Capítulo 5

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Dr. Valmore Bermúdez Pirela 
 
CAPÍTULO 5 
SEÑALIZACIÓN INTRACELULAR: 
LAS HORMONAS Y SU MECANISMO DE ACCIÓN 
 
Dr. Valmore Bermúdez Pirela 
 
 
INTRODUCCION 
 
inguna célula puede vivir aislada. En todos los organismos multicelulares la 
supervivencia depende de una red de comunicación muy intrincada que coordina el 
crecimiento, diferenciación y el metabolismo en toda la multitud de células que forman 
todos los tejidos y órganos. 
Es un hecho sorprendente comparar un organismo multicelular 
con una gran ciudad, la cual puede considerarse como una 
macro entidad viviente. Una ciudad, está formada por una gran 
cantidad de individuos, cada uno de los cuales tiene una 
función específica. De la misma forma, en la ciudad existe una 
gran variedad de elementos que generan señales, bien sea 
visuales (semáforos, carteles, avisos de tránsito, etc.) auditivas 
(gritos, bocinas de automóviles, etc.) y cualquier otra que 
estimule los sentidos, que permiten que los individuos tomen 
conductas que propicien la organización de toda esta masa 
humana para que se dirija más o menos hacia la obtención de 
un beneficio común. Aquí un individuo se puede comunicar con 
otro de manera directa o también a distancia, lo importante es, 
que esta comunicación mantiene en equilibrio a esta 
macroentidad y con una muy estrecha relación de sus elementos constituyentes. Si se 
perdiera la comunicación la entidad se convertiría en un caos por la rápida desorganización 
de esta estructura (FIG. 1). 
En este corto análisis se examinarán los diferentes mecanismos mediante los cuales las 
células (así como los individuos de una ciudad) se comunican entre sí, principalmente a 
través de moléculas de señalización denominadas HORMONAS. Las hormonas son 
sustancias químicas de naturaleza orgánica que forman grupos heterogéneos según sus 
características químicas y que sirven como compuestos que relacionan una célula o grupo 
de células con otras. Según el concepto tradicional, para poder considerar un compuesto 
como hormona debe ser producido por un tejido específico de donde es secretada al torrente 
circulatorio el cual se encarga de transportarla (a distancia) hasta el tejido blanco donde se 
observa el efecto fisiológico final. Sin embargo, muchos autores han ampliado este concepto 
al incluir a ciertos “factores”, generalmente proteicos, que son producidos por un tejido 
N 
Las hormonas y su mecanismo de acción 
específico pero que no son vertidos a la sangre sino que actúan sobre células muy cercanas 
o paradójicamente sobre ellas mismas, por lo que no necesitan ganar la circulación para 
poder ejercer su efecto. Obviamente, cuando apareció el término hormona, hace ya varias 
décadas, no se conocían estos factores (citoquinas, factores de crecimiento, linfoquinas, 
prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos) que actualmente se aceptan - aunque de 
manera parcial - como elementos que forman parte de sistemas microendocrinos, motivo por 
el cual se les ha acuñado el término de “hormonas de acción local” o autoacoides. 
Las hormonas son sintetizadas y liberadas por células denominadas señalizadoras y deben 
viajar una distancia variable hasta llegar a su célula blanco o diana donde producen una 
respuesta específica ya que éstas últimas poseen receptores para las moléculas 
señalizadoras. En realidad, la función fundamental de una hormona es la de cambiar el 
patrón metabólico de la célula blanco para que ésta se adapte a los diferentes cambios que 
pueden acontecer en el medio ambiente. Por ejemplo, cuando un individuo se alimenta, la 
concentración de glucosa en sangre se eleva alrededor de 3 - 4 veces del valor basal, esto 
estimula la liberación de la hormona insulina, cuyo efecto primario sobre las células blanco 
(músculo, por ejemplo) es promover el ingreso de la glucosa a su interior, lo que provoca el 
descenso de la concentración sanguínea de la misma a niveles normales. De esta manera, el 
cambio primario del medio ambiente es el aumento desmedido de la concentración de 
glucosa sérica al alimentarnos, la señal reguladora generada por este desequilibrio es la 
secreción de Insulina y la respuesta final es la captación de glucosa por las células blanco y 
la disminución de los niveles de glucosa. Esta secuencia se repite para cada uno de los 
sistemas hormonales existentes, por lo que no es exclusivo para el mecanismo de secreción 
de la insulina mediado por la hiperglicemia. 
Los seres vivos deben ser capaces de responder de manera instantánea a una gran variedad 
de cambios en su medio interno y externo. Estas respuestas rápidas están mediadas 
principalmente por hormonas de tipo proteico y las catecolaminas. Las células productoras 
almacenan estas hormonas en gránulos de secreción ubicados justo debajo de la membrana 
celular. La cantidad de hormona disponible en depósito es suficiente para los requerimientos 
de unas 24 horas para el caso de las hormonas proteicas y para varios días en el caso de las 
catecolaminas. En el caso de las hormonas esteroideas y tiroideas, la señal generada se 
inicia después de varias horas de secretada la hormona y puede persistir en muchos casos 
durante días. 
El presente capítulo estudiará de manera general las características de los principales 
sistemas de regulación hormonal así como las diferentes formas de clasificación de las 
hormonas y la manera de como estos importantes compuestos son capaces de interactuar 
con la célula para generar un cambio en las funciones orgánicas que permiten a la célula 
sobrevivir en un medio que cambia continuamente. 
 
 
LAS HORMONAS PUEDEN SER CLASIFICADAS DE DIFERENTES MANERAS 
 
Debido a la gran heterogeneidad estructural de las diferentes hormonas, se ha intentado 
clasificar a estos compuestos desde los más diversos puntos de vista, como su solubilidad en 
agua o lípidos, su tejido de origen, el segundo mensajero que interviene en la señalización 
intracelular, la ubicación de su o sus receptores, su naturaleza química, etc. 
Las tablas 1, 2 y 3 resumen tres diferentes formas de clasificar a las hormonas, bien sea 
según su naturaleza química, segundo mensajero generado y el tejido de origen, sin 
Dr. Valmore Bermúdez Pirela 
embargo una forma muy común de clasificarlas es según su solubilidad en diferentes 
solventes como: 
a. Hormonas liposolubles: son aquellas hormonas que gracias a su naturaleza 
estructural, que se deriva a partir de compuestos hidrocarbonados, son capaces de 
difundir a través del ambiente lipídico de la membrana de la célula blanco 
fácilmente. Se conocen 2 grupos: 
1. Las hormonas esteroideas, que se derivan del núcleo denominado 
ciclopentanperhidrofenantreno, las cuales se clasifican en cuatro subgrupos: 
� Glucocorticoides: Cortisol, cortisona, corticosterona. 
� Esteroides sexuales: estrogenos, progestágenos y testosterona 
� Mineralocorticoides : Aldosterona 
� 1,25-Dihidroxicolecalciferol (Calcitriol) 
2. Los Eicosanoides, que se derivan de los ácidos grasos esenciales de 20 
átomos de carbono: ácido linolénico, linoléico y araquidónico y que pueden 
dividirse en: 
� Prostaglandinas, Leucotrienos y Tromboxanos 
3. Hormonas derivadas de un aminoácido 
� Hormonas tiroideas 
b. Hormonas hidrosolubles: Son aquellas que por poseer grupos químicos cargados 
eléctricamente (Polares) son fácilmente solubles en agua, pero no pueden atravesar 
(debido a la misma naturaleza polar) la membrana plasmática. Por esta razón 
necesitan un receptor de membrana y un segundo mensajero para la traslocación 
de la señal al interior celular. Este grupo está representado por las hormonas de 
naturaleza proteica y por las catecolaminas. 
 
Las hormonas también pueden ser clasificadas según el tipo de receptor que posee cada una 
de ellas: 
1. Hormonas que poseen receptor de membrana: 
• Hormonas derivadas de 1 aminoácido: 
◊ Catecolaminas 
• Hormonas Proteicas 
• Hormonas de naturaleza lipídica: 
◊ Prostanoides: El cual es un caso interesante, ya que a pesar que son 
liposolublesposeen receptores de membrana. 
2. Hormonas que poseen receptores citoplasmáticos y/o nucleares: 
◊ Con receptores citoplasmáticos y nucleares: Hormonas esteroideas 
◊ Con receptores nucleares: Hormonas tiroideas 
 
Finalmente, existen una serie de sustancias de naturaleza proteica cuyo mecanismo de 
generación de señales son indistinguibles de los de las hormonas clásicas, por lo que 
algunos autores se refieren a ellas como elementos de un sistema microendocrino de 
defensa, entre éstas tenemos: 
� Familia de las Interleucinas (IL) 
◊ IL1α, IL-1β, IL-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20 
� Familia del Factor de Necrosis Tumoral (TNF) 
◊ TNF-α y TNF-β 
Las hormonas y su mecanismo de acción 
� Familia de los Interferones 
◊ INT-α, INT-β, INF-γ 
� Familia de los factores estimulantes de colonias 
◊ MG-CSF, M-CSF, G-CSF 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tabla 1
Clasificación de las hormonas según su naturaleza química
Tipo de H orm ona
H orm onas de naturaleza proteica
H orm onas de naturaleza lipídica
H orm onas derivadas de 1 am inoácido
Insulina, glucagón, prolactina, TRH , tiro tropina, 
calcitonina, H orm ona del crecim iento , G RH , 
G nRH , A C TH , FSH , LH .
Estradiol, cortisol, progesterona, leucotrienos, 
aldosterona, testosterona, trom boxanos.
T3, T 4, adrenalina, noradrenalina,dopam ina
E jem plos
 
Segundo Mensajero Ejemplo
A M P c
C a lc io o u n f o s fo in o s itó s id o
U n a fo s fo t ir o s in p r o te ín a
n o e n z im á t ic a
U n a t ir o s in f o s fa ta sa
U n a t ir o s in c in a sa
U n a s e r in /tr e o n in c in a sa
A c e ti lc o lin a (N ic .) , a n g io te n s in a II , L H , G lu c a g ó n ,
C a te c o la m in a s (B e ta 2 ) A D H , F S H , T S H , A C T H , 
A c e ti lc o lin a (m u sc a rín ic o ) , V a so p re s in a , o x ito c in a ,
C C K , S u s ta n c ia P , G a s tr in a , c a te c o la m in a s (A lfa )
In su lin a , IG F -1 y 2 , P D G F , P ro la c tin a
P ro te ín a le u c o c i ta r ia C D -4 5
E r itro p o y e tin a , in te rfe ro n e s
F a c to r d e c re c im ie n to t ra n s fo rm a d o r b e ta
Tabla 2
Clasificación de las hormonas según el segundo mensajero utilizado
 
H . h ipo ta lá m ic as e
h ip o fis ia rias
H . su p ra rren a les
H . p lacen ta rias
H . g a stro in tes tin ales
P é p tid o s n eu ro en d o c rin o s
H . d e l is lo te d e
L an g erh an s
H . T iro id ea s y d e
p ara tiro id es
G R H , G N R H , C R H , P IH , G H R IH , v aso p res in a , o x ito c in a ,
A C T H , G H , L H , F S H , P ro lac tin a , T S H , β −L P T , γ−L P T ,
α − M S H , β −M S H , E n d o rfin a α , E n d o rfin a β .
C ortico s te ro id e s, m in era lo c o rtic o id es , e s te ro id es 
se xu a les , A d ren a lin a , n o rad re n alin a, d o p a m in a
G C H , S M T C
G astrin a , sec re tin a ,P IG , E G , P P , C C K , g lice n tin a , P IV ,
b om b esin a , n e u ro te n sin a
S u stan c ia P , so m a to s ta tin a
In su lin a , so m a to sta tin a , P P , g lu cag ó n
T 3 , T 4 , C a lcito n in a y P T H
Tabla 3
Clasificación de las hormonas según el tejido de origen
 
Dr. Valmore Bermúdez Pirela 
Fig. 3 Clasificación del efecto de una hormona según 
la distancia que tiene que recorrer dicha hormona 
para ejercer su efecto sobre la célula blanco. 
VISION GENERAL DE LOS MECANISMOS DE SEÑALIZACION EXTRACELULAR 
 
En los organismos superiores, las hormonas pueden ejercer sus efectos a largas, medianas y 
muy cortas distancias. De esta forma, basados en la distancia recorrida por la hormona para 
actuar sobre la célula blanco, se pueden diferenciar cuatro grandes mecanismos de acción 
hormonal: 
 
a. Mecanismo endocrino: en el cual la hormona es liberada hacia el torrente 
circulatorio a través del cual llega a la célula blanco. 
b. Mecanismo paracrino: en el cual la hormona es liberada hacia el espacio 
intersticial que rodea a la célula productora y actúa sobre otra célula situada muy 
próxima a ella. 
c. Mecanismo autocrino: en el cual la célula que secreta la hormona responde, ella 
misma, al producto que liberó. 
d. Mecanismo Yuxtacrino: La hormona está anclada en la membrana y allí se une al 
receptor situado muy cercano a la hormona en la misma membrana de la misma 
célula (Fig.2). 
 
Algunas hormonas pueden actuar a través 
de dos o inclusive tres mecanismos, como 
sucede por ejemplo con el EGF (Factor de 
crecimiento epidermal) que puede actuar ya 
sea endocrina, paracrina o autocrinamente. 
 
La respuesta de un tejido a una hormona en 
particular depende de los receptores que la 
célula posee y de las reacciones 
intracelulares que se inician cuando la 
hormona se une al receptor. Diferentes tipos 
celulares pueden tener diferentes juegos de 
receptores para la misma hormona cada uno 
de los cuales puede mediar una respuesta 
diferente. De otra manera, el mismo receptor 
puede estar presente en diferentes tipos 
celulares, y la unión de la misma hormona 
puede provocar respuestas diferentes en 
cada tejido. Por ejemplo, los receptores para 
acetilcolina se pueden encontrar, entre otros 
tejidos, en la membrana celular de los 
miocitos estriados, en las células musculares 
del corazón y en las células acinares del 
páncreas, sin embargo, la secreción de 
acetilcolina desde una neurona cercana a 
cada uno de estos tejido provoca en el 
miocito estriado su contracción, mientras que 
en el corazón disminuye su frecuencia de 
contracción y en la célula acinar pancreática 
Las hormonas y su mecanismo de acción 
produce la secreción de enzimas digestivas. 
Debido a sus potentes efectos, las hormonas y neurotransmisores deben estar 
cuidadosamente reguladas en cuanto a su liberación, distribución y degradación. En algunos 
casos la liberación y degradación de algunos compuestos señalizadores son reguladas para 
proporcionar efectos de manera rápida y con una duración corta de su efecto, y en otros 
casos, los efectos se producen en un lapso de tiempo mayor y con una persistencia del 
efecto también mayor. 
Como se comentó antes, para que una hormona pueda ejercer su acción debe unirse a una 
molécula orgánica de naturaleza proteica - el receptor - con gran especificidad y afinidad, 
dicha interacción involucra los mismos tipos de enlaces que caracterizan la unión específica 
entre una enzima y su sustrato o la de un antígeno con su anticuerpo. La especificidad de un 
receptor es un término que relaciona la capacidad de éste de distinguir sustancias 
estrechamente relacionadas entre sí; por ejemplo, el receptor de insulina puede ligar con alta 
afinidad a la insulina y con una afinidad 1.000 veces menor al IGF-1 y 2, pero no es capaz de 
ligar a otros péptidos. 
Existen diferentes tipos de receptores según su ubicación en distintos sectores de la célula, 
de esta manera se distinguen 3 poblaciones de receptores: 
 
1. Receptores de membrana: Los cuales unen a las hormonas de tipo proteico, a las 
catecolaminas y los Prostanoides. 
2. Receptores Citosólicos: Los cuales ligan a las hormonas esteroideas. 
3. Receptores Nucleares: los cuales ligan a las hormonas esteroideas y las hormonas 
tiroideas. 
 
De todo lo expuesto se concluye que se deben seguir una serie de pasos para que la 
hormona pueda ejercer su efecto. Estos pasos involucran muchas veces una gran diversidad 
de tejidos y moléculas que actúan al unísono para regular la actividad del tejido blanco. Así, 
de manera didáctica, la acción hormonal transcurre por lo siguientes eventos: 
 
 1.- Síntesis de la hormona en la célula señalizadora. 
 2.- Liberación de la hormona desde la célula señalizadora 
 3.- Transporte de la señal a hacia la célula blanco 
 4.- Detección de la señal gracias a la presencia de un receptor en la célula blanco. 
5.- Cambios en el metabolismo celular o en la expresión genética (o ambos) en la 
célula blanco. 
6.- Remoción de la señal, loque concluye con el efecto hormonal y por ende en la 
respuesta del tejido a la misma, en un tiempo variable. 
 
Si se analizan estos seis apartados, se puede deducir que una vez que una célula produce y 
libera una hormona, esta recorre una distancia determinada hasta llegar a la célula blanco. 
Una vez que la hormona toma relación con dicha célula el siguiente evento dependerá de la 
naturaleza química del receptor : si es una hormona de naturaleza proteica, derivada de un 
aminoácido (catecolaminas) o un prostanoide, esta se unirá con un receptor de membrana ; 
pero si la hormona es esteroidea o tiroidea (Derivada del aminoácido Fenilalanina) puede 
atravesar libremente la membrana gracias a la liposolubilidad de estas sustancias, por lo que 
obviamente no necesitan un receptor de membrana. 
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El receptor de membrana es una estructura necesaria para aquellas hormonas que no 
pueden atravesar la membrana plasmática, bien sea por su tamaño o por su carácter 
altamente polar (cargado eléctricamente). De esta forma, luego que estas hormonas se unen 
a un receptor de membrana, se debe producir una respuesta que lleve la información de la 
hormona (primer mensajero) hacia el interior celular, esta respuesta se denomina 
traslocación de la señal, la cual está íntimamente relacionada con la síntesis de una molécula 
denominada segundo mensajero, que finalmente transmite la señal a los efectores finales de 
la acción hormonal: Proteínas con capacidad catalítica, Proteínas contráctiles, Proteínas con 
función de Factor de transcripción o directamente al ADN (actuando como inductores o 
represores de la transcripción del ADN). De esta manera, se puede inferir que los 
mecanismos de acción del grupo de las hormonas proteicas/catecolaminas es bastante 
diferente al del grupo hormonas esteroideas/tiroideas. 
 
 
MECANISMO DE ACCION DE LAS HORMONAS ESTEROIDEAS Y TIROIDEAS 
 
Introducción 
 
Debido a su liposolubilidad, las hormonas esteroideas/tiroideas (HE/T) pueden atravesar 
fácilmente el ambiente lipídico de la membrana por difusión simple, por lo que la señal o 
mensaje que ellas transportan puede ser introducido al interior celular sin la necesidad de la 
síntesis de un segundo mensajero. Es importante recordar que todas las hormonas 
esteroideas y tiroideas utilizan un mecanismo clásico endocrino de acción, es decir, que son 
vertidas a la sangre desde el órgano endocrino que la produce y se unen en el torrente 
circulatorio a una proteína transportadora que le permite solubilizarse en el ambiente acuoso 
plasmático. 
 
 
Fig. 3 Visión general del mecanismo 
de acción de las hormonas 
esteroideas. Nótese que la hormona 
esteroidea atraviesa libremente la 
membrana plasmática y se une a un 
receptor a nivel del citosol. En primera 
instancia el receptor forma complejo 
con las proteínas de choque térmico 
(PCT) pero cuando la hormona se une 
ocurren cambios conformacionales en 
el receptor y éste se disocia de las 
PCT. Posteriormente el complejo 
hormona receptor dimeriza con otro 
idéntico y se dirige al núcleo y se une 
a una porción específica de ADN que 
se denomina elemento de respuesta a 
hormonas (ERH) que regula la 
expresión de un gen estructural 
blanco. Para más información véase el 
texto. 
Una vez en el citosol de la 
célula blanco, la hormona esteroidea encuentra un receptor especifico y de alta afinidad. A 
PCT
R
PCTR +
R R
R R
ERH
+
Gen
Hormona
Citosol
Núcleo
ADNMembranaNuclear
Las hormonas y su mecanismo de acción 
continuación el complejo hormona-receptor sufre una reorganización que se denomina 
activación, la cual le permite viajar hacia el núcleo y unirse a elementos específicos de la 
cromatina activa para la transcripción denominados elementos de respuesta a hormona 
(ERH). 
Los ERH son porciones específicas de ADN que se encargan de regular la transcripción un 
gen específico a ARNm y que, junto con el sitio promotor, amplificadores y silenciadores, 
toman la denominación general de elementos reguladores de la transcripción. 
El sitio promotor se encuentra a pocos pares de bases corriente abajo del comienzo del gen 
y dicta la orden de ‘’donde’’ comienza la transcripción, es decir, son elementos proximales, 
mientras que los elementos de respuesta a hormonas, amplificadores y silenciadores se 
encuentran generalmente miles de pares de bases corriente abajo del comienzo del gen, 
dictando la orden ‘’cuantas veces ‘’ o ‘’ frecuencia’’ se va a transcribir el gen. 
De esta manera, las hormonas esteroideas pueden afectar la síntesis proteica, ya que 
pueden aumentar o disminuir la síntesis de una proteína específica y en consecuencia su 
concentración. La acción de controlar la cantidad o concentración de una proteína mediante 
el control en la síntesis de su ARNm se denomina control de la expresión genética: cuando 
un gen se expresa, debemos entender que éste produce un patrón en forma de ARNm que 
se traduce en forma de una proteína específica. Este hecho desde el punto de vista 
metabólico es extremadamente importante si recordamos que las enzimas son proteínas y si 
una célula controla la cantidad de enzima sintetizada, podrá aumentar o disminuir la 
velocidad con que acontecen algunas reacciones químicas en una vía metabólica 
determinada: son los mecanismos de inducción y represión.(Fig. 3) 
Las hormonas tiroideas no poseen receptores a nivel del citosol ni están unidas a las 
proteínas de choque térmico (PCT, sin embargo, éstas viajan directamente al núcleo y se 
unen a su receptor que está en íntima relación con el ADN, en pocas palabras, el receptor 
para hormona tiroidea está unido al elemento de respuesta a hormona. (Fig. 4) 
 
 
 Fig.4 Visión esquemática del mecanismo de 
acción de las hormonas tiroideas T3 y T4. La 
hormona es capaz de atravesar libremente la 
membrana plasmática por su naturaleza apolar 
y su bajo peso molecular. A diferencia de las 
hormonas esteroideas, las hormonas tiroideas 
no poseen un receptor a nivel citoplasmático 
sino a nivel nuclear; de esta forma, la hormona 
llega directamente al núcleo y se une al 
receptor que se encuentra ya unido al 
elemento de respuesta a hormonas y 
generalmente dimerizado con el receptor para 
rodopsina con el cual forma un complejo que 
posee actividad silenciadora basal de la 
transcripción. Cuando la hormona se une, el 
receptor cambia de conformación, y de 
silenciador, se convierte en estimulante de la 
transcripción de un o varios genes 
estructurales. Para una mayor información ver 
el texto. 
 
 
+
Gen
Hormona
Citosol
Núcleo
ADNMembranaNuclear
ERH GenADN
ERH
Dr. Valmore Bermúdez Pirela 
Estructura de los receptores para hormonas esteroideas/tiroideas 
 
La superfamilia de receptores de hormonas esteroideas/tiroideas es extremadamente amplia 
y representa la familia más grande conocida hasta ahora de factores de transcripción (en 
realidad, factores de transcripción activados por ligandos) de células eucarióticas, por lo que 
juegan un papel importantísimo en la regulación del crecimiento, desarrollo y duplicación 
celular. Esta incluye los receptores para estrógenos (RE), progesterona (RP), 
glucocorticoides (GC), mineralocorticoides (MC), andrógenos (RA), receptor de hormonas 
tiroideas (RT), para vitamina D (RVD), ácido retinoico (RAR) y ácido 9-cis retinóico (RXR). En 
adición a esto, se han identificado un número bastante amplio de genes que tienen 
secuencias homólogas con el ADN de los receptores antes nombrados, pero 
lamentablemente, aún no se conoce el ligando para los productos proteicos de estos genes, 
motivo por el cual se les conoce como receptores huérfanos. 
El estudio de la secuencia de aminoácidos indica que un receptor típico se puede dividir en 
varias regiones o “dominios” funcionalmente activos (Fig.5). El dominio A/B contiene el 
extremo aminoterminal de la proteina receptora y es muy variable en extensión y en su 
secuencia de aminoácidos. Usualmente este contiene una secuencia que sirve para su 
transactivaciónasí como secuencias de aminoácidos importantes para el reconocimiento de 
elementos de respuesta a hormona específicos (es decir, para distinguir las diferentes 
isoformas). La región C contiene dos dedos de Zinc tipo 2 que son los responsables del 
reconocimiento del ADN por parte del receptor y también del fenómeno de dimerización de 
los receptores. La región D ayuda al receptor a cambiar de conformación y contiene regiones 
para su fijación en el ambiente nuclear y para la transactivación. El dominio de unión a la 
hormona se encuentra en la región E, la cual es relativamente extensa y funcionalmente 
compleja, ya que también tiene secuencias que intervienen en la asociación con proteínas 
de choque térmico, dimerización, localización nuclear, transactivación, silenciamiento 
intermolecular y represión intramolecular. Sin embargo, es obvio pensar que la región más 
importante es el dominio de unión con la hormona. 
Fig. 5 Estructura esquemática de un receptor para hormona esteroidea/tiroidea (RE/T). Se pueden apreciar los 
diferentes dominios 
activos de la 
proteína y su papel 
en la regulación en 
la actividad del 
mismo. Nótese que 
el dominio o región F 
no tiene función 
conocida hasta el 
momento y los 
estudios basados en 
mutagénesis dirigida 
y digestión con 
proteasas a este 
nivel han revelado 
que el receptor 
mantiene su 
funcionamiento 
normal a pesar de la 
pérdida de este 
segmento. 
Las hormonas y su mecanismo de acción 
El mayor dominio para la dimerización de receptores se encuentra en el extremo terminal del 
dominio E, esta región contiene secuencias ricas en Leucina que forma interacciones hélice - 
hélice para dimerización. En el extremo carboxilo terminal se puede encontrar una región 
variable llamada F a la cual hasta la fecha no se la ha atribuido ninguna función; su pérdida 
no afecta la actividad del receptor. 
Las secuencias de ADN que se unen y responden a las hormonas esteroideas/tiroideas se 
denominan elementos de respuesta a hormonas (ERH) y con mucho el mejor estudiado es el 
ERH para glucocorticoides, el cual está constituido por 2 cortas repeticiones de bases 
colocadas de manera invertida y separadas por 3 nucleótidos. Esta organización se repite de 
manera más o menos de la misma manera para los ERH de progesterona, 
mineralocorticoides, andrógenos y estrógenos (Tabla 4). Esta conservación en la estructura 
de los diferentes HRE sugiere que los aminoácidos del receptor que se une al HRE también 
deben estar muy conservados, por lo menos, en lo que se refiere a la región C o dominio de 
unión al ADN y solo cambios menores en la secuencia de aminoácidos dan cuenta de la 
especificidad a los diferentes elementos de respuesta a hormonas. En este sentido es muy 
importante estudiar la estructura de la región C del receptor de hormonas E/T ya que ésta 
es la que se encarga de interactuar con el ADN (ERH). 
 
Tabla 4 
Receptores para hormonas esteroideas/tiroideas y la secuencia de aminoácidos de la caja P de la región 
C del receptor y su correspondiente sitio de unión al ADN (ERH). En color verde se aprecia la secuencia 
de la caja P para el receptor de glucocorticoides, compárese con la caja P de la figura 2 y nótese su 
correspondencia. 
 
Tipo de receptor Secuencia de aminoácidos 
de la caja P 
Secuencia de nucleótidos 
del elemento de respuesta a 
hormona 
TR, RAR, VDR, RXR, PPAR CEGCKG AGGTCAXXXTGACCT 
HNF4 CDGCKG AGGTCAXXXTGACCT 
EAR2 CEGCKS AGGTCAXXXTGACCT 
SF1 CESCKG AGGTCAXXXTGACCT 
GR,MR,PR,AR CGSCKV TGTTCTXXXAGAACA 
ER CEGCKA AGGTCAXXXTGACCT 
 
La región C es una estructura globular que puede dividirse en dos módulos (Fig.6). Cada 
módulo está formado por un complejo de coordinación con un átomo de Zinc y una alfa 
hélice, formando un “dedo de Zinc”. El primer módulo contiene el primer dedo de zinc, el cual 
comienza con un corto segmento de una hoja beta antiparalela y termina con la alfa hélice 
entre el segundo par de cisteínas coordinadas con el átomo de Zinc. La hoja plegada beta 
ayuda a orientar los residuos de aminoácidos que se ponen en contacto con la columna de 
fosfatos del ADN y la estructura helicoidal fija el receptor a la hendidura mayor del ADN. El 
segundo módulo tiene la misma organización estructural del primero, pero además de ayudar 
a la fijación de la molécula receptora con los fosfatos del ADN, también es de gran 
importancia para la dimerización de este receptor con otra proteina receptora de la misma 
clase. 
Dr. Valmore Bermúdez Pirela 
 
Es importante hacer notar que dentro de la estructura de estos dos módulos existen regiones 
denominadas “cajas”. En el primer módulo se presenta la caja P (P-box) que está formada 
por seis aminoácidos y que para el receptor de glucocorticoides son cisteína-glutamato-
serina-cisteína-lisina-valina formando la verdadera región con la que interactúa el receptor 
con el ADN. De la misma manera, en el segundo módulo se encuentra la caja D (D-box) que 
contiene siete aminoácidos y es la parte de este módulo que interactúa con el ADN. (Fig. 6) 
Los mecanismos mediante los cuales las hormonas esteroideas inducen la unión del 
complejo hormona - receptor con el ADN son interesantes. Cuando el receptor no está 
ocupado por la hormona dominio de unión al ADN (región C) tiene una orientación espacial 
desfavorable para la unión con el ADN. Subsecuentemente, cuando se une la hormona con 
el receptor, ocurren cambios 
conformacionales en la región C que 
provocan la exposición del mismo al ERH 
en el ADN. Algunos autores también 
han propuesto que los receptores para 
hormonas esteroideas cuando no están 
unidos a la hormona forman complejos 
con las proteínas de choque térmico 
(PCT), es probable que la PCT bloquee 
el sitio de unión al ADN. Otra posibilidad 
es que la asociación entre el receptor y la 
PCT formen un complejo proteico tan 
grande que sea imposible que este 
pueda atravesar los poros de la 
membrana nuclear. 
 
 
Papel del receptor en la activación genética y el silenciamiento 
 
Después de la unión con la hormona, el receptor se une al ADN y actúa sobre la expresión 
de genes blanco. El progreso en el entendimiento de los mecanismos de transactivación se 
vieron un poco retrasados por la carencia de un modelo apropiado in vitro. Hace varios años, 
el desarrollo de sistemas de transcripción in vitro libre de células ha ayudado a demostrar la 
activación de genes blanco por medio de complejos receptor-hormonas esteroideas 
purificados. En la figura 7 se resumen los mecanismos de activación de la activación de un 
gen gracias a la inducción mediada por un receptor de hormona E/T activado (RE/T). Este 
esquema propone que el receptor estimula la formación de un complejo de pre-inicio bien 
sea por un incremento en la tasa de ensamblaje de sus componentes y/o por la estabilización 
del complejo ya formado (Fig. 8). 
La formación del complejo de pre-inicio es un proceso secuencial en el cual interviene 
proteínas reguladoras de la transcripción denominadas “factores de transcripción”, enzimas 
como la ARN polimerasa dependiente de ADN, el sitio promotor del ADN (caja TATA), el 
ERH y el complejo hormona-receptor. En un primer paso, el factor de transcripción IID 
(FTIID) reconoce la caja TATA del sitio promotor y se une a ella (fig. 7a). Luego, el factor de 
transcripción IIA (FTIIA) y el factor de transcripción IIB (FTIIB) se unen al ADN de manera 
independiente. Es importante recalcar en este punto que cuando el FTIIB se une se forma un 
Las hormonas y su mecanismo de acción 
complejo que tiene alta afinidad por la ARN polimerasa, lo que forma un macrocomplejo 
llamado ABDF-polimerasa-ADN, que finalmente sirve de anclaje al resto de los factores de 
transcripción como el TFIIE, IIH y IIJ, para formar así el complejo de pre-inicio propiamente 
dicho, el cual es capaz de empezar la lectura y transcripción del gen blanco para producir 
ARNnh que luego de ser procesado generará ARNm maduro. (Fig.7b-d)Fig.7 El inicio de la transcripción del ADN a 
ARN nuclear heterogéneo es un proceso 
complejo y muy bien regulado que involucra 
una gran cantidad de proteínas y elementos 
reguladores proximales y distales. La caja 
TATA es uno de los elementos reguladores 
proximales mas importantes y se encuentra 
generalmente a pocos pares de bases antes 
del comienzo del gen estructural sobre el 
cual se regula su transcripción. Esta caja 
tiene la capacidad de dictar el sitio “donde” 
debe comenzar la transcripción gracias a su 
alta afinidad por un grupo heterogéneo de 
proteínas que se denominan en conjunto 
factores de transcripción. Estos compuestos 
generalmente presentan gran actividad y 
afinidad por el ADN cuando son fosforilados 
por cinasas del tipo MAP o por cinasas 
dependientes de ciclinas, siendo su 
incorporación a la caja TATA es un evento 
secuencial como se muestra en los paneles 
A-D. Los estudios mas recientes indican que 
es bastante probable que la incorporación 
progresiva de los factores de transcripción a 
las cajas determinan un sitio de alta afinidad 
y por lo tanto, fácilmente reconocible para la 
ARN polimerasa dependiente de ADN la cual 
es la enzima efectora clave en la síntesis de 
ARNnh. Elementos reguladores distales 
como los elementos de respuesta a 
hormonas (ERH), silenciadores y 
amplificadores pueden interactuar con estos 
elementos proximales para definir el número 
de veces y el momento en el cual debe detenerse la transcripción. 
 
Se ha considerado de manera general que para que un receptor de hormona esteroidea sea 
activo debe estar unido a su hormona; es decir, que en ausencia de su ligando natural el 
receptor no se puede unir al ADN permaneciendo de forma inactiva o silente. En contraste, 
los receptores para hormona esteroidea pueden unirse al ADN en ausencia de su ligando a 
pesar que en la mayoría de los casos no son capaces de activar la expresión de genes. A 
pesar de esto, no se les puede considerar como simples observadores en el control de la 
expresión genética ya que en ausencia de la hormona esteroidea son capaces de silenciar la 
actividad basal del sitio promotor es decir la actividad promotora basal (fig.9) . La región mas 
importante de la actividad silenciadora se encuentra ubicada en el extremo carboxilo terminal 
de del dominio de unión a la hormona del receptor (región E). La inhibición de la actividad 
TATA
ADN Gen estructural
FTIID
TATA
ADN Gen estructural
FTIID
TFIIBTFIIA
TATA
ADN
FTIID
ARN pol
FTIIF
FTIIE
FTIIJ
TATA
ADN Gen estructural
FTIID
Complejo de preinicio
de la transcripción
A
B
C
D
Dr. Valmore Bermúdez Pirela 
promotora basal no parece estar asociada con la unión con el ADN. Al parecer, el 
silenciamiento es el resultado de la interacción directa del receptor con la maquinaria 
transcripcional, aparentemente a través de la inhibición de la formación del complejo de pre-
inicio al interactuar éste con el FTIIB. La evidencia experimental mas reciente apoya 
fuertemente la existencia de elementos de respuesta a hormonas negativos, esto al menos, 
para el receptor de glucocorticoides y están representados por porciones específicas de ADN 
que poseen una alta afinidad por el receptor pero que le obligan a tomar una conformación 
espacial que exponen secuencias de aminoácidos que silencian la transcripción. 
 
Fig.8 Posible mecanismo de regulación de la 
transcripción a través de la interacción del 
complejo hormona-receptor con los elementos de 
respuesta a hormona. El complejo H-R se une a 
sitios específicos reguladores distales llamados 
elementos de respuesta a hormonas o HRE 
(situados a miles de pares de bases corriente 
abajo del gen estructural a ser regulado) y que a 
diferencia de los elementos reguladores proximales 
como la caja TATA, regula la frecuencia (número 
de veces) que el gen estructural deberá 
transcribirse. Es bastante probable la interacción 
del ERH con el complejo H-R actúe de dos 
maneras sobre el complejo de preinicio: en primer 
lugar, puede aumentar la velocidad de ensamblaje 
de los factores de transcripción o en segundo 
lugar, puede estabilizar el complejo una vez que 
esta se ha ensamblado. 
 
 
Se creía antiguamente que la actividad silenciadora se debía a elementos adyacentes en Cis 
que eran ocupados por factores reguladores en trans lo que provocaba un efecto negativo 
por la interacción proteína-proteína entre el elemento regulador y el receptor. En la figura 9 
se muestran las posibilidades de cómo los receptores y los complejos H-R pueden regular la 
expresión genética. 
 
Fig. 9 Diferentes formas de interacción del 
receptor con el ADN y su influencia sobre la 
transcripción. A : Activación clásica estimulada por 
la hormona, el complejo H-R se une al ERH e 
induce la transcripción del gen blanco. B : 
Represión de la transcripción por silenciamiento 
basal debido a la unión del receptor vacío (no 
ocupado por la hormona) al los HRE actuando 
como un silenciador. C : Silenciamiento inducido 
por un factor proteico (silenciador) que impide la 
activación completa del complejo H-R y por lo 
tanto la inducción. D : ERH de tipo negativo que 
induce silenciamiento debido a que provoca 
cambios conformacionales en el complejo H-R que 
impide la transcripción del gen blanco. 
 
 
E R HER H E R HE R H
R eceptor
H orm ona
TA TA
C om plejo de prein icio
de la transcripción
estable
Estabilización del
com plejo de preinicio
E R HER H E R HE R H TA TA
Com plejo de prein icio
de la transcripción 
Inestable
Actividad silenciadora
basal
Com plejo horm ona-receptor
B
A
ERHERH ERHERH
ERHERH ERHERH
ERHERH ERHERH
ERHERH ERHERH
A
B
C
D
Las hormonas y su mecanismo de acción 
 
Papel del ligando en la transformación y activación del receptor 
 
Los receptores para hormonas E/T tiene una actividad neutral y/o de silenciamiento en 
ausencia de ligando. Al momento de unirse a su ligando natural, se convierten generalmente 
en reguladores positivos. El proceso de activación del receptor se denomina transformación. 
Los miembros de la superfamilia de receptores de hormonas E/T se pueden dividir en dos 
grandes grupos según sus propiedades funcionales: el grupo A, que comprende a los 
receptores de mayor tamaño (GR, AR, PR, MR y ER) los cuales poseen grandes dominios 
A/B y que en ausencia de su ligando forman complejos con las proteínas de choque térmico 
(PCT) 90, 70 y 56. Para casi todos éstos, en ausencia del ligando no ocurre unión al ADN (al 
elemento de respuesta a hormonas) aparentemente porque mientras que no se una la 
hormona al receptor éste permanece formando complejos de alto peso molecular con las 
PCT que le impiden atravesar los poros nucleares, este hecho trae como consecuencia que 
no tengan a este nivel ninguna actividad sobre la transcripción de ARN. Después de su 
unión con la hormona, las PCT se disocian del receptor el cual es capaz de dimerizar con 
otro de igual familia (homodímero), o como también ocurre frecuentemente pueden formar 
heterodímeros con el receptor para el ácido 9-cis retinóico (RXR) en el núcleo uniéndose al 
ADN en elemento de respuesta a hormonas. En contraste, los receptores del grupo B (TR, 
RAR, VDR, RXR, PPAR) tienen dominios A/B pequeños, no se asocian a las PCT por lo que 
tiene ubicación nuclear y se pueden unir al ADN en ausencia de ligando como silenciadores, 
pero, en presencia de ligando, se activan y pueden actuar como activadores o represores de 
la expresión genética. Estos receptores generalmente se encuentran unidos al elemento de 
respuesta a hormonas en forma de heterodímeros con el RXR. 
 
REGULACION DE LA ACTIVIDAD DE LOS RECEPTORES PARA HORMONAS 
ESTEROIDEAS/TIROIDEAS 
 
a.- Isoformas de receptores para hormonas esteroideas/tiroideas 
 
Es bien conocida la existencia de isoformas de receptores para cada una de las hormonas 
esteroideas y se ha determinado que cada una de estas isoformas tiene actividad distinta, 
diferentes afinidades por los elementos de respuesta ahormonas, grado de unión con 
proteínas de choque térmico e inclusive diferente capacidad de dimerización. En la mayoría 
de las aves y mamíferos el RP se expresa en dos grandes isoformas, el RP-A y el RP-B. La 
única excepción ocurre en el conejo que solo expresa el RP-B. Ambas formas se derivan del 
mismo gen. El RP-B del humano contiene una secuencia extra de 164 aminoácidos a nivel 
del extremo amino terminal. Ambas formas son biológicamente activas, pero su capacidad 
relativa de activar genes blanco difiere. Recientemente se ha descubierto una tercera forma, 
el RP-C, pero lamentablemente aún no se ha caracterizado completamente. 
Las isoformas A y B también se han reportado para el RA y en contraste con el RP, la 
isoforma A se expresa a niveles mucho mas bajos que la forma B ; la contribución de este 
hecho sobre la regulación de la acción de los andrógenos es un campo de intensa 
investigación en la actualidad. Junto con las variantes anteriormente expuestas se han 
descrito muchas isoformas para el RE que se derivan cada una de la pérdida de uno de los 
exones del gen del receptor. Éstos se detectaron inicialmente a nivel de ARNm y su papel in 
vivo actualmente está sujeto a investigación. 
Dr. Valmore Bermúdez Pirela 
El RG también se expresa en dos isoformas RG α y RG β. La forma α es la forma clásica del 
receptor para glucocorticoides y la forma β difiere de la anterior al nivel de la porción 
carboxilo terminal ya que no liga a los glucocorticoides reprimiendo la actividad de la forma 
RG α. La expresión relativa y la importancia de la forma β aún está por determinarse. 
 
b.- Regulación de la función del receptor a través de interacciones físicas o 
funcionales con otras proteínas 
 
Muchos estudios han demostrado que la actividad de los receptores para hormonas 
esteroideas pueden al menos ser reguladas en parte por proteínas muy cerca (y a veces 
hasta solapan) los elementos de respuesta a hormonas. 
Se han descrito dos clases importantes de proteínas que pueden interactuar con el complejo 
H-R ó con el receptor mismo: Los co-activadores y los co-represores. Los co-activadores se 
unen al receptor mismo y presumiblemente sirven de puente para que otros factores de 
transcripción puedan unirse al ADN. Aquellos que interactúan con la porción C terminal del 
receptor solo lo hacen cuando está presente la hormona. Los co-represores solo interactúan 
con el grupo B de receptores (receptores nucleares que no se unen a las PCT) y 
generalmente se separan del receptor cuando el ligando natural se une al receptor. 
 
c.- Fosforilación de los receptores para hormonas esteroideas/tiroideas 
 
Además de ser receptores, los RE/T (receptores para hormonas esteroideas/tiroideas) 
también son fosfoproteínas y su función es en parte regulada por fosforilación. Los estudios 
realizados con otros factores de transcripción han demostrado que la fosforilación puede 
intervenir en la traslocación nuclear, la unión al ADN, la interacción con otras proteínas y la 
transactivación. Los factores de transcripción frecuentemente están fosforilados en muchos 
residuos de aminoácidos y como en el caso del c-Jun pueden contener sitios que aumentan 
su actividad así como sitios que la reducen. Las reacciones de fosforilación y defosforilación 
son llevadas a cabo por una gran cantidad de enzimas como las MAP-Cinasas, Cinasas 
dependientes de ciclinas y proteincinasas activadas por estrés, lo que indica que la célula 
puede alterar la actividad de una proteína en respuesta a diferentes vías de señalización. 
A pesar que la fosforilación de RE/T no se ha estudiado a fondo aún, se conoce que la 
regulación de la actividad del receptor es compleja e incluye muchos aspectos de la acción 
del mismo. El hallazgo que algunos de estos receptores pueden activarse por fosforilación en 
ausencia de hormona indica que la presencia de esta última es solo un paso dentro de la 
aparición de la respuesta biológica final y de una u otra forma este hecho ha ido forzando a 
una revisión en los mecanismos de acción de los receptores para hormonas E/T(Fig. 8). En 
la tabla 5 se muestran los sitios de fosforilación para algunos de estos receptores en 
diferentes especies y la función que esta cumple a nivel del mismo. 
 
MECANISMO DE ACCION DE LAS HORMONAS PROTEICAS, CATECOLAMINAS Y 
EICOSANOIDES 
 
El mecanismo de acción de estas hormonas está íntimamente ligado con los eventos que 
acontecen cuando éstas se unen a su receptor de membrana generándose un segundo 
Las hormonas y su mecanismo de acción 
mensajero particular para cada complejo hormona-receptor. Podemos distinguir varios 
sistemas de traslocación de la señal (Fig. 8 y 9 ) : 
 
Tabla 5 
Receptores de hormonas E/T sitios de fosforilación y función 
 
Tipo Animal Sitios de 
fosforilación 
Secuencia Función Grupo de 
Investigación 
RP Pollo 4 Ser-Prol Act. Transcripción 
Unión al ADN y ;a 
hormona 
Donner y cols. 
Poletti y cols. 
RG Ratón 7 Ser-Prol 
Treonina 
Estabilidad y actividad del 
receptor 
Bodwell y cols. 
RE Ratón 6 Tirosina 
Ser-Prol 
Unión al ADN 
Act. Transcripción 
Aurichio y cols. 
Arnold y cols. 
RA Humano 3 Ser-Prol Act. De la transcripción? Zhou y cols. 
RT Ratón ? ? Unión al ADN Bodwell y cols. 
 
 
 
Fig. 8 Se aprecian los dos 
principales mecanismos de 
trasducción de señal a través de la 
membrana plasmática que 
involucran a las proteínas G. En el 
panel 1 se observa que la 
activación de la proteína G activa a 
la enzima guanilato ciclasa cuyo 
producto principal es el segundo 
mensajero AMPc. En el panel 2 se 
evidencia que la proteína G es 
capaz de activar a una enzima 
diferente, la fosfolipasa C que 
cataliza la conversión del 
fosfatidilinositol-P2 (PIP2) en 
Inositol trifosfato (IP3) y 
diacilglicerol, dos importantes 
segundos mensajeros que son 
responsables del aumento del 
influjo de calcio al interior celular. 
El aumento en la concentración de 
calcio en el citosol activa a la 
proteína Calmodulina, la cual es 
capaz de formar complejos con 
enzimas que aumentan su 
actividad en gran medida. Este 
hecho es el responsable de la 
respuesta metabólica final. 
 
 
M e m b r a n a p la s m á t ic aM e m b r a n a p la s m á t ic a
C i t o s o l
E x t e r io r
GG
A M P cA M P cA T P
H o r m o n a
R e c e p t o r
P r o t e in a G
a c o p la d a a l 
r e c e p to r
+
AA
CC
R e s p u e s t a
M e t a b ó lic a
R e s p u e s t a
M e t a b ó l ic a
GG
H o r m o n a
R e c e p t o r
P r o t e in a G
a c o p la d a a l 
r e c e p to r
+
R e s p u e s t a
M e t a b ó lic a
R e s p u e s t a
M e t a b ó l ic a
PP
CC
LL P I P 2P I P 2
I P 3 + D A G
+
C a + +
+
C a + +C a + + C a + +
C a lm o d u lin aC a lm o d u l in aC a lm o d u l in aC a lm o d u l in a
C a + +
C a + +
C a + +
C a + +
C a lm o d u l in aC a lm o d u lin a
C a + +
C a + +
C a + +
C a + +
E n zE n z
1
2
Dr. Valmore Bermúdez Pirela 
1. Sistema de traslocación de señal dependiente de receptores acoplados a Proteína 
G y producción de AMPc como segundo mensajero. 
2. Sistema de traslocación de señal acoplado a proteína G dependiente de Ca++, 
Fosfoinositósidos y calmodulina. 
3. Sistema de traslocación de la señal dependiente de la síntesis de GMPc. 
4. Sistema de traslocación de señal dependiente de receptores tipo tirosincinasas y 
generación de fosfotirosinproteinas como segundos mensajeros. 
5. Sistema de traslocación de señal dependiente de receptores con capacidad de 
Treonin/serin cinasas y generación de fosfoserin y fosfotreoninproteinas como 
segundos mensajeros. 
6. Sistema de traslocación de señal dependiente de receptores con capacidad de 
tirosinfosfatasa generando un segundo mensajero proteico defosforilado. 
 
 
Fig. 9 En la gráfica se pueden 
apreciar otros mecanismos 
importantes de traslocación de 
señal a través de la membrana 
plasmática. En el panel 3 se 
observa un receptor tipo 
tirosincinasa 
autofosforilándose y 
heterofosforilando al segundo 
mensajero. En elpanel 4, un 
receptor acoplado a la enzima 
guanilato ciclasa, enzima que 
cataliza la producción de 
GMPc a partir de GTP. El 
panel 5 muestra a un receptor 
que fosforila a una enzima y 
luego ésta última es capaz de 
fosforilar al segundo 
mensajero que se activa para 
llevar a cabo su estimulación 
de vías claves. El panel 6 
muestra un receptor con 
actividad de fosfatasa 
defosforilando a una proteína 
(2do mensajero) y 
convirtiéndola de esta manera 
en su forma activa. Para más 
detalles ver texto. 
 
 
SISTEMA DE TRASLOCACIÓN DE SEÑAL DEPENDIENTE DE RECEPTORES 
ACOPLADOS A PROTEÍNA G Y PRODUCCIÓN DE AMPc COMO SEGUNDO 
MENSAJERO 
 
Una buena cantidad de hormonas que se unen a receptores de membrana activan el sistema 
de traslocación de señal mediado por proteína G, que posteriormente activa a una enzima 
efectora que genera un segundo mensajero intracelular, el AMPc. 
Tir
TirTir
Tir
ATP
ADPP
P P
P
Membrana plasmática
Receptor
Hormona
2do Mensajero2do Mensajero
P
P P
P
2do Mensajero2do Mensajero
Guanilato
Ciclasa
I
Guanilato
Ciclasa
I
Guanilato
Ciclasa
A
Guanilato
Ciclasa
A
GTP GMPcGMPc
Hormona
Receptor
Activación
ATP ADP
EnzimaEnzima
P
P P
P
EnzimaEnzima
Hormona
Receptor
2do
Mensajero
2do
Mensajero
2do
Mensajero
2do
Mensajero PP
P
P P
P
ProteínaProteína ProteínaProteína
Pi Pi
Pi
Pi
Hormona
Receptor
3 4
5 6
Las hormonas y su mecanismo de acción 
A pesar que diferentes receptores de este tipo fijan hormonas diferentes, se pueden 
enumerar varias características que son similares para todos ellos: 
 
a. Los receptores son proteínas integrales de membrana con tres dominios: el 
extracelular, que contiene el extremo aminoterminal, el dominio trasmembrana, que 
esta constituido por siete asas de aminoácidos hidrofóbicos enumeradas de H1 a 
H7, y un dominio intracitoplasmático que contiene el extremo carboxilo terminal. 
b. En el lado citoplasmático, entre las alfa hélices 5 y 6 se encuentra un asa llamada 
C3 la cual se encarga de interactuar con la proteína G (Fig.10). 
c. La proteína G asociada con el receptor es un apagador (on / off) intracelular, el cual 
se encuentra apagada (sin transmitir señal) cuando esta unido al GDP y en posición 
on o de encendido (transmitiendo señal) cuando está unido al GTP. 
d. La proteína G activada (unida a GTP) se une y activa a una enzima efectora, la cual 
cataliza a un segundo mensajero. 
e. La hidrólisis del GTP unido a la proteína G, la convierte a su forma inactiva, 
terminando la señalización. 
 
Fig. 10 Estructura general de un receptor 
acoplado a proteína G (seven spanning 
receptor). Se pueden apreciar los siete 
segmentos que cruzan completamente la 
membrana plasmática y que determinan 
que cada una tenga un dominio 
extracelular un dominio trasmembrana (H1-
H7) y otro intracelular. Cada uno de estos 
segmentos está conectado con el siguiente 
a través de asas de aminoácidos, algunas 
extracelulares (E1,E2,E3) y otras 
intracelulares (C1,C2,C3). La proteína G se 
conecta al receptor en el asa C3. 
 
 
La proteína señalizadora G, que trasloca la señal desde los receptores antes nombrados, es 
una proteína de membrana constituida por 3 subunidades que forman un complejo trimérico 
entre sí ,dichas unidades son, la subunidad α, subunidad β y subunidad γ. La proteína G se 
une al receptor de membrana gracias al asa C3 que se encuentra entre las α- hélices 5 y 6. 
La subunidad α de la proteína G tiene la capacidad de fijar al GDP (forma inactiva) ó al GTP 
(forma activa de la proteína G). La unión de una hormona a su receptor provoca un cambio 
en la conformación tridimensional del mismo que produce un desplazamiento del GDP de la 
subunidad α por el GTP, fenómeno que causa la disociación de la proteína G en un dímero 
β-γ y un monómero α-GTP. Este último es capaz de unirse a la adenilato ciclasa (la enzima 
efectora de este sistema de segundo mensajero) activándola, lo que concluye en la 
formación de AMPc a partir del ATP. Esta activación tiene una vida muy corta ya que la 
subunidad α-GTP hidroliza el GTP a GDP rápidamente, lo que provoca la reasociación de la 
subunidad α-GDP con las subunidades β y γ y la consecuente inactivación de la adenilato 
ciclasa. La subunidad αGs pertenece a una superfamilia de GTPasas (enzimas que 
hidrolizan el GTP a GDP) cuyo conocimiento se ha derivado del estudio de otra proteína muy 
relacionada, la proteína RAS, que al igual que la αGs se alterna entre una forma activa (RAS-
N H 2
C O O -
H 1 H 2 H 3 H 4 H 5 H 6 H 7
E 1 E 2 E 3
C 1 C 2 C 3
M em b ran a
P lasm ática
R ecep tor D om in ioE x tra celu la r
D om in io
T ra sm em b ran a
D om in io
In tra celu lar
P ro te ína G
Dr. Valmore Bermúdez Pirela 
GTP) y una forma inactiva (RAS-GDP), aceptándose en la actualidad que ambas pertenecen 
a la misma familia de GTPasas. La proteína RAS tiene 170aa y es más pequeña que la αGs 
(300aa) y en su estructura tridimensional es idéntica a la parte de la αGs que se une al GTP. 
La activación del RAS ocurre mediante 2 pasos : 
 1.- La disociación del GDP de la proteína RAS 
 2.- La unión del GTP a la misma. 
 La primera reacción es acelerada en presencia de una proteína denominada “proteína 
intercambiadora de nucleótidos de Guanosina” o GEF el cual se une al RAS-GDP 
desplazando al GDP. Debido a que el GTP está presente en las células en concentraciones 
mayores que el GDP, el GTP se une espontáneamente para llenar las moléculas del RAS 
que no tienen nucleótido, en este momento se libera el GEF. De esta manera el GEF es un 
activador que promueve la formación del RAS activo (RAS-GTP). 
El tiempo promedio de vida del RAS-GTP, lo que indica que la tasa de hidrólisis del GTP por 
el RAS es mucho menor que en la αGs. La desactivación del RAS, al igual que en su 
activación, ocurre gracias al cumplimiento de 2 pasos: 
 1.- La unión del complejo RAS-GTP con un proteína GAP (proteína activadora de 
GTPasa) 
 2.- Hidrólisis del GTP y liberación de la GAP. 
De esta forma la proteína GAP se comporta como un inhibidor de la actividad del RAS ya que 
promueve la formación del complejo inactivo RAS-GDP. 
Se ha propuesto un nuevo modelo para el funcionamiento de la subunidad αGs de la 
proteína G basado en la gran similitud, desde el punto de vista estructural y tridimensional 
con la proteína RAS. De acuerdo con este modelo la subunidad αGs está constituida por 2 
dominios funcionales : un dominio similar a la proteína RAS, en el cual se incluye el sitio de 
unión al GTP y otro dominio de 133 residuos de aminoácidos que funciona de manera similar 
a la proteína GAP. En la αGs intacta el dominio GAP se conecta con el dominio RAS 
exactamente donde el GAP se une al complejo RAS-GTP durante el ciclo de la proteína 
RAS. A diferencia del RAS, la activación de la proteína G no requiere de una molécula 
activadora como la GEF. Como se dijo anteriormente la interacción entre la hormona y el 
receptor provoca un cambio conformacional en la αGs-GDP que facilita la liberación del 
GDP, este cambio se puede explicar a través de un sencillo modelo de bisagra donde, los 
dos dominios de la proteína αGs pivotean en uno de sus extremos fenómeno que abre un 
canal entre ellas a través del cual se libera el GDP con unión subsecuente del GTP. 
La gran similaridad entre la estructura y función de la proteína RAS y la αGs y la 
identificación de ambas proteínas en todas las células eucarióticas, indican que estas se 
originaron a partir de un precursor común con actividad GTPásica muy temprano en la 
evolución hacia los organismos superiores en el planeta. 
Estudios en bacterias han demostrado la existencia de diferentes tipos de proteína G 
acopladas a proteínas efectoras. Más recientemente el clonaje molecular ha llevado al 
aislamiento de un amplio número de proteínas relacionadas con las subunidades α, β y γ de 
las previamente caracterizadas proteínas G. En mamíferos, por ejemplo, se han descubierto 
hasta ahora16 tipos diferentes de αG, 4 βG y5 γG. 
Actualmente está claro que diferentes tipos de proteínas tipo G se pueden unir a diferentes 
tipos de receptores de membrana tipo 7S y llevar la señal a diferentes tipos de proteínas 
efectoras, incluyendo a canales iónicos, adenilato ciclasa, fosfolipasa C y algunas isoenzimas 
de la fosfodiesterasa. El papel de estas proteínas G triméricas en estas vías de señalización 
Las hormonas y su mecanismo de acción 
se ha demostrado por inhibición gracias a análogos no hidrolizables de GTP. Debido a que 
una misma célula puede expresar diferentes tipos de proteínas G es difícil determinar cual 
proteína G es la que media el efecto de una hormona en particular. 
 La presencia de múltiples subunidades αG en una misma célula aumenta la posibilidad que 
un ligando único pueda iniciar una señal a través de más de una proteína efectora. Se han 
descrito muchos ejemplos sobre estas múltiples vías señalizadoras pero los detalles de 
cuales proteínas G y cuales subunidades median estos efectos aun no se conocen. En 
algunas células la modulación de los diferentes efectores acoplados al mismo receptor de 
membrana puede ser distinta a diferentes concentraciones de la hormona o de los receptores 
de membrana. La gran cantidad de posibilidades de combinaciones entre los diferentes tipos 
de subunidades, los tipos de receptores y las proteínas efectoras, capacita a una célula a 
una célula a responder de manera diferente a una misma hormona en comparación con otra 
célula, estableciendo así una diferencia para el control de su función y desarrollo. 
Independientemente de la vía de activación de la αGs, el efecto final de esta será la 
activación de una enzima que se encuentra en la cara citosólica de la membrana celular: la 
adenilato ciclasa, la cual cataliza la conversión de ATP en AMPc, un importante segundo 
mensajero intracelular. 
Los efectos del AMPc son mediados a través de la acción de proteincinasas dependientes 
de AMPc (conocida también como PKA) la cual modifica la actividad de enzimas específicas 
en varios tipos celulares. Las proteincinasas transfieren el fosfato terminal del ATP al grupo 
hidroxilo en los aminoácidos Serina, Treonina y Tirosina en las proteínas que le sirven de 
sustrato. La fosforilación de algunas de estas enzimas incrementa su actividad catalítica, 
mientras que la fosforilación de otras disminuye su actividad. 
Las proteincinasas dependientes de AMPc son proteínas tetraméricas con 2 subunidades 
reguladoras y 2 subunidades catalíticas. En su forma tetramérica esta proteína es inactiva 
catalíticamente hablando, pero la unión del AMPc a las subunidades reguladoras causa la 
separación del tetrámero, lo que libera a las subunidades catalíticas, las cuales son libres en 
este momento para catalizar reacciones de fosforilación. Es importante hacer notar que cada 
unidad reguladora puede fijar 2 moléculas de AMPc en un patrón cooperativo, lo que significa 
que la unión de la primera molécula de AMPc disminuye el Kd para la unión de las 
siguientes. De esta forma, pequeños cambios en el nivel de AMPc citosólico pueden 
provocar cambios grandes en la cantidad de unidades catalíticas disociadas aumentando la 
actividad de la cinasa dependiente de AMPc. 
 
La cascada de cinasas permite la regulación multienzimática y amplifica la señal 
multienzimática 
 
Una cascada metabólica se define como un conjunto de reacciones de fosforilación y 
defosforilación que provocan una amplificación de la señal enviada por una hormona hasta el 
efector final, donde el producto de la primera reacción activa (o inactiva) el paso 
subsiguiente. 
La presencia de una cascada metabólica cumple con el paradigma bioquímico de 
funcionalismo con el mínimo consumo energético, ya que esta en primer lugar ayuda a que 
un grupo de reacciones catalizadas enzimáticamente sean reguladas por un solo tipo de 
molécula. De esta manera por ejemplo, las tres enzimas principales de la cascada de la 
glucogenolisis, la proteincinasa dependiente de AMPc, la glucogenofosforilasa cinasa, y la 
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glucógeno fosforilasa, están todas reguladas directa o indirectamente por el AMPc. En 
segundo lugar la cascada provee de puntos de amplificación de una señal que inicialmente 
es pequeña: Los niveles de Epinefrina en sangre que estimulan la glucogenolisis son muy 
pequeños (10-10 M) ya que su estimulo genera la producción de AMPc en una magnitud de 
10-6 M (una amplificación de 10-4) y esta a su vez aumenta 10 veces la actividad del siguiente 
paso y 240 veces a nivel del efector final (glucógeno fosforilasa). 
 
SISTEMA DE TRASLOCACIÓN DE SEÑAL ACOPLADO A PROTEÍNA G CON 
PRODUCCIÓN DE FOSFOINOSITÓSIDOS, DIACILGLICEROL Y AUMENTO DE CALCIO 
INTRACELULAR COMO SEGUNDOS MENSAJEROS 
 
La mayor parte del Calcio intracelular se encuentra almacenado en el interior de las 
mitocondrias y en el retículo endoplasmático liso. La concentración citosólica del calcio libre 
es alrededor de 0,2 uM. Las ATPasas de Calcio son las encargadas de bombear al mismo 
hacia el exterior celular o hacia el interior de los depósitos, manteniendo así, a este ion en 
concentraciones normales. 
En algunas células, pequeños incrementos en las concentraciones citosólicas de Ca++ 
pueden conducir a muchas respuestas intracelulares, ya que, a estos niveles, el Ca++ se 
comporta como segundo mensajero. En la mayoría de los casos, el aumento de este 
elemento dentro del citosol se debe a un aumento del IP3 (Inositol 1,4,5- Trifosfato). En 
células secretoras como por ejemplo las células β de los islotes de Langerhans, un aumento 
del Ca++ conduce a la exocitosis de las vesículas secretorias y liberación de Insulina. En el 
músculo liso o estriado, un aumento del Ca++ conduce a la contracción. 
Es pertinente en este momento plantear la pregunta : Que eventos producen la elevación del 
Ca++ intracelular ? 
La unión de varios grupos de hormonas a su receptor de membrana inducen a una elevación 
del Ca++ intracelular, el cual proviene, como ya se dijo de diferentes sitios intra y 
extracelulares. Los mecanismos por los cuales se establece una traslocación de la señal 
hacia los efectores que median este aumento de Ca++ se determinaron en los años 80, 
cuando se logro demostrar que dicha elevación de calcio estaba precedida de por la hidrólisis 
de un fosfolípido de membrana, el Fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2). 
La unión de la hormona al receptor es capaz de activar a una proteína de membrana 
perteneciente a la familia de la Proteína G, que en este caso, no activa a la adenilatociclasa, 
sino a otra proteína de membrana denominada Fosfolipasa C, que cataliza la reacción de 
hidrólisis del Fosfatidilinositol 4,5-bifosfato a Diacilglicerol (PIP2) y trifosfato de inositol (IP3), 
compuestos considerados como segundos mensajeros. 
El IP3 puede incrementar las concentraciones citosólicas de Ca++ al activar canales de IP3 
sensibles tanto en la membrana celular como en las membranas mitocondriales y del retículo 
endoplasmático. Estos canales están constituidos por cuatro subunidades idénticas entre sí, 
las cuales poseen un sitio de unión al IP3 situado a nivel del extremo aminoterminal de la 
proteína. El diacilglicerol como segundo mensajero puede activar por un lado el canal de 
Calcio situado en la membrana plasmática y por el otro lado a la Proteinquinasa C, que se 
encuentra fijada en la cara citosólica de la membrana y cataliza la fosforilación de muchos 
sustratos intracelulares, incluyendo enzimas. Una vez que por medio de los mecanismos ya 
descritos aumenta el Ca++ intracelular, una proteína, la Calmodulina, puede intervenir 
también en la traslocación de esta señal. 
Las hormonas y su mecanismo de acción 
La Calmodulina, una proteína pequeña citoplasmática de 148 aminoácidos es la encargada 
de mediar muchos de los efectos del Calcio. Cada molécula de Calmodulina puede ligar 
cuatro iones de Calcio en un patrón cooperativo, es decir, que la unión del primer ion Calcio 
favorece la unión del resto de los iones.Dicha unión es bastante específica, ya que los sitios 
de unión para el calcio están representados por residuos de ácido glutámico, ácido aspártico 
y Asparagina, cuyas cadenas laterales pueden establecer uniones iónicas con este elemento. 
Una vez que el Ca++ ocupa sus sitios, la proteína sufre un cambio mayor conformacional en 
su estructura tridimensional caracterizado por la formación de lazos en los sitios de unión al 
Ca++ y conformación α- helicoidal en el resto del esqueleto de la proteína, lo que le permite a 
la misma activar enzimas al formar complejos con ellas (Por ejemplo cinasas dependientes 
de Calmodulina). Debido a que la unión Ca++ - Calmodulina es cooperativa, pequeños 
cambios en la concentración de Ca++ producen cambios muy grandes en el nivel de 
Calmodulina activa, con amplificación de la señal originada primariamente. 
Una estimulación continuada por parte de la hormona puede depletar los depósitos 
intracelulares de Calcio en muy pocos minutos, el mantenimiento de niveles elevados del ion 
necesita de un mecanismo que transporte el calcio a través de la membrana al interior 
celular. Hay evidencia que sugiere que este evento está mediado por el 1,3,4,5-inositol 
tetrafosfato, el cual se forma por la fosforilación del IP3 gracias a una cinasa especifica. 
 
SISTEMA DE TRASLOCACIÓN DE SEÑAL DEPENDIENTE DE RECEPTORES CON 
ACTIVIDAD DE GUANILATO CICLASA 
 
El GMPc es una molécula señalizadora intracelular de muy amplia distribución y que es 
capaz de regular canales iónicos, la concentración de AMPc (al regular la actividad de 
fosfodiesterasas) y la actividad de proteincinasas. La síntesis de GMPc a partir del GTP es 
llevada a cabo a partir de una familia de enzimas que reciben el nombre genérico de 
guanilato ciclasas y que a su vez puede ser dividida en dos grandes sub-familias (en 
mamíferos) : La primera sub-familia comprende receptores de membrana que contienen en 
su porción citosólica un dominio con actividad tipo guanilato ciclasa; dicho de otra 
manera, este tipo de receptor también es una enzima como ocurre por ejemplo 
 
 Fig. 17 Características generales de las proteínas 
con actividad intrínseca de Guanilato ciclasa. La 
figura A muestra un receptor de membrana en cuyo 
segundo dominio citoplasmático tiene la capacidad 
de catalizar la conversión de GTP en GMPc en 
presencia de una señal generada por una hormona. 
Este tipo de receptor posee también un dominio 
regulador que tiene actividad tipo proteincinasa y un 
dominio extracelular que tiene como función unir a la 
hormona. La figura B muestra la forma más conocida 
y típica de guanilato ciclasa, es decir, una enzima 
intracelular que posee dos dominios, uno catalítico, 
donde reside la capacidad de ciclasa y otro activador, 
donde se encuentra un grupo Hemo. En este caso, 
una molécula activadora como el óxido nítrico, puede 
unirse al grupo hemo y provocar cambios 
conformacionales en la enzima que favorezcan la 
producción de GMPc a expensas del GTP. 
 
Domio de
unión a la
hormona
Dominio con
actividad tipo
proteincinasa
Dominio con
actividad tipo
Guanilatociclasa
Dominio de
unión al hemo
Dominio
Catalítico
A B
Membrana pasmática
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con el receptor para insulina que posee actividad enzimática tipo tirosincinasa. Estos 
receptores son activados por hormonas tipo peptídicas como el factor natriurético atrial 
(FNA) y generan GMPc como segundo mensajero. La segunda sub-familia comprende a un 
grupo de enzimas de localización citosólica que forman estructuras heterodiméricas que 
contienen al hemo como grupo prostético y son activadas por agentes vasodilatadores como 
el Nitroprusiato de sodio y la nitroglicerina. El activador biológico mas conocido de estas 
enzimas es el óxido nítrico (EDRF) que se une a nivel del grupo hemo de la misma 
provocando cambios conformacionales que aumentan su actividad, generándose cantidades 
elevadas de GMPc que finalmente median la relajación de la musculatura lisa que conducen 
a vasodilatación de arterias y venas. Este segundo grupo de guanilato ciclasas serán 
estudiadas profundamente en el capítulo que versa sobre las bases moleculares de la 
hipertensión arterial. La figura 17 muestra las características estructurales generales de estos 
grupos de enzimas. 
 
 
RECEPTORES DE MEMBRANA CON ACTIVIDAD DE GUANILATO CICLASA 
 
El primer receptor de membrana con actividad de guanilato ciclasa en ser descubierto, 
purificado y clonado fue el receptor tipo guanilato ciclasa del espermatozoide de la anémona 
marina, cuyo ligando natural es un péptido secretado por el ovocito de la anémona hembra. 
Posteriormente, el ADNc preparado a partir del ARNm de este receptor se usó como sonda 
para identificar y aislar los receptores humanos acoplados a guanilato ciclasa, siendo el 
receptor GC-A el primero en ser identificado y posteriormente los receptores GC-B y GC-C. 
Estudios posteriores demostraron que el GC-A es el receptor para el factor natriurético atrial 
(FNA), el GC-B es el receptor para el péptido natriurético tipo C y el GC-C es un receptor 
candidato para enterotoxinas estables al calor secretadas por bacterias (Tabla 6). 
 
Características estructurales 
 
Todos los receptores de este tipo comparten una serie de características comunes. El peso 
molecular de casi todos están en el rango entre 110 - 180 kD presentando 3 dominios bien 
definidos : uno extracelular o de unión a la hormona, otro trasmembrana y un tercero 
intracitoplasmático (Fig.17). 
 
 
Tabla 6 
Diferentes formas de Guanilato ciclasa 
 
Tipo de Guanilato ciclasa 
 
Localización celular Molécula reguladora 
GC de retina Membrana plasmática Ca++/recoverina 
GC de anémona de Mar Membrana plasmática Péptidos del ovocito 
GC-A Membrana plasmática PNA/ATP 
GC-B Membrana plasmática PNC/ATP 
GC-C Membrana plasmática Enterotoxinas estables 
al calor 
 
Las hormonas y su mecanismo de acción 
 
 Dominio extracelular o de unión a la hormona 
 
Esta es la región más divergente dentro de esta familia lo cual es un hecho de esperar 
debido a que la conformación estructural primaria y terciaria debe ser diferente en cada 
receptor debido a la especificidad que este debe mostrar para su ligando específico, esto 
implica, en primer lugar, aminoácidos diferentes en estos dominios y, como consecuencia de 
esto, una conformación tridimensional diferente en cada sitio de unión con la hormona. Sin 
embargo, a pesar de este hecho, esta es una zona bastante conservada para un mismo tipo 
de receptor pero entre especies diferentes. Por ejemplo, existe un 95 % de homología entre 
los receptores GC-A de rata, ratón y humano. 
Todos estos receptores tienen sitios potenciales para glucosilación ( 6 en el GC-A de rata y 4 
en el humano) y una región rica en cisteína, pero aun no esta claro si éstas se utilizan para 
formar puentes disulfuro o si intervienen directamente en la unión del receptor con la 
hormona. 
 
Dominio trasmembrana 
 
Esta formada por una cadena sencilla de aminoácidos dispuesta en forma de una alfa hélice 
que cruza una sola vez la membrana plasmática. Este dominio es muy conservado ya que 
entre el GC-A y el GC-B solo existe una diferencia de 5 aminoácidos (la región tiene 21 
aminoácidos en total). Este dominio es mas divergente en el GC-C ya que solo coinciden con 
el GC-A o el GC-B solo 3 de los 21 aminoácidos. 
 
Dominio homólogo a proteincinasa 
 
Este dominio esta constituido por una secuencia de 250 aminoácidos y es extremadamente 
parecido al mismo dominio del receptor para factor de crecimiento derivado de plaquetas 
(PDGF). Al comparar este dominio entre los diferentes receptores (GC-A, B y C) se ha 
encontrado que existe una secuencia de 30 aminoácidos llamada dominio “no variable” en la 
cual estos aminoácidos además de ser idénticos ocupan la misma posición relativa dentro de 
la molécula. A pesar de este gran parecido con enzimas tipo proteincinasas hasta ahora no 
se ha evidenciado actividad enzimática tipo cinasa dentrode la molécula del receptor tipo 
guanilato ciclasa. Cuando se produce la delección de esta región en el GC-A por ejemplo, el 
receptor conserva su capacidad de unión con el PNA y su actividad de guanilato ciclasa, pero 
aparentemente, tanto en presencia como en ausencia del ANP parece estar 
constitutivamente activo, por lo que se especula que este dominio puede regular la actividad 
del receptor de manera que cuando esta libre no se observa actividad de guanilato ciclasa. 
 
 Dominio con actividad de guanilato ciclasa 
 
Esta región está extremadamente conservada entre las diferentes formas de receptores (GC-
A,B,C) e inclusive entre especies. La porción carboxilo terminal de este segmento contiene la 
secuencia de aminoácidos responsable de la actividad de ciclasa (los últimos 293 
aminoácidos en el receptor GC-A). Esta región es homóloga a dos dominios internos en la 
molécula del receptor tipo guanilato ciclasa de cerebro de vaca e inclusive al de otras 
enzimas con actividad de guanilato ciclasa. 
Dr. Valmore Bermúdez Pirela 
Los estudios mas recientes sugieren que la función de ciclasa aumenta cuando el receptor 
dimeriza con otro de la misma clase, ocurriendo algo muy parecido a lo que pasa con el 
receptor para factor de crecimiento epidermal, en el cual, la interacción de dos receptores 
forma un homodímero en el cual la actividad enzimática aumenta entre 50 - 100 veces 
(Fig.18). 
 
Fig. 18 En esta gráfica se puede apreciar la 
capacidad de dimerización que tiene este tipo de 
receptores, lo cual es un hecho bastante común a 
nivel de receptores de membrana. Este proceso 
está íntimamente involucrado con la 
autofosforilación del receptor a través de la 
actividad intrínseca de proteincinasa del receptor. 
Aparentemente, para que la catálisis sea máxima 
se necesita la presencia del dímero, ya que, 
secuencias de aminoácidos específicas de cada 
monómero son fundamentales para su función. 
 
 
MECANISMOS DE REGULACIÓN DE LOS RECEPTORES DE MEMBRANA CON 
ACTIVIDAD DE GUANILATO CICLASA 
 
Es bien conocido el hecho que el ATP potencia la activación del CG-A mediada por el PNA, 
al menos, en preparados de membrana plasmática. De esta manera, los cambios en la 
concentración intracelular de ATP pueden modular la activación de este tipo receptor 
mediada por su ligando. 
La activación del CG-A es dependiente tanto del ligando como del ATP ya que ninguno de 
los dos activa individualmente (de forma significativa) al CG-A. El papel del ATP dentro del 
contexto de la trasducción de la señal no parece ser el de servir de sustrato para la 
transfosforilación de receptores. La eficacia del ATP de mediar la activación hecha por el 
ANP aparentemente radica en el grado de hidrofobicidad del fosfato -γ del ATP ya que 
análogos del ATP no hidrolizables ( y que no activan receptores ATP dependientes tipo 
tirosincinasa como el receptor de la insulina) como el ATP-γ-S y el ATP-γ-nitrofenil no activan 
receptores tipo tirosincinasa pero si a los receptores tipo guanilato ciclasa, inclusive con una 
mayor eficacia que el ATP. 
La identidad del sitio de unión al ATP aún no se ha determinado de manera inequívoca. La 
activación del GC-A por el ATP y PNA es sensible a una serie de elementos como iones 
metálicos, detergentes y procedimientos de lavado, por lo que se ha especulado que la parte 
del receptor que une al ATP es una proteina accesoria separada del mismo. Por otro lado, la 
homología que existe entre el dominio tipo proteincinasa del receptor con otras 
proteincinasas de tipo intracelular ha llevado a dos investigadores, Chinkers y Garbers a 
proponer que este dominio contiene el sitio de unión regulador dependiente de ATP. Esta 
proposición tiene también como soporte el hecho que el ATP disminuye la capacidad de 
unión del receptor GC-A con el ANP. 
Cuando se analiza la estructura de las Guanilato ciclasas citosólicas se puede observar que 
están constituidas por dos subunidades que forman un heterodímero, una denominada α y 
otra β que aseguran, en conjunto, una máxima actividad de la enzima. Este hecho, unido a la 
evidencia que los receptores GC-A pueden dimerizar, hace pensar que uno de los posibles 
P O 4P O 4
Las hormonas y su mecanismo de acción 
mecanismos de regulación es a través del proceso de dimerización. Todo esto, junto con la 
posibilidad que el dominio tipo proteincinasa sea un regulador negativo del receptor ha 
servido para que Stephen K., F. Wong y L. Garbers propusieran que en estado de reposo el 
receptor puede existir como monómeros o como dímeros sin actividad de guanilato ciclasa 
apreciable. Cuando el PNA se une al receptor ocurren cambios conformacionales en el 
mismo que provocan la activación del dominio tipo proteincinasa con fosforilación del 
receptor a expensas del ATP, trayendo como consecuencia, la activación de los receptores 
por dimerización (Con activación del dominio de ciclasa y síntesis de GMPc) y 
posteriormente, disminución de la afinidad del receptor por el ANP como consecuencia del 
mismo proceso de autofosforilación del receptor, hecho que provoca la desensibilización del 
mismo y finalización de la estimulación del receptor por su ligando (Fig.19). 
 
Fig.19 En este panel puede apreciar la 
activación y desensibilización del 
receptor GC-A en conjunto y como la 
molécula de ATP regula la actividad del 
mismo. Para mas detalles ver el texto. 
 
 
 
 
 
 
 
 
SISTEMA DE TRASLOCACIÓN DE SEÑAL DEPENDIENTE DE RECEPTORES CON 
ACTIVIDAD DE TIROSINCINASA O DE TIROSINFOSFATASA 
 
La regulación del crecimiento y la división celular por señales extracelulares (hormonas) es 
actualmente el mayor campo en la investigación bioquímica. Dentro de esta área han 
recibido una notable atención las vías de señalización intracelular que son estimuladas de 
manera temprana en el fenómeno de la mitogénesis. Los mayores avances en esta línea se 
han hecho a nivel de la activación de enzimas a través de un mecanismo de modificación 
covalente mediante la fosforilación de residuos de tirosina y desde el punto de vista histórico 
se puede decir, que de manera clásica, este es un mecanismo que ha sido asociado a un 
grupo de hormonas mas o menos heterogéneo denominadas “factores de crecimiento” 
debido a los efectos que promueven a nivel celular (fig.20). 
Fig. 20 Los aminoácidos Serina, Treonina y Tirosina tienen 
características estructurales especiales que les permiten ser 
aminoácidos claves en la regulación de la actividad enzimática por 
modificación covalente. La característica mas importante es la 
presencia de grupos hidroxilo que participan en el establecimiento 
de enlaces covalentes con grupos fosfato para formar fosfotirosina, 
fosfotreonina o fosfoserina, cambiando la disposición espacial de 
dominiois importantes para la actividad de enzimas reguladas a 
través de este mecanismo. Estos aminoácidos son de particular 
importancia en el mecanismo de acción insulínico ya que el 
segundo nivel de acción de ésta se basa en una cascada de 
fosforilación en los aminoácidos serina y treonina y el primer nivel 
en fosforilaciones en el aminoácido tirosina. 
PO4PO4
PO4 PO4
ATP
ADP
PO4PO4
PO4 PO4
ATP
ADP
GTP GMPc
PO4PO4
PO4 PO4
PNA
C H 2 C H
N H 3
C O O -
O H
C H 2 C H
N H 3
C O O -O H
S e rin a
C H 3 C H C H
N H 3
C O O -
O H T re o n in a
T iro s in a
Dr. Valmore Bermúdez Pirela 
 
Los receptores para este tipo de hormonas exhiben capacidad intrínseca de tirosincinasa, es 
decir, también se comportan como enzimas, autofosforilándose, a expensas del ATP en 
residuos de tirosina pudiendo fosforilar al mismo tiempo a otros sustratos intracelulares, 
generalmente proteínas, que se comportan como segundos mensajeros (Fig.21). 
 La estimulación de este tipo de receptor cumple los mismo mecanismos básicos que se han 
estado analizando para otras hormonas, por lo que la unión de la hormona con el receptor 
provoca cambios conformacionales en este último que son los responsables de la generación 
de segundos