Hipersensibilidad III y IV

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HIPERSENSIBILIDAD III y IV 
Recordando que la hipersensibilidad es una respuesta inmunitaria exagerada o excesiva 
inadecuada que se da contra un antígeno conocido previamente que generalmente no es 
patógeno. 
Esta clasificada según los mecanismos efectores y el tiempo de aparición de los síntomas. 
Donde ya conocemos que 
- HS I: como mediadores están IgE y Th2, llevando a la hipersensibilidad inmediata o 
alergia 
- HS II: como mediadores están las IgG e IgM, las cuales activan principalmente la 
complemento, opsonizan para fagocitosis y bloquean o estimulan receptores 
específicos 
- HS III: esta mediada por inmunocomplejos que se depositan y producen 
alteraciones en los tejidos 
- HS IV: es la hipersensibilidad de tipo retardado 
HIPERSENSIBILIDAD TIPO III 
Será la hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos, los cuales son la unión no 
covalente entre un antígeno y anticuerpo. Aunque en las otras hipersensibilidades también 
se ven IC, el termino se usa para describir los complejos multimoleculares de anticuerpos 
y antígenos solubles. Esto diferencia la HS III de la II, además de que se da en horas 
 
 
 
 
En esta HS los antígenos solubles producen inmunocomplejos en forma de agregados que 
se depositan en tejidos y activan el complemento, lo que lleva a alteraciones en órganos 
como 
- Riñon 
- Vasos 
- Pericardio 
- Articulaciones 
- Piel 
Los factores que favorecen el deposito de inmunocomplejos son 
- Mientras mayor sea el CI y mayor sea su PM, mayor será la sedimentación 
- Si la carga eléctrica del CI es contraria a la del tejido, se favorece al deposito 
- El flujo lento y turbulento favorece al deposito, sobre todo en vasos pequeños 
- Tejidos previamente inflamados o afectados 
- Deposito previo de CI 
- Déficit de receptores Fc y de complemento, lo que disminuye la eliminación de los 
CI 
Adicional a todos estos factores, también esta la avidez y afinidad del anticuerpo, que de 
manera fisiológica aumenta la formación de inmunocomplejos por ser una característica 
de estas moléculas para unirse a los antígenos 
La fuerza de unión entre una sola zona combinatoria de un anticuerpo y un epítopo de un 
antígeno se llama afinidad del anticuerpo. La cual se representa con una constante de 
disociación (Kd) 
- Mientras mayor sea la constante, menor será la afinidad porque se necesita mayor 
concentración del antígeno para que el anticuerpo se una 
- Mientras menor sea la constante, mayor será la afinidad porque se necesita menos 
concentración del antígeno para que el anticuerpo se una 
Como existen anticuerpos que contienen mas de una zona combinatoria, estos se pueden 
unir a un antígeno multivalente en distintos epítopos al mismo tiempo. A pesar de que la 
afinidad del anticuerpo hacia cada epítopo será independiente, la fuerza global que hacen 
todos los sitios de unión con los epítopos disponibles también es tomada en cuenta y se 
llama avidez. La cual sera mucho mayor que la afinidad de cualquier sitio de union del 
antigeno aislado. Es decir, una molecula de IgM que tiene baja afinidad aun puede unirse 
fuertemente a un antigeno polivalente, gracias a que varias interacciones de baja afinidad 
producen una interaccion con avidez alta 
 
 
 
Inmunocomplejos 
Compuestos principalmente por la IgG, que se unen a las celulas inflamatorias a través de 
los receptores FcγR 
- FcγRI (CD64): es el de mayor afinidad 
- FcγRII (CD32) 
- FcγRIII (CD16) 
- FcγRIV 
Ya conocemos que es la unión entre complejos multimoleculares de antígenos y 
anticuerpos solubles. Las características de estos son 
- Involucra cualquier isotipo de Ig 
- Tamaño variable 
- Se forman en tejidos o en circulación 
- Varian en estructura y composición 
- Activan el complemento 
Generalmente los inmunocomplejos son un mecanismo de defensa fisiológico que 
favorece al huésped. Donde cumplen dos funciones principales al fijarse al antigeno 
- Activar el complemento para la lisis del mismo (IgG e IgM) 
 
 
 
- Opsonizar junto a los fragmentos de complemento (C3b) para que los eritrocitos 
capten mediante el receptor de complemento tipo 1 (CR1 o CD35) y FcγR. Asi, los 
globulos rojos transportan los inmunocomplejos a los sistemas reticuloendoteliales 
para su eliminación 
 
Por lo que los CI 
- Opsonizan, tanto con complemento como sin el 
- Median la eliminación de circulación gracias al complemento y los receptores de 
los eritrocitos 
- Se unen a CPA mediante los receptores Fc para su procesamiento y que estas lo 
presenten mediante CMH a los linfocitos T 
- Los CI con complemento se unen al receptor de complemento 2 (CR2) de los 
linfocitos B para estimular la producción de anticuerpos 
 
 
 
Ademas, los niveles de CI aumentan de manera progresiva en una respuesta inmunitaria 
- Fase aguda: hay poco anticuerpo y mucho antígeno, por lo que se forman CI 
pequeños que no fijan complemento y no son eliminados de circulación 
- Fase intermedia: hay igual cantidad de anticuerpo y antígeno, lo que lleva a que se 
fije complemento y los CI de gran tamaño son eliminados de circulación 
- Fase avanzada: hay mucho anticuerpo y poco antígeno, por lo que se siguen 
formando CI pero de tamaño intermedio o pequeños que fijan complemento y son 
eliminados de circulacion 
 
Los eventos patológicos se presentan en las fases agudas o intermedias, donde hay 
niveles altos de CI o antigeno que no se eliminan lo suficiente y se depositan en los tejidos. 
Generalmente los de gran tamaño o los pequeños que no son detectados 
 
 
 
La patología se da cuando hay alteraciones en el sistema inmune y se dan depósitos de CI 
grandes en tejidos, los cuales activan a celulas inflamatorias y se secretan mediadores 
proinflamatorios que reclutan neutrófilos y celulas que generan daño tisular 
 
Además, hay que recordar el efecto de las anafilotoxinas. Las cuales actúan en la 
inflamación y quimiotaxis 
- C3a y C5a: activan a los mastocitos para que hagan degranulacion, se liberen sus 
mediadores y se produzca vasodilatación y aumento de permabilidad 
o Histamina 
o Leucotrienos 
o Prostaglandinas 
- C5a: reclutamiento de neutrófilos, que lleva a daño tisular 
 
 
 
 
PATOLOGIAS 
Las enfermedades causadas por HS III son clasificadas según 
Según tipos de antígenos 
- Exógenos, siendo microorganismos infecciosos 
- Endógenos, siendo péptidos propios, por lo que se da autoinmunidad 
Según origen del CI 
- In situ, siendo en el tejido afectado, por lo que será extravascular 
- Circulantes, siendo dentro de circulación, por lo que se ven afectados los vasos 
sanguíneos 
Según ubicación 
- Localizadas, se dan en un tejido especifico, como: glomérulo, articulaciones, vasos 
- Sistémicas, se dan depósitos de CI en muchos órganos 
 
 
 
 
Artritis reumatoide 
Es un ejemplo de una Autoinminidad localizada que se da por CI formados in situ que se 
da en las articulaciones, donde hay una inflamación sinovial que se asocia a destrucción 
de cartílagos y hueso articular. 
En pacientes con predisposición genética, la exposición a factores ambientales, 
tabaquismo y algunas infecciones induce la citrulacion de proteínas propias, lo que lleva a 
nuevos epitopos proteicos antigénicos. En estos pacientes con predisposición, falla la 
tolerancia ante estos nuevos epitopos y se da una respuesta inmunitaria mediada por 
linfocito Th17 y Th1 que secretan citosinas para 
- Reclutamiento de macrófagos y celulas proinflamatorioas para la articulacion 
- Producción de anticuerpos contra las proteínas especificas 
- Activacion de celulas sinoviales para producción de colagenasas y otras enzimas 
Todo esto lleva a una destrucción progresiva del cartílago 
Citrulacion de los péptidos, son las proteínas que modifican su estructura en ambientes 
inflamatorios. La presencia de anticuerpos contra péptidos citrulinados cíclicos (anti-CCP) 
es un marcador importante de la artritis reumatoide. Otros marcadoresson los 
antianticuerpos contra las regiones Fc de los IgG del propio paciente, lo que lleva a la 
formación de inmunocomplejos de un anticuerpo sobre otro 
 
 
 
Glomerulonefritis postinfecciosa 
Es una HS III localizada que se da por CI formados en circulacion 
Haciendo énfasis en que es el caso postinfeccioso, ya que también existe el síndrome de 
Goodpasture que es una glomerulonefritis de HS II 
La diferencia entre ambas es que la glomerulonefritis postinfecciosa es una HS III donde 
los inmunocomplejos son formados en circulación y se depositan en los vasos del 
glomérulo. Mientras que el síndrome de Goodpasture es una HS II donde hay 
autoinmunidad contra los antígenos propios del glomérulo NC1, los inmunocomplejos son 
formados in situ 
El deposito de los CI lleva a la liberación de factores inflamatorios y anafilotoxinas, lo que 
produce un reclutamiento de celulas que luego darán un daño tisular a nivel glomerular. 
Afectando la función renal 
 
 
 
Vasculitis sistémica 
Esta si será una autoinmunidad sistémica que se da por CI que se depositan en el 
endotelio. 
Donde se verán 3 fases 
- Fase I: formación de CI contra un antígeno especifico a través de la unión de 
anticuerpos con dicho antígeno 
- Fase II: se da el deposito de los CI en el endotelio, lo que junto al complemento 
lleva a 
o Activación de leucocitos a través de receptores Fc o de complemento. Lo 
que produce degranulacion y lesión en el tejido 
o Reclutamiento de leucocitos a través de anafilotoxinas del complemento 
- Fase III: el deposito de CI se mantiene y los efectos de los mediadores liberados 
por los leucocitos activados proudcen daño tisular que llevan a vasculitis 
o Enzimas lisosomicas y neutrofilicas 
o Agregación plaquetaria y trombosis que lleva a isquemia 
o Eventualmente necrosis 
 
 
 
REACCION DE ARTHUS 
Para evaluar la HS III se lleva a cabo el experimento de la reacción de Arthus, donde se 
inyectan antígenos localmente 
- Se forma el inmunocomplejo con el complemento, sobretodo C5a 
- El CI se une a su receptor (FcRIII) en el mastocito e induce degranulacion 
- Hay liberación de mediadores inflamatorios, que lleva a inflamación, fagocitosis y 
vasoconstricción 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
HIPERSENSIBILIDAD IV 
A diferencia del resto de las hipersensibilidades, la tipo IV esta mediada principalmente 
por linfocitos T y es independiente de Ig, por eso es conocida como hipersensibilidad 
mediada por celulas. Por lo que aparece 24 horas y hasta 3 dias después de la exposición 
al antígeno, por eso es llamada hipersensibilidad tipo retardada 
Las principales celulas que participan son los linfocitos CD4 Th1 y Th17, los cuales a 
través de secreción de citosinas efectoras activan a multiples celulas para la respuesta 
inmune, pero principalmente a 
- Macrófagos 
- Linfocitos TCD8 
Las características de esta HS son 
- Mediada por linfocitos T y macrófagos 
- Requiere retraso para la activación de los linfocitos, por lo que ocurre 1-3 dias 
después del contacto con el antígeno 
- Esta compuesta por dos fases 
Linfocitos T 
Son los mediadores principales de toda esta Hipersensibilidad, encargados de secretar las 
citosinas que activan a las celulas que llevaran el daño tisular 
Los linfocitos que participan son principalmente el Th1 y Th17, pero existen otras 
situaciones de HS IV donde se ven otros tipos 
- Linfocitos CD4 Th1 y Th17: son los principales mediares de esta HS, secretando 
citosinas que reclutan a las celulas y las activan, llevando a la lesión 
- Linfocitos CD4 Th2: participan en la HS IV contra parasitos y huevos de los 
mismos, activando a eosinofilos 
- Linfocitos T CD8: participan en las reacciones de HS IV que se dan en la piel, 
secretando IFN-γ 
- Linfocitos T CD4 y CD8: participan en conjunto en la sensibilidad por contacto, la 
cual es una reacción inflamatoria a nivel cutaneo que se da por contacto a 
sustancias químicas o antígenos ambientales. Se pueden ver 
o Rash o erupciones cutáneas, por veneno o sustancia química de hiedra 
o Exantemas inducidos por químicos y metales 
o Eccema, presentación crónica de estas reacciones 
 
 
 
Estos linfocitos, principalmente el Th1 y Th17 secretan 
- IL-17: reclutamiento de neutrófilos y es secretada por los Th17 
- IFN-γ: activa a los macrófagos y es secretada por los Th1 
- TNF y otras quimiocinas: participan en reclutamiento y activación, son secretadas 
por los linfocitos T y otras celulas 
Las otras citosinas secretads son 
- LT-α 
- IL-2 
- IL-3 
- GM-CSF 
- MIF 
Las quimiocinas 
- IL-8/CXCL8 
- MCP-1/CCL2 
Macrófagos y CD8 
Son las principales celulas que los linfocitos Th1 activan para llevar a cabo la inmunidad, 
por lo que las lesiones y mecanismos de esta HS serán los mismos que ocurren contra 
microbios o infecciones intracelulares que atacan estas celulas 
- Macrófagos: llevan a cabo fagocitosis e inflamación 
- Linfocitos T CD8: llevan a cabo citotoxicidad a través del ligando Fas 
 
 
 
Asi, la lesión tisular es dada por los productos secretados por los macrófago, linfocitos 
CD8 e incluso neutrófilos. 
- Enzimas lisosomicas 
- EROs 
- Oxido nítrico 
- Citosinas proinflamatorias 
Ademas, las celulas endoteliales del sitio de la lesión expresan altas cantidades de 
proteínas de adhesión y CMH II 
 
Antigenos 
 
 
Los antígenos que desencadenan esta HS serán siempre exógenos 
 
Muchos antígenos que dan respuestas inmunitarias mediadas por linfocitos T pueden 
conducir a una inflamación y lesión tisular. Provocando la formación de un granuloma y 
consecuentemente una fibrosis, como es el caso del Mycobacterium tuberculosis 
FASES 
Esta hipersensibilidad es conocida como retardada porque en ella se necesita una 
reactivación y proliferación de las celulas de memoria que toma tiempo. Tiempo que es 
mas prolongado en comparación con la respuesta de las demas hipersensibilidades pero 
que comparado con el tiempo que toma la respuesta del resto de los linfocitos T es 
acelerada 
Las dos fases serán 
- Fase de sensibilización 
- Fase efectora 
Fase de sensibilización 
Corresponde a la primera exposición al antígeno, donde la CPA fagocita bacterias 
intracelulares o antígenos exógenos y los presenta a los linfocitos T CD4 virgenes. Los 
cuales se diferencian luego mediante citosinas opsonizantes en 
- Linfocitos Th1, la gran mayoria 
- Linfocitos Th17 
- Linfocitos Th2 
- Algunas veces también son activados los linfocitos T CD8 
 
 
Las cuales luego de varias horas serán celulas de memoria sensibilizadas a dicho antigeno 
 
Fase efectora o de provocación 
Se presenta cuando hay una exposición posterior a la fase de sensibilización al antígeno. 
Igualmente, el microorganismo o desencadenante se introduce, es captado por las CPA y 
estas lo presentan a los linfocitos Th1 y Th17 sensibilizados. Estos últimos se activan, 
migran al sitio de infeccion y comienzan la secreción de citoquinas y quimiocinas para la 
HS IV 
Como los linfocitos específicos contra el antígeno son pocos y no hay una inflamación que 
los atraiga al sitio, pasan varias horas para que llegue el linfocito especifico al sitio de 
infección. 
 
Los linfocitos sensibilizados y activados secretan citosinas que llevan a 
- Acumulación de neutrófilos en la zona de infección 
- Reclutamiento de monocitos y mas linfocitos T 
 
 
- Celulas endoteliales aumentan de tamaño y se hacen permeables a 
macromoléculas plasmáticas, llevando a edema 
- Fibrinógeno llega al lugar de infección para convertrise en fibrina 
Todo esto lleva a que la zona de infección se vuelva dura y tumefacta, lo que es 
característico de la HS IV 
 
Granuloma 
Cuando hay microbios que no pueden ser fagocitados por los macrófagos, la reacción de 
HS IV se vuelve crónica y se producen nódulos de tejido inflamatorio llamados 
granulomas. 
Se da sobretodo cuando los microbiosse ubican en zonas pequeñas y las señales 
citocinicas se vuelven crónicas 
Consiste en un ciclo de lesión tisular e inflamación crónica donde 
- Los linfocitos T y macrófagos están constantemente secretando citosinas y 
factores de crecimiento que amplifican las reacciones de ambas celulas y además 
activan a nuevas 
- Los macrófagos reciben señales citocinicas constantes que les inducen cambios, 
llevando a que cambien su aspecto y parezcan celulas epiteliales cutáneas (celula 
epiteloide) 
- Los macrófagos se pueden fusionar y formar celulas multinucleares gigantes 
- La inflamación crónica produce daño tisular y deterioro funcional significativo 
 
 
 
Consecuentemente el contenido del granuloma es sustituido por tejido conjuntivo 
(fibrosis), es por eso que las secuelas de los granulomas a nivel pulmonar son dificultad y 
afeccion de su función. El tejido se vuelve fibrotico 
Los granulomas son caracteristicos de 
- Mycobacterium tuberculosis 
- hongos 
 
PATOLOGIAS 
 
 
 
Diabetes Mellitus tipo 1 
Es la diabetes insulinodependiente, donde hay una destrucción inmunitaria de las celulas 
Beta de los islotes de Langerhans, encargadas de producir insulina. 
Los mecanismos que llevan la destrucción de las celulas beta son 
- inflamación mediada por linfocitos Th1 CD4, reactivos contra el islote. Insulinitis 
- lisis de las celulas beta mediada por linfocitos T citotóxicos 
- Produccion local de citosinas que dañan las celulas (TNF y IL-1) 
- Produccion de anticuerpos contra las celulas 
o Anti-islotes (ICA), es la mas común (75%) 
o Anti-GAD, la GAD es una enzima dentro de las celulas beta 
o Anti-insulina (IAA) 
 
Estos pacientes presentan la diabetes desde la infancia, con una hiperglicemia y 
cetoacidosis si no se hace la sustitución hormonal. 
 
 
La etilogia de esta patología ha sido atribuida a la predisposición genética y factores 
ambientales 
- Presente en el gen HLA-DR3 y DR4 
- Infecciones víricas activan la autoinmunidad, como la del virus Coxsackie B4 
 
Esclerosis multiple 
Enfermedad que consiste en una autoinmunidad por parte de los linfocitos Th1 y Th17 
hacia antígenos proteicos presentes en la mielina, por lo que se despierta una respuesta 
inmunitaria que deriva en desmielinizacion de los nervios encefálicos y de medula espinal, 
afectando la conducción nerviosa y dando defectos neurológicos. 
Se ha estudiado que la enfermedad se propaga por propagación del epitopo, donde la 
rotura tisular lleva a la liberación de nuevos antígenos proteicos que activa a mas linfocitos 
T autorreactivos 
Es evidente que la falla de la esclerosis multiple se enceuntra en la tolerancia, donde hay 
una disminución o perdida de la misma. Lo que es debido a herencia genética. 
Además, al igual que en la diabetes, se cree que infecciones víricas despiertan la 
respuesta de las celulas 
Estos pacientes presentan desmielinizacion secundaria que lleva a 
- Debilidad y paralisis 
- Síntomas oculares con exacerbaciones y remisiones 
 
 
 
Artritis reumatoide 
Artritis también se ve en IV por activación de linfoctios T autorreactivos que actúan en 
conjunto o por la presencia de los inmunocomplejos (HS III) 
 
Enfermedad inflamatoria intestinal 
En esta patología se presentan defectos en el epitelio digestivo, que permiten el paso de 
componentes bacterianos y antígenos al interior de la mucosa. Lo que despierta una HS IV 
 
 
que produce daño en el epitelio por las celulas que son reclutadas y secretan sustancias 
inflamatorias y que dan daño tisular 
Se encuentra dividida en 2 tipos 
- Colitis ulcerosa, limitada a la mucosa del colon. Por lo que no llega a perforaciones 
de la pared. 
- Enfermedad de Crohn, puede afectar toda la extensión de la pared de cualquier 
segmento del tubo digestivo, por lo que suele producir perforaciones. 
 
Enfermedad Celiaca 
Patología que se produce por una hipersensibilidad hacia el gluten, lo que produce una 
enteropatía crónica que afecta la absorción intestinal al inducir borramiento de las 
vellosidades de la mucosa, lo que dimisnuye la superficie de absorción. 
El gluten es una proteína presente en las semillas de cereales y harina, fundamentalmente 
del trigo. Las proteínas son 
- Gluteninas 
- Gliadinas 
Presentes en cerveza, panes, cebada, centeno, pastas, jalea, maltas, helados, natilla, etc 
La respuesta se desarrolla contra la transglutaminasa 2A, que al ser fagocitada cuando 
tiene ligada la gliadina, se desarrolla la reacción cruzada y se desarrolla tambien una 
respuesta contra esta proteina 
La predisposición genética es vital en esta patología, ya que permite la expresión de unos 
receptores específicos para la gliadina, los HLA-DQ2 o HLA-DQ8. Estos son los que le 
permiten a los CPA captar las proteínas para fagocitarlas y luego presentarlas a los 
linfocitos T ya sensibilizados que dan lugar a la HS 
 
 
Esto produce una secreción de citosinas que produce inflamación local y daño tisular que 
borra las vellosidades mucosas. Lo que deriva en malabsorción y diarrea potencialmente 
letales