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Archivos Españoles de Urología
ISSN: 0004-0614
urologia@arch-espanoles-de-urologia.es
Editorial Iniestares S.A.
España
Mengual, Lourdes
NUEVOS CONCEPTOS EN BIOLOGÍA MOLECULAR APLICADA A LA INVESTIGACIÓN
TRASLACIONAL
Archivos Españoles de Urología, vol. 66, núm. 5, junio, 2013, pp. 401-408
Editorial Iniestares S.A.
Madrid, España
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PERSPECTIVAS ACTUALES DE LA BIOLOGÍA MOLECULAR APLICADA A LA URO-ONCOLOGÍA
NUEVOS CONCEPTOS EN BIOLOGÍA MOLECULAR APLICADA A LA 
INVESTIGACIÓN TRASLACIONAL
Lourdes Mengual
Laboratorio y Servicio de Urología. Hospital Clínico. Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer 
(IDIBAPS) y Unidad de Genética. Departamento de Ciencias Fisiológicas I. Facultad de Medicina. Universidad de 
Barcelona. Barcelona. España.
Resumen.- Este capítulo pretende introducir de forma 
general los nuevos conceptos que se han ido estable-
ciendo en biología molecular en los últimos años y que 
están siendo aplicados a la investigación traslacional.
El capítulo está dividido en cuatro grandes bloques, en 
los que se tratan los conceptos y técnicas de biología 
molecular relacionadas con el estudio del DNA, RNA, 
proteínas y metabolitos, repectivamente. Además se 
dan ejemplos de la aplicación traslacional de las nue-
vas metodologías descritas.
@ CORRESPONDENCIA
Lourdes Mengual
Laboratorio de Urología
Centre de Recerca Biomèdica CELLEX, 
sector 2B
C/Casanova 143
08036 Barcelona (España)
lmengual@clinic.ub.es
Palabras clave: Investigación traslacional. DNA. 
RNA. Proteínas y metabolitos. Biología molecular.
Summary.- This chapter intends to introduce the 
new concepts that have been established in molecular 
biology over the last years and are being applied in 
translational research. The chapter is divided in four 
big blocks, which treat the molecular biology concepts 
and techniques in relation to DNA, RNA, proteins and 
metabolites, respectively. Moreover, we give examples 
of translational application of these new methodologies 
described.
Arch. Esp. Urol. 2013; 66 (5): 401-408
Keywords: Translational research. DNA. RNA. 
Proteins. Metabolites. Molecular biology.
INTRODUCCIÓN
 Una de las estrategias actuales que está per-
mitiendo un avance más rápido de la investigación 
biomédica es la llamada investigación traslacional, 
la cual intenta acercar los descubrimientos de la in-
vestigación básica en el laboratorio a la práctica 
clínica. Este enfoque de la investigación biomédica 
se resume en inglés con la expresión from bench to 
bed-side (del laboratorio a la cabecera del enfermo) 
y tiene como objetivo aplicar con eficiencia el co-
nocimiento de los procesos moleculares, celulares, 
fisiológicos, químicos o genéticos a la búsqueda de 
métodos diagnósticos, pronósticos, preventivos o de 
tratamiento de las enfermedades. 
L. Mengual
402
por ejemplo, la susceptibilidad unas determinadas 
enfermedades o la respuesta a ciertos tratamientos. 
Se pensaba que los cambios de un único nucleóti-
do, los llamados polimorfismos de nucleótido simple 
(SNPs, del inglés single nucleotide polymorphism), 
eran la forma más frecuente de la variación genética, 
pero hoy en día se conocen otras modificaciones en 
nuestro genoma como las variaciones del número de 
copias (CNV, del inglés copy number variation), in-
serciones-deleciones (INDELs), inversiones y grandes 
alteraciones estructurales que se sabe contribuyen 
de una forma significativa a nuestra individualidad. 
Por otro lado, la actividad del genoma no depende 
exclusivamente de su secuencia de nucleótidos del 
DNA, sino que existen una serie de modificaciones 
epigenéticas en la cromatina que determinan que un 
gen esté transcripcionalmente activado o silenciado.
Estudios de asociación de genoma completo (GWAS)
 Los estudios de asociación de genoma com-
pleto, (GWAS, del inglés genome-wide association 
study) son análisis comparativos de los SNPs de un 
grupo de individuos con una característica común, 
frente al de la población general (Figura 1). Se uti-
lizan para identificar factores genéticos comunes 
en un fenotipo concreto. Normalmente, el grupo de 
estudio está formado por individuos que sufren una 
enfermedad o poseen una característica que se con-
sidera heredable. Gracias al desarrollo de chips de 
SNPs se puede “escanear” el DNA de un individuo 
para dibujar un mapa genético de cada individuo. 
La comparación de un elevado número de individuos 
del grupo de estudio frente al grupo control, permite 
establecer si existen SNPs que se asocien con la ca-
racterística de estudio. Este tipo de aproximaciones 
han llevado en los últimos años a la identificación de 
un buen número de SNPs ligados a distintas enferme-
dades con una base genética compleja, tales como 
la obesidad, la hipertensión, el cáncer….y se espera 
que los resultados de estos estudios aceleren el desa-
rrollo no sólo de mejores herramientas diagnósticas, 
sino también el diseño de nuevos tratamientos.
Variaciones del número de copias (CNV)
 Aunque los SNPs representan las variaciones 
genéticas mejor estudiadas, las variaciones del nú-
mero de copias (CNV, del ingés Copy Number Varia-
ron) se consideran hoy en día la fuente más importan-
te de variación genética y fenotípica entre individuos. 
Las CNV se definen como deleciones y duplicaciones 
de segmentos de DNA de más de 1000 bases (1 Kb) 
hasta varias Mb, que están presentes en un número 
de copias variables en comparación con un genoma 
 El éxito de la medicina traslacional se basa 
en el desarrollo de la metodología que permita reali-
zar el salto from bench to bedside. En las dos últimas 
décadas se han llevado a cabo grandes avances en 
la tecnología para el estudio de las biomoléculas. Es-
tos avances, junto a la gran cantidad de información 
proporcionada por el Proyecto Genoma Humano, el 
proyecto Hap Map y el proyecto Epigenoma, entre 
otros, están transformando lo que previamente se 
había supuesto era un proceso relativamente simple 
como el que un gen codifica para una proteína a 
través de un RNA mensajero (mRNA), se haya trans-
formado en una red de interacciones moleculares 
mucho más compleja y regulada a muchos niveles. 
Todo ello hace que el abordaje tradicional del estu-
dio de unos pocos genes para relacionarlos con una 
enfermedad haya quedado obsoleto, y que se requie-
ra la utilización de herramientas de análisis masivo 
que permitan abordar el estudio de cientos o miles 
de moléculas simultáneamente. Un ejemplo son los 
microarrays que permiten realizar miles de ensayos, 
de forma simultánea, rápida, controlada y en un re-
ducido espacio, con sólo una pequeña muestra bio-
lógica. Se están empleando para propósitos como el 
análisis de la expresión génica, la caracterización 
del grado de metilación del DNA o el análisis de 
variantes genéticas. Estos nuevos sistemas de análisis 
de alto rendimiento se están utilizando en los últimos 
años para resolver problemas de la práctica clínica 
habitual, tales como la identificación de factores ge-
néticos relacionados con la etiología y/o el riesgo de 
presentar una enfermedad, su diagnóstico molecular, 
el pronóstico de la misma o la variabilidad en la res-
puesta al tratamiento. 
 En este capitulo se hará una revisión de los 
nuevos conceptos en biología molecular que actual-
mente se están aplicando en la investigaciónbiomé-
dica y que tienen una futura aplicación traslacional.
ESTUDIO DEL GENOMA
 Aunque la disponibilidad de la secuencia 
del genoma humano ha significado un fuerte impul-
so en toda la investigación biomédica en los últimos 
10 años, el conocimiento de esta secuencia completa 
representó sólo el primer paso en la comprensión de 
cómo las instrucciones codificadas en el DNA influ-
yen en el funcionamiento del ser humano. Uno de los 
aspectos más interesantes derivados de la secuencia 
del genoma es que dos genomas humanos difieren 
en alrededor de 1 de cada 1250 bases y estas di-
ferencias en la secuencia de DNA entre nuestros ge-
nomas son las responsables últimas de nuestra indivi-
dualidad. Estos cambios influyen directamente en la 
mayoría de nuestras características personales, como 
NUEVOS CONCEPTOS EN BIOLOGÍA MOLECULAR APLICADA A LA INVESTIGACIÓN TRASLACIONAL
de referencia (Figura 2). En los últimos años, con el 
incremento de los estudios de correlaciones gené-
ticas entre genotipo y fenotipo, se han establecido 
asociaciones entre las CNV y fenotipos clínicamente 
reconocibles. Estas asociaciones se aprecian cuan-
do un determinado CNV se observa recurrentemente 
en personas no relacionadas genéticamente con una 
clínica similar y /o cuando se encuentra que el des-
equilibrio genómico cosegrega con la manifestación 
clínica en las familias que contienen múltiples indi-
viduos afectados. Estos segmentos de DNA pueden 
contener genes y por lo tanto la variación en el nú-
mero de ellos puede dar lugar a imbalances génicos, 
por lo que pueden tener papeles importantes tanto en 
las patologías humanas como en la respuesta a trata-
mientos. Por ejemplo, se ha descrito el incremento de 
CNV en células tumorales.
 Aun y así, la mayoría de CNVs son varian-
tes benignas del genoma que no causan patologías 
directamente y que probablemente contribuyen signi-
ficativamente a la diversidad fenotípica humana. 
Modificaciones epigenéticas
 La epigenética se ha convertido en un impor-
tante campo en la investigación biomédica en la últi-
ma década dado que se ha observado que muchas 
enfermedades aparecen cuando no se introduce el 
tipo adecuado de modificación epigenética o se in-
troduce en un lugar o un momento no adecuado. La 
epigenética la podríamos definir como la regulación 
heredable de la expresión génica sin cambio en la 
secuencia de nucleótidos. También explica porque 
un mismo genotipo puede producir diferentes fenoti-
pos, como ocurre en el caso de los gemelos monozi-
góticos. 
 Las modificaciones epigenéticas del DNA 
pueden ser agrupadas principalmente en tres cate-
gorías: metilación del DNA, modificaciones de las 
histonas y la remodelación de la cromatina asociada 
a la posición del nucleosoma. Es importante tener en 
cuenta que estos mecanismos no actúan de manera 
aislada, sino que interactúan estrechamente con el fin 
de regular la expresión génica.
 La metilación del DNA es actualmente la 
modificación epigenética más ampliamente estudia-
da. La metilación de los residuos de citosina ocurre 
casi exclusivamente en el contexto de las secuencias 
CpG y es catalizada por la DNA methyltransferases 
403
Figura 1. Estudios de asociación de genoma completo 
(GWAS). Se compara el DNA de cientos o miles de 
pacientes con el DNA de cientos o miles de sujetos 
controles, en busca de las diferencias en los SNPs 
entre los dos grupos. 
Pacientes Controles
DNA de pacientes DNA de controles
SNP específicos de 
los pacientes
SNP específicos de 
los controles
Comparación de las diferencias para
descubrir los SNP asociados con la
enfermedad
Figura 2. Diferentes tipos de variaciones del número 
de copias (CNV).
L. Mengual
(DNMTs). DNMT1 copia el patrón de metilación pre-
existente en la cadena hija después de la replicación 
del DNA. Los dinucleótidos CpG no están distribui-
dos uniformemente a lo largo del genoma humano, 
sinó que tienden a estar agrupados en las denominas 
islas CpG (regiones del DNA con un contenido en 
dinucleotidos CG de al menos el 55%). Aunque las 
islas CpG cubren sólo aproximadamente 1% del ge-
noma humano total, están presentes en más del 50% 
de los promotores de genes humanos, lo que indica 
su importancia funcional en el control transcripcional. 
La metilación del DNA de las regiones promotoras 
generalmente está asociada con la represión trans-
cripcional. En las células normales, las islas CpG de 
los promotores no están metiladas mientras que el 
resto del genoma está metilado. En cambio los tumo-
res humanos están caracterizados por una perdida 
global de metilación en el DNA (20-60% menos) y al 
mismo tiempo la adquisición de patrones específicos 
de hipermetilación en las islas CpG de ciertos promo-
tores. 
 Dado que la metilación del DNA representa 
un cambio químico en el DNA nativo que permane-
ce estable, esta modificación puede ser usada como 
biomarcador en estudios de cáncer. Además los cam-
bios en los patrones de metilación son un evento tem-
prano en el desarrollo del cáncer, lo que lo convierte 
en un candidato ideal para el diagnóstico precoz de 
los tumores, incluidas las lesiones pre-malignas dis-
plásicas. 
 Existen otras dos modificaciones epigené-
ticas capaces de controlar la expresión génica; las 
modificaciones en las histonas y en los nucleosomas. 
Las modificaciones en las histonas regulan la trans-
cripción génica, la reparación del DNA, la replica-
ción del DNA, los splicings alternativos y la con-
densación de los cromosomas. Estas modificaciones 
post-transcripcionales se dan en las colas aminotermi-
nales de las histonas que sobresalen del nucleosoma. 
La modificación de las histonas es un escenario muy 
complejo dado que hay muchas isoformas, diferentes 
posiciones a modificar y muchas marcas químicas 
(acetilación, metilación, fosforilización, ubiquitina-
ción y ADP-ribosilación, entre otras). Estudios recien-
tes han demostrado que las modificaciones al nivel 
de histonas pueden predecir la expresión génica, 
pero hay que tener en cuenta que una marca única 
de una histona no determina el resultado, sino que es 
la combinación de todas las marcas del nucleosoma 
o región la que lo determina. Recientemente se han 
descrito hasta 51 estados diferentes de la cromati-
na basados en el enriquecimiento de combinaciones 
específicas de modificaciones de histonas y se han 
sugerido distintos papeles para diferentes estados de 
la cromatina.
 En cuanto a los nucleosomas, estos represen-
tan una barrera que determina la accesibilidad de los 
factores de transcripción a las regiones promotoras del 
DNA. En particular, la posición precisa de los nucleo-
somas alrededor de los sitios de iniciación de la trans-
cripción tiene una importante influencia en el inicio de 
la transcripción. Por ejemplo, un desplazamiento de 
sólo 30 pares de bases de los nucleosomas ha sido 
implicado en cambios en la actividad transcripcional. 
Además, en las regiones 5’ y 3’ de los genes hay si-
tios libres de nucleosomas que son necesarios para 
el ensamblaje/desensamblaje de la maquinaria de 
transcripción. La oclusión en 5’ de estos sitios por un 
nucleosoma se asocia con represión génica mientras 
que la pérdida de un nucleosoma en los sitios de ini-
ciación de la transcripción está directamente correla-
cionada con la activación de la transcripción.
 La epigenética explica porqué células geno-
típicamente idénticas pueden ser fenotípicamente di-
ferentes. Por lo tanto el destino de una célula no está 
establecido únicamente por la sucesión definida de 
nucleótidos en los genes codificados en el DNA, sino 
además por la manera en que el material genético 
y sus proteínas coligadas (DNA+histonas=cromatina) 
están modificados químicamente. Las marcas epige-
néticas definen un estado de la cromatina que deter-
mina que un gen esté “activado” o “silenciado”. Por 
ejemplo, un determinado aminoácido puede ser ace-
tilado en la región de la cromatina que debe estar ac-
tiva, pero puede ser metilado en regiones del geno-
ma quedeben ser silenciadas. Entonces, sumado al 
llamado “código genético”, existiría otro código que, 
independientemente de la secuencia del gen, deter-
404
DNA genómico
1 Tránscrito primario
3m RNAs maduros
3 proteínas diferentes a 
partir de un sólo gen
TRANSCRIPCIÓN
SPLICING
ALTERNATIVO
Figura 3. Proceso de splicing alternativo.
NUEVOS CONCEPTOS EN BIOLOGÍA MOLECULAR APLICADA A LA INVESTIGACIÓN TRASLACIONAL
minaría la apertura o cierre de la cromatina para 
exponer o no una determinada región del DNA. Y a 
diferencia del código genético, dependería del tipo y 
número de modificaciones químicas realizadas sobre 
el DNA y/o las histonas. Este código “epigenético” 
puede constituir una herramienta muy potente para 
el desarrollo de métodos diagnósticos y pronósticos, 
nuevas drogas anticancer y una medicina más per-
sonalizada, que permita la correcta selección de los 
pacientes sensible a una determinada droga. 
 Finalmente, tener en cuenta que las señales 
ambientales y cambios en el entorno son capaces de 
modificar el patrón de metilación del DNA, afectan-
do de esta forma la producción de las correspondien-
tes proteínas. Es decir, el ambioma nos cambia.
ESTUDIO DEL TRANSCRIPTOMA
 El transcriptoma es el conjunto de genes que 
se están expresando en un momento dado en una cé-
lula. La expresión de un gen supone que éste ha sido 
transcrito a RNA mensajero (mRNA). Células de un 
mismo organismo y con un mismo genoma pueden 
llegar a ser tipos celulares muy dispares dependiendo 
de la combinación de genes que exprese cada una, 
lo que es lo mismo, dependiendo de su transcripto-
ma. De la misma manera, el patrón de genes activos 
en una célula diferirá dependiendo del estado fisioló-
gico en el que se encuentre dicha célula. Además de 
los diferentes genes activos en un momento dado, que 
generan un conjunto particular de mRNAs, también 
se transcribe DNA que no es traducido a proteína. 
Este RNA no codificante tienen un importante papel 
regulador sobre la expresión de genes. Finalmente, 
el splicing alternativo añade complejidad a los meca-
nismos de regulación de la expresión génica ya que 
permite codificar mayor número de proteínas con el 
mismo número de genes (Figura 3).
RNAs no codificantes 
 Las secuencias mejor estudiadas del genoma 
humano son aquellas que se corresponden con los 
genes que codifican para proteínas. Sin embargo, 
estas secuencias sólo representan aproximadamente 
el 1,5% del genoma. En los últimos años se ha hecho 
evidente que al menos una parte del genoma que 
no codifica para proteínas tiene importancia funcio-
nal para el correcto desarrollo del individuo y en la 
aparición de enfermedades. Su relevancia es parti-
cularmente evidente en una clase de RNAs peque-
ños no codificantes (ncRNAs; del inglés non-coding 
RNAs) llamados microRNAs (miRNAs o miRs). Se ha 
demostrado que existen alteraciones en la expresión 
de los miRNAs en las enfermedades humanas, en 
particular en el cáncer. Sin embargo, los miRNAs son 
sólo la punta del iceberg, y otros ncRNAs, como re-
giones transcritas ultraconservadas (T-UCRs del ingés 
transcribed ultraconserved regions), RNAs nucleola-
res pequeños (snoRNAs del inglés small nucleolar 
RNAs), los RNAs interactivos PIWI (piRNAs del inglés 
PIWI-interacting RNAs), grandes RNA intergénicos 
no codificantes (lincRNAs del inglés large intragenic 
non- coding RNAs) y, en general, alteraciones en el 
grupo heterogéneo de largos RNAs no codificantes 
(lncRNAs del inglés long non-coding RNAs), también 
pueden contribuir al desarrollo de enfermedades hu-
manas. 
 En este capitulo nos centraremos en la clase 
de ncRNA que han demostrado hasta la fecha un 
papel más importante como reguladores cruciales de 
la expresión génica, los miRNAs. Los miRNAs son 
pequeños ncRNAs de ~22 nucleótidos que regulan la 
expresión génica controlando la traducción del RNA 
a proteínas y están generalmente desregulados en 
los tumores. Los miRNAs maduros son el resultado 
del proceso secuencial de trascritos primarios (pri-
miRNAs) mediados por dos RNAsas III, Drosha y Di-
cer que finalmente sintetizan los miRNAs maduros de 
~22 nucleótidos. Los miRNAs maduros modulan la 
actividad del transcriptoma uniendose a las regiones 
3’ no codificantes de sus mRNAs diana. Los miRNAs 
oncogénicos (tambien conocidos como oncomirs) 
están a menudo sobreexpresados en los tumores y 
regulan negativamente la expresión de RNAs espe-
cíficos tanto inhibiendo su traducción como degra-
dando el RNA. Contrariamente, la infraexpresión de 
un miRNA puede dar lugar al incremento de expre-
sión de un oncogen, estimulando así la progresión 
tumoral. Aunque los miRNAs representan el ~ 3% 
de los genes codificantes, se estima que los miRNAs 
regulan la expresión de más del 60% de los genes 
que codifican para proteínas. El número de miRNAs 
en un organismo es mucho menor comparado con 
el número de mRNAs y proteínas; por ejemplo, en 
el genoma humano hay descritos 1733 miRNAs ma-
duros en humanos (www.mirbase.org; mirbase v18; 
Junio 2012) mientras que el número de mRNAs está 
proximo a los 25.000. Estos miRNAs están involu-
crados en la regulación de procesos básicos de la 
célula, incluyendo proliferación, diferenciación, de-
sarrollo y apoptosis. Mientras que algunos miRNAs 
regulan específicamente genes individuales, otros 
funcionan regulando procesos generales, de manera 
que se unen simultáneamente a cientos de genes, y 
diferentes miRNAs regulan mRNAs diana de manera 
cooperativa. 
 Dado que se ha demostrado una expresión 
alterada de miRNAs en la mayoría de tipos tumo-
405
L. Mengual
rales, se pueden utilizar los perfiles de expresión de 
los miRNAs como firmas genéticas para predecir la 
evolución del tumor, al igual que se ha hecho con los 
perfiles de expresión génica. Además, en la literatura 
también existen estudios de los perfiles de expresión 
de los miRNAs en diferentes tipos de fluidos corpora-
les, como suero, orina, saliva, etc… de pacientes con 
cáncer para identificar nuevos biomarcadores para 
el diagnóstico y pronóstico no invasivo en diferentes 
tipos de tumores.
Splicing alternativo
 El splicing alternativo es un proceso de edi-
ción post-transcripcional que se produce tras la obten-
ción del tránscrito primario (Figura 3). El mRNA pri-
mario representa una copia idéntica de DNA a RNA 
(a excepción que la timidinas se han substituido por 
uracilos). En los genes de eucariotas no todo el DNA 
que se transcribe a mRNA primario va a ser traduci-
do, sinó que existen regiones en el DNA, los intrones, 
que no codifican para aminoácidos. Los fragmentos 
que sí van a codificar la secuencia de aminoácidos 
de la futura proteína son los exones. Distintas combi-
naciones de exones darán lugar a distintas isoformas 
de la proteína madura. La generación de las isofor-
mas se lleva a cabo mediante el splicing alternati-
vo. El splicing alternativo permite que en un mismo 
gen pueda estar codificada la información necesaria 
para sintetizar distintas proteínas ya que mediante 
este proceso a partir de un mismo mensajero prima-
rio pueden obtenerse varias secuencias de mRNA 
maduro dependiendo de cuáles sean los exones que 
se combinen. El mecanismo de splicing alternativo es 
una de las maneras de originar distintas isoformas 
funcionales de una misma proteína en diferentes teji-
dos o compartimentos celulares. 
 El splicing alternativo añade complejidad a 
los mecanismos de regulación de la expresión génica 
ya que permite codificar mayor número de proteínas 
con el mismo número de genes. Mediante estudios 
realizados con métodos informáticos se estima que 
en humanos cerca de un 50% de los productos de los 
genes son susceptibles de ser procesados por splicing 
alternativo. Las regiones no codificantes o intrones 
están flanqueadas por señales de inicio y de parada 
de la transcripción. Las mutaciones en las zonas de 
empalme, heredadas o adquiridas, suelen ser el mo-
tivo del splicing aberrante o patológico que produce 
un mRNA anómalo. Estefenómeno se ha observado 
en genes implicados en carcinogénesis, como TP53, 
BRCA1, MLH1, FHIT o TSG101. Por ello, el estudio 
del splicing y la caracterización de las variantes de 
éste adquieren importancia a la hora de entender las 
transformaciones neoplásicas.
406
Perfiles de expresión genéticos
 El perfil de expresión de un tejido o una célu-
la es una medida de la actividad transcripcional de 
los miles de genes que contienen en un momento o 
situación dada, para crear una imagen global de la 
función celular. Estos perfiles pueden, por ejemplo, 
diagnosticar una enfermedad o afección (comparan 
los perfiles de expresión de muestras de tejido sano 
y afecto), o mostrar cómo las células reaccionan a un 
tratamiento particular. Muchos experimentos de este 
tipo analizan un genoma entero simultáneamente, es 
decir, cada gen presente en una célula o tejido en 
particular. Para ello generalmente se utiliza la tecno-
logía de microarrays o chips que permite cuantificar 
simultáneamente un gran número de transcritos en 
un solo ensayo. Estas nuevas plataformas de análisis 
genético permiten no sólo establecer nuevas clasifica-
ciones en las neoplasias humanas, sino también di-
señar nuevas estrategias diagnósticas más sensibles 
y específicas. Estos nuevos métodos de clasificación 
del cáncer, respecto al tradicional, ayudan a predecir 
la evolución y seleccionar la terapia más adecuada. 
La primera evidencia que permitió distinguir subgru-
pos de cáncer, utilizando esta nueva tecnología de 
microarrays de expresión génica, se presenta en 
1999. 
 Golub y colaboradores (1999) no sólo clasi-
fican dos tipos de leucemias agudas según su perfil 
de expresión génica, sino que utilizan el perfil gené-
tico para predecir la respuesta a la quimioterapia. 
Sólo un año después Alizadeh, usando una aproxi-
mación similar, subclasifica linfomas difusos de célula 
grande, uno de los linfomas más frecuentes y de gran 
heterogeneidad clínica. Los perfiles de expresión 
identificaron dos grupos distintos de linfomas difusos 
de célula grande y se correlacionaban con la repues-
ta al tratamiento. El siguiente hito de cómo el perfil 
de expresión de un tumor puede ayudar a predecir su 
evolución ha sido en cáncer de mama, definiéndose 
el potencial metastásico del tumor por los perfiles de 
expresión génica específicos de los tumores prima-
rios. 
 Estas nuevas tecnologías de análisis genéti-
co masivo están proporcionando herramientas para 
trasladar la investigación genómica a la investiga-
ción clínica. Y aunque, debido a su complejidad 
técnica, es todavía pronto para ver el efecto global 
de esta tecnología en la práctica clínica, convertido 
por ejemplo en kits diagnósticos o en su uso en la 
medicina personalizada. Los estudios de los perfiles 
de expresión genéticos ofrecen un enorme potencial 
para avanzar en la investigación de numerosas en-
fermedades humanas.
NUEVOS CONCEPTOS EN BIOLOGÍA MOLECULAR APLICADA A LA INVESTIGACIÓN TRASLACIONAL
ESTUDIO DEL PROTEOMA
 El proteoma de una célula, es decir, el con-
junto de proteínas expresadas por la célula, varía 
según el tipo celular, la edad, el estado en el que se 
encuentre la célula, si se encuentra en una situación 
de estrés, bajo el efecto de fármacos o de una hor-
mona. Así, en cada momento y en cada tipo celular 
el proteoma será diferente. La proteómica se ocupa 
del estudio y caracterización global del proteoma, 
esto es, de todo el conjunto de proteínas expresadas 
de un genoma en un momento dado. Para ello exis-
ten diferentes técnicas que permiten analizar indivi-
dualmente las proteínas, otras que permiten analizar 
globalmente el proteoma y separar sus proteínas, y 
otras que se usan para estudiar interacciones entre 
proteínas (Ver capítulo 2). De este modo, se pueden 
caracterizar las redes funcionales que establecen las 
proteínas y su dinámica durante procesos fisiológi-
cos normales y patológicos. Si se tienen en cuenta 
las modificaciones postraduccionales y los distintos 
procesamientos del mRNA (splicing alternativos), la 
cantidad de proteínas diferentes que es posible codi-
ficar es muy elevado.
 Es por ello que la proteómica se está aplican-
do en la identificación de nuevos marcadores para el 
diagnóstico de enfermedades, la determinación de 
proteínas involucradas en la patogenia de enferme-
dades y el análisis de procesos de transducción de 
señales. 
ESTUDIO DEL METABOLOMA
 Los metabolitos son moléculas de bajo peso 
molecular que se encuentran en muestras biológicas 
tales como células, fluidos biológicos o tejidos. Estas 
pequeñas moléculas son el producto del metabolismo 
e incluyen, por ejemplo, carbohidratos, lípidos y ami-
noácidos. En el ámbito médico, uno de los procedi-
mientos más familiares en cuanto a la medición de un 
metabolito es la determinación en sangre de la glu-
cosa para el diagnóstico de la diabetes. La colección 
de todos los metabolitos presentes en una célula, un 
tejido o un organismo en un momento dado se deno-
mina metaboloma. El metaboloma es muy dinámico, 
cambia ante la menor señal física o química, y de-
bido a que son muchos los tipos de metabolitos que 
puede haber en una célula o tejido, la metabolómica 
estudia cómo cambian los perfiles del metaboloma 
en respuesta a enfermedades, tóxicos, cambios en la 
dieta , etc… 
 La ventaja de la metabolómica para el diag-
nóstico de las enfermedades radica en el hecho de 
que esta aproximación mide el fenotipo del organis-
mo, es decir, las características biológicas de un or-
ganismo que resultan de la interacción de sus genes 
con los factores ambientales. Cuando un organismo 
enferma el fenotipo se altera debido a los cambios 
moleculares que producen la enfermedad y estos 
cambios pueden ser medidos usando la metabolómi-
ca. Es por ello, que se postula que la metabolómica 
abrirá nuevos horizontes que permitirán comprender 
y diagnosticar mejor a las enfermedades.
PERSPECTIVAS DE FUTURO: TECNOLOGÍAS 
OMICS
 Gracias a la combinación de todas las tec-
nologías de análisis masivo de biomoléculas -ya sea 
DNA, RNA, proteínas o metabolitos- desarrolladas 
en los últimos años, se puede anticipar una nueva era 
de precisión diagnóstica, pronóstica y de tratamiento 
de las enfermedades, incluido el cáncer, con un diag-
nóstico de la enfermedad más precoz, una estratifica-
ción de pacientes más rigurosa y con la descripción 
de nuevas dianas terapéuticas, y terapias dirigidas al 
daño molecular, que maximicen la eficacia y minimi-
cen la toxicidad. 
 La investigación relacionada con la medi-
ción y comprensión a gran escala de tales biomolé-
culas - genómica, transcriptómica, proteómica y me-
tabolómica; en conjunto denominadas omics – está 
generando inmensas cantidades de datos que ser-
virán para definir firmas moleculares diagnósticas, 
pronósticas y/o terapéuticas. Un ejemplo exitoso de 
la utilidad clínica de las tecnologías omics para la 
generación de firmas moleculares es el MammaPrint, 
un test diagnóstico aprobado por la Food and Drug 
Administration para uso clínico. MammaPrint es una 
firma de expresión génica compuesta por 70 genes 
para predecir el pronóstico del cáncer de mama y 
para determinar el régimen terapéutico apropiado 
de pacientes con cáncer de mama con ganglios linfá-
ticos negativos. 
 Los conceptos de biología molecular expues-
tos en este capítulo están generando grandes avan-
ces en la medicina y es de esperar que nos permitan 
evolucionar hacia una nueva era con una medicina 
más personalizada, en la que las mediciones molecu-
lares de un individuo se usarán para diagnosticar la 
enfermedad, guiar la terapia, y realizar otras tareas 
con mayor precisión y eficacia que los estándares 
que se están utilizando hoy en día.
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BIBLIOGRAFÍA y LECTURAS
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