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HIPOTIROIDISMO: Una puesta al día 2022 Dr. Fernando Jerkovich · Médico Especialista Universitario en Endocrinología · Especialista en Medicina Interna · Ex Jefe de Residentes del Hospital de Clínicas “José de San Martín” · Médico de la División Endocrinología del Hospital de Clínicas “José de San Martín” · Médico de Sta� del Instituto de Investigaciones Metabólicas (IDIM) · Docente de la Cátedra de Medicina Interna (U.B.A.) · Miembro del Departamento de Tiroides de la Sociedad Argentina de Endocrinología y Metabolismo (SAEM) · Miembro de la Sociedad Latinoamericana de Tiroides (SLAT) “Los conceptos expresados son exclusiva responsabilidad del autor” INTRODUCCIÓN El hipotiroidismo es una condición clínica caracterizada por la producción o acción de�ciente de las hormonas tiroideas. Puede ser de origen tiroideo (hipotiroidismo primario), hipotálamo-hipo�sario (hipotiroidismo central o secundario) o debido a una resistencia a la acción de las hormonas tiroideas por mutación de sus receptores o defectos en su trasporte y/o metabolismo (hipotiroidismo periférico). El hipotiroi- dismo primario es, por lejos, la causa más frecuente (más del 95% de los casos), siendo el hipotiroidismo central y periférico causas raras (<1% de los casos)1. ETIOLOGÍA El hipotiroidismo primario es 5 a 8 veces más frecuente en mujeres y su etiología principal en áreas iodo-su�cientes es la tiroiditis de Hashimoto (o tiroiditis crónica autoinmune)2. No obstante, el dé�cit de yodo sigue siendo la principal causa en ciertas áreas del país y del mundo1,3. La tiroiditis de Hashimoto puede cursar con o sin bocio (forma atró�ca). La mayoría (más de 90%) de los pacientes con tiroiditis de Hashimoto tienen concentraciones elevadas de anticuerpos anti-tiroperoxidasa (anti-TPO). Debido a que la etiología autoinmune es la causa más frecuente, no solemos medir rutinariamente anti-TPO en todos los pacientes con hipotiroidismo primario. Sin embargo, su dosaje puede ser útil en pacientes con hipotiroidismo subclínico o en pacientes con tiroiditis subaguda silente o tiroiditis posparto, para predecir la chance de progresión al hipotiroidismo clínico. Hay que tener en cuenta que estos anticuerpos están presentes en cerca del 11% de la población normal 4. Estos pacientes con anti-TPO positivos y valores de tirotro�na (TSH) normal padecen lo que denominamos tiroiditis de Hashimoto eutiroidea. Esta situación clínica no requiere tratamiento, pero implica mayor riesgo de desarrollar hipotiroidismo (en comparación con pacientes con anti-TPO negativos) por lo que se recomienda reali- zar un dosaje anual de TSH. Tabla 1. Causas de hipotiroidismo primario · Tiroiditis crónica autoimmune. · Tiroidectomía. · Terapia con radioyodo. · Exceso o de�ciencia de yodo. · Medicación: tionamidas, litio, amiodarona, interferón alfa, inhibidores de la tirosina quinasa, inhibidores de los puntos de control inmunitario. · Enfermedades in�ltrativas (hemocromatosis, sarcoidosis). · Agenesia / disgenesia tiroidea. · Defectos congénitos de la síntesis de hormona tiroidea. Hipotiroidismos transitorios: · Tiroiditis linfocítica (silente). · Tiroiditis subaguda granulomatosa. · Tiroiditis posparto. En un programa para la detección de enfermedades tiroideas llevado a cabo en el Área Metropolitana de Buenos Aires en 2013, en personas sin antecedentes persona- les o familiares de patología tiroidea y con palpación tiroidea normal, la prevalencia de hipotiroidismo clínico fue de 1,38%.4 DIAGNÓSTICO ¿Cómo se realiza el diagnóstico? Debido a que los síntomas son variables e inespecí�cos (tabla 2), el diagnóstico de hipotiroidismo se basa fundamentalmente en análisis de laboratorio. El hipotiroidis- mo primario clínico se caracteriza por la presencia de valores de TSH elevados asociados a valores de tiroxina (T4) bajos. El hipotiroidismo subclínico es una forma leve y precoz de hipotiroidismo, mucho más frecuente que su forma clínica (6,25% de la población sana4), y se diagnostica con valores de TSH elevados y T4 en rango normal. Estos pacientes pueden o no tener síntomas. Tabla 2. Manifestaciones clínicas del hipotiroidismo Síntomas · Fatiga (nueva o empeoramiento) · Constipación · Depresión · Piel seca · Debilidad muscular · Intolerancia al frío · Ronquera o afonía · Aumento de peso (moderado, no obesidad) · Letargo · Calambres · Dé�cit de memoria En los pacientes con síntomas o signos sugestivos de hipotiroidismo (tabla 2), el análisis inicial debe ser el dosaje de TSH (dado que el hipotiroidismo primario es la causa más frecuente). Si la TSH está elevada, debe repetirse con T4 libre para con�r- mar el diagnóstico (algoritmo 1). Repetir el dosaje de TSH resulta relevante dado que hasta un 60% de las veces, la segunda determinación de TSH es normal (debido a elevaciones transitorias de la TSH e interferencias del inmunoensayo)5. Figura 1. Algoritmo para la evaluación diagnóstica en caso de sospecha de hipotiroi- dismo *ver: “¿A quién debemos estudiar?” **ver: “¿Cómo debe tratarse el hipotiroidismo?” *** ver: “¿Cuándo y cómo debe tratarse el hipotiroidismo subclínico?” Nos referimos a TSH elevada a valores por encima del valor de referencia de�nidas por el laboratorio (normalmente entre 4 y 5 mU/L). No obstante, dado que el valor de TSH aumenta con la edad, en pacientes mayores se proponen como valores norma- les de TSH hasta 6-8 mUI/L6. En pacientes con obesidad, también se proponen rangos de TSH más elevados (hasta 5,9 mUI/L en pacientes con BMI 30-39,9 kg/m2 y hasta 7,5 mUI/L en pacientes con IMC ≥40).7 El hipotiroidismo central debe sospecharse en las siguientes circunstancias: • Hay una enfermedad hipotalámica o hipofisaria conocida, como un tumor hipo�sario. • Los signos y síntomas de hipotiroidismo se asocian a otros déficits hormo- nales, por ejemplo, una mujer con amenorrea (por dé�cit de hormonas foliculoesti- mulante y luteinizante). Se caracteriza por la presencia de valores bajos o normal-bajos de T4 y valores de TSH no apropiadamente elevados (pueden estar francamente bajos, inapropiada- mente normales o ligeramente elevados). En el hipotiroidismo central, la TSH no aumenta apropiadamente con el descenso de T4, por lo que el dosaje de T4 es fundamental para hacer el diagnóstico. Situaciones para tener en cuenta a la hora de evaluar un valor de TSH elevado Recuperación del “síndrome de eutiroideo enfermo”: En pacientes que cursan enfer- medades críticas se producen alteraciones del per�l tiroideo conocidas como “síndrome del eutiroideo enfermo”. Durante la etapa de recuperación de este proce- so, las concentraciones de TSH pueden llegar a 20 mUI/L en forma transitoria segui- do de una normalización de estos valores. Por este motivo, en pacientes con enfer- medades críticas recientes, se sugiere repetir el per�l tiroideo luego de 4 a 6 sema- nas. Otra causa de elevación transitoria del valor de TSH puede ocurrir posterior a los cuadros de tiroiditis subaguda (que muchas veces pasa desapercibida), generalmen- te luego de una infección viral. Resistencia a las hormonas tiroideas: La forma clásica y más frecuente se debe a alteraciones en el receptor nuclear de triyodotironina (T3). Cursa valores de T4 y T3 elevados con TSH no suprimida. Debe sospecharse fundamentalmente en pacientes pediátricos, ausencia de laboratorios normales previos, otros familiares comprome- tidos (la herencia es autosómica dominante). Adenoma pituitario secretor de TSH: Se caracteriza por valores normales o elevados de TSH con valores altos de T4 y T3. Debe diferenciarse de la resistencia a las hormo- nas tiroideas, muchas veces solicitando una resonancia magnética de la silla turca. Considerar interferencias de inmunoensayo o presencia de macro-TSH (raro) en pacientes asintomáticos. ¿A qué pacientes debemos estudiar? • Pacientes con manifestaciones clínicas de hipotiroidismo (tabla 1). • Pacientes con factores de riesgo para desarrollar hipotiroidismo: presencia debocio, historia personal de enfermedades autoinmunes, antecedente de radiotera- pia de cabeza y cuello, historia familiar de enfermedad tiroidea, síndrome de Down, síndrome de Turner, hipertensión pulmonar primaria, esclerosis múltiple • Pacientes que consumen medicación que puede alterar la función tiroidea (tabla 1). • Sospecha de enfermedad hipotálamo-hipofisaria. TRATAMIENTO ¿Cómo debe tratarse el hipotiroidismo? El tratamiento de elección consiste en la administración de levotiroxina (L-T4), gene- ralmente en una dosis única diaria8-9. La L-T4 es la forma sintética de la T4, una prohormona con mínima actividad intrínseca que sufre un proceso de deyodinación para transformarse en la forma activa o T3 en los tejidos periféricos. Debido a la vida media de 7 días de la L-T4, la administración diaria de levotiroxina resulta en concen- traciones constantes de T4 y T3 séricas una vez alcanzado el estado de equilibrio. En tratamiento combinado de L-T4 con liotironina (L-T3) no se recomienda sistemáti- camente8. La dosis inicial de L-T4 es de 1,6 a 1,8 mcg/kg/día en pacientes jóvenes sanos. En pacientes añosos o con enfermedad coronaria, debe comenzarse con dosis de 25 a 50 mcg/día y reajustar la dosis en 12,5 a 25 mcg/día en intervalos de 15 a 30 días9. Los casos de hipotiroidismo transitorio (como en la tiroiditis subaguda) o reversible (en el caso de una droga que lo provoque y pueda discontinuarse) no requieren tratamiento. ¿Cuándo y cómo debe tratarse el hipotiroidismo subclínico? En la mayoría de los casos, el hipotiroidismo subclínico no requiere tratamiento. Debe considerarse tratar sólo cuando la TSH es mayor a 10 mU/L. Algunos expertos recomiendan tratar a pacientes menores a 65 años con valores de TSH entre 7 y 10 mU/L debido a que hay algunos estudios observacionales sugieren un mayor riesgo cardiovascular en este grupo10. En pacientes mayores a 65 años con valores de TSH entre 7 y 10 mU/L o menores de 65 años con TSH entre 4,5 y 7 mU/L, sólo si tienen síntomas, puede realizarse una prueba terapéutica con dosis bajas de levotiroxina por 3 meses9. En caso de que no se obtenga mejoría sintomática, la levotiroxina debe suspenderse. Los pacientes mayores de 65 años con TSH entre 4,5 y 7 mUI/L (y pacientes jóvenes asintomáticos) no deben tratarse. La dosis inicial de L-T4 para tratar el hipotiroidismo subclínico suele ser entre 25 y 50 mcg/día. Monitoreo y ajustes iniciales Luego del inicio de la L-T4, debe solicitarse un dosaje de TSH y T4 libre a las 6 sema- nas (tiempo mínimo necesario para lograr una respuesta plena de la TSH). Si la TSH está ligeramente elevada (entre 5 y 10 mUI/L), se debe incrementar la dosis de 12 a 25 mcg/día. Si la TSH es mayor a 10 mUI/L, se puede realizar un incremento mayor (25-50 mcg/día). Debido a la vida media de 7 días de la levotiroxina, una forma de aumentar (o disminuir) la dosis sin modi�car la medicación que recibe el paciente es añadir (o suprimir) 1 dosis semanal. Por ejemplo, si el paciente está tomando 100 mcg/día (1 comprimido por día), se puede aumentar a 8 comprimidos diarios (1 día a la semana tomaría doble dosis) y eso haría una dosis diaria de 114 mcg (100 x 8 / 7 = 114). La T4 libre puede ayudar a ajustar la dosis de le levotiroxina cuando el valor de TSH es mayor a 20 mUI/L. Por ejemplo, si la T4L es la mitad del valor medio del rango de referencia, la dosis puede duplicarse; si la T4L está en el 1/3 inferior del valor normal, aumentar un 20% puede ser su�ciente. Si la TSH está ligeramente por debajo del rango normal (0,05 – 0,3 mU/L), la dosis debe reducirse entre 12 a 25 mcg/día. En caso de TSH menor a 0,05, la T4 libre permi- te ayudar a determinar en qué grado debe reducirse la dosis. Hay que tener en cuenta que, cuando la TSH estuvo suprimida (menor a 0,05 mU/L) durante un tiempo, pueden necesitarse más de 6 semanas (usualmente entre 3 a 4 meses) en conseguir valores normales sin modi�cación de la dosis. Ante cada cambio en la dosis, deben solicitarse estudios de función tiroidea en un intervalo no menor a 6 semanas. Cuando se alcanza la dosis de mantenimiento, se debe evaluar la función tiroidea (un valor de TSH solo es su�ciente) cada 6 a 12 meses. ¿Qué rango de TSH debe mantenerse? En líneas generales, debe mantenerse una TSH en rango normal (0,4 – 4 mUI/L)8. Sin embargo, algunos expertos recomiendan mantener una TSH entre 1 y 2,5 mUI/L en personas jóvenes y sanas, entre 1,5 y 3 mUI/L en personas entre 40 y 60 años y entre 4 y 6 mUI/L en personas mayores11. Los pacientes con antecedente de cáncer de tiroides usualmente requieren mante- ner un valor de TSH menor, sobre todo en pacientes de alto riesgo y durante los primeros años desde la cirugía inicial, con el objetivo de disminuir el riesgo de recu- rrencia9. Este objetivo de TSH debe ser individualizado de acuerdo con el riesgo de recurrencia del tumor y las comorbilidades del paciente. ¿Cómo debe tomarse la levotiroxina? Debe tomarse con el estómago vacío, 30 a 60 minutos antes del desayuno. Para incrementar la adherencia, otra opción es tomarla antes de acostarse, luego de al menos 3 horas de �nalizada la cena. La toma debe alejarse por lo menos 4 horas del consumo de otros medicamentos, sobre todos aquellos en lo que se conoce que pueda haber una interferencia en su absorción (sulfato ferroso, carbonato de calcio, antiácidos). No hay motivo para restringir sistemáticamente el consumo de �bras durante el desayuno, salvo que no se esté consiguiendo un valor de TSH normal con una dosis adecuada de levotiroxina (1,6 a 1,8 mcg/kg/día). En un estudio prospectivo de 22 pacientes llevado a cabo en nuestro país, el consumo de menos de 3,5 g de �bras en el desayuno no alteró el per�l tiroideo de los pacientes evaluados12. Ajustes de dosis. Pueden requerirse modi�caciones de dosis en las siguientes circunstancias: • Embarazo y búsqueda de fertilidad. En mujeres con hipotiroidismo tratadas con levotiroxina que buscan fertilidad se recomienda mantener una TSH menor a 2,5 mUI/L13. Asimismo, se recomienda informales que aumenten en forma empírica su dosis de levotiroxina un 30% apenas tengan con�rmado el embarazo13. Esto se basa en que el 75-85% de las mujeres van a requerir un aumento de la dosis y esto ocurre a partir de la semana 5 de embarazo2. El manejo del hipotiroidismo durante el emba- razo requiere de un seguimiento especializado. • Consumo de estrógenos (por ejemplo, en mujeres posmenopáusicas que inician terapia de reemplazo hormonal y en mujeres luego del inicio de anticonceptivos orales combinados). • Aumento de peso mayor al 10%. • Enfermedades con disminución de la absorción de la levotiroxina (hipocloridia, enfermedad celíaca). • Aumento de la excreción de hormona tiroidea (síndrome nefrótico). • Uso de medicamentos que aumentan el metabolismo de las hormonas tiroideas (rifampicina, carbamacepina, fenitoína, fenobarbital). Pueden requerirse disminuciones de la dosis en las siguientes circunstancias: • A edades mayores. • Pérdida de peso mayor al 10%. • Inicio de terapia androgénica. ¿Qué hacer cuando el valor de TSH persiste elevado? Siempre veri�car la forma de tomar la levotiroxina, tener en cuenta falta de adheren- cia, cambios en la marca comercial (por falta de estudios de bioequivalencia pueden requerirse dosis distintas), incorporación de una nueva medicación e ingesta de suplementos. Si el paciente está tomando una dosis mayor a la correspondiente por su peso (más de 1,8 mcg/kg/día), considerar descartar enfermedades que producen malabsorción (gastritis por H. pylori, gastritis atró�ca, enfermedad celíaca, sobrecrecimiento bacte- riano). PUNTOS CLAVE • Dado que el hipotiroidismo primario es, por lejos, la causa más frecuente de hipoti- roidismo, el diagnóstico debe realizarse con el dosaje de TSH. • Recordar siempre, antes de decidir tratamiento con L-T4, confirmar el análisis de TSH con un nuevo dosaje para descartar elevaciones transitorias e interferencias delinmunoensayo. • El hipotiroidismo subclínico (valor de TSH elevado con T4 normal) no debe tratarse sistemáticamente en todos los casos. • El tratamiento de elección del hipotiroidismo clínico consiste en la administración de L-T4, generalmente en una dosis única diaria. La dosis inicial en individuos jóve- nes y sanos es de 1,6 a 1,8 mcg/kg/día. • En líneas generales debe mantenerse un valor de TSH en rango normal (0,4 a 4 mUI/L), aunque este rango debe adaptarse en diferentes situaciones (edad, embara- zo o búsqueda de fertilidad, antecedente de cáncer de tiroides). Referencias 1.- Chaker L, Bianco AC, Jonklaas J, Peeters RP. Hypothyroidism. Lancet. 2017 Sep 23;390(10101):1550-1562. 2.- Biondi B, Cooper DS. Thyroid hormone therapy for hypothyroidism. Endocrine. 2019 Oct;66(1):18-26. 3.- López Linares S, Martín Heer I. Contenido de yodo en sal a nivel de puestos de venta provenientes de distintas localidades en tres regiones argentinas. Rev Argent Endocrinol Metab. 2014;51(2):59-65. 4.- Urciuoli C, Abelleira E, Balonga MC, et al. Prevalencia de enfermedades tiroideas en una población del área metropolitana de Buenos Aires. Rev Argent Endocrinol Metab. 2016; 53: 67-72. 5.- Meyerovitch J, Rotman-Pikielny P, Sherf M, et al. Serum thyrotropin measure- ments in the community: �ve-year follow-up in a large network of primary care physicians. Arch Intern Med. 2007;167(14):1533-8. 6.- Mooijaart SP, Du Puy RS, Stott DJ, et al. Association between levothyroxine treat- ment and thyroid-related symptoms among adults aged 80 years and older with subclinical hypothyroidism. JAMA. 2019; 322:1977-86. 7.- Valdés S, Maldonado-Araque C, Lago-Sampedro A, et al. Reference values for TSH may be inadequate to de�ne hypothyroidism in persons with morbid obesity: Di@bet.es study. Obesity (Silver Spring). 2017; 25:788-93. 8.- Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, et al. Guidelines for the treatment of hypothyroi- dism: prepared by the american thyroid association task force on thyroid hormone replacement. Thyroid. 2014;24(12):1670-1751. 9.- Mana DL, Rizzo L. Hormonoterapia tiroidea. Separata Montpellier. 2019;27(4):1-63. 10.- Razvi S, et al. Arch Intern Med. 2012 May 28;172(10):811-7. 11.- Biondi B, Wartofsky L. Treatment With Thyroid Hormone. Endocrine Reviews. 2014; 35(3): 433–512. 12.- Abalovich M, Calabrese C, Vázquez A, et al. Malabsorción de levotiroxina por consumo de �bras durante el desayuno: ¿mito o realidad? Rev Argent Endocrinol Metab. 2013. 50(Supl):65. 13.- Abalovich M, Alcaraz G, Ase E, et al. Guía de tiroides y embarazo. Rev Argent Endocrinol Metab. 2016; 53(1):5-15. INTRODUCCIÓN El hipotiroidismo es una condición clínica caracterizada por la producción o acción de�ciente de las hormonas tiroideas. Puede ser de origen tiroideo (hipotiroidismo primario), hipotálamo-hipo�sario (hipotiroidismo central o secundario) o debido a una resistencia a la acción de las hormonas tiroideas por mutación de sus receptores o defectos en su trasporte y/o metabolismo (hipotiroidismo periférico). El hipotiroi- dismo primario es, por lejos, la causa más frecuente (más del 95% de los casos), siendo el hipotiroidismo central y periférico causas raras (<1% de los casos)1. ETIOLOGÍA El hipotiroidismo primario es 5 a 8 veces más frecuente en mujeres y su etiología principal en áreas iodo-su�cientes es la tiroiditis de Hashimoto (o tiroiditis crónica autoinmune)2. No obstante, el dé�cit de yodo sigue siendo la principal causa en ciertas áreas del país y del mundo1,3. La tiroiditis de Hashimoto puede cursar con o sin bocio (forma atró�ca). La mayoría (más de 90%) de los pacientes con tiroiditis de Hashimoto tienen concentraciones elevadas de anticuerpos anti-tiroperoxidasa (anti-TPO). Debido a que la etiología autoinmune es la causa más frecuente, no solemos medir rutinariamente anti-TPO en todos los pacientes con hipotiroidismo primario. Sin embargo, su dosaje puede ser útil en pacientes con hipotiroidismo subclínico o en pacientes con tiroiditis subaguda silente o tiroiditis posparto, para predecir la chance de progresión al hipotiroidismo clínico. Hay que tener en cuenta que estos anticuerpos están presentes en cerca del 11% de la población normal 4. Estos pacientes con anti-TPO positivos y valores de tirotro�na (TSH) normal padecen lo que denominamos tiroiditis de Hashimoto eutiroidea. Esta situación clínica no requiere tratamiento, pero implica mayor riesgo de desarrollar hipotiroidismo (en comparación con pacientes con anti-TPO negativos) por lo que se recomienda reali- zar un dosaje anual de TSH. Tabla 1. Causas de hipotiroidismo primario · Tiroiditis crónica autoimmune. · Tiroidectomía. · Terapia con radioyodo. · Exceso o de�ciencia de yodo. · Medicación: tionamidas, litio, amiodarona, interferón alfa, inhibidores de la tirosina quinasa, inhibidores de los puntos de control inmunitario. · Enfermedades in�ltrativas (hemocromatosis, sarcoidosis). · Agenesia / disgenesia tiroidea. · Defectos congénitos de la síntesis de hormona tiroidea. Hipotiroidismos transitorios: · Tiroiditis linfocítica (silente). · Tiroiditis subaguda granulomatosa. · Tiroiditis posparto. En un programa para la detección de enfermedades tiroideas llevado a cabo en el Área Metropolitana de Buenos Aires en 2013, en personas sin antecedentes persona- les o familiares de patología tiroidea y con palpación tiroidea normal, la prevalencia de hipotiroidismo clínico fue de 1,38%.4 DIAGNÓSTICO ¿Cómo se realiza el diagnóstico? Debido a que los síntomas son variables e inespecí�cos (tabla 2), el diagnóstico de hipotiroidismo se basa fundamentalmente en análisis de laboratorio. El hipotiroidis- mo primario clínico se caracteriza por la presencia de valores de TSH elevados asociados a valores de tiroxina (T4) bajos. El hipotiroidismo subclínico es una forma leve y precoz de hipotiroidismo, mucho más frecuente que su forma clínica (6,25% de la población sana4), y se diagnostica con valores de TSH elevados y T4 en rango normal. Estos pacientes pueden o no tener síntomas. Tabla 2. Manifestaciones clínicas del hipotiroidismo Síntomas · Fatiga (nueva o empeoramiento) · Constipación · Depresión · Piel seca · Debilidad muscular · Intolerancia al frío · Ronquera o afonía · Aumento de peso (moderado, no obesidad) · Letargo · Calambres · Dé�cit de memoria En los pacientes con síntomas o signos sugestivos de hipotiroidismo (tabla 2), el análisis inicial debe ser el dosaje de TSH (dado que el hipotiroidismo primario es la causa más frecuente). Si la TSH está elevada, debe repetirse con T4 libre para con�r- mar el diagnóstico (algoritmo 1). Repetir el dosaje de TSH resulta relevante dado que hasta un 60% de las veces, la segunda determinación de TSH es normal (debido a elevaciones transitorias de la TSH e interferencias del inmunoensayo)5. Figura 1. Algoritmo para la evaluación diagnóstica en caso de sospecha de hipotiroi- dismo *ver: “¿A quién debemos estudiar?” **ver: “¿Cómo debe tratarse el hipotiroidismo?” *** ver: “¿Cuándo y cómo debe tratarse el hipotiroidismo subclínico?” Nos referimos a TSH elevada a valores por encima del valor de referencia de�nidas por el laboratorio (normalmente entre 4 y 5 mU/L). No obstante, dado que el valor de TSH aumenta con la edad, en pacientes mayores se proponen como valores norma- les de TSH hasta 6-8 mUI/L6. En pacientes con obesidad, también se proponen rangos de TSH más elevados (hasta 5,9 mUI/L en pacientes con BMI 30-39,9 kg/m2 y hasta 7,5 mUI/L en pacientes con IMC ≥40).7 El hipotiroidismo central debe sospecharse en las siguientes circunstancias: • Hay una enfermedad hipotalámica o hipofisaria conocida, como un tumor hipo�sario. • Los signos y síntomas de hipotiroidismo se asocian a otros déficits hormo- nales, por ejemplo, una mujer con amenorrea (por dé�cit de hormonas foliculoesti- mulante y luteinizante). Se caracteriza por la presencia de valores bajos o normal-bajos de T4 y valores de TSH no apropiadamenteelevados (pueden estar francamente bajos, inapropiada- mente normales o ligeramente elevados). En el hipotiroidismo central, la TSH no aumenta apropiadamente con el descenso de T4, por lo que el dosaje de T4 es fundamental para hacer el diagnóstico. Situaciones para tener en cuenta a la hora de evaluar un valor de TSH elevado Recuperación del “síndrome de eutiroideo enfermo”: En pacientes que cursan enfer- medades críticas se producen alteraciones del per�l tiroideo conocidas como “síndrome del eutiroideo enfermo”. Durante la etapa de recuperación de este proce- so, las concentraciones de TSH pueden llegar a 20 mUI/L en forma transitoria segui- do de una normalización de estos valores. Por este motivo, en pacientes con enfer- medades críticas recientes, se sugiere repetir el per�l tiroideo luego de 4 a 6 sema- nas. Otra causa de elevación transitoria del valor de TSH puede ocurrir posterior a los cuadros de tiroiditis subaguda (que muchas veces pasa desapercibida), generalmen- te luego de una infección viral. Resistencia a las hormonas tiroideas: La forma clásica y más frecuente se debe a alteraciones en el receptor nuclear de triyodotironina (T3). Cursa valores de T4 y T3 elevados con TSH no suprimida. Debe sospecharse fundamentalmente en pacientes pediátricos, ausencia de laboratorios normales previos, otros familiares comprome- tidos (la herencia es autosómica dominante). Adenoma pituitario secretor de TSH: Se caracteriza por valores normales o elevados de TSH con valores altos de T4 y T3. Debe diferenciarse de la resistencia a las hormo- nas tiroideas, muchas veces solicitando una resonancia magnética de la silla turca. Considerar interferencias de inmunoensayo o presencia de macro-TSH (raro) en pacientes asintomáticos. ¿A qué pacientes debemos estudiar? • Pacientes con manifestaciones clínicas de hipotiroidismo (tabla 1). • Pacientes con factores de riesgo para desarrollar hipotiroidismo: presencia de bocio, historia personal de enfermedades autoinmunes, antecedente de radiotera- pia de cabeza y cuello, historia familiar de enfermedad tiroidea, síndrome de Down, síndrome de Turner, hipertensión pulmonar primaria, esclerosis múltiple • Pacientes que consumen medicación que puede alterar la función tiroidea (tabla 1). • Sospecha de enfermedad hipotálamo-hipofisaria. TRATAMIENTO ¿Cómo debe tratarse el hipotiroidismo? El tratamiento de elección consiste en la administración de levotiroxina (L-T4), gene- ralmente en una dosis única diaria8-9. La L-T4 es la forma sintética de la T4, una prohormona con mínima actividad intrínseca que sufre un proceso de deyodinación para transformarse en la forma activa o T3 en los tejidos periféricos. Debido a la vida media de 7 días de la L-T4, la administración diaria de levotiroxina resulta en concen- traciones constantes de T4 y T3 séricas una vez alcanzado el estado de equilibrio. En tratamiento combinado de L-T4 con liotironina (L-T3) no se recomienda sistemáti- camente8. La dosis inicial de L-T4 es de 1,6 a 1,8 mcg/kg/día en pacientes jóvenes sanos. En pacientes añosos o con enfermedad coronaria, debe comenzarse con dosis de 25 a 50 mcg/día y reajustar la dosis en 12,5 a 25 mcg/día en intervalos de 15 a 30 días9. Los casos de hipotiroidismo transitorio (como en la tiroiditis subaguda) o reversible (en el caso de una droga que lo provoque y pueda discontinuarse) no requieren tratamiento. ¿Cuándo y cómo debe tratarse el hipotiroidismo subclínico? En la mayoría de los casos, el hipotiroidismo subclínico no requiere tratamiento. Debe considerarse tratar sólo cuando la TSH es mayor a 10 mU/L. Algunos expertos recomiendan tratar a pacientes menores a 65 años con valores de TSH entre 7 y 10 mU/L debido a que hay algunos estudios observacionales sugieren un mayor riesgo cardiovascular en este grupo10. En pacientes mayores a 65 años con valores de TSH entre 7 y 10 mU/L o menores de 65 años con TSH entre 4,5 y 7 mU/L, sólo si tienen síntomas, puede realizarse una prueba terapéutica con dosis bajas de levotiroxina por 3 meses9. En caso de que no se obtenga mejoría sintomática, la levotiroxina debe suspenderse. Los pacientes mayores de 65 años con TSH entre 4,5 y 7 mUI/L (y pacientes jóvenes asintomáticos) no deben tratarse. La dosis inicial de L-T4 para tratar el hipotiroidismo subclínico suele ser entre 25 y 50 mcg/día. Monitoreo y ajustes iniciales Luego del inicio de la L-T4, debe solicitarse un dosaje de TSH y T4 libre a las 6 sema- nas (tiempo mínimo necesario para lograr una respuesta plena de la TSH). Si la TSH está ligeramente elevada (entre 5 y 10 mUI/L), se debe incrementar la dosis de 12 a 25 mcg/día. Si la TSH es mayor a 10 mUI/L, se puede realizar un incremento mayor (25-50 mcg/día). Debido a la vida media de 7 días de la levotiroxina, una forma de aumentar (o disminuir) la dosis sin modi�car la medicación que recibe el paciente es añadir (o suprimir) 1 dosis semanal. Por ejemplo, si el paciente está tomando 100 mcg/día (1 comprimido por día), se puede aumentar a 8 comprimidos diarios (1 día a la semana tomaría doble dosis) y eso haría una dosis diaria de 114 mcg (100 x 8 / 7 = 114). La T4 libre puede ayudar a ajustar la dosis de le levotiroxina cuando el valor de TSH es mayor a 20 mUI/L. Por ejemplo, si la T4L es la mitad del valor medio del rango de referencia, la dosis puede duplicarse; si la T4L está en el 1/3 inferior del valor normal, aumentar un 20% puede ser su�ciente. Si la TSH está ligeramente por debajo del rango normal (0,05 – 0,3 mU/L), la dosis debe reducirse entre 12 a 25 mcg/día. En caso de TSH menor a 0,05, la T4 libre permi- te ayudar a determinar en qué grado debe reducirse la dosis. Hay que tener en cuenta que, cuando la TSH estuvo suprimida (menor a 0,05 mU/L) durante un tiempo, pueden necesitarse más de 6 semanas (usualmente entre 3 a 4 meses) en conseguir valores normales sin modi�cación de la dosis. Ante cada cambio en la dosis, deben solicitarse estudios de función tiroidea en un intervalo no menor a 6 semanas. Cuando se alcanza la dosis de mantenimiento, se debe evaluar la función tiroidea (un valor de TSH solo es su�ciente) cada 6 a 12 meses. ¿Qué rango de TSH debe mantenerse? En líneas generales, debe mantenerse una TSH en rango normal (0,4 – 4 mUI/L)8. Sin embargo, algunos expertos recomiendan mantener una TSH entre 1 y 2,5 mUI/L en personas jóvenes y sanas, entre 1,5 y 3 mUI/L en personas entre 40 y 60 años y entre 4 y 6 mUI/L en personas mayores11. Los pacientes con antecedente de cáncer de tiroides usualmente requieren mante- ner un valor de TSH menor, sobre todo en pacientes de alto riesgo y durante los primeros años desde la cirugía inicial, con el objetivo de disminuir el riesgo de recu- rrencia9. Este objetivo de TSH debe ser individualizado de acuerdo con el riesgo de recurrencia del tumor y las comorbilidades del paciente. ¿Cómo debe tomarse la levotiroxina? Debe tomarse con el estómago vacío, 30 a 60 minutos antes del desayuno. Para incrementar la adherencia, otra opción es tomarla antes de acostarse, luego de al menos 3 horas de �nalizada la cena. La toma debe alejarse por lo menos 4 horas del consumo de otros medicamentos, sobre todos aquellos en lo que se conoce que pueda haber una interferencia en su absorción (sulfato ferroso, carbonato de calcio, antiácidos). No hay motivo para restringir sistemáticamente el consumo de �bras durante el desayuno, salvo que no se esté consiguiendo un valor de TSH normal con una dosis adecuada de levotiroxina (1,6 a 1,8 mcg/kg/día). En un estudio prospectivo de 22 pacientes llevado a cabo en nuestro país, el consumo de menos de 3,5 g de �bras en el desayuno no alteró el per�l tiroideo de los pacientes evaluados12. Ajustes de dosis. Pueden requerirse modi�caciones de dosis en las siguientes circunstancias: • Embarazo y búsqueda de fertilidad. En mujeres con hipotiroidismo tratadas con levotiroxina que buscan fertilidad se recomienda mantener una TSH menor a 2,5 mUI/L13. Asimismo,se recomienda informales que aumenten en forma empírica su dosis de levotiroxina un 30% apenas tengan con�rmado el embarazo13. Esto se basa en que el 75-85% de las mujeres van a requerir un aumento de la dosis y esto ocurre a partir de la semana 5 de embarazo2. El manejo del hipotiroidismo durante el emba- razo requiere de un seguimiento especializado. • Consumo de estrógenos (por ejemplo, en mujeres posmenopáusicas que inician terapia de reemplazo hormonal y en mujeres luego del inicio de anticonceptivos orales combinados). • Aumento de peso mayor al 10%. • Enfermedades con disminución de la absorción de la levotiroxina (hipocloridia, enfermedad celíaca). • Aumento de la excreción de hormona tiroidea (síndrome nefrótico). • Uso de medicamentos que aumentan el metabolismo de las hormonas tiroideas (rifampicina, carbamacepina, fenitoína, fenobarbital). Pueden requerirse disminuciones de la dosis en las siguientes circunstancias: • A edades mayores. • Pérdida de peso mayor al 10%. • Inicio de terapia androgénica. ¿Qué hacer cuando el valor de TSH persiste elevado? Siempre veri�car la forma de tomar la levotiroxina, tener en cuenta falta de adheren- cia, cambios en la marca comercial (por falta de estudios de bioequivalencia pueden requerirse dosis distintas), incorporación de una nueva medicación e ingesta de suplementos. Si el paciente está tomando una dosis mayor a la correspondiente por su peso (más de 1,8 mcg/kg/día), considerar descartar enfermedades que producen malabsorción (gastritis por H. pylori, gastritis atró�ca, enfermedad celíaca, sobrecrecimiento bacte- riano). PUNTOS CLAVE • Dado que el hipotiroidismo primario es, por lejos, la causa más frecuente de hipoti- roidismo, el diagnóstico debe realizarse con el dosaje de TSH. • Recordar siempre, antes de decidir tratamiento con L-T4, confirmar el análisis de TSH con un nuevo dosaje para descartar elevaciones transitorias e interferencias del inmunoensayo. • El hipotiroidismo subclínico (valor de TSH elevado con T4 normal) no debe tratarse sistemáticamente en todos los casos. • El tratamiento de elección del hipotiroidismo clínico consiste en la administración de L-T4, generalmente en una dosis única diaria. La dosis inicial en individuos jóve- nes y sanos es de 1,6 a 1,8 mcg/kg/día. • En líneas generales debe mantenerse un valor de TSH en rango normal (0,4 a 4 mUI/L), aunque este rango debe adaptarse en diferentes situaciones (edad, embara- zo o búsqueda de fertilidad, antecedente de cáncer de tiroides). Referencias 1.- Chaker L, Bianco AC, Jonklaas J, Peeters RP. Hypothyroidism. Lancet. 2017 Sep 23;390(10101):1550-1562. 2.- Biondi B, Cooper DS. Thyroid hormone therapy for hypothyroidism. Endocrine. 2019 Oct;66(1):18-26. 3.- López Linares S, Martín Heer I. Contenido de yodo en sal a nivel de puestos de venta provenientes de distintas localidades en tres regiones argentinas. Rev Argent Endocrinol Metab. 2014;51(2):59-65. 4.- Urciuoli C, Abelleira E, Balonga MC, et al. Prevalencia de enfermedades tiroideas en una población del área metropolitana de Buenos Aires. Rev Argent Endocrinol Metab. 2016; 53: 67-72. 5.- Meyerovitch J, Rotman-Pikielny P, Sherf M, et al. Serum thyrotropin measure- ments in the community: �ve-year follow-up in a large network of primary care physicians. Arch Intern Med. 2007;167(14):1533-8. 6.- Mooijaart SP, Du Puy RS, Stott DJ, et al. Association between levothyroxine treat- ment and thyroid-related symptoms among adults aged 80 years and older with subclinical hypothyroidism. JAMA. 2019; 322:1977-86. 7.- Valdés S, Maldonado-Araque C, Lago-Sampedro A, et al. Reference values for TSH may be inadequate to de�ne hypothyroidism in persons with morbid obesity: Di@bet.es study. Obesity (Silver Spring). 2017; 25:788-93. 8.- Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, et al. Guidelines for the treatment of hypothyroi- dism: prepared by the american thyroid association task force on thyroid hormone replacement. Thyroid. 2014;24(12):1670-1751. 9.- Mana DL, Rizzo L. Hormonoterapia tiroidea. Separata Montpellier. 2019;27(4):1-63. 10.- Razvi S, et al. Arch Intern Med. 2012 May 28;172(10):811-7. 11.- Biondi B, Wartofsky L. Treatment With Thyroid Hormone. Endocrine Reviews. 2014; 35(3): 433–512. 12.- Abalovich M, Calabrese C, Vázquez A, et al. Malabsorción de levotiroxina por consumo de �bras durante el desayuno: ¿mito o realidad? Rev Argent Endocrinol Metab. 2013. 50(Supl):65. 13.- Abalovich M, Alcaraz G, Ase E, et al. Guía de tiroides y embarazo. Rev Argent Endocrinol Metab. 2016; 53(1):5-15. Signos · Ataxia cerebelosa · Síndrome del túnel carpiano · Infertilidad · Bradicardia · Bocio · Derrame pleural o pericárdico · Irregularidad menstrual · Edema periorbitario · Hipertensión diastólica · Hiporre�exia Anormalidades de laboratorio · Hipercolesterolemia · Aumento de creatinfosfoquinasa · Anemia normo o macrocítica · Hiperprolactinemia · Hiperhomocisteinemia · Hiponatremia INTRODUCCIÓN El hipotiroidismo es una condición clínica caracterizada por la producción o acción de�ciente de las hormonas tiroideas. Puede ser de origen tiroideo (hipotiroidismo primario), hipotálamo-hipo�sario (hipotiroidismo central o secundario) o debido a una resistencia a la acción de las hormonas tiroideas por mutación de sus receptores o defectos en su trasporte y/o metabolismo (hipotiroidismo periférico). El hipotiroi- dismo primario es, por lejos, la causa más frecuente (más del 95% de los casos), siendo el hipotiroidismo central y periférico causas raras (<1% de los casos)1. ETIOLOGÍA El hipotiroidismo primario es 5 a 8 veces más frecuente en mujeres y su etiología principal en áreas iodo-su�cientes es la tiroiditis de Hashimoto (o tiroiditis crónica autoinmune)2. No obstante, el dé�cit de yodo sigue siendo la principal causa en ciertas áreas del país y del mundo1,3. La tiroiditis de Hashimoto puede cursar con o sin bocio (forma atró�ca). La mayoría (más de 90%) de los pacientes con tiroiditis de Hashimoto tienen concentraciones elevadas de anticuerpos anti-tiroperoxidasa (anti-TPO). Debido a que la etiología autoinmune es la causa más frecuente, no solemos medir rutinariamente anti-TPO en todos los pacientes con hipotiroidismo primario. Sin embargo, su dosaje puede ser útil en pacientes con hipotiroidismo subclínico o en pacientes con tiroiditis subaguda silente o tiroiditis posparto, para predecir la chance de progresión al hipotiroidismo clínico. Hay que tener en cuenta que estos anticuerpos están presentes en cerca del 11% de la población normal 4. Estos pacientes con anti-TPO positivos y valores de tirotro�na (TSH) normal padecen lo que denominamos tiroiditis de Hashimoto eutiroidea. Esta situación clínica no requiere tratamiento, pero implica mayor riesgo de desarrollar hipotiroidismo (en comparación con pacientes con anti-TPO negativos) por lo que se recomienda reali- zar un dosaje anual de TSH. Tabla 1. Causas de hipotiroidismo primario · Tiroiditis crónica autoimmune. · Tiroidectomía. · Terapia con radioyodo. · Exceso o de�ciencia de yodo. · Medicación: tionamidas, litio, amiodarona, interferón alfa, inhibidores de la tirosina quinasa, inhibidores de los puntos de control inmunitario. · Enfermedades in�ltrativas (hemocromatosis, sarcoidosis). · Agenesia / disgenesia tiroidea. · Defectos congénitos de la síntesis de hormona tiroidea. Hipotiroidismos transitorios: · Tiroiditis linfocítica (silente). · Tiroiditis subaguda granulomatosa. · Tiroiditis posparto. En un programa para la detección de enfermedades tiroideas llevado a cabo en el Área Metropolitana de Buenos Aires en 2013, en personas sin antecedentes persona- les o familiares de patología tiroidea y con palpación tiroidea normal, la prevalencia de hipotiroidismo clínico fue de 1,38%.4 DIAGNÓSTICO ¿Cómo se realiza el diagnóstico? Debido a que los síntomas son variables e inespecí�cos (tabla 2), el diagnóstico de hipotiroidismo se basa fundamentalmente en análisisde laboratorio. El hipotiroidis- mo primario clínico se caracteriza por la presencia de valores de TSH elevados asociados a valores de tiroxina (T4) bajos. El hipotiroidismo subclínico es una forma leve y precoz de hipotiroidismo, mucho más frecuente que su forma clínica (6,25% de la población sana4), y se diagnostica con valores de TSH elevados y T4 en rango normal. Estos pacientes pueden o no tener síntomas. Tabla 2. Manifestaciones clínicas del hipotiroidismo Síntomas · Fatiga (nueva o empeoramiento) · Constipación · Depresión · Piel seca · Debilidad muscular · Intolerancia al frío · Ronquera o afonía · Aumento de peso (moderado, no obesidad) · Letargo · Calambres · Dé�cit de memoria En los pacientes con síntomas o signos sugestivos de hipotiroidismo (tabla 2), el análisis inicial debe ser el dosaje de TSH (dado que el hipotiroidismo primario es la causa más frecuente). Si la TSH está elevada, debe repetirse con T4 libre para con�r- mar el diagnóstico (algoritmo 1). Repetir el dosaje de TSH resulta relevante dado que hasta un 60% de las veces, la segunda determinación de TSH es normal (debido a elevaciones transitorias de la TSH e interferencias del inmunoensayo)5. Figura 1. Algoritmo para la evaluación diagnóstica en caso de sospecha de hipotiroi- dismo *ver: “¿A quién debemos estudiar?” **ver: “¿Cómo debe tratarse el hipotiroidismo?” *** ver: “¿Cuándo y cómo debe tratarse el hipotiroidismo subclínico?” Nos referimos a TSH elevada a valores por encima del valor de referencia de�nidas por el laboratorio (normalmente entre 4 y 5 mU/L). No obstante, dado que el valor de TSH aumenta con la edad, en pacientes mayores se proponen como valores norma- les de TSH hasta 6-8 mUI/L6. En pacientes con obesidad, también se proponen rangos de TSH más elevados (hasta 5,9 mUI/L en pacientes con BMI 30-39,9 kg/m2 y hasta 7,5 mUI/L en pacientes con IMC ≥40).7 El hipotiroidismo central debe sospecharse en las siguientes circunstancias: • Hay una enfermedad hipotalámica o hipofisaria conocida, como un tumor hipo�sario. • Los signos y síntomas de hipotiroidismo se asocian a otros déficits hormo- nales, por ejemplo, una mujer con amenorrea (por dé�cit de hormonas foliculoesti- mulante y luteinizante). Se caracteriza por la presencia de valores bajos o normal-bajos de T4 y valores de TSH no apropiadamente elevados (pueden estar francamente bajos, inapropiada- mente normales o ligeramente elevados). En el hipotiroidismo central, la TSH no aumenta apropiadamente con el descenso de T4, por lo que el dosaje de T4 es fundamental para hacer el diagnóstico. Situaciones para tener en cuenta a la hora de evaluar un valor de TSH elevado Recuperación del “síndrome de eutiroideo enfermo”: En pacientes que cursan enfer- medades críticas se producen alteraciones del per�l tiroideo conocidas como “síndrome del eutiroideo enfermo”. Durante la etapa de recuperación de este proce- so, las concentraciones de TSH pueden llegar a 20 mUI/L en forma transitoria segui- do de una normalización de estos valores. Por este motivo, en pacientes con enfer- medades críticas recientes, se sugiere repetir el per�l tiroideo luego de 4 a 6 sema- nas. Otra causa de elevación transitoria del valor de TSH puede ocurrir posterior a los cuadros de tiroiditis subaguda (que muchas veces pasa desapercibida), generalmen- te luego de una infección viral. Resistencia a las hormonas tiroideas: La forma clásica y más frecuente se debe a alteraciones en el receptor nuclear de triyodotironina (T3). Cursa valores de T4 y T3 elevados con TSH no suprimida. Debe sospecharse fundamentalmente en pacientes pediátricos, ausencia de laboratorios normales previos, otros familiares comprome- tidos (la herencia es autosómica dominante). Adenoma pituitario secretor de TSH: Se caracteriza por valores normales o elevados de TSH con valores altos de T4 y T3. Debe diferenciarse de la resistencia a las hormo- nas tiroideas, muchas veces solicitando una resonancia magnética de la silla turca. Considerar interferencias de inmunoensayo o presencia de macro-TSH (raro) en pacientes asintomáticos. ¿A qué pacientes debemos estudiar? • Pacientes con manifestaciones clínicas de hipotiroidismo (tabla 1). • Pacientes con factores de riesgo para desarrollar hipotiroidismo: presencia de bocio, historia personal de enfermedades autoinmunes, antecedente de radiotera- pia de cabeza y cuello, historia familiar de enfermedad tiroidea, síndrome de Down, síndrome de Turner, hipertensión pulmonar primaria, esclerosis múltiple • Pacientes que consumen medicación que puede alterar la función tiroidea (tabla 1). • Sospecha de enfermedad hipotálamo-hipofisaria. TRATAMIENTO ¿Cómo debe tratarse el hipotiroidismo? El tratamiento de elección consiste en la administración de levotiroxina (L-T4), gene- ralmente en una dosis única diaria8-9. La L-T4 es la forma sintética de la T4, una prohormona con mínima actividad intrínseca que sufre un proceso de deyodinación para transformarse en la forma activa o T3 en los tejidos periféricos. Debido a la vida media de 7 días de la L-T4, la administración diaria de levotiroxina resulta en concen- traciones constantes de T4 y T3 séricas una vez alcanzado el estado de equilibrio. En tratamiento combinado de L-T4 con liotironina (L-T3) no se recomienda sistemáti- camente8. La dosis inicial de L-T4 es de 1,6 a 1,8 mcg/kg/día en pacientes jóvenes sanos. En pacientes añosos o con enfermedad coronaria, debe comenzarse con dosis de 25 a 50 mcg/día y reajustar la dosis en 12,5 a 25 mcg/día en intervalos de 15 a 30 días9. Los casos de hipotiroidismo transitorio (como en la tiroiditis subaguda) o reversible (en el caso de una droga que lo provoque y pueda discontinuarse) no requieren tratamiento. ¿Cuándo y cómo debe tratarse el hipotiroidismo subclínico? En la mayoría de los casos, el hipotiroidismo subclínico no requiere tratamiento. Debe considerarse tratar sólo cuando la TSH es mayor a 10 mU/L. Algunos expertos recomiendan tratar a pacientes menores a 65 años con valores de TSH entre 7 y 10 mU/L debido a que hay algunos estudios observacionales sugieren un mayor riesgo cardiovascular en este grupo10. En pacientes mayores a 65 años con valores de TSH entre 7 y 10 mU/L o menores de 65 años con TSH entre 4,5 y 7 mU/L, sólo si tienen síntomas, puede realizarse una prueba terapéutica con dosis bajas de levotiroxina por 3 meses9. En caso de que no se obtenga mejoría sintomática, la levotiroxina debe suspenderse. Los pacientes mayores de 65 años con TSH entre 4,5 y 7 mUI/L (y pacientes jóvenes asintomáticos) no deben tratarse. La dosis inicial de L-T4 para tratar el hipotiroidismo subclínico suele ser entre 25 y 50 mcg/día. Monitoreo y ajustes iniciales Luego del inicio de la L-T4, debe solicitarse un dosaje de TSH y T4 libre a las 6 sema- nas (tiempo mínimo necesario para lograr una respuesta plena de la TSH). Si la TSH está ligeramente elevada (entre 5 y 10 mUI/L), se debe incrementar la dosis de 12 a 25 mcg/día. Si la TSH es mayor a 10 mUI/L, se puede realizar un incremento mayor (25-50 mcg/día). Debido a la vida media de 7 días de la levotiroxina, una forma de aumentar (o disminuir) la dosis sin modi�car la medicación que recibe el paciente es añadir (o suprimir) 1 dosis semanal. Por ejemplo, si el paciente está tomando 100 mcg/día (1 comprimido por día), se puede aumentar a 8 comprimidos diarios (1 día a la semana tomaría doble dosis) y eso haría una dosis diaria de 114 mcg (100 x 8 / 7 = 114). La T4 libre puede ayudar a ajustar la dosis de le levotiroxina cuando el valor de TSH es mayor a 20 mUI/L. Por ejemplo, si la T4L es la mitad del valor medio del rango de referencia, la dosis puede duplicarse; si la T4L está en el 1/3 inferior del valor normal, aumentar un 20% puede ser su�ciente. Si la TSH está ligeramente por debajo del rango normal (0,05 – 0,3 mU/L), la dosis debe reducirse entre 12 a 25 mcg/día. En caso de TSH menor a 0,05, la T4 libre permi- te ayudara determinar en qué grado debe reducirse la dosis. Hay que tener en cuenta que, cuando la TSH estuvo suprimida (menor a 0,05 mU/L) durante un tiempo, pueden necesitarse más de 6 semanas (usualmente entre 3 a 4 meses) en conseguir valores normales sin modi�cación de la dosis. Ante cada cambio en la dosis, deben solicitarse estudios de función tiroidea en un intervalo no menor a 6 semanas. Cuando se alcanza la dosis de mantenimiento, se debe evaluar la función tiroidea (un valor de TSH solo es su�ciente) cada 6 a 12 meses. ¿Qué rango de TSH debe mantenerse? En líneas generales, debe mantenerse una TSH en rango normal (0,4 – 4 mUI/L)8. Sin embargo, algunos expertos recomiendan mantener una TSH entre 1 y 2,5 mUI/L en personas jóvenes y sanas, entre 1,5 y 3 mUI/L en personas entre 40 y 60 años y entre 4 y 6 mUI/L en personas mayores11. Los pacientes con antecedente de cáncer de tiroides usualmente requieren mante- ner un valor de TSH menor, sobre todo en pacientes de alto riesgo y durante los primeros años desde la cirugía inicial, con el objetivo de disminuir el riesgo de recu- rrencia9. Este objetivo de TSH debe ser individualizado de acuerdo con el riesgo de recurrencia del tumor y las comorbilidades del paciente. ¿Cómo debe tomarse la levotiroxina? Debe tomarse con el estómago vacío, 30 a 60 minutos antes del desayuno. Para incrementar la adherencia, otra opción es tomarla antes de acostarse, luego de al menos 3 horas de �nalizada la cena. La toma debe alejarse por lo menos 4 horas del consumo de otros medicamentos, sobre todos aquellos en lo que se conoce que pueda haber una interferencia en su absorción (sulfato ferroso, carbonato de calcio, antiácidos). No hay motivo para restringir sistemáticamente el consumo de �bras durante el desayuno, salvo que no se esté consiguiendo un valor de TSH normal con una dosis adecuada de levotiroxina (1,6 a 1,8 mcg/kg/día). En un estudio prospectivo de 22 pacientes llevado a cabo en nuestro país, el consumo de menos de 3,5 g de �bras en el desayuno no alteró el per�l tiroideo de los pacientes evaluados12. Ajustes de dosis. Pueden requerirse modi�caciones de dosis en las siguientes circunstancias: • Embarazo y búsqueda de fertilidad. En mujeres con hipotiroidismo tratadas con levotiroxina que buscan fertilidad se recomienda mantener una TSH menor a 2,5 mUI/L13. Asimismo, se recomienda informales que aumenten en forma empírica su dosis de levotiroxina un 30% apenas tengan con�rmado el embarazo13. Esto se basa en que el 75-85% de las mujeres van a requerir un aumento de la dosis y esto ocurre a partir de la semana 5 de embarazo2. El manejo del hipotiroidismo durante el emba- razo requiere de un seguimiento especializado. • Consumo de estrógenos (por ejemplo, en mujeres posmenopáusicas que inician terapia de reemplazo hormonal y en mujeres luego del inicio de anticonceptivos orales combinados). • Aumento de peso mayor al 10%. • Enfermedades con disminución de la absorción de la levotiroxina (hipocloridia, enfermedad celíaca). • Aumento de la excreción de hormona tiroidea (síndrome nefrótico). • Uso de medicamentos que aumentan el metabolismo de las hormonas tiroideas (rifampicina, carbamacepina, fenitoína, fenobarbital). Pueden requerirse disminuciones de la dosis en las siguientes circunstancias: • A edades mayores. • Pérdida de peso mayor al 10%. • Inicio de terapia androgénica. ¿Qué hacer cuando el valor de TSH persiste elevado? Siempre veri�car la forma de tomar la levotiroxina, tener en cuenta falta de adheren- cia, cambios en la marca comercial (por falta de estudios de bioequivalencia pueden requerirse dosis distintas), incorporación de una nueva medicación e ingesta de suplementos. Si el paciente está tomando una dosis mayor a la correspondiente por su peso (más de 1,8 mcg/kg/día), considerar descartar enfermedades que producen malabsorción (gastritis por H. pylori, gastritis atró�ca, enfermedad celíaca, sobrecrecimiento bacte- riano). PUNTOS CLAVE • Dado que el hipotiroidismo primario es, por lejos, la causa más frecuente de hipoti- roidismo, el diagnóstico debe realizarse con el dosaje de TSH. • Recordar siempre, antes de decidir tratamiento con L-T4, confirmar el análisis de TSH con un nuevo dosaje para descartar elevaciones transitorias e interferencias del inmunoensayo. • El hipotiroidismo subclínico (valor de TSH elevado con T4 normal) no debe tratarse sistemáticamente en todos los casos. • El tratamiento de elección del hipotiroidismo clínico consiste en la administración de L-T4, generalmente en una dosis única diaria. La dosis inicial en individuos jóve- nes y sanos es de 1,6 a 1,8 mcg/kg/día. • En líneas generales debe mantenerse un valor de TSH en rango normal (0,4 a 4 mUI/L), aunque este rango debe adaptarse en diferentes situaciones (edad, embara- zo o búsqueda de fertilidad, antecedente de cáncer de tiroides). Referencias 1.- Chaker L, Bianco AC, Jonklaas J, Peeters RP. Hypothyroidism. Lancet. 2017 Sep 23;390(10101):1550-1562. 2.- Biondi B, Cooper DS. Thyroid hormone therapy for hypothyroidism. Endocrine. 2019 Oct;66(1):18-26. 3.- López Linares S, Martín Heer I. Contenido de yodo en sal a nivel de puestos de venta provenientes de distintas localidades en tres regiones argentinas. Rev Argent Endocrinol Metab. 2014;51(2):59-65. 4.- Urciuoli C, Abelleira E, Balonga MC, et al. Prevalencia de enfermedades tiroideas en una población del área metropolitana de Buenos Aires. Rev Argent Endocrinol Metab. 2016; 53: 67-72. 5.- Meyerovitch J, Rotman-Pikielny P, Sherf M, et al. Serum thyrotropin measure- ments in the community: �ve-year follow-up in a large network of primary care physicians. Arch Intern Med. 2007;167(14):1533-8. 6.- Mooijaart SP, Du Puy RS, Stott DJ, et al. Association between levothyroxine treat- ment and thyroid-related symptoms among adults aged 80 years and older with subclinical hypothyroidism. JAMA. 2019; 322:1977-86. 7.- Valdés S, Maldonado-Araque C, Lago-Sampedro A, et al. Reference values for TSH may be inadequate to de�ne hypothyroidism in persons with morbid obesity: Di@bet.es study. Obesity (Silver Spring). 2017; 25:788-93. 8.- Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, et al. Guidelines for the treatment of hypothyroi- dism: prepared by the american thyroid association task force on thyroid hormone replacement. Thyroid. 2014;24(12):1670-1751. 9.- Mana DL, Rizzo L. Hormonoterapia tiroidea. Separata Montpellier. 2019;27(4):1-63. 10.- Razvi S, et al. Arch Intern Med. 2012 May 28;172(10):811-7. 11.- Biondi B, Wartofsky L. Treatment With Thyroid Hormone. Endocrine Reviews. 2014; 35(3): 433–512. 12.- Abalovich M, Calabrese C, Vázquez A, et al. Malabsorción de levotiroxina por consumo de �bras durante el desayuno: ¿mito o realidad? Rev Argent Endocrinol Metab. 2013. 50(Supl):65. 13.- Abalovich M, Alcaraz G, Ase E, et al. Guía de tiroides y embarazo. Rev Argent Endocrinol Metab. 2016; 53(1):5-15. INTRODUCCIÓN El hipotiroidismo es una condición clínica caracterizada por la producción o acción de�ciente de las hormonas tiroideas. Puede ser de origen tiroideo (hipotiroidismo primario), hipotálamo-hipo�sario (hipotiroidismo central o secundario) o debido a una resistencia a la acción de las hormonas tiroideas por mutación de sus receptores o defectos en su trasporte y/o metabolismo (hipotiroidismo periférico). El hipotiroi- dismo primario es, por lejos, la causa más frecuente (más del 95% de los casos), siendo el hipotiroidismo central y periférico causas raras (<1% de los casos)1. ETIOLOGÍA El hipotiroidismo primario es 5 a 8 veces más frecuente en mujeres y su etiología principal en áreas iodo-su�cientes es la tiroiditis de Hashimoto (o tiroiditis crónica autoinmune)2. No obstante, el dé�cit de yodo sigue siendo la principal causa en ciertas áreas del país y del mundo1,3. La tiroiditis de Hashimoto puede cursar con o sin bocio (forma atró�ca). La mayoría (más de 90%) de los pacientes con tiroiditis de Hashimoto tienen concentracioneselevadas de anticuerpos anti-tiroperoxidasa (anti-TPO). Debido a que la etiología autoinmune es la causa más frecuente, no solemos medir rutinariamente anti-TPO en todos los pacientes con hipotiroidismo primario. Sin embargo, su dosaje puede ser útil en pacientes con hipotiroidismo subclínico o en pacientes con tiroiditis subaguda silente o tiroiditis posparto, para predecir la chance de progresión al hipotiroidismo clínico. Hay que tener en cuenta que estos anticuerpos están presentes en cerca del 11% de la población normal 4. Estos pacientes con anti-TPO positivos y valores de tirotro�na (TSH) normal padecen lo que denominamos tiroiditis de Hashimoto eutiroidea. Esta situación clínica no requiere tratamiento, pero implica mayor riesgo de desarrollar hipotiroidismo (en comparación con pacientes con anti-TPO negativos) por lo que se recomienda reali- zar un dosaje anual de TSH. Tabla 1. Causas de hipotiroidismo primario · Tiroiditis crónica autoimmune. · Tiroidectomía. · Terapia con radioyodo. · Exceso o de�ciencia de yodo. · Medicación: tionamidas, litio, amiodarona, interferón alfa, inhibidores de la tirosina quinasa, inhibidores de los puntos de control inmunitario. · Enfermedades in�ltrativas (hemocromatosis, sarcoidosis). · Agenesia / disgenesia tiroidea. · Defectos congénitos de la síntesis de hormona tiroidea. Hipotiroidismos transitorios: · Tiroiditis linfocítica (silente). · Tiroiditis subaguda granulomatosa. · Tiroiditis posparto. En un programa para la detección de enfermedades tiroideas llevado a cabo en el Área Metropolitana de Buenos Aires en 2013, en personas sin antecedentes persona- les o familiares de patología tiroidea y con palpación tiroidea normal, la prevalencia de hipotiroidismo clínico fue de 1,38%.4 DIAGNÓSTICO ¿Cómo se realiza el diagnóstico? Debido a que los síntomas son variables e inespecí�cos (tabla 2), el diagnóstico de hipotiroidismo se basa fundamentalmente en análisis de laboratorio. El hipotiroidis- mo primario clínico se caracteriza por la presencia de valores de TSH elevados asociados a valores de tiroxina (T4) bajos. El hipotiroidismo subclínico es una forma leve y precoz de hipotiroidismo, mucho más frecuente que su forma clínica (6,25% de la población sana4), y se diagnostica con valores de TSH elevados y T4 en rango normal. Estos pacientes pueden o no tener síntomas. Tabla 2. Manifestaciones clínicas del hipotiroidismo Síntomas · Fatiga (nueva o empeoramiento) · Constipación · Depresión · Piel seca · Debilidad muscular · Intolerancia al frío · Ronquera o afonía · Aumento de peso (moderado, no obesidad) · Letargo · Calambres · Dé�cit de memoria En los pacientes con síntomas o signos sugestivos de hipotiroidismo (tabla 2), el análisis inicial debe ser el dosaje de TSH (dado que el hipotiroidismo primario es la causa más frecuente). Si la TSH está elevada, debe repetirse con T4 libre para con�r- mar el diagnóstico (algoritmo 1). Repetir el dosaje de TSH resulta relevante dado que hasta un 60% de las veces, la segunda determinación de TSH es normal (debido a elevaciones transitorias de la TSH e interferencias del inmunoensayo)5. Figura 1. Algoritmo para la evaluación diagnóstica en caso de sospecha de hipotiroi- dismo *ver: “¿A quién debemos estudiar?” **ver: “¿Cómo debe tratarse el hipotiroidismo?” *** ver: “¿Cuándo y cómo debe tratarse el hipotiroidismo subclínico?” Nos referimos a TSH elevada a valores por encima del valor de referencia de�nidas por el laboratorio (normalmente entre 4 y 5 mU/L). No obstante, dado que el valor de TSH aumenta con la edad, en pacientes mayores se proponen como valores norma- les de TSH hasta 6-8 mUI/L6. En pacientes con obesidad, también se proponen rangos de TSH más elevados (hasta 5,9 mUI/L en pacientes con BMI 30-39,9 kg/m2 y hasta 7,5 mUI/L en pacientes con IMC ≥40).7 El hipotiroidismo central debe sospecharse en las siguientes circunstancias: • Hay una enfermedad hipotalámica o hipofisaria conocida, como un tumor hipo�sario. • Los signos y síntomas de hipotiroidismo se asocian a otros déficits hormo- nales, por ejemplo, una mujer con amenorrea (por dé�cit de hormonas foliculoesti- mulante y luteinizante). Se caracteriza por la presencia de valores bajos o normal-bajos de T4 y valores de TSH no apropiadamente elevados (pueden estar francamente bajos, inapropiada- mente normales o ligeramente elevados). En el hipotiroidismo central, la TSH no aumenta apropiadamente con el descenso de T4, por lo que el dosaje de T4 es fundamental para hacer el diagnóstico. Situaciones para tener en cuenta a la hora de evaluar un valor de TSH elevado Recuperación del “síndrome de eutiroideo enfermo”: En pacientes que cursan enfer- medades críticas se producen alteraciones del per�l tiroideo conocidas como “síndrome del eutiroideo enfermo”. Durante la etapa de recuperación de este proce- so, las concentraciones de TSH pueden llegar a 20 mUI/L en forma transitoria segui- do de una normalización de estos valores. Por este motivo, en pacientes con enfer- medades críticas recientes, se sugiere repetir el per�l tiroideo luego de 4 a 6 sema- nas. Otra causa de elevación transitoria del valor de TSH puede ocurrir posterior a los cuadros de tiroiditis subaguda (que muchas veces pasa desapercibida), generalmen- te luego de una infección viral. Resistencia a las hormonas tiroideas: La forma clásica y más frecuente se debe a alteraciones en el receptor nuclear de triyodotironina (T3). Cursa valores de T4 y T3 elevados con TSH no suprimida. Debe sospecharse fundamentalmente en pacientes pediátricos, ausencia de laboratorios normales previos, otros familiares comprome- tidos (la herencia es autosómica dominante). Adenoma pituitario secretor de TSH: Se caracteriza por valores normales o elevados de TSH con valores altos de T4 y T3. Debe diferenciarse de la resistencia a las hormo- nas tiroideas, muchas veces solicitando una resonancia magnética de la silla turca. Considerar interferencias de inmunoensayo o presencia de macro-TSH (raro) en pacientes asintomáticos. ¿A qué pacientes debemos estudiar? • Pacientes con manifestaciones clínicas de hipotiroidismo (tabla 1). • Pacientes con factores de riesgo para desarrollar hipotiroidismo: presencia de bocio, historia personal de enfermedades autoinmunes, antecedente de radiotera- pia de cabeza y cuello, historia familiar de enfermedad tiroidea, síndrome de Down, síndrome de Turner, hipertensión pulmonar primaria, esclerosis múltiple • Pacientes que consumen medicación que puede alterar la función tiroidea (tabla 1). • Sospecha de enfermedad hipotálamo-hipofisaria. TRATAMIENTO ¿Cómo debe tratarse el hipotiroidismo? El tratamiento de elección consiste en la administración de levotiroxina (L-T4), gene- ralmente en una dosis única diaria8-9. La L-T4 es la forma sintética de la T4, una prohormona con mínima actividad intrínseca que sufre un proceso de deyodinación para transformarse en la forma activa o T3 en los tejidos periféricos. Debido a la vida media de 7 días de la L-T4, la administración diaria de levotiroxina resulta en concen- traciones constantes de T4 y T3 séricas una vez alcanzado el estado de equilibrio. En tratamiento combinado de L-T4 con liotironina (L-T3) no se recomienda sistemáti- camente8. La dosis inicial de L-T4 es de 1,6 a 1,8 mcg/kg/día en pacientes jóvenes sanos. En pacientes añosos o con enfermedad coronaria, debe comenzarse con dosis de 25 a 50 mcg/día y reajustar la dosis en 12,5 a 25 mcg/día en intervalos de 15 a 30 días9. Los casos de hipotiroidismo transitorio (como en la tiroiditis subaguda) o reversible (en el caso de una droga que lo provoque y pueda discontinuarse) no requieren tratamiento. ¿Cuándo y cómo debe tratarse el hipotiroidismo subclínico? En la mayoría de los casos, el hipotiroidismo subclínico no requiere tratamiento. Debe considerarse tratar sólo cuando la TSH es mayor a 10 mU/L. Algunos expertos recomiendan tratar a pacientes menores a 65 años convalores de TSH entre 7 y 10 mU/L debido a que hay algunos estudios observacionales sugieren un mayor riesgo cardiovascular en este grupo10. En pacientes mayores a 65 años con valores de TSH entre 7 y 10 mU/L o menores de 65 años con TSH entre 4,5 y 7 mU/L, sólo si tienen síntomas, puede realizarse una prueba terapéutica con dosis bajas de levotiroxina por 3 meses9. En caso de que no se obtenga mejoría sintomática, la levotiroxina debe suspenderse. Los pacientes mayores de 65 años con TSH entre 4,5 y 7 mUI/L (y pacientes jóvenes asintomáticos) no deben tratarse. La dosis inicial de L-T4 para tratar el hipotiroidismo subclínico suele ser entre 25 y 50 mcg/día. Monitoreo y ajustes iniciales Luego del inicio de la L-T4, debe solicitarse un dosaje de TSH y T4 libre a las 6 sema- nas (tiempo mínimo necesario para lograr una respuesta plena de la TSH). Si la TSH está ligeramente elevada (entre 5 y 10 mUI/L), se debe incrementar la dosis de 12 a 25 mcg/día. Si la TSH es mayor a 10 mUI/L, se puede realizar un incremento mayor (25-50 mcg/día). Debido a la vida media de 7 días de la levotiroxina, una forma de aumentar (o disminuir) la dosis sin modi�car la medicación que recibe el paciente es añadir (o suprimir) 1 dosis semanal. Por ejemplo, si el paciente está tomando 100 mcg/día (1 comprimido por día), se puede aumentar a 8 comprimidos diarios (1 día a la semana tomaría doble dosis) y eso haría una dosis diaria de 114 mcg (100 x 8 / 7 = 114). La T4 libre puede ayudar a ajustar la dosis de le levotiroxina cuando el valor de TSH es mayor a 20 mUI/L. Por ejemplo, si la T4L es la mitad del valor medio del rango de referencia, la dosis puede duplicarse; si la T4L está en el 1/3 inferior del valor normal, aumentar un 20% puede ser su�ciente. Si la TSH está ligeramente por debajo del rango normal (0,05 – 0,3 mU/L), la dosis debe reducirse entre 12 a 25 mcg/día. En caso de TSH menor a 0,05, la T4 libre permi- te ayudar a determinar en qué grado debe reducirse la dosis. Hay que tener en cuenta que, cuando la TSH estuvo suprimida (menor a 0,05 mU/L) durante un tiempo, pueden necesitarse más de 6 semanas (usualmente entre 3 a 4 meses) en conseguir valores normales sin modi�cación de la dosis. Ante cada cambio en la dosis, deben solicitarse estudios de función tiroidea en un intervalo no menor a 6 semanas. Cuando se alcanza la dosis de mantenimiento, se debe evaluar la función tiroidea (un valor de TSH solo es su�ciente) cada 6 a 12 meses. ¿Qué rango de TSH debe mantenerse? En líneas generales, debe mantenerse una TSH en rango normal (0,4 – 4 mUI/L)8. Sin embargo, algunos expertos recomiendan mantener una TSH entre 1 y 2,5 mUI/L en personas jóvenes y sanas, entre 1,5 y 3 mUI/L en personas entre 40 y 60 años y entre 4 y 6 mUI/L en personas mayores11. Los pacientes con antecedente de cáncer de tiroides usualmente requieren mante- ner un valor de TSH menor, sobre todo en pacientes de alto riesgo y durante los primeros años desde la cirugía inicial, con el objetivo de disminuir el riesgo de recu- rrencia9. Este objetivo de TSH debe ser individualizado de acuerdo con el riesgo de recurrencia del tumor y las comorbilidades del paciente. ¿Cómo debe tomarse la levotiroxina? Debe tomarse con el estómago vacío, 30 a 60 minutos antes del desayuno. Para incrementar la adherencia, otra opción es tomarla antes de acostarse, luego de al menos 3 horas de �nalizada la cena. La toma debe alejarse por lo menos 4 horas del consumo de otros medicamentos, sobre todos aquellos en lo que se conoce que pueda haber una interferencia en su absorción (sulfato ferroso, carbonato de calcio, antiácidos). No hay motivo para restringir sistemáticamente el consumo de �bras durante el desayuno, salvo que no se esté consiguiendo un valor de TSH normal con una dosis adecuada de levotiroxina (1,6 a 1,8 mcg/kg/día). En un estudio prospectivo de 22 pacientes llevado a cabo en nuestro país, el consumo de menos de 3,5 g de �bras en el desayuno no alteró el per�l tiroideo de los pacientes evaluados12. Ajustes de dosis. Pueden requerirse modi�caciones de dosis en las siguientes circunstancias: • Embarazo y búsqueda de fertilidad. En mujeres con hipotiroidismo tratadas con levotiroxina que buscan fertilidad se recomienda mantener una TSH menor a 2,5 mUI/L13. Asimismo, se recomienda informales que aumenten en forma empírica su dosis de levotiroxina un 30% apenas tengan con�rmado el embarazo13. Esto se basa en que el 75-85% de las mujeres van a requerir un aumento de la dosis y esto ocurre a partir de la semana 5 de embarazo2. El manejo del hipotiroidismo durante el emba- razo requiere de un seguimiento especializado. • Consumo de estrógenos (por ejemplo, en mujeres posmenopáusicas que inician terapia de reemplazo hormonal y en mujeres luego del inicio de anticonceptivos orales combinados). • Aumento de peso mayor al 10%. • Enfermedades con disminución de la absorción de la levotiroxina (hipocloridia, enfermedad celíaca). • Aumento de la excreción de hormona tiroidea (síndrome nefrótico). • Uso de medicamentos que aumentan el metabolismo de las hormonas tiroideas (rifampicina, carbamacepina, fenitoína, fenobarbital). Pueden requerirse disminuciones de la dosis en las siguientes circunstancias: • A edades mayores. • Pérdida de peso mayor al 10%. • Inicio de terapia androgénica. ¿Qué hacer cuando el valor de TSH persiste elevado? Siempre veri�car la forma de tomar la levotiroxina, tener en cuenta falta de adheren- cia, cambios en la marca comercial (por falta de estudios de bioequivalencia pueden requerirse dosis distintas), incorporación de una nueva medicación e ingesta de suplementos. Si el paciente está tomando una dosis mayor a la correspondiente por su peso (más de 1,8 mcg/kg/día), considerar descartar enfermedades que producen malabsorción (gastritis por H. pylori, gastritis atró�ca, enfermedad celíaca, sobrecrecimiento bacte- riano). PUNTOS CLAVE • Dado que el hipotiroidismo primario es, por lejos, la causa más frecuente de hipoti- roidismo, el diagnóstico debe realizarse con el dosaje de TSH. • Recordar siempre, antes de decidir tratamiento con L-T4, confirmar el análisis de TSH con un nuevo dosaje para descartar elevaciones transitorias e interferencias del inmunoensayo. • El hipotiroidismo subclínico (valor de TSH elevado con T4 normal) no debe tratarse sistemáticamente en todos los casos. • El tratamiento de elección del hipotiroidismo clínico consiste en la administración de L-T4, generalmente en una dosis única diaria. La dosis inicial en individuos jóve- nes y sanos es de 1,6 a 1,8 mcg/kg/día. • En líneas generales debe mantenerse un valor de TSH en rango normal (0,4 a 4 mUI/L), aunque este rango debe adaptarse en diferentes situaciones (edad, embara- zo o búsqueda de fertilidad, antecedente de cáncer de tiroides). Referencias 1.- Chaker L, Bianco AC, Jonklaas J, Peeters RP. Hypothyroidism. Lancet. 2017 Sep 23;390(10101):1550-1562. 2.- Biondi B, Cooper DS. Thyroid hormone therapy for hypothyroidism. Endocrine. 2019 Oct;66(1):18-26. 3.- López Linares S, Martín Heer I. Contenido de yodo en sal a nivel de puestos de venta provenientes de distintas localidades en tres regiones argentinas. Rev Argent Endocrinol Metab. 2014;51(2):59-65. 4.- Urciuoli C, Abelleira E, Balonga MC, et al. Prevalencia de enfermedades tiroideas en una población del área metropolitana de Buenos Aires. Rev Argent Endocrinol Metab. 2016; 53: 67-72. 5.- Meyerovitch J, Rotman-Pikielny P, Sherf M, et al. Serum thyrotropin measure- ments in the community: �ve-year follow-up in a large network of primary care physicians. Arch Intern Med. 2007;167(14):1533-8. 6.- Mooijaart SP, Du Puy RS, Stott DJ, et al. Association between levothyroxine treat- ment and thyroid-related symptoms among adults aged 80 years and older with subclinical hypothyroidism. JAMA. 2019; 322:1977-86. 7.- Valdés S, Maldonado-Araque C, Lago-Sampedro A, et al. Reference values for TSH may be inadequate to de�nehypothyroidism in persons with morbid obesity: Di@bet.es study. Obesity (Silver Spring). 2017; 25:788-93. 8.- Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, et al. Guidelines for the treatment of hypothyroi- dism: prepared by the american thyroid association task force on thyroid hormone replacement. Thyroid. 2014;24(12):1670-1751. 9.- Mana DL, Rizzo L. Hormonoterapia tiroidea. Separata Montpellier. 2019;27(4):1-63. 10.- Razvi S, et al. Arch Intern Med. 2012 May 28;172(10):811-7. 11.- Biondi B, Wartofsky L. Treatment With Thyroid Hormone. Endocrine Reviews. 2014; 35(3): 433–512. 12.- Abalovich M, Calabrese C, Vázquez A, et al. Malabsorción de levotiroxina por consumo de �bras durante el desayuno: ¿mito o realidad? Rev Argent Endocrinol Metab. 2013. 50(Supl):65. 13.- Abalovich M, Alcaraz G, Ase E, et al. Guía de tiroides y embarazo. Rev Argent Endocrinol Metab. 2016; 53(1):5-15. INTRODUCCIÓN El hipotiroidismo es una condición clínica caracterizada por la producción o acción de�ciente de las hormonas tiroideas. Puede ser de origen tiroideo (hipotiroidismo primario), hipotálamo-hipo�sario (hipotiroidismo central o secundario) o debido a una resistencia a la acción de las hormonas tiroideas por mutación de sus receptores o defectos en su trasporte y/o metabolismo (hipotiroidismo periférico). El hipotiroi- dismo primario es, por lejos, la causa más frecuente (más del 95% de los casos), siendo el hipotiroidismo central y periférico causas raras (<1% de los casos)1. ETIOLOGÍA El hipotiroidismo primario es 5 a 8 veces más frecuente en mujeres y su etiología principal en áreas iodo-su�cientes es la tiroiditis de Hashimoto (o tiroiditis crónica autoinmune)2. No obstante, el dé�cit de yodo sigue siendo la principal causa en ciertas áreas del país y del mundo1,3. La tiroiditis de Hashimoto puede cursar con o sin bocio (forma atró�ca). La mayoría (más de 90%) de los pacientes con tiroiditis de Hashimoto tienen concentraciones elevadas de anticuerpos anti-tiroperoxidasa (anti-TPO). Debido a que la etiología autoinmune es la causa más frecuente, no solemos medir rutinariamente anti-TPO en todos los pacientes con hipotiroidismo primario. Sin embargo, su dosaje puede ser útil en pacientes con hipotiroidismo subclínico o en pacientes con tiroiditis subaguda silente o tiroiditis posparto, para predecir la chance de progresión al hipotiroidismo clínico. Hay que tener en cuenta que estos anticuerpos están presentes en cerca del 11% de la población normal 4. Estos pacientes con anti-TPO positivos y valores de tirotro�na (TSH) normal padecen lo que denominamos tiroiditis de Hashimoto eutiroidea. Esta situación clínica no requiere tratamiento, pero implica mayor riesgo de desarrollar hipotiroidismo (en comparación con pacientes con anti-TPO negativos) por lo que se recomienda reali- zar un dosaje anual de TSH. Tabla 1. Causas de hipotiroidismo primario · Tiroiditis crónica autoimmune. · Tiroidectomía. · Terapia con radioyodo. · Exceso o de�ciencia de yodo. · Medicación: tionamidas, litio, amiodarona, interferón alfa, inhibidores de la tirosina quinasa, inhibidores de los puntos de control inmunitario. · Enfermedades in�ltrativas (hemocromatosis, sarcoidosis). · Agenesia / disgenesia tiroidea. · Defectos congénitos de la síntesis de hormona tiroidea. Hipotiroidismos transitorios: · Tiroiditis linfocítica (silente). · Tiroiditis subaguda granulomatosa. · Tiroiditis posparto. En un programa para la detección de enfermedades tiroideas llevado a cabo en el Área Metropolitana de Buenos Aires en 2013, en personas sin antecedentes persona- les o familiares de patología tiroidea y con palpación tiroidea normal, la prevalencia de hipotiroidismo clínico fue de 1,38%.4 DIAGNÓSTICO ¿Cómo se realiza el diagnóstico? Debido a que los síntomas son variables e inespecí�cos (tabla 2), el diagnóstico de hipotiroidismo se basa fundamentalmente en análisis de laboratorio. El hipotiroidis- mo primario clínico se caracteriza por la presencia de valores de TSH elevados asociados a valores de tiroxina (T4) bajos. El hipotiroidismo subclínico es una forma leve y precoz de hipotiroidismo, mucho más frecuente que su forma clínica (6,25% de la población sana4), y se diagnostica con valores de TSH elevados y T4 en rango normal. Estos pacientes pueden o no tener síntomas. Tabla 2. Manifestaciones clínicas del hipotiroidismo Síntomas · Fatiga (nueva o empeoramiento) · Constipación · Depresión · Piel seca · Debilidad muscular · Intolerancia al frío · Ronquera o afonía · Aumento de peso (moderado, no obesidad) · Letargo · Calambres · Dé�cit de memoria En los pacientes con síntomas o signos sugestivos de hipotiroidismo (tabla 2), el análisis inicial debe ser el dosaje de TSH (dado que el hipotiroidismo primario es la causa más frecuente). Si la TSH está elevada, debe repetirse con T4 libre para con�r- mar el diagnóstico (algoritmo 1). Repetir el dosaje de TSH resulta relevante dado que hasta un 60% de las veces, la segunda determinación de TSH es normal (debido a elevaciones transitorias de la TSH e interferencias del inmunoensayo)5. Figura 1. Algoritmo para la evaluación diagnóstica en caso de sospecha de hipotiroi- dismo *ver: “¿A quién debemos estudiar?” **ver: “¿Cómo debe tratarse el hipotiroidismo?” *** ver: “¿Cuándo y cómo debe tratarse el hipotiroidismo subclínico?” Nos referimos a TSH elevada a valores por encima del valor de referencia de�nidas por el laboratorio (normalmente entre 4 y 5 mU/L). No obstante, dado que el valor de TSH aumenta con la edad, en pacientes mayores se proponen como valores norma- les de TSH hasta 6-8 mUI/L6. En pacientes con obesidad, también se proponen rangos de TSH más elevados (hasta 5,9 mUI/L en pacientes con BMI 30-39,9 kg/m2 y hasta 7,5 mUI/L en pacientes con IMC ≥40).7 El hipotiroidismo central debe sospecharse en las siguientes circunstancias: • Hay una enfermedad hipotalámica o hipofisaria conocida, como un tumor hipo�sario. • Los signos y síntomas de hipotiroidismo se asocian a otros déficits hormo- nales, por ejemplo, una mujer con amenorrea (por dé�cit de hormonas foliculoesti- mulante y luteinizante). Se caracteriza por la presencia de valores bajos o normal-bajos de T4 y valores de TSH no apropiadamente elevados (pueden estar francamente bajos, inapropiada- mente normales o ligeramente elevados). En el hipotiroidismo central, la TSH no aumenta apropiadamente con el descenso de T4, por lo que el dosaje de T4 es fundamental para hacer el diagnóstico. Situaciones para tener en cuenta a la hora de evaluar un valor de TSH elevado Recuperación del “síndrome de eutiroideo enfermo”: En pacientes que cursan enfer- medades críticas se producen alteraciones del per�l tiroideo conocidas como “síndrome del eutiroideo enfermo”. Durante la etapa de recuperación de este proce- so, las concentraciones de TSH pueden llegar a 20 mUI/L en forma transitoria segui- do de una normalización de estos valores. Por este motivo, en pacientes con enfer- medades críticas recientes, se sugiere repetir el per�l tiroideo luego de 4 a 6 sema- nas. Otra causa de elevación transitoria del valor de TSH puede ocurrir posterior a los cuadros de tiroiditis subaguda (que muchas veces pasa desapercibida), generalmen- te luego de una infección viral. Resistencia a las hormonas tiroideas: La forma clásica y más frecuente se debe a alteraciones en el receptor nuclear de triyodotironina (T3). Cursa valores de T4 y T3 elevados con TSH no suprimida. Debe sospecharse fundamentalmente en pacientes pediátricos, ausencia de laboratorios normales previos, otros familiares comprome- tidos (la herencia es autosómica dominante). Adenoma pituitario secretor de TSH: Se caracteriza por valores normales o elevados de TSH con valores altos de T4 y T3. Debe diferenciarse de la resistencia a las hormo- nas tiroideas, muchas veces solicitando una resonancia magnética de la silla turca. Considerar interferencias de inmunoensayo o presencia de macro-TSH
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