecistitis Crónico Litiasica Agudizada 15 14,3% 40 De los 105 casos, los diagnósticos Histopatológicos encontrados fueron Benignos 84 casos (80%), y Maligno 21 casos (20%). Frecuencia Porcentaje Válido Benigno 84 80,0 Maligno 21 20,0 Total 105 100,0 41 La elevación de Ca 19-9, según sea patología benigna o maligna, se encontró una media de Ca 19-9 en patología benigna de 69.7582, respecto a la patología oncológica fue de 1640, con intervalo de confianza de 63.1-75.3 para histología benigna y 1255.6-2054.8 para histopatología maligna, con una P< 0.001. Para los valores de Bilirrubina Total se obtiene una media de 8.5mg/dL, con un intervalo de confianza de 7.4-9.7mg/dL, para histología maligna la media es de 21.9, con intervalo de confianza de 18.9-24.9, con una P<0.038. Respecto a la Bilirrubina Directa, la media para patología benigna es de 7.09mg/dL, con un intervalo de confianza de 5.9-8.1mg/dL, para una patología maligna una media de 19.6, con una media de 16.4-22.06mg/dL, con una P< 0.049. RESULTADOS MEDIA IC SIGNIFICANCIA CA 19-9 42 BENIGNO 69.78 63.1-75.3 0.001 MALIGNO 1640.65 1255.6-2054.8 BT BENIGNO 8.5 7.4-9.7 0.038 MALIGNO 21.99 18.9-24.9 BD BENIGNO 7.04 5.9-8.1 0.049 MALIGNO 19.6 16.4-22.06 Descriptivos El diagnóstico es benigno o maligno| Estadístico Error estándar Ca199 Benigno Media 69.7818 3.0490295% de intervalo de confianza para la media Límite inferior 63.7163 Límite superior 75.8473 Media recortada al 5% 68.1013 Mediana 68.3000 Varianza 771,610 Desviación estándar 27.77786 Mínimo 15.60 Máximo 231.20 Rango 215.60 Rango intercuartil 23.10 Asimetría 2,523 ,264 Curtosis 13,922 ,523 43 Maligno Media 1,640.4824 184.35402 95% de intervalo de confianza para la media Límite inferior 1,255.9266 Límite superior 2,025.0381 Media recortada al 5% 1,637.4959 Mediana 1,543.9000 Varianza 713714,529 Desviación estándar 844.81627 Mínimo 17.50 Máximo 3,300.60 Rango 3,283.10 Rango intercuartil 1,265.47 Asimetría ,332 ,501 Curtosis -,412 ,972 44 Descriptivos El diagnóstico es benigno o maligno| Estadístico Error estándar Bilirrubina Total. Benigno Media 8.577 .5838 95% de intervalo de confianza para la media Límite inferior 7.416 Límite superior 9.739 Media recortada al 5% 8.346 Mediana 8.700 Varianza 28,292 Desviación estándar 5.3190 Mínimo 1.2 Máximo 24.6 Rango 23.4 Rango intercuartil 9.3 Asimetría ,427 ,264 Curtosis -,504 ,523 Maligno Media 21.995 1.4366 95% de intervalo de confianza para la media Límite inferior 18.999 Límite superior 24.992 Media recortada al 5% 22.533 Mediana 22.700 Varianza 43,339 Desviación estándar 6.5833 Mínimo 1.7 Máximo 32.0 Rango 30.3 Rango intercuartil 7.8 45 Descriptivos El díagnóstico es benigno o maligno| Estadístico Error estándar Bilirrubina Directa Benigno Media 7.049 .5313 95% de intervalo de Límite inferior 5.992 Asimetría -1,238 ,501 Curtosis 3,503 ,972 46 confianza para la media Límite superior 8.106 Media recortada al 5% 6.820 Mediana 7.200 Varianza 23,429 Desviación estándar 4.8403 Mínimo .8 Máximo 20.1 Rango 19.3 Rango intercuartil 9.3 Asimetría ,400 ,264 Curtosis -,810 ,523 Maligno Media 19.262 1.3428 95% de intervalo de confianza para la media Límite inferior 16.461 Límite superior 22.063 Media recortada al 5% 19.655 Mediana 18.700 Varianza 37,867 Desviación estándar 6.1537 Mínimo 1.4 Máximo 29.6 Rango 28.2 Rango intercuartil 6.9 Asimetría -,898 ,501 Curtosis 2,526 ,972 47 En el análisis de la curva ROC que se observa en la tabla y Figura, se observan las diferentes cifras de sensibilidad y especificidad de las mismas. Con Respecto al CA 19-9, se observa, que alcanzando una cifra de 134.9, se tiene una sensibilidad y especificidad de 95% y 97% respecto a obtener una histología maligna, con un valor de P< 0.001. La Bilirrubina total, se observa una cifra de 14.5 mg/dL con una sensibilidad de 95% y especificidad de 88%, al diagnóstico de una histología maligna, con una P<0.038. Con respecto a la bilirrubina directa con niveles de 11.9 mg/dL se obtiene una sensibilidad de 95% y especificidad de 79.5% al obtener diagnostico histopatológico de Malignidad, con una P<0.049. 48 Diagnostico Histopatológico de Malignidad. CA 19-9 134.9 Sensibilidad 95% Especificidad 97% BT 14.5 Sensibilidad 95% Especificidad. 88% BD 11.9 Sensibilidad 95% Especificidad. 79.50% 49 15. DISCUSIÓN: En el presente estudio, se realiza una descripción de la elevación de las cifras de Antígeno de carbohidrato 19-9, en la presencia de Patología benigna de la vía biliar. Esto tomando en cuenta, los reportes previos de esta elevación y lo descrito en la literatura, además de considerar que este no es totalmente sensible y especifico al hablar de patología maligna. La bibliografía reporta elevación de CA 19-9 en patología Benigna, aunque no reportan cifras estándar de corte para hacer una discriminación entre patología benigna o maligna, el objetivo del estudio fue determinar esta cifra, así como su sensibilidad y especificidad alcanzando la misma. Tomando en cuenta que de forma fisiología puede haber liberación de CA 19-9, y esta no ser necesariamente por células proliferativas. En el estudio de analizaron 105 pacientes, de los cuales 84 pacientes tenían patología benigna de estos solo 8 pacientes (9.54%), se encentraban, con cifras menores a 35 UI/dL, nuestro valor de corte de CA 19-9. De estos pacientes la cifra media de elevación de CA 19-9 fue de en patología benigna fue de 69.78 y de patología maligna 1649.65, con un valor de corte de 134.9 con una sensibilidad y especificad de 95% y 97% respectivamente con una P<0.001. Determinando así que al alcanzar esta cifra podríamos hablar de una patología de estirpe maligna. Respecto a las cifras de Bilirrubina Total, encontramos una elevación en patología benigna es 8.5mg/dL, y patología maligna es de 21.99, con una valor de corte de 14.5mg/dL con una P<0.038, estadísticamente significativa, lo que nos expresa, es 50 que al alcanza una cifra de 14.5 mg/dL, tenemos una sensibilidad y especificidad de 95% y 88%. Hablando de Bilirrubina Directa, se obtuvieron en patología benigna es de 7.04 mg/dL y patología maligna es de 19.6 mg/dL, con un valor de corte de 11.9mg/dL, con una P < 0.049, estadísticamente significativa, con una sensibilidad y especificidad de 95% y 79.5%, lo que habla que al alcanzar estas cifras se podría hablar de una patología maligna. 51 16. CONCLUSIONES: Se considera al antígeno de Carbohidrato 19-9, como un marcador tumoral, para múltiples patologías tumorales, con especial énfasis en patología hepato-bilio- pancreatica, sin embargo, no se ah estandarizado una cifra, para distinguir entre una patología benigna o maligna. En el presente estudio se determinó que hay una elevación, en múltiples patologías benignas de la vía biliar, con una media de 64, arriba del valor de corte, sin embargo se determinó un punto de corte más alto para poder hablar de patología maligna. Además de que se realizaron puntos de corte respecto a bilirrubina directa y bilirrubina total, respecto a patología benigna y patología maligna. De este modo se concluye que si hay una elevación discreta en patología benigna de la via biliar, pero que el punto de corte con respecto a la elevación en patología de origen oncológico, es superior, pudiendo así tomar de referencia este punto de corte y correlacionarlo, con los puntos de corte de las bilirrubinas. Sin embargo mantener cautela ya que su sensibilidad y especificidad no es total, pero nos otorga una referencia confiable para poder direccionar al paciente a una protocolo diagnostico correcto. 52 17. BIBLIOGRAFÍA 1. Kerman Cabo J, Goldaracena N, McCormack L. Patología vesicular benigna. Acta Gastroenterológica Latinoamericana. 2012;42(1):42-43. 2. Jans J, Talma MJ, Almonacid M, Cruz J, Cáceres M, Rosenfeld C. 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ANEXOS HOJA DE RECOLECCIÓN DE DATOS Nombre Fecha NSS: Edad Sexo Femenino Masculino Ca 19-9 U/ml ACE ng/dL Bilirrubina indirecta mg/dl Bilirrubina directa mg/dl Bilirrubina total mg/dl Aspartato aminotransferasa UI/L Alanina aminotransferasa UI/L Fosfatasa alcalina UI/L Leucocitos mm3 Patologías benignas de las vías biliares Colecistitis crónica Colecistitis aguda Coledocolitiasis Estenosis benigna de la vía biliar Colangitis Infecciones parasitarias Lesión congénita Otras Portada Índice 3. Marco Teórico 4. Justificación 5. Pregunta de Investigación 6. Objetivos 7. Metodología 8. Análisis e Interpretación de los Resultados 9. Recursos 10. Aspectos Éticos 11. Aspectos de Bioseguridad 12. Cronograma de Actividades 13. Análisis Estadístico 14. Resultados 15. Discusión 16. Conclusiones 17. Bibliografía 18. Anexos
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