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Biología molecular del cáncer de cabeza y cuello Ferbeyre Binelfa et al 
 
-2- 
 
BIOLOGÍA MOLECULAR DEL CÁNCER DE 
CABEZA Y CUELLO 
 
Introducción 
El cáncer es una enfermedad esencialmente genética, donde las alteraciones primarias se 
producen por mutaciones en genes comprometidos en funciones de control claves en el 
desarrollo celular. El término cáncer está representado por un grupo grande y 
heterogéneo de enfermedades neoplásicas cuyo factor común son alteraciones genéticas 
congénitas y/o adquiridas producidas por mutaciones de etiología multifactorial que 
fundamentalmente alteran el funcionamiento normal de los genes involucrados en la 
proliferación celular, apoptosis, envejecimiento celular y reparación del DNA en 
cualquier célula susceptible del organismo, cuya expresión cuantitativa y cualitativa 
confiere a dicha célula características fenotípicas y biológicas de malignidad que se 
traducen morfológica y evolutivamente por un crecimiento y muerte celular anormales 
siempre a favor de la acumulación de células, acompañado de grados variables de 
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indiferenciación, invasión y metastización según particularidades biológicas del tumor, 
anatómicas de su localización y generales del hospedero. Estas lesiones genéticas 
producen en el paciente la enfermedad cancerosa responsable de la aparición de uno o 
más tumores en la vida del enfermo, con evolución y pronóstico variables. Esta 
enfermedad, según las estadísticas, resulta incontrolable y fatal en la mayoría de los 
casos
1, 2
. 
Existen en cabeza y cuello una gran variedad de tumores derivados de los diferentes 
órganos y tejidos de esta zona anatómica
3
. Nuestro análisis de biología molecular hará 
cierto énfasis sobre los carcinomas epidermoides, los cuales constituyen más del 90% 
de los tumores malignos en esta área. 
El estudio molecular de los tumores y lesiones precancerosas en las mucosas de las vías 
aerodigestivas superiores ha reflejado una gran cantidad de alteraciones genéticas 
involucradas como causa o consecuencia de la progresión tumoral de estas poblaciones 
celulares. También se estudian los factores externos ya sean físicos, químicos o 
biológicos que inducen a las mutaciones en esta células, como son los hábitos tóxicos 
como el tabaco y el alcohol, los riesgos ambientales, ocupacionales y dietéticos entre 
otros que de cierta forma predisponen al cáncer. Existe una gran cantidad de 
información epidemiológica y experimental que brinda fundamento a la teoría actual del 
origen del cáncer. 
En los últimos 20 años se han hecho descubrimientos espectaculares en el 
esclarecimiento de los procesos que a nivel genético y molecular provocan el cáncer. 
Actualmente se conocen una gran cantidad de genes y sus productos así como las 
funciones de estas moléculas en el complejo engranaje intracelular
4, 5
. Las mutaciones 
básicas en el cáncer consisten con activación de los llamados proto-oncogenes los 
cuales promueven la proliferación celular o inactivación de genes supresores los cuales 
inhiben o regulan la proliferación celular o estimulan la apoptosis
6, 7, 8
. 
De manera general el cáncer se inicia por mutaciones en las siguientes funciones: 
1) Proliferación Celular 
2) Apoptosis 
3) Reparación del DNA 
4) Envejecimiento Celular 
5) Respuesta Inmunológica 
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Otras mutaciones durante la fase ulterior de la progresión tumoral otorgan atributos 
variables de malignidad a la célula
10
, ya sea de invasión, metastización, angiogénesis, 
adhesión celular, etc.. Las mutaciones pueden ser congénitas o adquiridas. Las 
mutaciones congénitas pueden ser hereditarias o inducidas por factores mutagénicos 
durante el desarrollo embrionario. 
Las mutaciones adquiridas son producidas por factores ambientales que a su vez la 
adquisición de algunas mutaciones está influenciada por factores endógenos que nos da 
la susceptibilidad del individuo al cáncer. Los factores que inducen mutaciones pueden 
ser: 
 Físicos (Radiaciones solares que inducen cáncer de piel, radiaciones ionizantes 
que producen tumores en los sitios de tratamiento previos) 
 Químicos (sustancias carcinógenas como las contenidas en el humo del 
cigarrillo, sustancias químicas industriales que constituyen riesgos 
ocupacionales etc.) 
 Biológicos (virus como el de Epstein Barr y el Virus de Papiloma Humano los 
cuales se relacionan con algunos tumores en el área de cabeza y cuello) 
Algunos individuos poseen las enzimas que metabolizan los carcinógenos y esto los 
protege frente a su efecto mutagénico. Otros individuos presentan déficit en estas 
enzimas y esto los hace más sensible a los carcinógenos. La presencia o ausencia de 
enzimas involucradas en la destoxificación del tabaco o alcohol, es materia de estudio 
actualmente. 
Proliferación Celular 
Para comprender como se altera la proliferación celular en el cáncer se debe tener una 
idea de los mecanismos normales que regulan esta función 
De la misma forma que existen mecanismos normales de estimulación de la 
proliferación también existe la inhibición. 
La proliferación excesiva puede producirse de dos formas: 
1. Aumentando o estimulando los factores proliferativos 
2. Disminuyendo o bloqueando los factores inhibitorios. 
Ambos fenómenos pueden estar presentes en el cáncer. 
Se han descrito aumento en la cantidad de rEGF (Receptor de factor de crecimiento 
epidérmico) en muchos tumores de cabeza y cuello
11
. Este receptor es el que 
desencadena la proliferación en los epitelios una vez estimulado por su ligando el Factor 
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de Crecimiento Epidérmico (EGF). El EGF es una molécula polipeptídica de 53 
aminoácidos, de peso molecular 6,045 Kd, aislada por primera vez hace muchos años, a 
partir de la glándula submaxilar de ratón
13, 14, 15
. En investigaciones posteriores se logró 
aislar una molécula similar en la orina humana
16
. El r-EGF por su parte es una 
glicoproteína de membrana de 170 Kd. Su dominio intracelular está asociado a 
actividad proteína tirosina quinasa específica la cual es una proteína citoplasmática 
mensajera de la proliferación celular. Este receptor presenta homología estructural con 
el producto del oncogen v-erb-B, evidencia que sugiere su relación con el proceso de 
transformación maligna
13, 16, 17
. El EGF y su receptor, constituyen un complejo 
molecular de alta especificidad cuya interacción desencadena importantes mecanismos 
de regulación del crecimiento celular, además de que modula la diferenciación en 
algunos sistemas celulares
18, 19
. 
El gen del r-EGF se encuentra amplificado y/o sobre-expresado en los carcinomas 
epidermoides de cabeza y cuello, lo que al parecer ofrece ventajas de crecimiento a 
estas células
20
. Se ha demostrado que cuando células NIH3T3 que sobre-expresan el r-
EGF crecen en presencia de EGF llegan a sufrir transformación maligna
11, 12
. 
Investigadores encontraron que la sobre-expresión de r-EGF en fibroblastos Rat I 
conduce a la transformación maligna, que es además dependiente del número de 
receptores expresados. Otros experimentos acerca del crecimiento en ratones atímicos 
de líneas celulares A-431 y MDA-MB 468 las cuales difieren en los niveles de 
amplificación y expresión del receptor reafirman la relación del sistema EGF-EGFR, 
con la malignización
19, 21, 22
. 
Por otra parte, estudios bioquímicos e histológicos de biopsias de tumores humanos han 
demostrado que existe la sobre-expresión del r-EGF en diferentes neoplasias humanas, 
incluyendo cáncer de mama, vejiga, riñón, ovario, pulmón, cerebro, páncreas y cabeza y 
cuello entre otros
23, 24
. En algunos casos se ha demostrado que estos cambios tienen 
importancia para el pronóstico, por ejemplose ha demostrado que la expresión de r-
EGF juega un papel importante en la progresión de estos tumores. La inmunoterapia 
pasiva para las enfermedades malignas asociadas al sistema EGF/R-EGF, utilizando 
anticuerpos monoclonales contra el r-EGF, ha sido objeto de múltiples investigaciones, 
en las cuales se ha demostrado que el reconocimiento específico del receptor por el 
anticuerpo inhibe la unión del EGF, al constatarse efecto inhibidor de la estimulación 
mitogénica de las células malignas. Drogas actuales como el Cetuximab tienen este 
mecanismo de acción
25, 26, 27
. 
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Otras mutaciones que se estudian actualmente, presentes en tumores de cabeza y cuello, 
son la mutación de proteínas ras, Stat3, H-ras, c-myc, p53, cyclin D1, p16, Rb, Ki-67, 
and Bcl-2 entre otras
27, 28
. La proteína ras estimula la proliferación celular y resulta una 
de las anomalías más comunes en tumores humanos
28
. El aumento en las proteínas 
nucleares myc y ciclinas D1 entre otras se ha tratado de asociar a un pronóstico 
adverso
28
. 
Apoptosis 
Para comprender las alteraciones en los mecanismos de la apoptosis también se debe 
tener una idea de cómo esta se efectúa bajo condiciones normales. 
La apoptosis difiere de la muerte celular patológica o necrosis en dos aspectos 
fundamentales: 
-Es un procesos activo que requiere de síntesis proteica y consumo de energía. 
-Es un mecanismo fisiológico inherente al desarrollo celular. 
Los genes que estimulan la apoptosis actúan como genes supresores o antioncogenes, 
mientras que aquellos que la inhiben se consideran proto-oncogenes
30
. 
Existe una gran familia de genes cuyos productos participan de alguna manera en la 
muerte celular programada. .Entre ellos los genes inductores e inhibidores
31, 32
. 
La familia de genes Bcl-2 (B-cell-leukemia-lymphoma) codifica inhibidores de la 
apoptosis. Este gen se localiza en el cromosoma 18 y muta en la translocación 14 -18, 
mutación frecuente en los linfomas y leucemias. La expresión excesiva del bcl-2 
protegen a los linfocitos de la apoptosis haciéndolos inmortales. Otros miembros de esta 
familia como el gen bax induce la apoptosis
33
. 
Un gen supresor de tumor que ha llamado la atención en los últimos años por su 
participación en la apoptosis, es el p53. Este gen está mutado en muchos tumores 
humanos epiteliales y mesenquimatosos, tanto en cabeza y cuello como en cáncer de 
pulmón, mama y colon
34
. 
El p53 se expresa cuando la célula es dañada por sustancias químicas mutágenas o 
radiación, frenando a la célula en la fase pre-sintética del ciclo para dar tiempo a la 
acción de los mecanismos reparadores del DNA. El p53 induce la transcripción de 
enzimas reparadoras de DNA en la célula mutada, si el daño no es reparado, el p53 
induce la apoptosis incrementando la transcripción del gen bax. Si el p53 no funciona la 
célula mutada no muere y continua dividiéndose y adquiriendo sus células hijas, nuevas 
mutaciones que le proporcionan nuevos atributos de malignidad
5, 7
. 
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En resumen, las mutaciones en los genes involucrados en la muerte celular programada 
provocan la inmortalización y permiten así que la célula se divida indefinidamente lo 
que origina la enfermedad neoproliferativa. 
Reparación del DNA 
El déficit congénito o adquirido de enzimas reparadoras del DNA ocasiona daño 
permanente en el material genético lo cual contribuye al origen de las mutaciones en 
todo tipo de genes
35
. 
Como es el caso de la enfermedad Xeroderma Pigmentosa, donde el individuo padece 
desde una etapa temprana de su vida de cánceres múltiples en la piel debido a la 
incapacidad de reparar el daño producido en DNA por las radiaciones ultravioletas de 
los rayos solares
36
. 
Esto es debido a la transmisión hereditaria de una copia defectuosa de uno de los genes 
reparadores del DNA. Otros tumores en colon y mama con carácter hereditario poseen 
copias defectuosas de genes reparadores. La reparación del DNA es un sistema de 
protección del organismo contra la acumulación de mutaciones. La efectividad de este 
sistema es una de las razones por las cuales el cáncer no aparece habitualmente en una 
etapa temprana en la vida y tenga que pasar muchas décadas para que la acumulación de 
mutaciones logre generar un tumor en los tejidos expuestos a carcinógenos
1, 2
. 
Envejecimiento Celular 
Las células humanas tienen un reloj que cuenta el número de divisiones celulares. La 
estructura que hace la función de reloj se llama telómero y se localiza en la punta del 
cromosoma. Las puntas de los cromosomas no se replican y en cada división celular 
pierden un segmento. Cuando el telómero llega a un tamaño crítico se dispara el 
mecanismo de la apoptosis. Los telómeros son secuencias de bases nitrogenadas que se 
repiten unas 2000 veces y son producidas por una enzima llamada telomerasa. En las 
bacterias los cromosomas son circulares y la ausencia de extremos y por ende de 
telómero les permite ser inmortales. El embrión del mamífero por su parte resuelve su 
problema expresando la telomerasa, la cual regenera constantemente los telómeros, por 
lo cual la célula del embrión no envejece. En el adulto esta enzima no está activa, sin 
embargo en el cáncer alrededor del 90%de las células logran expresar telomerasa el otro 
10% utilizan otro mecanismo para preservar los telómeros. Esto explica la capacidad de 
las células cancerosas de dividirse indiscriminadamente sin envejecer
37, 38
. 
En la actualidad ya se ha logrado inmortalizar células humanas mediante la transfección 
del gen de la telomerasa
39
. 
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Una vez que la célula adquiere la capacidad de dividirse sin obedecer los mecanismos 
reguladores, nuevas mutaciones se van añadiendo en cada división, produciendo células 
hijas capaces de expresar nuevas cualidades Las nuevas células son capaces de producir 
ya sea ellas mismas o mediante la proteolisis del colágeno, factores estimulantes de la 
vascularización como el Factor de Crecimiento de Endotelio Vascular, lo cual les 
permite la nutrición de una población celular cada vez mas creciente. Por otra parte las 
células comienzan a producir enzimas proteolíticas como las metaloproteinasas, entre 
ellas las colagenasas, las cuales les permiten destruir incluso tejido óseo
40, 41
. 
La pérdida en la expresión de la E-Cadherina disminuye significativamente la adhesión 
celular lo cual le permite a la célula desprenderse con facilidad del tumor. La 
disminución de la expresión de esta proteína se ha asociado a un aumento en la 
frecuencia de metástasis linfáticas y un peor pronóstico
42
. La producción de un Factor 
de Motilidad Tumoral Autocrino estimula los movimientos de las células por los tejidos 
lo cual facilita su capacidad de invasión y metastización
43
. 
De esta manera una célula que crece, se vasculariza, invade, se desprende y se mueve 
puede ganar con facilidad los espacios intravasculares linfáticos y hemáticos y viajar a 
otros tejidos por la circulación. La expresión de proteínas de superficie llamadas 
integrinas les permite adherirse a los capilares distantes en pulmón, hueso, hígado 
cerebro etc, donde los atributos anteriores le permitirán crear una nueva colonia tumoral 
o metastásica
9, 44
. De esta manera un tumor es capaz de invadir y destruir todo el 
organismo hasta dar al traste con la vida del enfermo. 
Mutaciones presentes en el cáncer de cabeza y cuello 
P53 
Las mutaciones de la proteína p53 detectadas por PCR, están presentes en el 33 a 59% 
de los tumores de cabeza y cuello
45, 46
. Su valor pronóstico es controvertido. Algunos 
trabajos señalan que su presencia es de mal pronóstico sin embargo otros no han 
encontrado asociación
47
. Debidoa esto la p53 no se considera aun un buen factor 
pronóstico. 
RB 
Las mutaciones del RB están presentes en el 6 a 74% de los tumores de cabeza y cuello. 
Tampoco en este caso se ha podido definir una asociación entre el pronóstico y la 
presencia de esta alteración genética. Un estudio reciente sugiere que la asociación de 
una p53 y RB mutantes se asocia a mal pronóstico. La infección por virus de papiloma 
humano ha estado relacionada con mutaciones en estos genes
48
. 
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P16, p21, p27, Ki-67 
Otras proteínas como las P16, p21, p27, Ki-67 están implicadas en el control de la 
proliferación celular y en la apoptosis también se han encontrado mutadas y/o 
sobreexpresadas en los tumores de cabeza y cuello y lesiones precancerosas
49
. 
Ciclina D1 
Las cíclicas son proteínas involucradas en la regulación del ciclo celular a nivel nuclear. 
El producto del gen ciclina D1 (CCND1) produce fosforilación de la proteína RB 
provocando la progresión del ciclo celular. La actividad de la ciclina D1 es inhibida por 
la p16, p21 y p27. Por diferentes métodos de detección la ciclina D1 está amplificada o 
sobreexpresada en la mayoría de los canceres de cabeza y cuello
50
. Algunos estudios 
sugieren que este fenómeno se asocia a mayor índice de recurrencia, metástasis y 
muerte. 
Factor de Crecimiento Epidérmico y su receptor 
El receptor de factor de crecimiento epidérmico (rEGF) es una proteína transmembrana 
con actividad asociada a la tirosin quinasa cuya estimulación promueve la proliferación 
celular
14
. Esta molécula se encuentra amplificada en la gran mayoría de los tumores de 
cabeza y cuello, lo cual implica aumento de la actividad de la tirosin quinasa y por ende 
de la proliferación celular
19, 20
. Entre el 43 al 62% de los tumores de cabeza y cuello 
presenta sobreexpresión del rEGF lo cual está relacionado a su vez con un peor 
pronóstico. 
STAT3 
El STAT3 es un sistema de activación de la tirosin quinasa que trabaja relacionado en el 
rEGF. Recientemente se ha estudiado su asociación con la proliferación celular. En la 
mucosa de pacientes con cáncer de cabeza y cuello se ha encontrado sobreexpresada 
esta molécula de manera independiente al estado del sistema del rEGF, todo lo cual 
parece estar relacionado con la progresión tumoral
51
. 
CANCERIZACION DEL TERRENO (Field Cancerization) 
Los cambios genéticos y moleculares que originan la variedad epidermoide de los 
carcinomas de cabeza y cuello secundarios al uso crónico del tabaco y el alcohol están 
presentes en toda la mucosa expuesta. En determinado momento una célula experimenta 
un cambio crítico que conlleva a su transformación maligna. Este tipo de célula puede 
proliferar en toda la mucosa durante el recambio normal de estas células sin que 
necesariamente exista un tumor manifiesto. En el momento que se evidencia una lesión 
tumoral, es probable que existan células ya transformadas en una mucosa con apariencia 
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normal, y estas células pueden en determinado momento ser causa de recurrencia, 
tumores sincrónicos o metacrónicos o lesiones precancerosas, todo lo cual suele ser 
frecuente en los pacientes con carcinomas de cabeza y cuello con antecedentes de 
intoxicación crónica por alcohol y tabaco. Esta teoría se ha logrado sustentar gracias a 
la presencia de mutaciones idénticas en los tumores y la mucosa aparentemente normal. 
Esto justifica el seguimiento vitalicio de estos casos así como el control de hábitos 
tóxicos. Esta teoría pudiera explicar además la presencia de metástasis cervicales con 
primarios ocultos en una mucosa de aspecto normal 
6, 52
. 
 
El conocimiento de las alteraciones genéticas a nivel molecular en el cáncer de cabeza y 
cuello ha permitido el diseño de ensayos clínicos utilizando productos que bloquean o 
modifican de alguna manera la acción de estos compuestos en el complejo engranaje de 
la proliferación celular. Un ejemplo de esto es el Cetuximab, anticuerpo monoclonal que 
bloquea el receptor del factor de crecimiento epidérmico impidiendo su activación y por 
ende el estimulo proliferativo en la célula tumoral
53
. 
Actualmente corren ensayos clínicos donde se utilizan moléculas inhibidoras del 
mecanismo de la tirosin kinasa en el tratamiento de tumores de cabeza y cuello. Un 
ejemplo de esto es el Erlotinib el cual ya es tratamiento estándar en cáncer del pulmón y 
de páncreas
54
. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Biología molecular del cáncer de cabeza y cuello Ferbeyre Binelfa et al 
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