Nieves_Galan

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SÍNDROME DIARREICOSÍNDROME DIARREICO 
PRODUCIDO POR 
QUIMIOTERAPIA
2ª JORNADA SOBRE URGENCIAS EN ONCOLOGÍA
MESA: ZARAGOZA
MODERADOR: JULIO LAMBEA SORROSAL
AUTOR: Mª NIEVES GALÁN CERRATO
INTRODUCCIÓN vs JUSTIFICACIÓNINTRODUCCIÓN vs JUSTIFICACIÓN
► Diarrea: uno de los efectos secundarios más frecuentes de 
l i i t ila quimioterapia
► Causas de diarrea en pacientes oncológicos:
• Radioterapia quimioterapia empeoramiento del estado general• Radioterapia, quimioterapia, empeoramiento del estado general, 
enfermedad injerto contra huésped e infecciones
► Repercusiones:p
• Deshidratación, acidosis metabólica, insuf. prerrenal
• Afecta la calidad de vida del paciente
• Tratamiento QT subóptimo por ajustesTratamiento QT subóptimo por ajustes
• Fallecimiento del paciente (alt. cardiovasculares, colitis 
neutropénica…)
► Prevalencia y severidad muy variables
► Esquemas que contienen 5-FU e irinotecán los mayores 
í di d diíndices de diarrea
COMMON TERMILONOGY CRITERIA FOR 
ADVERSE EVENTS (CTCAE) (v 4 02)ADVERSE EVENTS (CTCAE) (v 4.02) 
NATIONAL CANCER INSTITUTE
Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Grado 5 
Incremento <4 
deposiciones/d
comparado con
Incremento 4-6 
deposiciones/d
Incremento ≥7
deposiciones/d
Incontinencia
Consecuencias 
que hacen 
temer por la
Muerte
comparado con 
nivel basal.
• Colostomía • Colostomía
• Incontinencia
• Indicada 
hospitalización
• Colostomía:
temer por la 
vida del 
paciente
Repercusión• Colostomía 
incremento 
leve
• Colostomía
incremento 
moderado
• Colostomía: 
incremento 
severo
• Afectación
Repercusión 
hemodinámica
• Indicada 
intervenciónAfectación 
actividades 
diarias
intervención 
urgente
TIPOS DE DIARREATIPOS DE DIARREA
►Diarrea secretora►Diarrea secretora
• Aumento de secreción de electrolitos hacia la luz
• Infecciosa. Hormonas de TNE.
►Diarrea exudativa o inflamatoria
• Daño mucosa intestinal, conlleva pérdida de agua y p g y
electrolitos, moco, proteínas, algunos eritrocitos y 
leucocitos de los vasos.
Di óti Diarrea por quimioterapia►Diarrea osmótica
• Tras ingesta de solutos pocremente absorbibles como 
lactulosa magnesio Intolerancia a lactosa y enf celiaca
Diarrea por quimioterapia
Toxicidad que afecta a las células en división de la cripta del epitelio intestinal 
y/o aumento de enzimas intestinales.lactulosa, magnesio. Intolerancia a lactosa y enf. celiaca
►Alteraciones de la motilidad
y/o aumento de enzimas intestinales.
La ruptura de la capacidad secretora y absortiva altera los gradientes osmóticos, 
dando mayor secreción de fluidos y electrolitosy y
DIARREA POR QUIMIOTERÁPICOSQ
► Irinotecán
• Toxicidad limitante de dosis
Cisplatino
Toxicidad limitante de dosis
• 80-90% algún grado de diarrea
• 10-20% diarrea G 3-4. FOLFIRI 11-14% diarrea G3
► 5-Fluorouracilo:
Oxaliplatino
Ciclofosfamida► 5 Fluorouracilo:
• Toxicidad limitante de dosis. Se asocia a mucositis
• Diarrea acuosa, incluso sanguinolenta. 
• Potenciada por leucovorín y bolus de 5-FU
Daunorubicina
• Más del 50% cuando esquema semanal
• Polimorfismos DPD: disminución en el aclaramiento 
► Capecitabina:
Leucovorín
Metotrexate
• Toxicidad limitante de dosis. 50%. Un 11 % diarrea G3-4
• Se asocia a mucositis, pérdida de apetito y deshidratación
• Capecitabina + docetaxel: 14% diarrea G3-4 
Paclitaxel
D t l► Cabazitaxel
• Diarrea en un 46,6%, grado 3-4 en 6,2%
► Topotecán
Docetaxel
Raltitrexed
► p
• En el 32% diarrea y dolor abdominal
DIARREA POR IRINOTECÁNDIARREA POR IRINOTECÁN
► Diarrea temprana► Diarrea temprana
• Primeras 24 horas
• Dosis dependiente 
• 80% leve-moderado. 10% síntomas severos
• Efectos colinérgicos: 
– Diaforesis, hipersalivación, rinitis, dolor abdominal, miosis
– Duración 30 minutos
R d ATROPINA 0 25 1 i– Responden a ATROPINA: 0,25-1 mg iv o sc
► Diarrea tardía
• 60-87% de los pacientes60 87% de los pacientes
• Tiempo medio de aparición 5-11 días
• Alelos homocigotos para UGT1A1, mayor riesgo de toxicidad
– Disminución en la glucuronización del metabolito SN-38g
– Acúmulos del metabolito activo SN-38 en el lumen intestinal
– Mecanismo: daño directo de mucosa
• Manejo inmediato: loperamida 4mg seguido de 2mg/2h
DIARREA POR TERAPIAS DIRIGIDAS
► Inhibidores EGFR
– Antireceptor: Cetuximab panitumumab– Antireceptor: Cetuximab, panitumumab
– Más de 21% diarrea grado 2
– 1-2% diarrea grado 3
– Inhibidores de tirosina cinasa: Erlotinib gefitinib lapatinib– Inhibidores de tirosina cinasa: Erlotinib, gefitinib, lapatinib
– Diarrea más del 60% 
– Un 6-9% presenta diarrea grado 3
– Aumenta con radioterapia
PATOFISIOLOGÍA DE LA DIARREA INDUCIDA POR TERAPIAS DIRIGIDAS
– Aumenta con radioterapia
► Inhibidores multidianas de la tirosina cinasa
• Imatinib diarrea en un 30% pero raramente causa grado 3
1. Niveles incrementados de receptores de crecimiento epidérmico en 
mucosa inflamada, particularmente en las células caliciformesp g
• Sorafenib, sunitinib, pazopanib
– Diarrea en un 30-50%
– Diarrea grado 3 menos del 10%g
► Inhibidores mTOR
– Tensirolimus y everolimus
– Causan diarrea en un 40%, diarrea severa menor al 5%
EVALUACIÓNEVALUACIÓN
► Factores contribuyentes► Factores contribuyentes
• Dieta: lácteos, fibra, suplementos alimentarios
• Infecciones: bacterianas, víricas y parasitarias
• Factores inflamatorios: E Crohn, colitis ulcerosa, diverticulitis, S. colon irritableFactores inflamatorios: E Crohn, colitis ulcerosa, diverticulitis, S. colon irritable
• Malabsorción: E Celiaca, intolerancia a lactosa, S. intestino corto
• Fármacos: laxantes, colchicina, antirretrovirales, 
• Factores neuroendocrinos: TNE, diabetes, hipertiroidismo. 
F t i ló i i d d t é• Factores psicológicos: ansiedad o estrés
► Factores de riesgog
Dependiendo del paciente Dependiendo del tratamiento
>65 a. Mujer. ECOG ≥2 Irinotecán y 5-FUj
Patología o tumor intestinal
Polimorfismos genéticos
Obstrucción biliar
y
Esquemas semanales 
Bolus 5-FU
Antecedentes diarrea por QT o RT 
MANEJO DE DIARREA POR QUIMIOTERAPIAQ
EVALUACIÓN
• Duración de diarrea
C t í ti d l di di i l t t• Características de la diarrea: diarrea acuosa, sanguinolenta, nocturna
• Esquema de tratamiento QT y otros fármacos
• Hábito dietético 
Presencia de complicaciones asociadas• Presencia de complicaciones asociadas
NO COMPLICADA
Grados 1 y 2
COMPLICADA
Grados 3 y 4
Grados 1 y 2 con 
≥ 1 
complicaciones 
complicaciones
Dolor espasmódico abdominal moderado-severo
Empeoramiento del estado generalp g
Grado ≥ 2 náusea/vómito
Fiebre
Sepsis
NeutropeniaNeutropenia
Rectorragia
Deshidratación
DIARREA NO COMPLICADA, G1-2 
TRATAMIENTOTRATAMIENTO
► Modificaciones dietéticas:► Modificaciones dietéticas:
• Suprimir alimentos con lactosa, fibra vegetal, grasas, embutidos, 
guisos, fritos, especies, …
T d tid d d li t tid• Toma de escasas cantidades de alimentos repetidas veces: 
arroz, zanahoria, plátanos, sémola, …
• Hidratación oral: Ingesta de 2-3 litros de líquidos que contengan 
l t lit b bid d tielectrolitos, bebidas deportivas, …
• Introducir progresivamente: pollo o pescado hervido, pan 
tostado
► Tratamiento médico:
• Dosis estándar de loperamida: dosis inicial 4 mg seguido de 2 
d 4 h d é d d d i ió (h tmg cada 4 horas o después de cada deposición (hasta un 
máximo de 16 mg diarios)
DIARREA NO COMPLICADA. EVALUACIÓN
REEVALUACIÓN TRAS 24 HORAS
Mejoría Diarrea no resuelta (9-30%) Progresión 
L id 2 d 2 h•Modificaciones en la dieta
•Añadir alimentos sólidos
•Loperamida 2 mg cada 2 h
•Noche: 4mg/4h
•Iniciar antibioterapia: 
Diarrea G 3-4
+/-
•Interrumpir loperamida tras 
12 horas sin diarrea
p
ciprofloxacino 500 vo/12h x7 d 
•Diarrea por RT: no iniciar AB
Complicaciones
Mejoría Progresión 
REEVALUACIÓN TRAS 24 HORASREEVALUACIÓN TRAS 24 HORAS
Diarrea persistente G1 2 Sin complicacionesDIARREA PERSISTENTE NO COMPLICADADiarrea persistente. G1-2. Sin complicacionesDIARREA PERSISTENTE NO COMPLICADA
MANEJO AMBULATORIO
DIARREA PERSISTENTE NO COMPLICADA
► Estudio
– Sangreoculta, presencia de leucocitos
Coprocultivo: toxina Clostridium difficile E coli Shigella Salmonella– Coprocultivo: toxina Clostridium difficile, E coli, Shigella, Salmonella, 
Campilobacter
– Analítica completa: hemograma, electrolitos
– Exploración abdominalExploración abdominal
► Medidas generales: dieta y reposición hidroelectrolítica
► Tratamiento
– Colitis pseudomembranosa: 
• Metronidazol 500 mg/8horas vo o 250 mg/6. Alternat: Vancomicina
– Inicio de antibioterapia oral profiláctico si no se ha iniciado previamente
• Fluorquinolona: Ciprofloxacino 500 mg/12 horas vía oral x 7 días
– Suspender loperamida e iniciar segunda línea de tratamiento: 
– Octreótida 100-150 mcg sc / 8h con aumentos de dosis de hasta 500 
/8hmcg/8h
– Otras segundas líneas: budesonida 9mg/d x 3-5 d o tintura de opium
– +/- racecadotrilo 100 mg/8h vo durante máximo 7 días
► Diarrea por RT: continuar loperamida
DIARREA SEVERADIARREA SEVERA 
► HOSPITALIZACIÓN
► Estudio
– Sangre oculta, presencia de leucocitos
– Coprocultivo: Clostridium difficile, E coli, Shigella, Salmonella, 
Campilobacter
– Analítica completa: hemograma, electrolitos
– Exploración abdominal
H lti i fi b– Hemocultivos si fiebre
– Individualizar pruebas de imagen
► Medidas generales: dieta astringente y reposición hidroelectrolíticag g y p
► Tratamiento (mantener 24 h después de la última deposición)
– Octeótride: 100-150 mcg sc / 8h o (25-50 mcg/h iv) con aumentos de 
dosis de hasta 500 mcg/8h o 25-50mcg/h hasta control síntomasdosis de hasta 500 mcg/8h o 25 50mcg/h hasta control síntomas
– Iniciar fluidoterapia y antibióticos iv (fluoroquinolonas)
► Suspender QT hasta resolución de síntomas► Suspe de Q asta eso uc ó de s to as
COLITIS NEUTROPÉNICACOLITIS NEUTROPÉNICA 
► SOSPECHAR: Diagnóstico clínicog
– En pacientes que presenten fiebre, neutropenia y dolor abdominal 
asociados a diarrea acuosa sanguinolenta 
– Especialmente durante el nadir tras la QT
► Necrosis del ciego (tiflitis) y colon ascendente
– Edema y sangrado
– Sobrecrecimiento bacteriano: Clostridium septicum Gram -– Sobrecrecimiento bacteriano: Clostridium septicum, Gram -, 
Gram + y hongos
► Pruebas complementarias:
– Rx simple abdomen: distensión de asas, aumento de densidad en ciego 
con áreas de neumatosis
– Ecografía o TC: engrosamiento de la pared del ciego, dilatación de asas 
lí id lib i ólio líquido libre pericólico
– Hemocultivo +: bacilos aerobios gramnegativos
– No realizar pruebas invasivas como endoscopias, enema opaco por 
riesgo de perforación sangrado y sepsisriesgo de perforación, sangrado y sepsis
COLITIS NEUTROPÉNICA. TRATAMIENTOCOLITIS NEUTROPÉNICA. TRATAMIENTO
► Diagnóstico diferencial:
– Diarrea por quimioterapia, colitis pseudomembranosa, colitis isquémica, p q p , p , q ,
diverticulitis y apendicitis
► INICIALMENTE: Tratamiento conservador
T t i t AB í i d li t– Tratamiento con AB empírico de amplio espectro
• Piperacilina/tazobactam + metronidazol
• Cefalosporina de 4ª generación + aminoglucósido + metronidazol
• Carbapenem• Carbapenem
– Dieta absoluta
– Sonda nasogástrica
– Nutrición parenteral– Nutrición parenteral
– Individualizar: trasfusión de hemoderivados y G-CSF
– Valorar la asociación de anfotericina por sospecha de infección fúngica
C id i t ió i ú i i j í t 24h► Considerar intervención quirúrgica si no mejoría tras 24h 
de AB o evolución a perforación, peritonitis o 
empeoramiento generalempeoramiento general
CONCLUSIONESCONCLUSIONES
► Monitorizar la toxicidad digestiva especialmente la diarrea en► Monitorizar la toxicidad digestiva, especialmente la diarrea, en 
los pacientes en tratamiento con 5-FU e irinotecán. Aplicar 
reducción de dosis del 15-20% de irinotecán o 5-FU en caso de 
diarrea grado ≥ 3diarrea grado ≥ 3
► La diarrea temprana por irinotecán, se trata con atropina para el 
síndrome colinérgico y la diarrea tardía con loperamidag y p
► El tratamiento de la diarrea no complicada se realizará 
ambulatoriamente con dieta y loperamida.
► El tratamiento de la diarrea complicada se trata en medio 
hospitalario con octreótide, fluidos y antibióticos intravenosos
D t liti t é i d i fi b► Descartar colitis neutropénica cuando se asocie fiebre, 
neutropenia y dolor abdominal a la diarrea por quimioterapia