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C A P Í T U L O 3 SÍNDROME ANOREXIA- CAQUEXIA: MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS AUTORES: Josep M. Argilés Huguet Sílvia Busquets Rius Francisco J. López-Soriano. DPTO. DE BIOQUÍMICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR. FACULTAD DE BIOLOGÍA. UNIVERSIDAD DE BARCELONA GUÍA ANOREXIA-CAQUEXIA INTRODUCCIÓN: LA PÉRDIDA DE PESO ASOCIADA AL CÁNCER La caquexia es un complejo síndrome que está presente en más de dos terceras partes del conjunto de pacientes que mueren de cáncer avanzado, pudiendo ser la causa directa de una cuarta parte de los fallecimientos por esta enfermedad. Asimismo, este síndrome también aparece asociado a otros estados patológicos, como pueden ser las infecciones crónicas o los traumatismos de distinta índole. La caquexia se caracteriza por una importante y progresiva pérdida de peso corporal, así como por anorexia, astenia, anemia, náuseas crónicas e inmunosupresión (Tabla 1). De éstas, la pérdida de peso corporal es una de las más aparentes, y es atribuible principalmente a una disminución de la masa muscular y adiposa. La pérdida de masa muscular afecta no sólo al músculo esquelético, sino también al cardíaco, lo que puede ser el origen de disfunciones en este órgano, las cuales pueden llegar a representar más de un 20% de los fallecimientos asociados al cáncer. A nivel clínico, la importancia de la caquexia es considerable por cuanto existe una clara correlación inversa entre el grado de caquexia y la supervivencia del paciente. Además, la caquexia implica siempre una prognosis desfavorable, una menor respuesta a la terapia (tanto cirugía como quimioterapia), y una disminución en la calidad de vida del paciente. En función del tipo de tumor, su incidencia puede variar entre un 20% y un 80%. 47 C A P Í T U L O 3 SÍNDROME ANOREXIA-CAQUEXIA: MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS GUÍA ANOREXIA-CAQUEXIA Anorexia La anorexia es un componente casi universal de la caquexia. Resulta poco probable que la anorexia sea, por sí sola, responsable del desgaste que se observa en los pacientes cancerosos, aunque puede ser un factor que contribuya al mismo; además, el apetito y la capacidad para comer han sido descritos como los factores más importantes de la calidad de vida del paciente, tanto en el aspecto físico como en el psicológico. La anorexia parece ser más una consecuencia de la caquexia que una de sus causas, pues se puede desarrollar una vez la pérdida de peso ya ha aparecido, pero lo que sí parece establecerse es un ciclo de retroalimentación positiva entre el debilitamiento progresivo y la falta de apetito, que se agravan así mutuamente. 49 GUÍA ANOREXIA-CAQUEXIA Los orígenes de la caquexia han de buscarse en dos áreas fundamentales: una incrementada demanda calórica debida a la presencia del tumor (con la correspondiente competencia por los nutrientes entre las células del paciente y las del tumor), y la malnutrición debida a la anorexia (disminución en la ingesta) (Figura 1). Ello conlleva a la aparición de lo que ha sido denominado como “ayuno acelerado”, con el consiguiente desarrollo de importantes cambios metabólicos en el paciente. Dichos cambios están asociados a la presencia de diferentes factores circulantes, tanto humorales (principalmente citoquinas) como de origen tumoral. 48 Figura 1. Mediadores del proceso caquéctico La respuesta caquéctica asociada al cáncer se caracteriza tanto por la presencia de anorexia como por profundas alteraciones metabólicas que conducen a una acelerada pérdida de peso y debilitamiento muscular del paciente. CÁNCER MEDIADORES TUMORALES Y HUMORALES MALNUTRICIÓN CAQUEXIA Aumento morbilidad -Inmunocompetencia -Tolerancia al tratamiento -Respuesta al tratamiento ASTENIA ANOREXIA CAMBIOS METABÓLICOS Tabla 1. Patogénesis del síndrome anorexia-caquexia I. ANOREXIA A) Hipofagia — Disgeusia (alteraciones gustativas) — Distensión gastrointestinal prolongada — Dolor — Alteraciones depresivas de la personalidad — Disfagia — Alteraciones en las concentraciones plasmáticas de aminoácidos — Elevadas concentraciones circulantes de lactato y ácidos grasos — Intolerancia a la glucosa B) Náuseas y vómitos — Relacionados con el tratamiento (radioterapia, quimioterapia) — Inhibición del vaciado gástrico — Presión intracraneal elevada — Fallo autónomo (gastroparesis) — Alteraciones metabólicas (fallo renal y hepático, desequilibrio electrolítico) C) Obstrucción mecánica y malabsorción II. CAMBIOS METABÓLICOS Intolerancia a la glucosa Aumentada gluconeogénesis hepática Lipólisis activada en tejido adiposo Pérdida de proteínas musculares Alterado ambiente hormonal Respuesta inflamatoria (proteínas de fase aguda y citoquinas) GUÍA ANOREXIA-CAQUEXIA MEDIADORES DE LA ANOREXIA La ingesta es una actividad compleja, resultado de la interacción entre distintos sistemas (físicamente separados, pero estrechamente relacionados), principalmente el sistema nervioso central, el hígado y el tracto gastrointestinal (Figura 2). Dentro de cada uno de estos sistemas, diferentes factores (neurotransmiso- res, péptidos, hormonas, nutrientes) interactúan para modular el acto de comer, según las necesidades corporales del momento. De este modo, la saciedad, al igual que el hambre, son más el resultado de la interacción recíproca de diferentes estímulos químicos (inhibidores o estimuladores) que el efecto de un único factor localizado. 51 GUÍA ANOREXIA-CAQUEXIA Cambios en el metabolismo El metabolismo del paciente canceroso puede experimentar importantes alteraciones como consecuencia de la presencia del tumor. A pesar de la malnutrición que acompaña al crecimiento tumoral avanzado, estos cambios son, en muchos aspectos, diferentes a los que se presentan típicamente en las situaciones de ayuno, siendo más parecidos a los que tienen lugar en respuesta a una situación de inflamación, infección o lesiones traumáticas. De este modo, una de las principales características de la caquexia cancerosa es el desgaste tisular que sufre el paciente, que afecta particularmente al músculo esquelético y al tejido adiposo, mien- tras que otros órganos (hígado, bazo, riñón y adrenales) pueden llegar incluso a aumentar su peso transitoriamente. Las alteraciones metabólicas representan el aspecto más peculiar e importante de la caquexia cancerosa, ya que incluso en ausencia de malnutrición pueden determinar por sí mismas un balance energético y nitroge- nado negativo, junto con un grave deterioro del organismo. Por otra parte, si bien la anorexia es un componente casi universal del síndrome caquéctico, ella sola no explica el notable desgaste obser- vado en el paciente, ya que los patrones de pérdida de peso y los cambios en la composición corporal son diferentes de los caracterís- ticos de la inanición, y sus efectos catabólicos tampoco pueden revertirse mediante la administración de un complemento calórico. De este modo, prevalece el punto de vista de que la caquexia cancerosa es principalmente debida a las alteraciones metabólicas producidas por la presencia del tumor. Entre éstas, se observa en el paciente tumoral una incrementada lipólisis, favorecida por una disminución de la actividad lipoproteína lipasa del tejido adiposo blanco y que propicia un aumento de los niveles de triacilgliceroles circulantes; asimismo, se produce un aumento en el recambio proteico tisular y una incrementada utilización hepática del lactato, generado en grandes cantidades por el tumor. Durante mucho tiempo se pensó que estos desajustes metabólicos eran causados por algún factor segregado por el propio tumor, o bien como resultado de la competencia por los nutrientes entre las células del tumor y las del paciente, pero en la actualidad se sabe que estos factores proceden principalmente de la respuesta del paciente al crecimiento tumoral1,2. 50 CÁNCER ANOREXIA ALTERACIONES METABÓLICAS CAQUEXIA Cambios hormonales Citoquinas del paciente Compuestos tumoralesSNC TRACTO GASTROINTESTINAL MÚSCULO TEJIDO ADIPOSO HÍGADO Figura 2. Alteraciones metabólicas relacionadas con la respuesta anoréxica Tanto las alteraciones debidas a la presencia de compuestos de origen tumoral como los cambios en factores humorales (hormonas y citoquinas) influyen sobre el SNC y se relacionan con la respuesta anoréxica asociada con el cáncer. GUÍA ANOREXIA-CAQUEXIA un papel muy importante en el desencadenamiento de la anorexia ligada al cáncer3. También la serotonina podría jugar un papel importante en la regulación del apetito. Distintos estudios llevados a cabo en animales de laboratorio han establecido la posible relación entre los niveles de serotonina cerebrales y un modelo experimental de caquexia cancerosa4. La concentración de serotonina en el cerebro depende del suministro de su precursor, el triptófano. En ratas portadoras de tumor se encontraron niveles elevados de triptófano, antes incluso de que se evidenciara físicamente el tumor, niveles que siguieron una tendencia ascendente hasta que tuvo lugar un aumento de la concentración de serotonina en el cerebro, provocando anorexia5. Otros estudios postulan que la anorexia cancerosa está influida por la acción de IL-1, actuando tanto en el ámbito central en el hipotálamo ventrome- dial sobre la liberación de serotonina, como en el ámbito periférico sobre los niveles de triptófano. Otros neuropéptidos podrían también jugar un importante papel en el proceso anoréctico, en particular el neuropéptido Y y el factor liberador de corticotropina3. Finalmente, los niveles de determinadas hormonas como la insulina, y el glucagón también juegan un papel importante en el control del apetito en estados catabólicos como el cáncer (Tabla 2). Asimismo, la leptina (producida por el tejido adiposo y que inhibe el apetito) o la grelina (producida por el intestino y que favocece la ingesta) podrían ser determinantes en la aparición de la anorexia en el paciente con cáncer. ALTERACIONES METABÓLICAS: FACTORES IMPLICADOS La presencia del tumor desencadena una verdadera cascada de alteraciones metabólicas que incluye a tipos celulares tan distintos como el hígado, el tejido adiposo o el músculo esquelético. Es precisamente en este último tejido donde se producen los cambios que más repercusión tienen sobre el síndrome de la caquexia. Así, a nivel muscular se produce, en primer lugar, una fuerte activación proteolítica (mediada principalmente por la activación del sistema denominado del proteasoma-ubiquitina) que desemboca en una 53 GUÍA ANOREXIA-CAQUEXIA Uno de los principales puntos implicados en la regulación de la homeostasis energética es el hipotálamo. Así, la destrucción del núcleo paraventricular hipotalámico provoca hiperfagia y obesidad, mientras que la del área lateral induce una total afagia. Por otra parte, existen mediadores específicos (p.e., serotonina) que son determinantes en el proceso y que actúan en una vía final común, desempeñando un papel importante en la producción de un efecto específico (p.e., saciedad). Se han propuesto diferentes mediadores, cuya producción o actuación se encuentra alterada en los estados caquécticos, que afectarían al complicado cuadro de regulación de la ingesta a diferentes niveles (Tabla II). Entre los distintos mediadores que participan en el proceso de control de la ingesta hay que mencionar en primer lugar a las citoquinas, producidas por distintos tipos celulares del paciente, principalmen- te células del sistema inmune. Las citoquinas factor de necrosis tumoral-α (TNF) y las interleuquinas 1 y 6 (IL-1 y IL-6) parecen jugar 52 Tabla 2. Patogénesis del síndrome anorexia-caquexia A) Citoquinas · TNF-α · IL-1 · IL-6 · IFN-γ B) Neuropéptidos · NPY · CRF · Orexina · Serotonina · elanocortina · Galanina C) Hormonas · Insulina · Glucagón · Catecolaminas · Leptina · Grelina GUÍA ANOREXIA-CAQUEXIA una importante actividad lipolítica. Un último compuesto incorporado a esta relación es el factor inductor de proteólisis (PIF), un proteoglicano de 24 kDa producido por un adenocarcinoma de colon murino8, y que también está presente en pacientes cancerosos (pero no así en individuos sanos o en pacientes cancerosos con poca pérdida de peso), y que podría estar implicado en la incrementada degradación proteica muscular y en la disminuida síntesis proteica, activando la degradación proteica a través del sistema del proteaso- ma-ubiquitina, aunque por el contrario no produce anorexia. La administración de este compuesto a animales sanos provoca desgaste muscular. Su acción puede ser inhibida in vivo por el ácido eicosapentaenoico (EPA), lo cual indica que podría actuar a través de metabolitos del araquidónico como el 15-HETE. También se ha visto que estimula la síntesis de proteínas de fase aguda a través de la vía de los factores de transcripción NF-κB y STATS3. El hecho que algunos de estos factores (caso del LMF y el PIF) mimeticen los efectos de la caquexia sobre el metabolismo lipídico y proteico, y también el que estén presentes en la orina de pacientes cancerosos, hace pensar en un posible papel en la caquexia en pacientes humanos. Por tanto, y a modo de conclusión, debemos destacar que las citoquinas, los productos tumorales y la respuesta neuroendocrina son los tres componentes fundamentales que, finalmente, van a incidir en la anormalidades metabólicas del proceso caquéctico, lo que va a condicionar, evidentemente, el tratamiento del paciente (Figura 2). 55 GUÍA ANOREXIA-CAQUEXIA fuerte pérdida de proteínas miofibrilares. La pérdida de contenido proteico se acompaña por una importante fragmentación del DNA, lo que desemboca en la activación del proceso apoptótico, consta- table tanto con medidas de fragmentación como de actividad de enzimas relacionadas con dicho proceso (caspasas). Finalmente, hay que destacar el papel que, como mecanismo de activación de la pérdida de masa muscular, parece ejercer tanto el estrés oxidativo como el nitrosativo, así como el posible papel neutralizador de dichos procesos que ejercen las conocidas como proteínas desaco- pladoras6. Respecto a los mediadores del proceso caquéctico, se han propuesto muchos, pero fundamentalmente hay dos grupos: mediadores de tipo humoral, básicamente citoquinas, y mediadores de tipo tumoral, producidos por el propio tumor. Respecto a las citoquinas, hay que mencionar la importancia del mantenimiento del balance entre citoquinas catabólicas procaquécticas (IL-1, TNF, IL-6) y anticaquécticas (IL-10, IL-4, IL-15)3. Diferentes estudios han puesto de manifiesto que, al margen de las citoquinas, otras moléculas mediadoras de origen tumoral también podrían tener un papel significativo (Figura 2). La primera en ser descrita fue la toxohormona L, al observarse que extractos de células del carcinoma Krebs-2 de ratón podían inducir caquexia cuando se inyectaban a animales sanos; posteriormente se aisló esta sustancia a partir de líquido ascítico de pacientes con hepatoma y de ratones portadores de sarcoma, observándose que es un polipéptido de 75 kDa capaz de inducir movilización lipídica e inmunosupresión. El grupo de M. Tisdale aisló un compuesto a partir de ratones portadores del adenocarcinoma de colon MAC16, y más tarde lo obtuvieron a partir de la orina de pacientes cancerosos7. Dicho compuesto fue denominado factor movilizador de lípidos (LMF), dado que era capaz de inducir lipólisis en el tejido adiposo a través de la activación de la adenilato ciclasa, y también de activar la glucogenólisis hepática por la misma vía. El factor inductor de anemia (AIS) es una proteína de 50 kDa segregada por tumores malignos que deprime las funciones de la células inmunocompetentes, y también es capaz de reducir la ingesta, el peso corporal y la grasa corporal en conejos, así como de presentar 54 GUÍA ANOREXIA-CAQUEXIA BIBLIOGRAFÍA 1. EVANS RD, ARGILÉS JM, WILLIAMSON DH. Metaboliceffects of tumour necrosis factor-alpha (cachectin) and interleukin-1. Clin Sci 1989; 77: 357-64 2. ARGILÉS JM, GARCÍA-MARTÍNEZ C, LLOVERA M, LÓPEZ-SORIANO FJ. The role of cytokines in muscle wasting: its relation with cancer cachexia. Med Res Rev 1992; 12: 637-52 3. ARGILÉS JM, BUSQUETS S, LÓPEZ-SORIANO FJ. Trastornos nutricionales: fisiopatología. En: Soporte Nutricional en el paciente Oncológico (editores: A. Sastre Gallego & C. Gómez-Candela). Bristol-Myers Squibb., 2002; 31-43 4. KRAUSE R, JAMES JH, ZIPARO V, FISCHER JE. Brain tryptophan and the neoplastic anorexia-cachexia syndrome. Cancer 1979; 44: 1003-8 5. 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