112 - APLICACIONES DE LA BIOLOGÍA MOLECULAR EN EL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LOS TUMORES DE CABEZA Y CUELLO

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IV. LARINGE Y PATOLOGÍA CÉRVICO-FACIAL 
 
Capítulo 112 
APLICACIONES DE LA BIOLOGÍA MOLECULAR EN EL 
DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LOS TUMORES DE 
CABEZA Y CUELLO 
 
D. Castro Gutiérrez de Agüera, J. F. Muñoz Villanueva. F. Esteban Ortega 
 
Hospital Universitario Virgen del Rocio de Sevilla 
 
 
 
 
CONCEPTOS GENERALES DE LA BIOLOGÍA MOLECULAR 
DEL CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO 
CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LOS TUMORES DE CABEZA Y 
CUELLO 
Los tumores de cabeza y cuello (TCC), con alrededor de 75.000 casos nuevos diagnosticados en el 
año 2000 en la Comunidad Europea, representan el sexto tipo de cáncer más frecuente y el 10% de 
los cánceres masculinos. 
 
Éstos conforman un amplio número de tumores localizados en diferentes regiones anatómicas del 
área cérvico-facial, con diferentes patrones histológicos y con distintos comportamientos. Se 
agrupan en cuatro grandes grupos: los tumores de glándulas salivares, el tumor de rinofaringe, los 
tumores escamosos de cabeza y cuello y una miscelánea que incluye los tumores de tiroides, 
tumores de primario desconocido, sarcomas o el estesioneuroblastoma. 
 
El segmento etario con mayor porcentaje de diagnóstico es aquel comprendido entre 65 y 80 años, 
siendo significativamente mayores los porcentajes en pacientes varones. La supervivencia media 
depende del estadio en que se encuentre el cáncer al diagnóstico, siendo aproximadamente del 80% 
a los 5 años en caso de enfermedad localizada y menor del 20% en caso de enfermedad metastática. 
 
La cirugía y la radioterapia constituyen el tratamiento convencional para esta enfermedad en 
estadio temprano, por otro lado el tratamiento con quimiorradioterapia concomitante posibilita una 
alta tasa de conservación de órganos en estadíos más avanzados. Por otro lado el avance en las 
técnicas quirúrgicas y reconstructivas ha beneficiado en gran medida a los pacientes afectos con 
este tipo de cáncer. 
 
Capítulo 112 Aplicaciones de la biología molecular en el diagnóstico y 
tratamiento de los tumores de cabeza y cuello 
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Desgraciadamente, la gran mayoría de los casos se presentan como enfermedad localmente 
avanzada o irresecable, de tal modo, a pesar de que apreciamos una mejoría en el control local y en 
la calidad de vida de los pacientes con las técnicas previamente mencionadas, las tasas de 
supervivencia de los pacientes con carcinoma epidermoide de cabeza y cuello no han mejorado 
significativamente en las dos últimas décadas. 
 
En la actualidad, el tratamiento estándar para los pacientes diagnosticados de cáncer de cabeza y 
cuello con enfermedad localmente avanzada o irresecable es la quimioterapia basada en cisplatino, 
concurrente con radioterapia. En los últimos años se ha evaluado el papel de nuevos fármacos 
citotóxicos y sus combinaciones con y sin cisplatino: taxanos, gemcitabina, vinorelbina, 
capecitabina y pemetrexed, con respuestas que generalmente van desde el 30%-35% en 
monoterapia hasta casi el 70% con la combinación de docetaxel y 5-fluorouracilo (TPF) 
 
Los avances en biología molecular han permitido desarrollar nuevas estrategias tanto diagnósticas y 
pronósticas como terapéuticas, éstas últimas tienen como objetivo no sólo la célula tumoral sino su 
entorno, de manera que los nuevos agentes desarrollados tienen mecanismos de acción y 
toxicidades diferentes a los de los fármacos citotóxicos. 
INTRODUCCIÓN A LA BIOLOGÍA MOLECULAR DEL CÁNCER 
EL CÁNCER COMO PROCESO MICROEVOLUTIVO 
Por definición, las células cancerosas proliferan desafiando los controles normales (neoplasias) y 
son capaces de invadir y colonizar los tejidos de su entorno (malignas). Pueden originar tumores 
secundarios o metástasis, que ya resultan muy difíciles de erradicar quirúrgicamente. Se cree que la 
mayoría de los cánceres se originan a partir de una sola célula que ha experimentado una mutación 
inicial, pero posteriormente la progenie de esta célula ha de sufrir otros cambios; para que algunas 
de estas células se conviertan en cancerosa será necesario un gran número de mutaciones 
adicionales. Este fenómeno de la progresión tumoral, que dura diversos años, refleja una 
desafortunada operación de evolución por mutación y selección natural entre las células somáticas. 
El tratamiento racional del cáncer requiere un conocimiento de las propiedades especiales de que 
disponen las células cancerosas al progresar, multiplicarse y extenderse. Estas propiedades 
incluyen alteraciones en las vías de señalización celular, que capacitan a las células del tumor para 
ignorar las señales que proceden de su entorno y que normalmente mantiene la proliferación celular 
bajo un estricto control. De esta forma, las células pueden primero proliferar libremente en su 
tejido original y luego realizar metástasis sobreviviendo y proliferando en otros tejidos. Además, 
también como parte de su proceso de evolución, las células cancerosas ignoran las señales de 
suicidio y eluden las limitaciones programadas de proliferación –incluyendo la senescencia 
replicativa y las rutas normales de diferenciación, que de lo contrario impedirían su capacidad de 
crecer y de proliferar. 
Puesto que son necesarias muchísimas mutaciones para proporcionar este gran conjunto de 
propiedades dañinas, quizás no sorprenda que casi todas las células cancerosas dispongan de 
propiedades adicionales que las transforman en muy mutables, ya que han tenido que adquirir uno 
o varios defectos en distintos aspectos del metabolismo de su DNA. Esta inestabilidad genética les 
facilita la adquisición del complejo conjunto de alteraciones necesarias para la neoplasia y 
malignidad. 
 
 
 Las células cancerosas se reproducen sin restricciones y colonizan otros tejidos 
 La mayoría de los cánceres derivan de una sola célula y generalmente a partir de una mutación 
somática 
PUNTOS 
CLAVE 
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 Una sola mutación no es suficiente para causar cáncer 
 Los cánceres evolucionan a partir de células alteradas benignas mediante etapas lentas 
 La progresión de los tumores implica rondas sucesivas de mutación y selección natural 
 La mayoría de las células cancerosas humanas son genéticamente inestables 
 El crecimiento del cáncer a menudo depende de un control defectuoso de la muerte o de la 
diferenciación celular 
 Muchas células cancerosas eluden la autolimitación de la proliferación celular 
 Para producir metástasis, las células cancerosas malignas han de sobrevivir y proliferar en un 
ambiente adverso 
 Seis son las propiedades clavess que capacitan a las células para el crecimiento canceroso: 
1) Ignorar señales que regulan la proliferación celular, 
2) Eludir la apoptosis, 
3) Evitar la senescencia y diferenciación, 
4) Ser genéticamente inestables, 
5) Capacidad invasiva local y 
6) Capacidad metastásica a distancia 
ETIOLOGÍA DEL CÁNCER 
Las tasas de evolución y de progresión de los tumores se ven aceleradas tanto por agentes 
mutagénicos (iniciadores tumorales) como por agentes no mutagénicos (promotores tumorales) que 
afectan a la expresión génica, estimulan la proliferación y alteran el balance ecológico entre células 
mutantes y no mutantes. La mayoría de los agentes que producen cáncer son mutagénicos, esto 
incluye carcinógenos químicos, ciertos virus así como diversas formas de radiación, dado que 
muchísimos factores de los que contribuyen al desarrollo de un cáncer están bajo nuestro control es 
posible prevenir muchos cánceres. 
Desconocemos todavía los principales factores ambientales que inciden sobre el cáncer. De todas 
formas, los que han sido identificados pueden evitarse. Incluyen el humo del tabaco y algunas 
infecciones provocadas por virus que causan cáncer como el papiloma virus o el virus de la 
hepatitis B. La epidemiología puede ser una herramienta muy útil para identificar estas causas y 
revelar nuevas formas de prevenir la enfermedad. La aproximación epidemiológica no requiere 
conocer de quéforma actúan los agentes productores de cáncer y puede incluir factores que no son 
simplemente mutagénicos como los virus y la edad a la que tiene el primer hijo. 
 
 
 El desarrollo de un cáncer puede estar estimulado tanto por factores que alteran la secuencia de 
DNA de las células como por otros que no 
 Los virus y otras infecciones contribuyen a la formación de cánceres humanos en una 
proporción significativa 
 Identificar los carcinógenos sirve para evitar el cáncer 
PROTO-ONCOGENES Y GENES SUPRESORES TUMORALES 
Los genes críticos del cáncer pueden clasificarse en dos grupos en función de si sus mutaciones 
provocan una pérdida o un incremento en la función del gen. Las mutaciones que inducen una 
pérdida de función de los genes supresores de tumores conllevan la pérdida de los mecanismos de 
inhibición de la proliferación que tratan mantener un número adecuado de células; las mutaciones 
que implican un aumento de función permiten a las células proliferar de modo anormal. Estas 
últimas son mutaciones dominantes y los genes mutados conocidos como oncogenes, pueden ser 
PUNTOS 
CLAVE 
Capítulo 112 Aplicaciones de la biología molecular en el diagnóstico y 
tratamiento de los tumores de cabeza y cuello 
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identificados por su capacidad transformar unas líneas celulares en células con proliferación 
cancerosa.Muchos de ellos fueron descubiertos porque producían cáncer en animales de 
experimentación cuando eran introducidos mediante infección por un vector vírico que había 
tomado material genético de una célula huésped anterior. Los oncogenes también se pueden 
localizar examinando la presencia, en genes diana de células de células cancerosas humanas, de 
mutaciones de activación o de translocaciones cromosómicas que indiquen la presencia de un gen 
crítico del cáncer. 
Las mutaciones en genes supresores de tumores generalmente son recesivas: no se produce una 
pérdida del control hasta que han sido inactivadas las dos copias del gen. Los métodos utilizados 
actualmente para encontrar este tipo de genes se basan en examinar el genoma de las células 
cancerosas buscando señales de pérdida de genes, que a menudo se manifiestan de heterozigosis en 
una región cromosómica específica. Otra aproximación consiste en el estudio de los cánceres 
familiares. Estas formas hereditarias de tumores poco frecuentes han comportado el descubrimiento 
de genes supresores de tumores cuya pérdida es bastante común en muchos tipos de cánceres. Estos 
individuos proclives a padecer cánceres heredan habitualmente una copia defectuosa y una copia 
funcional de un gen supresor de tumores; presentan una gran predisposición al desarrollo del cáncer 
puesto que una sola mutación en una célula somática es suficiente al haber heredado la otra 
mutación, para crear una célula que pierda totalmente la función de uno de los genes supresores de 
tumores. La reciente aparición de la secuencia del genoma humano, y la disponibilidad cada vez 
mayor de potentes herramientas para la búsqueda sistemática de mutaciones significativas en el 
DNA, pronto permitirán disponer de un catálogo más completo de genes críticos del cáncer. Tabla 
1(FHIT: fragile histidine triad). 
 
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 Se usan diferentes métodos para identificar las mutaciones que suponen ganancia de función y 
las mutaciones que suponen pérdida de función 
 Los oncogenes se identifican gracias a sus efectos transformantes dominantes 
 Los genes supresores de tumores pueden ser identificados mediante estudios de síndromes 
cancerosos hereditarios poco frecuentes, aunque pueden ser identificados incluso sin su ayuda 
 Los genes mutados en el cáncer se pueden convertir en hiperactivos o hipoactivos de muchas 
formas distintas 
 La búsqueda de los genes críticos del cáncer es un proceso continuo en el que la secuenciación 
del genoma humano ha abierto nuevas vías. 
 
FISIOLOGÍA MOLECULAR DE LA CÉLULA CANCEROSA 
Los estudios en embriones en desarrollo y en animales transgénicos han resultado de gran ayuda 
para identificar las funciones de muchos genes críticos del cáncer. La mayoría de genes que en las 
células cancerosas presentan mutaciones, tanto oncogenes como genes supresores de tumores, 
codifican componentes de las vías que regulan el comportamiento social y proliferativo de las 
células del organismo –en particular, los mecanismos cuyas señales permiten a las células dentro de 
un mismo entorno dividirse, diferenciarse o morir-. Otros genes críticos del cáncer participan en el 
mantenimiento de la integridad del genoma y lo previenen frente a las lesiones. Algunos de los 
cambios moleculares que permiten a las células producir metástasis, saliendo del tumor original y 
creciendo en tejidos ajenos aun son muy pocos conocidos. 
Los virus del DNA como los papilomavirus pueden favorecer el desarrollo del cáncer secuestrando 
proteinas derivadas de los genes supresores de tumores –en particular, la proteína Rb 
(Retinoblastoma), que regula la división celular así como la proteína p53, que actúa como freno de 
emergencia en la división celular de las células que presentan alguna lesión genética y también en 
las células senescentes con telómeros más cortos-, esta acción es llevada a cabo mediante la 
proteína E6 viral la cual se fija a p53 e inactivándolo. 
La proteína p53 juega un doble papel, regulando tanto la progresión a través del ciclo celular, como 
el inicio de la apoptosis. Así pues la inactivación de p53, que se producen en aproximadamente la 
mitad de todos los cánceres humanos es doblemente peligrosa: permite a las células senescentes y 
con lesiones genéticas continuar replicando su DNA, incrementando las lesiones, y eludir la 
apoptosis. La pérdida de la función de p53 puede contribuir a la inestabilidad genética de muchos 
tumores metastáticos. 
El general, las etapas en la progresión de un tumor pueden correlacionarse con mutaciones que 
activan oncogenes específicos e inactivan genes supresores de tumores. Sin embargo, en formas 
distintas de cánceres, e incluso en pacientes con la misma forma de la enfermedad, hay 
combinaciones distintas de estas mutaciones, lo cual refleja que estas mutaciones se producen al 
azar. Sin embargo, repetidamente se encuentran los mismos tipos de lesiones genéticas, lo cual 
sugiere que existe un número limitado de maneras a través de las cuales se puede vencer nuestra 
defensa contra el cáncer. 
PUNTOS 
CLAVE 
Capítulo 112 Aplicaciones de la biología molecular en el diagnóstico y 
tratamiento de los tumores de cabeza y cuello 
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 Los estudios en embriones en desarrollo y en animales transgénicos ayudan a descubrir las 
funciones de los genes críticos del cáncer 
 Muchos genes críticos del cáncer regulan la división celular 
 Algunas mutaciones en los genes que regulan la apoptosis permiten a las células tumorales 
evitar el suicidio 
 Algunas mutaciones en p53 permiten a las células de tumores sobrevivir y proliferar aunque 
tengan daños en su DNA 
 Los virus tumorales de DNA activan la maquinaria de replicación celular bloqueando la 
actividad de los genes clave supresores de tumores 
 El acortamiento de los telómeros puede favorecer el cáncer humano 
 En una población de células sin telómeros, la pérdida de p53 favorece el cáncer 
 Las mutaciones que permiten las metástasis todavía constituyen un misterio 
 Las etapas de la progresión tumoral pueden correlacionarse con determinadas mutaciones 
 Cada cáncer tiene un conjunto propio de lesiones genéticas 
 
PERSPECTIVAS EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER 
Nuestro creciente conocimiento de la biología molecular del cáncer debería conduciros a mejores 
sistemas para diagnosticar y tratar la enfermedad. Se pueden diseñar tratamientos antitumorales 
para destruir preferentemente las células tumorales aprovechando las propiedades que las 
distinguen de las células normales, entre ellas los defectos que presentan en los mecanismos de 
reparación del DNA, en los controles de ciclo celulary en las vías de apoptosis. Los tumores 
también pueden atacarse por su necesidad de aporte sanguíneo. Comprendiendo los mecanismos 
normales de control y cómo se alteran en los cánceres específicos es posible diseñar fármacos 
dirigidos al cáncer de forma más precisa. Conociendo mejor qué genes son amplificados, cuáles 
son deleccionados y cuáles mutados en las células de un tumor determinado, podemos empezar a 
diseñar tratamientos más precisos y específicos para cada paciente. En la Figura 1 observamos un 
esquema-resumen de la biología molecular del cáncer (DNA: Deoxyribonucleic acid, Rad.: 
radiaciones ionizantes) 
PUNTOS 
CLAVE 
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Figura 1 Esquema de la biología molecular del cáncer 
Capítulo 112 Aplicaciones de la biología molecular en el diagnóstico y 
tratamiento de los tumores de cabeza y cuello 
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 La búsqueda de remedios para el cáncer es difícil pero no desesperada 
 Los tratamientos actuales utilizan las pérdidas del control del ciclo celular y la inestabilidad 
genética de las células cancerosas 
 Los tumores pueden desarrollar resistencias a los tratamientos 
 A partir del conocimiento de la biología del cáncer pueden desarrollarse nuevos tratamientos 
 El crecimiento tumoral puede ser inhibido impidiendo el aporte sanguíneo a las células 
tumorales 
 Se pueden diseñar pequeñas moléculas dirigidas específicamente a proteínas oncogénicas 
 El conocimiento de la biología del cáncer conduce al desarrollo de tratamientos médicos 
racionales y personalizados 
 
 APLICACIONES DE LA BIOLOGÍA MOLECULAR EN EL 
DIAGNÓSTICO DE LOS TUMORES DE CABEZA Y CUELO 
 
La planificación terapéutica actualmente se basa en la determinación del estadio de la enfermedad 
por medio de datos clínicos, radiológicos y anatomopatológicos. En base a ello se clasifica en 
sistema TNM el cual orienta sobre el tratamiento más adecuado a aplicar. Este sistema tiene una 
serie de limitaciones sobre todo en tumores tan heterogéneos como los que interesan a la región de 
la cabeza y cuello, así pues, dos tumores con similar estadio y terapéutica pueden tomar caminos 
bien distintos. 
Los avances en biología molecular han permitido conocer con mayor detalle el ambiente 
microscópico en los que se desarrolla el cáncer, ello ha permitido el descubrimiento de nuevos y 
potencialmente potentes marcadores de la actividad tumoral. Estos nuevos avances no se limitan 
solo a confirmar el diagnóstico de cáncer, si no que se proponen una serie de aplicaciones que sin 
duda supondrán una revolución en el control de esta enfermedad en un futuro no muy lejano, estas 
son (Figura 2): 
1. Determinar el riesgo de desarrollo de cáncer 
2. Detección del cáncer en estadios iniciales 
3. Mejorar la estadificación 
4. Determinar los márgenes quirúrgicos moleculares 
5. Determinar la respuesta al tratamiento mediante 
la detección de enfermedad residual 
6. Predecir de la respuesta a la quimioterapia 
7. Predecir la toxicidad de la quimioterapia 
8. Determinar de manera más precisa el pronostico del 
paciente 
 
PUNTOS 
CLAVE 
Figura. 2
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Los marcadores moleculares que están actualmente en investigación pueden resumirse en la 
Tabla 2 (LOH: loss of heterozygosity): 
 
DETECCIÓN PRECOZ DEL CÁNCER 
Hoy por hoy, la clave de éxito del tratamiento del cáncer se basa en el diagnóstico temprano de 
dicha enfermedad. A pesar de todos los avances terapéuticos de los que se dispone, los factores 
pronósticos más importantes siguen siendo el tamaño tumoral y su diseminación tanto local como a 
distancia. Es por ello por lo que se dedican tantos esfuerzos en su diagnóstico precoz. Las técnicas 
clásicas de las que disponemos a día de hoy para el diagnóstico de cáncer no son lo suficientemente 
sensibles y específicas como para evitar que en un gran porcentaje de los pacientes diagnosticados 
de cáncer de cabeza y cuello se halle ya en un estadio avanzado. 
 
En un intento de diagnosticar estos tumores en estadios iniciales, se están desarrollando técnicas 
que analizan las múltiples alteraciones genéticas descritas en los cánceres. Se conoce que estas 
alteraciones aparecen de forma temprana en la tumorogénesis y podrían ser identificadas en fluidos 
corporales humanos, que en los carcinomas de cabeza y cuello serían principalmente saliva y 
sangre. De forma general estas técnicas permitirían tanto el diagnóstico precoz como el 
Capítulo 112 Aplicaciones de la biología molecular en el diagnóstico y 
tratamiento de los tumores de cabeza y cuello 
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seguimiento de pacientes ya tratados de cáncer. Es importante recalcar que un test molecular 
positivo resulta realmente útil si conseguimos localizar la lesión para poder erradicarla. Con las 
técnicas actuales de imagen resulta difícil diagnosticar lesiones menores a un centímetro, por tanto 
estos avances en el diagnóstico molecular del cáncer deben ir parejos con mejoras en las técnicas 
de imagen. 
Detección de mutaciones del gen p53 
 
El gen supresor de tumores p53 está localizado en el brazo corto del cromosoma 17, codifica una 
fosfoproteína nuclear de 53 Kd (kilodalton) que le otorga su nombre. Ésta actúa como un factor 
regulador transcripcional, especialmente en respuesta al daño de ADN por radiación gamma, 
ultravioleta y cancerígenos. El p53 juega un importante rol en el mantenimiento de la integridad del 
genoma debido a que la pérdida de la función de p53 permite la supervivencia de elementos 
celulares genéticamente dañados que eventualmente conducen a transformación celular tumoral. 
Estas mutaciones tienen la ventaja de ser muy constante, aparecen en más de un tercio de los 
tumores, y aparecer de forma muy temprana. El principal inconveniente es la gran cantidad de 
mutaciones que puede presentar de tal modo que hace inviable esta técnica por el momento. 
Cambios en microsatélites 
 
Los errores no reparados en la replicación de ADN pueden ser fácilmente reconocidos en 
segmentos de ADN llamados microsatélites. Los microsatélites son cortas secuencias repetidas de 
ADN que debido a su particular estructura tienden especialmente a acumular errores de replicación 
(en especial inserciones o delecciones). Estas secuencias están distribuidas a través del genoma y se 
encuentran predominantemente en regiones no codificantes de ADN (intrones). 
Sin embargo, muchos genes contienen microsatélites en sus regiones codificantes (exones), y 
algunos de estos genes están involucrados como receptores para factores de crecimiento (IGF-
IIR[type II insulin-like growth factor receptor], E2F4[E2F transcription factor 4], TGF-
βRII[Transforming Growth Factor ß Receptor Type II]), reguladores de la apoptosis (Bax) y los 
genes de reparación de DNA (MSH3 y MSH6[mismatch repair by human]). Por lo tanto, errores no 
reparados en estas regiones pueden eliminar las funciones de estos genes, descontrolando el 
funcionamiento normal de una célula. De esta manera, alteraciones en las regiones de 
microsatélites indican probables defectos en los genes de reparación de DNA. 
Cuando múltiples errores no reparados en los microsatélites son detectadas en el tumor, 
comparadas con tejidos normales, se dice que exhiben Inestabilidad de Microsatélites (MSI). 
Los alelos de estos marcadores se comparan entre muestras pareadas de DNA normal y DNA 
estudio, pudiendo ver si existe en este último pérdida de alguno de los alelos. 
Se ha demostrado que las alteraciones en ciertas regiones de los brazos cromosómicos 3p, 9p, 17p y 
18q suceden en los estadios iniciales del desarrollo de los carcinomas de cabeza y cuello. El 
análisis de los microsatélites localizados en estas regiones cromosómicas en las células epiteliales 
de la saliva ha demostrado ser un método capaz de detectar precozmente los carcinomas 
epidermoides de cabeza y cuello. 
 
Metilación de promotores 
 
La metilación anormal del ADN en los promotores de genes supresores de tumores es una marca 
epigenéticaque ha sido asociada al silenciamiento génico. Este tipo de marcas puede ser 
reconocida por proteínas que se asocian a CpG metilados, dentro de las que destacan a la familia de 
MBD’s(metastatic bone disease) y MeCP(methyl-CpG-binding protein). En los carcinomas de 
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cabeza y cuello se ha demostrado que la metilación de los promotores de ciertos genes supresores 
de tumores (p16 y MGMT[O-6-methylguanine-DNA methyltransferase]) es una herramienta útil 
para el diagnóstico precoz mediante estudios en sangre y saliva. 
Alteraciones del DNA mitocondrial 
 
Las ventajas que presenta su uso como marcador tumoral son: aparece precozmente, es muy 
sensible a carcinógenos ambientales y son mutaciones más fáciles de detectar que las de DNA 
nuclear. Se ha demostrado un incremento en los niveles de los genes mitocondriales citocromo c 
oxidadasa I y II en la saliva de pacientes diagnosticados de carcinoma de cabeza y cuello. 
Actividad de la telomerasa 
 
La telomerasa es una enzima -transcriptasa inversa- cuya actividad excesiva contribuye al 
crecimiento desenfrenado del 90 por ciento de los tumores humanos. La enzima es vital para 
algunas células que se dividen rápidamente -tales como las de un embrión en desarrollo, células 
madre pluripotenciales- donde extiende los telómeros, que son regiones de ADN altamente 
repetitivas que se encuentran en los extremos de los cromosomas-. En la mayoría de las células 
adultas sanas, la telomerasa está inactiva, y los telómeros se encogen lentamente durante la división 
celular -proceso normal que ayuda a limitar la duración de vida de las células-. Sin embargo, las 
células cancerígenas generalmente encuentran una forma de volver a activar a la telomerasa, 
alcanzando la inmortalidad característica de las células cancerosas. Se plantea que la telomerasas 
podría constituir el marcador molecular más sensible para el diagnóstico precoz de los carcinomas 
de cabeza y cuello. El epitelio de la vía aerodigestiva superior no muestra actividad telomerasa en 
condiciones normales, la recuperación de esta actividad se ha descrito en el 100% de las lesiones 
premalignas, en más del 90% de los carcinomas invasivos, y el 100% de las líneas celulares de 
carcinomas de cabeza y cuello. 
ANÁLISIS DE LOS BORDES QUIRÚRGICOS 
Durante el acto operatorio, a la hora de realizar la exéresis del tumor, el cirujano debe tener en 
cuenta factores como el aspecto macroscópico, la consistencia del tejido, las pruebas de imagen, 
etc. No obstante esto no asegura que se haya erradicado por completo la enfermedad, los 
subsiguientes estudios anatomopatológicos ayudan a comprobar la extensión microscópica del 
tumor. Aun en el caso en que los bordes estén histopatológicamente libres, hasta en un 30% de los 
tumores localmente avanzados presentan recidivas. La explicación a este fenómeno se revela por la 
existencia de tejido fenotípicamente normal, pero genotípicamente alterado en los bordes 
quirúrgicos. Con las técnicas que se disponen actualmente resulta complicado el análisis genético 
de la pieza tumoral y más aun si queremos realizar un análisis intraoperatorio. Se confía en que el 
desarrollo de nuevas técnicas automatizadas ayuden a estandarizar este tipo de técnicas que sin 
duda contribuirán al control de esta enfermedad. 
La mayoría de los estudios moleculares de los bordes quirúrgicos han empleado como marcador al 
p53, otros en cambio utilizan los cambios en microsatélites para esta tarea. A pesar de que se ha 
correlacionado la presencia de test positivos con recidivas tumorales, la baja frecuencia de 
aparición y la heterogenicidad de las mutaciones hacen inviable estas técnicas por el momento. 
 
Para solucionar el problema de la frecuencia de aparición se ha propuesto el análisis de la proteína 
eIF4E (Eukaryotic translation initiation factor 4E), esta proteína está presente en el 100% de los 
carcinomas de cabeza y cuello pudiendo ser detectada mediante sencillas técnicas de 
Capítulo 112 Aplicaciones de la biología molecular en el diagnóstico y 
tratamiento de los tumores de cabeza y cuello 
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inmunohistoquímica. Al igual que en los casos anteriores, la expresión de este marcador, aún con 
mucosa normal es predictor de la aparición de recidivas locales. 
 
El uso intraoperatorio de estas técnicas se ve limitado por la gran cantidad de tiempo que se 
requiere hasta obtener un resultado definitivo. Recientes métodos basados en el análisis de la 
metilación del promotor de los genes supresores de tumores p16 y MGMT han conseguido 
disminuir la espera hasta 5 horas, todavía lejos de ser validada como técnica de diagnóstico 
intraoperatoria, además estas alteraciones aparecen con la misma frecuencia que el p53 y los 
cambios en microsatélites, aproximadamente en un 50% 
 
INVASIÓN LINFÁTICA 
La presencia de metástasis ganglionares cervicales al diagnóstico es el factor más importante que 
determina el tratamiento y pronóstico de los pacientes con carcinoma de cabeza y cuello. 
Es por ello por lo que es necesario realizar una adecuada estadificación de la afectación 
adenopática en estos tipos de tumores. Las técnicas clásicas de análisis de la enfermedad 
metastásica linfática se basan en la observación microscópica de parte del contenido obtenido en la 
cirugía, ello explica que, con técnicas mucho más sensibles de inmunohistoquímica, se haya podido 
demostrar que aproximadamente un 15% de falsos negativos, quedando por tanto 
infradiagnosticado el principal factor pronóstico de esta enfermedad. Gracias a las recientes 
técnicas de la reacción en cadena de la polimerasa y el conocimiento en mayor profundidad de la 
biología molecular del cáncer, se están desarrollando técnicas que permitirán en un futuro realizar 
un mejor estadiaje del cáncer. 
Aunque pueden utilizarse los mismos marcadores, que ya hemos descrito en la pieza tumoral, para 
esta tarea, se prefiere el uso otros marcadores moleculares más adecuados. En este sentido los dos 
más utilizados son las citoqueratinas y el antígeno E48. 
Citoqueratinas 
 
Estas moléculas forman los filamentos intermedios de 8 nm del citoesqueleto. Existen varios tipos 
de citoqueratinas siendo la 5 y la 14 las más relevantes en la vía aerodigestiva superior y su 
expresión se mantiene en los tumores aquí originados. El análisis de estos marcadores mediante 
técnicas de reacción en cadena de la polimerasa, ha demostrado más sensibilidad y rapidez que las 
técnicas inmunohistoquímicas, permitiendo incluso el análisis intraoperatorio del ganglio centinela. 
 
Antígeno E48 
 
Es una proteína de superficie que se halla anclada en la membrana y participa en la adhesión 
celular y la transmisión de señales al interior celular. Este antígeno se encuentra tanto en las células 
epiteliales normales como en las neoplásicas, pero no así en las células linfáticas, por tanto de 
manera análoga al anterior, su detección en el tejido linfático indicaría enfermedad presente a este 
nivel. Además se ha utilizado para incrementar la sensibilidad y especificidad del diagnóstico 
mediante PAAF (Punción aspiración con aguja fina) comparado con la citología convencional. 
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Existen otros marcadores que presentan una gran precisión como: PVA (antígeno del pénfigo 
vulgar o desmogleina-3), el SCCA1 y 2 (antígeno de carcinoma de células escamosas, formas 
neutral y ácida), el PTHrP (proteína relacionada con la paratohormona) y el TACSTD1 o EPCAM 
(molécula de adhesión de las células epiteliales). 
 
El análisis de los perfiles genéticos constituye una técnica relevante para el estadiaje de la 
enfermedad. Las metástasis presentan perfiles genéticos similares a los del tumor primario del que 
proceden, ello nos permite correlacionar la metástasis con dicho tumor. Mediante estudios con 
microarrays de ADN complementario podemos identificar determinados patrones de expresión 
génica que son especialmente predictores de metástasis ganglionares,según diversos estudios 
obtenemos una sensibilidad aproximadamente de un 85% con una especificidad cercana al 100%. 
METÁSTASIS A DISTANCIA 
Las metástasis a distancia, a través del torrente sanguíneo, constituyen actualmente la principal 
causa de fallecimiento en pacientes diagnosticados de cáncer en estadio avanzado. Los métodos 
que disponemos actualmente para identificar células cancerosas en el torrente sanguíneo o médula 
ósea son prácticamente inexistentes debido a su baja rentabilidad diagnóstica. No obstante se están 
desarrollando técnicas con una gran sensibilidad que es posible que un futuro permitan identificar 
estas células. 
Técnicas inmunohistoquímicas 
 
Se basan en la detección en un aspirado de médula ósea de anticuerpos frente citoqueratinas junto 
con el análisis morfológico de las células marcadas. Ello nos permite utilizando anticuerpos poco 
específicos, disminuir la tasa de falsos positivos. 
Técnicas de reacción en cadena de la polimerasa 
 
Se basan en la detección del antígeno E48 de igual manera que la técnica anterior. 
Pueden utilizarse conjuntamente ambas técnicas para validar los resultados de un análisis único, 
pero no aumenta la capacidad de predicción de metástasis, cosa que si hace el análisis tanto de la 
médula ósea como de la sangre periférica. 
 
Una vez que identificamos los pacientes con alto riesgo para desarrollar metástasis a distancia 
podemos ofertarle un tratamiento sistémico adyuvante precoz. 
 
PRONÓSTICO 
Ni las técnicas clásicas basadas en parámetros clínico-patológicos, ni las nuevas técnicas de análisis 
molecular permiten con cierto grado de confianza sentar un pronóstico fiable. El cáncer es un 
proceso heterogéneo y por tanto es poco probable que se pueda encontrar un marcador único 
predictor del pronóstico del paciente. 
No obstante, gracias a la técnica de los microarrays de cADN es posible que un futuro tengamos la 
posibilidad de una correlación entre alteraciones moleculares y pronóstico del cáncer. Estas 
técnicas permiten un análisis completo de las alteraciones en la expresión de miles de genes de 
forma simultánea, de tal modo se han podido identificar los patrones de expresión génica que se 
Capítulo 112 Aplicaciones de la biología molecular en el diagnóstico y 
tratamiento de los tumores de cabeza y cuello 
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relacionan con mejores o peores pronósticos. Es posible que con el tiempo dispongamos de una 
cuantificación de la agresividad de la enfermedad basada en estos estudios. 
Por otro lado, esta tecnología puede servir para identificar los genes que se relacionan con las 
distintas fases de la carcinogénesis y la capacidad metastásica, así como ayudar a la búsqueda de 
nuevas dianas para el cáncer de cabeza y cuello. 
APLICACIONES DE LA BIOLOGÍA MOLECULAR EN EL 
TRATAMIENTO DE LOS TUMORES DE CABEZA Y CUELO 
Los avances en biología molecular han permitido desarrollar nuevas estrategias terapéuticas que 
tienen como objetivo no sólo la célula tumoral sino su entorno, de manera que los nuevos agentes 
desarrollados tienen mecanismos de acción y toxicidades diferentes a los de los fármacos 
citotóxicos. Entre las nuevas dianas terapéuticas cabe destacar (Figura 3): 
 Familia de los receptores del factor de crecimiento 
epidérmico (EGFR) 
 Señalización intracelular 
 Ciclo celular 
 Angiogénesis 
 COX-2 (Ciclo oxigenasa 2) 
 Hipoxia 
 
 
 
 
RECEPTORES DEL FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDÉRMICO 
Los EGFR pertenecen a la familia erbB/HER de receptores con actividad tirosincinasa. Su 
activación pone en marcha las vías de señalización intracelular que intervienen en todos los 
procesos clave que controlan el crecimiento tumoral: proporcionan un estímulo para la división 
celular y contribuyen a la regulación de la apoptosis, la desdiferenciación, la angiogénesis, la 
migración celular y la formación de metástasis. La sobreexpresión de los EGFR está presente en el 
90% de los TCC, y estudios recientes indican que se asocia con una reducción de la supervivencia 
global y de la supervivencia libre de recurrencia. También se ha relacionado con la resistencia a la 
quimioterapia y a la radioterapia. 
Las estrategias terapéuticas que van dirigidas a los EGFR se centran, principalmente, en los 
anticuerpos monoclonales (AcMo) y las moléculas pequeñas inhibidoras de la actividad 
tirosincinasa del receptor. Los anticuerpos se dirigen contra el dominio extracelular de los EGFR y 
compiten por su unión con el ligando. Los inhibidores de la tirosincinasa compiten por el sitio de 
unión ATP (adenosin trifosfato) del dominio intracelular de la tirosincinasa de los EGFR y 
bloquean la cascada de señalización intracelular. 
Figura 3. 
Libro virtual de formación en ORL 
 
 
 15 
 
Anticuerpos monoclonales 
El cetuximab es un AcMo IgG1 dirigido contra los EGFR con gran especificidad y afinidad. Ha 
demostrado actividad en modelos tumorales de carcinomas de cabeza y cuello, capacidad para 
potenciar la actividad antitumoral de los quimioterápicos (como el cisplatino, el paclitaxel, el 5-
fluorouracilo) y capacidad para actuar de manera sinérgica con la radioterapia. 
Existen datos preclínicos, tanto en líneas celulares como en modelos tumorales, que demuestran la 
actividad anticancerígena de cetuximab como agente único y en combinación con quimioterapia y 
radioterapia. Se ha observado un incremento aditivo o sinérgico de la eficacia antitumoral cuando 
se combinan cetuximab y diversos agentes citotóxicos: doxorrubicina, cisplatino, paclitaxel, 5-
fluorouracilo, gemcitabina, irinotecán y topotecán. Varios estudios preclínicos también han 
demostrado que cetuximab mejora la respuesta tumoral a las radiaciones ionizantes en xenoinjertos 
de cáncer humano. 
Cetuximab se ha administrado en ensayos clínicos de fase I-III como agente único o en 
combinación con quimioterapia y radioterapia. Estos ensayos han demostrado actividad antitumoral 
en el cáncer colorrectal metastático, el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, el 
cáncer pulmonar no microcítico y el cáncer pancreático. 
Se están haciendo nuevas investigaciones que se centran en el estudio de otras moléculas. Estos 
ensayos se encuentran en diferentes fases de desarrollo. El ABX-EGF es un AcMo IgG2 anti-EGFR 
de alta afinidad y que ha demostrado actividad en el carcinoma renal. El EMD 72000 es otro AcMo 
humanizado en fase de estudio con una prolongada vida media y que recientemente se ha evaluado 
en pacientes con Tumores de Cabeza y Cuello. 
Moléculas pequeñas inhibidoras de la actividad tirosincinasa 
Los inhibidores de la tirosincinasa (TKI) compiten por el sitio de unión a la ATP del dominio 
intracelular tirosincinasa de los EGFR y bloquean la cascada de señalización intracelular. Su bajo 
peso molecular les permite tener una gran capacidad de penetración en los tumores y se pueden 
administrar por vía oral. 
 Dos TKI de los EGFR están en desarrollo clínico avanzado y han sido evaluados en Tumores de 
Cabeza y Cuello: ZD1839 (gefitinib) y OSI-774 (erlotinib). Los datos clínicos demuestran que 
estos agentes tienen cierta actividad antitumoral, pero sobre todo capacidad para alcanzar largas 
estabilizaciones en pacientes con carga tumoral baja. Gefitinib ha mostrado mayor eficacia, 
especialmente en mujeres con adenocarcinomas de pulmón, y se han descrito mutaciones de los 
EGFR que confieren una mayor sensibilidad a su acción. Por lo tanto, su aplicación en el futuro 
deberá tener en cuenta estas peculiaridades, por lo que será preciso la selección de pacientes y su 
uso individualizado. 
TRANSDUCTORES DE SEÑALES INTRACELULARES 
El papel del Ras en la señalización celular precisa de su unión a la cara interna de la membrana 
plasmática. Para que este anclaje a la membrana sea posible, el Ras debe unirse a un grupo 
farnesilo. Este paso es un proceso enzimático catalizado por la proteína de la farnesiltransferasa 
que no es específica de la vía del Ras. Se han observado mutaciones del Ras en muchos tumores y 
hasta en un 70% de loscarcinomas escamosos de cabeza y cuello Bajo estas bases se han 
desarrollado compuestos con capacidad para inhibir la enzima farnesiltransferasa (FTI). Estos 
Capítulo 112 Aplicaciones de la biología molecular en el diagnóstico y 
tratamiento de los tumores de cabeza y cuello 
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compuestos son capaces de inhibir la proliferación de células malignas in vitro e in vivo (con o sin 
mutación del Ras), con escasos efectos sobre las células normales o los animales. 
Otras dianas terapéuticas en este grupo las componen miembros de otras rutas de señalización 
intracelulares como: RAF (inhibida por BAY 43-9006), STAT3(Signal Transducer and Activator 
of Transcription 3), mTOR(mammalian target of rapamycin) (inhibido por CCI-779 y RAD001) y 
PKC (Fosfoquinasa C). 
REGULADORES DEL CICLO CELULAR 
Una de las características propias de las células tumorales es su capacidad para pasar de forma 
indefinida a través de las distintas etapas del ciclo celular. Se ha demostrado que el desarrollo y 
progresión de los tumores de cabeza y cuello está relacionado con proteínas reguladoras del ciclo 
celular. Diversos estudios han demostrado que mediante inhibidores de las ciclinas (A,B,D y E), de 
las kinasas dependientes de ciclinas (CDK 1,2,4 y 6) y la activación de sus inhibidores 
(p15,p16,p21,p27) se produce una inhibición de la proliferación celular y por tanto un menor 
crecimiento tumoral. 
DEGRADACIÓN DE PROTEÍNAS INTRACELULARES 
El proteasoma es una proteasa que degrada proteínas intracelulares esenciales para la división, 
crecimiento y supervivencia celular (p21, p27, p53, myc, I-kB, etc.). La eliminación de estas 
proteínas es necesaria para una serie de procesos celulares (progresión del ciclo celular, 
supervivencia, señalización y homeostasis). De manera contraria, la inhibición del proteasoma 
provoca que las células dejen de proliferar o entren en apoptosis. 
El inhibidor del proteasoma bortezomib (PS-341/Velvade) es un compuesto con actividad 
antitumoral preclínica y clínica muy prometedora, y es el único inhibidor del proteasoma con el que 
se han realizado estudios clínicos. Los mecanismos de acción del bortezomib son diversos: 
interferencia con la señalización intracelular, apoptosis, estabilización de las cinasas dependientes 
de ciclinas (CDK), antiangiogénesis e inhibición funcional del NF-KB, que conlleva un aumento de 
la apoptosis en respuesta a la quimioterapia y un aumento de la actividad antitumoral. Su actividad 
y tolerabilidad como radiosensibilizante también se ha evaluado en los TCC que son candidatos 
para la reirradiación con buenos resultados. 
GEN SUPRESOR DE TUMORES: P53 
El gen supresor de tumores, p53, se encuentra mutado en un 40% a 70% de los TCC. Las nuevas 
investigaciones se centran en la terapia de sustitución genética. En estudios con administración 
intratumoral de un adenovirus mutado (Onyx 0-15) en pacientes con Tumores de Cabeza y Cuello 
avanzado se observaron un 10% de respuestas objetivas. 
COX-2 COMO DIANA TERAPÉUTICA 
La COX-2 es una de las dianas moleculares más selectivas que se conoce. Desde hace ya varias 
décadas se sabe que existe una cantidad más elevada de prostaglandinas en los tejidos tumorales 
que en los sanos. Los tejidos sanos no contienen COX-2 (salvo células del riñón y del sistema 
nervioso central) y su expresión se produce en respuesta a estímulos inflamatorios, carcinógenos 
químicos, hipoxia o activación de oncogenes. Entre el 30% y el 60% de los tumores humanos 
expresan COX-2 y su papel en la carcinogénesis humana se relaciona con diversos mecanismos: 
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estímulos para la proliferación y metástasis, inhibición de la apoptosis, angiogénesis e inhibición de 
la respuesta autoinmune tumoral. 
Muchos ensayos clínicos han demostrado el potencial terapéutico de los inhibidores selectivos de la 
COX-2 en el tratamiento de diversos tumores y su capacidad radiosensibilizante. En los Tumores 
de Cabeza y Cuello su expresión se ha relacionado con la afectación ganglionar, la vascularización 
tumoral y la sobreexpresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Estudios 
preclínicos con celecoxib demuestran su capacidad para suprimir las concentraciones de PGE2 
(Prostaglandina E2) intratumoral y reducir el tamaño tumoral con una relación entre dosis y 
respuesta. 
ANGIOGÉNESIS 
El proceso de crecimiento y metastatización de los tumores depende de la inducción de la 
neovascularización a través de la adquisición de un fenotipo angiogénico. Aunque los primeros 
resultados de los ensayos con compuestos dirigidos contra esta diana no han logrado los resultados 
esperados, se conoce que la terapia antiangiogénica podría mejorar la acción tanto de la 
quimioterapia y la radioterapia y, por otro lado, se investiga su capacidad para facilitar mecanismos 
que lleven hacia la cronicidad de la enfermedad tumoral. 
El VEGF es uno de los principales factores angiogénicos y su sobreexpresión se ha puesto de 
manifiesto en numerosos tumores, incluidos los TCC. Aunque los agentes antiangiogénicos han 
demostrado una limitada actividad en monoterapia, sí se han logrado buenos resultados utilizados 
en combinación con terapias convencionales o con compuestos dirigidos contra nuevas dianas. 
SENSIBILIZANTES DE CÉLULAS HIPÓXICAS 
La hipoxia es un importante factor de resistencia a la quimiorradioterapia y se ha demostrado su 
correlación con tasas altas de recurrencia local y mortalidad. Los sensibilizantes de células 
hipóxicas tienen la propiedad de ser activos frente a células hipóxicas y tener actividad citotóxica 
selectiva en condiciones de hipoxia. Un agente biorreductivo, la tirapazamina, ha demostrado su 
sinergismo in vitro con radioterapia y cisplatino. 
CONCLUSIONES 
Los nuevos tratamientos expuestos y los resultados obtenidos con estos agentes en pacientes con 
TCC son todavía muy preliminares. Es evidente que se necesita realizar nuevos ensayos que 
aclaren su verdadero papel en la supervivencia de estos enfermos, así como definir factores que nos 
permitan la selección de pacientes candidatos a estas nuevas terapias y su aplicación 
individualizada, la mejor manera de administrarlos (posiblemente en combinación con terapias 
citotóxicas clásicas) y, por último, su importante aplicación en el campo de la prevención. 
PALABRAS CLAVE 
cáncer de cabeza y cuello, biología del cáncer, genética del cáncer, diagnóstico del cáncer, 
tratamiento del cancer. 
Capítulo 112 Aplicaciones de la biología molecular en el diagnóstico y 
tratamiento de los tumores de cabeza y cuello 
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http://www.cancer.gov/cancertopics/types/head-and-neck/
http://www.cancer.gov/cancertopics/types/head-and-neck/
	CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LOS TUMORES DE CABEZA Y CUELLO
	INTRODUCCIÓN A LA BIOLOGÍA MOLECULAR DEL CÁNCER
	EL CÁNCER COMO PROCESO MICROEVOLUTIVO
	ETIOLOGÍA DEL CÁNCER
	PROTO-ONCOGENES Y GENES SUPRESORES TUMORALES
	FISIOLOGÍA MOLECULAR DE LA CÉLULA CANCEROSA
	PERSPECTIVAS EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER
	DETECCIÓN PRECOZ DEL CÁNCER
	Detección de mutaciones del gen p53
	Cambios en microsatélites
	Alteraciones del DNA mitocondrial
	Actividad de la telomerasa
	ANÁLISIS DE LOS BORDES QUIRÚRGICOS
	INVASIÓN LINFÁTICA 
	Citoqueratinas
	Antígeno E48
	METÁSTASIS A DISTANCIA
	Técnicas inmunohistoquímicas
	Técnicas de reacción en cadena de la polimerasa
	PRONÓSTICO
	RECEPTORES DEL FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDÉRMICO
	Anticuerpos monoclonales
	Moléculas pequeñas inhibidoras de la actividad tirosincinasa
	TRANSDUCTORES DE SEÑALES INTRACELULARES
	REGULADORES DEL CICLO CELULAR
	DEGRADACIÓN DE PROTEÍNAS INTRACELULARES
	GEN SUPRESOR DE TUMORES: P53
	COX-2 COMO DIANA TERAPÉUTICA
	ANGIOGÉNESIS
	SENSIBILIZANTES DE CÉLULAS HIPÓXICAS
	CONCLUSIONES