Descarga la aplicación para disfrutar aún más
Lea materiales sin conexión, sin usar Internet. Además de muchas otras características!
Fibrosis quistica
Andrea Jaramillo
Compartir
Vista previa del material en texto
http://booksmedicos.org Fibrosis Quística A. Salcedo Posadas M. D. García Novo (Editores) Internet: http://www.diazdesantos.es E-mail: ediciones@diazdesantos.es © A. Salcedo Posadas y M. D. García Novo, 1998 Reservados todos los derechos. «No está permitida la reproducción total o parcial de este libro, ni su tratamiento informático, ni la transmisión de ninguna forma o por cualquier medio, ya sea electrónico, mecánico, por fotocopia, por registro u otros métodos, sin el permiso previo y por escrito de los titulares del Copyright.» Ediciones Díaz de Santos, S. A. Juan Bravo, 3-A. 28006 Madrid España ISBN: 978-84-7978-368-6 Depósito legal: M. 27.447-1998 Impresión: Fernández Ciudad, S. L. Madrid http://www.diazdesantos.es mailto:ediciones@diazdesantos.es AGRADECIMIENTOS A lo largo de estos años de trabajo con enfermos afectos de Fibrosis Quística hemos constatado la necesidad de divulgar en el ámbito sanitario los conocimientos sobre esta enfermedad en la que en los últimos años se han generado grandes avan- ces. Esto ha constituido el objetivo de la realización de este libro. Para ello se ha llevado a cabo una puesta al día de muchos de los aspectos rela- cionados con la Fibrosis Quística mediante la colaboración de un grupo de profesio- nales expertos en esta materia que han querido sumarse a la consecución de esta obra. Agradecemos a todos estos especialistas y compañeros la dedicación y el entu- siasmo con el que han colaborado. También queremos agradecer a los Laboratorios Roche su participación en la publicación de este libro, resaltando el apoyo continuado en la difusión y mejor com- prensión de esta enfermedad. Deseamos que este esfuerzo, siempre estimulado por los enfermos que tanto nos han enseñado y motivado y por las diferentes asociaciones de afectados, de el fruto que todos esperamos. Y a ellos, a nuestros enfermos, con el fin de mejorar su bienestar y su calidad de vida, va dedicado este libro. iii AUTORES María Dolores Acuña Quirós Sección de Gastroenterología y Nutrición Unidad de Fibrosis Quística Hospital Infantil Niño Jesús, Madrid María del Carmen Antelo Landeira Unidad de Neumología Pediátrica y FQ Hospital Infantil La Paz, Madrid Juana Balanza Soriano Servicio de Psiquiatría Hospital General, Guadalajara Antonio Baño Rodrigo Sección de Cardiología Unidad de Fibrosis Quística Hospital Infantil Niño Jesús, Madrid María Isabel Barrio Gómez de Agüero Unidad de Neumología Pediátrica y FQ Hospital Infantil La Paz, Madrid Javier Benítez Ortiz Servicio de Genética Fundación Jiménez Díaz, Madrid Teresa Berrocal Frutos Servicio de Radiodiagnóstico Hospital Infantil La Paz, Madrid Carlos Bravo Masgoret Servicio de Neumología Hospital Valí d'Hebrón, Barcelona Sira Carrasco Gandía Servicio de Gastroenterología y Nutrición Unidad de Fibrosis Quística Hospital Infantil La Paz, Madrid Teresa Casals Senent Departamento de Genética Molecular Instituí de Recerça Oncológica Hospital Duran y Reynals Hospitalet del Llobregat, Barcelona José Castillo Calcerrada Unidad de Fisioterapia Unidad de Fibrosis Quística Hospital Infantil Niño Jesús, Madrid Nicolás Cobos Barroso Unidad de Neumología Pediátrica y FQ Hospital Materno Infantil Valí d'Hebrón, Barcelona María Teresa Conde Gómez Sección de Gastroenterología y Nutrición Unidad de Fibrosis Quística Hospital Infantil Niño Jesús, Madrid Ana Costilla García Departamento de Enfermería Unidad de Fibrosis Quística Hospital Infantil Niño Jesús, Madrid Francisco Javier Dapena Fernández Unidad de Fibrosis Quística Hospital Virgen del Rocío, Sevilla María Teresa Escalera Santos Sección de Gastroenterología y Nutrición Unidad de Fibrosis Quística Hospital Infantil Niño Jesús, Madrid Héctor Escobar Castro Unidad de Fibrosis Quística Hospital Ramón y Cajal, Madrid Amparo Escribano Montaner Unidad de Neumología Infantil y FQ Hospital Clínico, Valencia Francisco Espejo López Unidad de Genética Molecular Servicio de Bioquímica Hospital La Paz, Madrid Víctor Manuel Fernández Soria Servicio de Inmunología Hospital 12 de Octubre, Madrid V María Josefa Ferreiro Alvarez Servicio de Neumología Clínica Puerta de Hierro, Madrid Juan Ferrer Calvete Sección de Gastroenterología y Nutrición Unidad de Fibrosis Quística Hospital La Fe, Valencia Pablo Ferrer González Sección de Gastroenterología y Nutrición Unidad de Fibrosis Quística Hospital La Fe, Valencia Gloria García Hernández Sección de Neumología y Alergia Infantil Unidad de Fibrosis Quística Hospital 12 de Octubre, Madrid María Dolores García Novo Sección de Gastroenterología y Nutrición Unidad de Fibrosis Quística Hospital Infantil Niño Jesús, Madrid María Angeles García Teresa Unidad de Ventilación Mecánica a Domicilio Cuidados Intensivos Pediátricos Hospital Infantil Niño Jesús, Madrid Cristina Garfia Castillo Servicio Medicina Aparato Digestivo Hospital 12 de Octubre, Madrid Rosa María Girón Moreno Servicio de Neumología Unidad de Fibrosis Quística Hospital de la Princesa, Madrid Rafael Lama Martínez Servicio de Neumología Hospital Reina Sofía, Córdoba Rosa Lama More Unidad de Nutrición Servicio de Gastroenterología y Nutrición Hospital Infantil La Paz, Madrid Teresa Lázaro-Carrasco de la Fuente Servicio de Neumología Clínica Puerta de Hierro, Madrid Santos Liñán Cortés Unidad de Neumología Pediátrica y FQ Hospital Materno Infantil Vall d'Hebrón, Barcelona Luis Máiz Carro Unidad de Fibrosis Quística Hospital Ramón y Cqjal, Madrid Javier Manzanares López-Manzanares Sección de Gastroenterología Pediátrica Unidad de Fibrosis Quística Hospital Materno Infantil 12 de Octubre, Madrid María del Carmen Martínez Carrasco Unidad de Neumología Pediátrica y FQ Hospital Infantil La Paz, Madrid María Josefa Martínez Gómez Sección de Gastroenterología y Nutrición Unidad de Fibrosis Quística Hospital Infantil Niño Jesús, Madrid María Miralles Molina Servicio de Radiodiagnóstico Hospital Materno Infantil 12 de Octubre, Madrid Jesús Molano Mateos Unidad de Genética Molecular Servicio de Bioquímica Hospital La Paz, Madrid Pilar Morales Marín Servicio de Neumología Hospital La Fe, Valencia Pablo Morales Pérez Servicio de Inmunología Hospital 12 de Octubre, Madrid María Angeles Neira Rodríguez Sección de Neumología Unidad de Fibrosis Quística Hospital Infantil Niño Jesús, Madrid vi Virginia Nunes Martínez Departamento de Genética Molecular Instituí de Recerga Oncológica Hospital Duran y Reynals Hospitalet del Llobregat, Barcelona Manuel Pajarón de Ahumada Unidad de Fibrosis Quística Sección de Neumología Hospital Virgen de la Arrixaca, Murcia Yolanda Pallardó Calatayud Servicio de Radiología Hospital Clínico, Valencia Federico Pazos Ruiz-Mateos Servicio de Rehabilitación Unidad de Fibrosis Quística Hospital Infantil Niño Jesús, Madrid Consuelo Pedrón Giner Sección de Gastroenterología y Nutrición Unidad de Fibrosis Quística Hospital Infantil Niño Jesús, Madrid Javier Pérez Frías Sección de Neumología Infantil Unidad de Fibrosis Quística Hospital Carlos Haya, Málaga Estela Pérez Ruiz Sección de Neumología Infantil Unidad de Fibrosis Quística Hospital Carlos Haya, Málaga Ana Sáenz de Urturi Sección de Gastroenterología y Nutrición Unidad de Fibrosis Quística Hospital Infantil Niño Jesús, Madrid Antonio Salcedo Posadas Sección de Neumología Unidad de Fibrosis Quística Hospital Infantil Niño Jesús, Madrid Rafaela Sánchez Simón-Talero Servicio de Neumología Hospital Reina Sofía, Córdoba Manuel Sánchez-Solís de Querol Unidad de Fibrosis Quística Sección de Neumología Hospital Virgen de la Arrixaca, Murcia Javier San Sebastián Cabasés Unidad de Psiquiatría Infanto-Juvenil Hospital Ramón y Cajal, Madrid Adolfo Sequeiros González Sección de Neumología Unidad de Fibrosis Quística Hospital Infantil Niño Jesús, Madrid JosepSirvent Gómez Unidad de Neumología Pediátrica y FQ Complejo Hospitalario Juan Canalejo, La Coruña José Ramón Villa Asensi Sección de Neumología Unidad de Fibrosis Quística Hospital Infantil Niño Jesús, vii ABREVIATURAS DE FUNCIÓN PULMONAR VC o CV: Capacidad vital FEF25.76: Flujo espiratorio medio entre el 25% y 75% de la FVC FVC o CVF: Capacidad vital forzada MEF26: Flujo espiratorio máximo al 25% de la FVC MEF50: Flujo espiratorio máximo al 50% de la FVC MEF75: Flujo espiratorio máximo al 75% de la FVC PEFR: Flujo espiratorio máximo RV o VR: Volumen residual TLC o CPT: Capacidad pulmonar total VEMS o FEV1: Volumen espiratorio forzado en el primer segundo Vmax FRC: Flujo espiratorio máximo al volumen de capacidad residual funcional viii ÍNDICE PRÓLOGO INTRODUCCIÓN Fibrosis Quística: Del Ayer al Hoy .................................................................................1 Resumen Histórico: Los Primeros Cincuenta Años ...................................................1 Contribución de la Genética Molecular .....................................................................2 Situación Actual: Nuevas Terapias .............................................................................4 Nuevas Terapias sujetas a Investigación ...................................................................4 Bibliografía ...................................................................................................................6 SECCIÓN 1: BIOLOGÍA Y GENÉTICA MOLECULAR Capítulo 1. Identificación, Estructura y Expresión del Gen CFTR............................11 Introducción .............................................................................................................11 La Información Genética .........................................................................................11 Estructura de los Ácidos Nucleicos .....................................................................12 Los Genes y el Flujo de Información ...................................................................13 El Extraordinario Poder de la Tecnología del ADN ..................................................15 El Clonaje de un Gen ................................................................................................. 16 El Paseo Cromosómico permite Estudiar Grandes Regiones de ADN................ 18 Identificación del Gen de la FO................................................................................. 19 Expresión del Gen FO ............................................................................................. 23 El Gen FQ puede Sufrir Mutaciones ................................................................... 24 Bibliografía ................................................................................................................. 24 Capítulo 2. Regulador de la Conductancia Transmembrana de la FO..................... 27 Flujo de Electrolitos en los Epitelios afectados en la FO ........................................ 27 Canales y Transportadores ........................................................................................ 28 Estructura y Regulación del Canal CFTR ................................................................. 29 La CFTR como Regulador de otros Canales Iónicos ............................................. 30 La Superfamilia de Genes ABC................................................................................. 31 Conclusión ............................................................................................................... 32 Bibliografía................................................................................................................. 32 Capítulo 3. Análisis de las Mutaciones del Gen. Relación Fenotipo/Genotipo . . . 35 Mutaciones en CFTR ................................................................................................ 35 Nomenclatura de las Mutaciones ........................................................................... 36 Métodos de Detección de Mutaciones .................................................................... 37 ix https://booksmedicos.org Correlación Genotipo/Fenotipo .................................................................................38 Gen Modulador ...........................................................................................................41 Bibliografía ..................................................................................................................41 Capítulo 4. Detección de Portadores. Screening Poblacional .................................45 Estudios Moleculares en Familias con FO ................................................................45 El Gen FO.....................................................................................................................45 Protocolo......................................................................................................................46 Estudios Poblacionales ...............................................................................................47 Estudios en Cascada ................................................................................................48 Conclusiones................................................................................................................48 Bibliografía ..................................................................................................................48 SECCIÓN 2: PATOLOGÍA RESPIRATORIA Capítulo 5. Inflamación Crónica de la Vía Aérea. Respuesta Inmune .....................53 Inflamación..................................................................................................................54 Papel de los Neutrófilos en la Inflamación .........................................................54 Sistemas Antioxidantes .........................................................................................56 Infección ......................................................................................................................57 Relación Inflamación-Infección ..............................................................................57 Experiencia Personal .................................................................................................58 Bibliografía ..................................................................................................................60 Capítulo 6. Infección Respiratoria: Gérmenes más Frecuentes .................................61 Cronología de las Infecciones.....................................................................................61 Infecciones Bacterianas .............................................................................................62 Staphylococcus Aureus ........................................................................................62 Haemophilus Influenzae ......................................................................................62 Burkholderia Cepacia ............................................................................................63 Pseudomonas Aeruginosa ...................................................................................63 Bibliografía ..................................................................................................................65 Capítulo 7. Papel de otros Patógenos Respiratorios: Hongos, Micobacterias y Virus .....................................................................................................67 Hongos ........................................................................................................................67 Aspergillus Fumigatus ..........................................................................................67 Candida Álbicans ................................................................................................71Micobacterias ............................................................................................................72 Virus ..........................................................................................................................77 Bibliografía ..................................................................................................................79 https://booksmedicos.org Capítulo 8. Patología Respiratoria: Clínica y Seguimiento ................................... 83 Historia Clínica ................................................................................................. 83 Exploración ....................................................................................................... 83 Radiodiagnóstico............................................................................................... 85 Función Pulmonar............................................................................................. 85 Microbiología .................................................................................................. 89 Control y Seguimiento ....................................................................................... 89 Bibliografía ....................................................................................................... 90 Capítulo 9. Complicaciones Respiratorias más Frecuentes ................................ 93 Aspergilosis Broncopulmonar Alérgica ............................................................ 93 Sepsis Pulmonar................................................................................................ 93 Neumotórax .................................................................................................... 95 Hemoptisis ...................................................................................................... 96 Atelectasia ...................................................................................................... 97 Fracaso Respiratorio ....................................................................................... 98 Bibliografía........................................................................................................ 99 Capítulo 10. Tratamiento de la Afectación Respiratoria ................................... 101 Medidas Preventivas ...................................................................................... 101 Control Periódico......................................................................................... 101 Tabaco ...................................................................................................... 101 Vacunaciones ............................................................................................ 101 Control de la Infección Respiratoria............................................................ 101 Tratamiento de la Obstrucción Bronquial ...................................................... 102 Fisioterapia Respiratoria ............................................................................ 102 Broncodilatadores Inhalados ...................................................................... 102 Modificadores de las Características del Esputo .......................................... 102 Tratamiento de la Infección Pulmonar .......................................................... 103 Staphylococcus Aureus ............................................................................. 103 Haemophüus Influenzae ........................................................................... 104 Pseudomonas Aeruginosa .......................................................................... 104 Otros Gérmenes .......................................................................................... 105 Tratamiento de la Inflamación ........................................................................ 105 Corticoides ................................................................................................ 105 Antiinflamatorios no Esteroideos................................................................ 106 Otras Medidas ................................................................................................. 106 Gammaglobulinas....................................................................................... 106 Oxigenoterapia. Ventilación Nasal ............................................................. 106 Bibliografía...................................................................................................... 106 xi https://booksmedicos.org SECCIÓN 3: TERAPIA FÍSICA Capítulo 11. Aspectos Anatomo-Funcionales y Clínicos de la Terapia Física ...111 Fisioterapia ...............................................................................................................111 Objetivos.................................................................................................................... 111 Conceptos Anatomo-Funcionales ......................................................................... 112 Valoración del Paciente ......................................................................................... 114 Bibliografía................................................................................................................ 115 Capítulo 12. Fisioterapia .............................................................................................117 Tratamiento............................................................................................................... 117 Descripción de las Técnicas................................................................................ 117 Tratamiento de la Cifosis Dorsal ............................................................................. 124 Fisioterapia en Pacientes Trasplantados de Pulmón y Corazón ........................... 124 Contraindicaciones de la Fisioterapia .................................................................. 125 Ejercicio Físico .......................................................................................................... 125 Conclusiones ............................................................................................................. 125 Bibliografía................................................................................................................ 126 Capítulo 13. Terapia Inhalada en Fibrosis Quística ................................................127 Nebulización ............................................................................................................. 131 Nebulizadores Ultrasónicos ................................................................................ 131 Nebulizadores Tipo Jet........................................................................................ 132 Equipos de Nebulización .................................................................................... 132 Factores que Afectan al Rendimiento del Nebulizador .................................... 135 Mantenimiento de los Sistemas de Nebulización.............................................136 Humidificación ....................................................................................................... 137 Tipos de Humidificadores ................................................................................ 138 Bibliografía................................................................................................................ 139 SECCIÓN 4: PATOLOGÍA DIGESTIVA Capítulo 14. Fisiopatología y Clínica de la Afectación Digestiva...........................143 Función de la CFTR en el Tracto Gastrointestinal .................................................143 Anatomía Patológica del Páncreas .......................................................................144 Función Pancreática en la FO..................................................................................144Tracto Gastrointestinal.............................................................................................146 Correlación Genotipo/Fenotipo .............................................................................146 Manifestaciones Clínicas .......................................................................................146 Pruebas Diagnósticas ...............................................................................................147 Detección de la Esteatorrea ..............................................................................147 Evaluación de la Función Pancreática ...........................................................147 Bibliografía................................................................................................................148 xii https://booksmedicos.org Capítulo 15. Complicaciones Digestivas más Frecuentes ...................................... 151 Tracto Gastrointestinal Superior ............................................................................ 151 Orofaringe y Glándulas Salivares ..................................................................... 151 Reflujo Gastroesofágico ..................................................................................... 151 Gastritis y Ulcera Péptica................................................................................... 152 Intestino Delgado y Colon .................................................................................... 152 Íleo Meconial ................................................................................................... 152 Síndrome del Tapón de Meconio .................................................................... 153 Síndrome de Obstrucción Intestinal Distal .................................................... 153 Estreñimiento...................................................................................................... 154 Apendicitis .......................................................................................................... 154 Invaginación ....................................................................................................... 154 Vólvulo ................................................................................................................ 155 Prolapso Rectal ................................................................................................... 155 Colonopatía Fibrosante .................................................................................... 155 Páncreas ................................................................................................................... 155 Pancreatitis.......................................................................................................... 155 Microquistes, Quistes y Cálculos Pancreáticos ................................................. 156 Enfermedades Asociadas ...................................................................................... 156 Intolerancia a Proteínas de Leche de Vaca .................................................... 156 Intolerancia a la Lactosa ................................................................................... 156 Enfermedad de Crohn ....................................................................................... 157 Enfermedad Celíaca ............................................................................................ 157 Infecciones Gastrointestinales .......................................................................... 157 Malignización .......................................................................................................... 157 Bibliografía............................................................................................................... 158 Capítulo 16. Tratamiento de la Afectación Digestiva .......................................... 161 Alteraciones de la Digestión ................................................................................... 161 Insuficiencia Pancreática Exocrina.................................................................... 161 Sugerencias para la Dosificación de los Enzimas Pancreáticos...................... 165 Directrices para el Tratamiento con Enzimas Pancreáticos ............................ 166 Prolapso Rectal ................................................................................................... 166 Alteraciones de la Absorción ............................................................................... 166 Alteraciones de la Motilidad ................................................................................... 167 Reflujo Gastroesofágico...................................................................................... 167 Síndrome de Obstrucción del Intestino Delgado Distal ................................... 168 Íleo Meconial .................................................................................................... 16 9 Alteraciones Iatrogénicas de las Funciones Gastrointestinales .......................... 170 Otras Patologías .................................................................................................... 171 Estreñimiento...................................................................................................... 171 Invaginación y Vólvulo ..................................................................................... 171 Apendicitis .......................................................................................................... 171 Enfermedad Ulcerosa Péptica ............................................................................ 172 Bibliografía............................................................................................................... 172 xiii https://booksmedicos.org Capítulo 17. Afectación Hepática ...............................................................................175 Patogénesis................................................................................................................ 175 Otros Factores Implicados en la Patogénesis Hepática .................................... 177 Prevalencia ............................................................................................................... 178 Factores de Riesgo....................................................................................................178 Formas Clínicas de Presentación .............................................................................179 Colestasis Neonatal ............................................................................................. 179 Hepatomegalia Masiva ..................................................................................... 179 Hepatoesplenomegalia ........................................................................................ 179 Alteraciones de la Vía Biliar Extrahepática .......................................................... 179 Vesícula .............................................................................................................. 179 Vías Biliares ........................................................................................................ 180 Evaluación de la Afectación Hepática .................................................................... 180 Examen Clínico.................................................................................................... 180 Pruebas Bioquímicas de Función Hepática ....................................................... 180 Ultrasonografía Hepática.................................................................................... 180 Gammagrafía Hepática con Tecnecio .............................................................181 Biopsia Hepática ................................................................................................. 181 Tratamiento...............................................................................................................181 Terapia con Ácidos Biliares: Acido Ursodeoxicólico ......................................... 181 Ensayos Clínicos del Tratamiento con Acido Ursodeoxicólico en la FQ . . . .183 Trasplante Hepático ......................................................................................... 184 Terapia Génica Somática de la Hepatopatía ..................................................185 Bibliografía................................................................................................................ 185 SECCIÓN 5: PATOLOGÍA NUTRICIONAL Capítulo 18. Fisiopatología de la Malnutrición en la Fibrosis Quística ............191 Decalaje Ingesta-Necesidades ..................................................................................191 Adaptación Metabólica a la Ingesta Calórica Insuficiente ....................................191 Requerimientos en los Pacientes con FO................................................................192 Valoración del Gasto ..........................................................................................192 Valoración de las Pérdidas..................................................................................195 Ingesta en los Pacientes con FQ .............................................................................195 Etiología de la Disminución del Aporte de Nutrientes ....................................196 Déficit de Ácidos Grasos Esenciales .....................................................................197 Déficit de Micronutrientes .....................................................................................198 Vitaminas Hidrosolubles ...................................................................................198 Vitaminas Liposolubles.......................................................................................198 Oligoelementos ....................................................................................................198 Bibliografía................................................................................................................199 xiv https://booksmedicos.org Capítulo 19. Tratamiento Dietético .........................................................................201 Necesidades de Energía ..........................................................................................201 Proteínas ...................................................................................................................201 Hidratos de Carbono .............................................................................................203 Grasas........................................................................................................................203 Vitaminas Liposolubles ..........................................................................................204 Vitaminas Hidrosolubles y Minerales ...................................................................205 Educación Nutricional .............................................................................................205 Valoración Nutricional .............................................................................................205 Intervención Nutricional .......................................................................................206 Bibliografía ...............................................................................................................207 SECCIÓN 6: OTRAS PATOLOGÍAS Capítulo 20. Afectación Cardíaca............................................................................... 211 Cor Pulmonale ..........................................................................................................211 Fisiopatología ..................................................................................................... 211 Cuadro Clínico..................................................................................................... 212 Radiología ........................................................................................................ 213 Electrocardiograma ............................................................................................ 213 Ecocardiograma ................................................................................................214 Radioisótopos ......................................................................................................216 Tratamiento ......................................................................................................217 Fibrosis Miocárdica ............................................................................................... 217 Bibliografía .............................................................................................................. 218 Capítulo 21. Diabetes, Aparato Reproductor, Fertilidad y Embarazo ................ 221 Diabetes en la FO ..................................................................................................221 Prevalencia...........................................................................................................221 Supervivencia ......................................................................................................222 Patogénesis ......................................................................................................... 222 Pruebas Diagnósticas .......................................................................................222 Clínica ................................................................................................................223 Tratamiento ...................................................................................................... 223 Fertilidad en el Hombre con FO ...........................................................................223 Fertilidad en la Mujer con FO..................................................................................224 Embarazo en la FO ................................................................................................224 Bibliografía .............................................................................................................. 225 Capítulo 22. Otras Patologías Prevalentes ............................................................. 227 Sinusitis y Poliposis Nasal. Mucoceles ............................................................... 227 Sinusitis y Poliposis Nasal................................................................................. 227 Mucocele ............................................................................................................228 https://booksmedicos.org Osteoporosis ............................................................................................................229 Vasculitis (Púrpura) .................................................................................................230 Artropatía ..................................................................................................................231 Artritis .................................................................................................................231 Osteoartropatía Hipertrófica ............................................................................233 Otras Patologías Articulares................................................................................233 Riesgo de Cáncer.......................................................................................................234 Amiloidosis................................................................................................................234 Hipoelectrolemia y Alcalosis Metabólica ...............................................................236 Pérdidas de Cloro y Sodio por Sudor..................................................................236 Pérdidas Gastrointestinales de Clorhídrico ....................................................236Hiperaldosteronismo Secundario ......................................................................236 Golpe de Calor......................................................................................................236 Bibliografía................................................................................................................237 Capítulo 23. Aspectos Psicosociales .......................................................................... 239 Aspectos Psicosociales ..............................................................................................239 La FO desde el Punto de Vista Psiquiátrico ..........................................................240 La Confrontación con la Muerte .........................................................................241 Mecanismos de Adaptación a la Enfermedad .................................................242 Psicopatología en Pacientes con FO y sus Familias ...........................................243 Factores de Riesgo ...............................................................................................244 Psicopatología en los Pacientes ........................................................................245 Psicopatología en las Familias ...........................................................................246 Apoyo Psicológico y Psicosocial. Intervención Psiquiátrica..................................249 Apoyo al Paciente ...............................................................................................250 Apoyo a las Familias ...........................................................................................250 Apoyo a los Equipos Asistenciales y Administrativos ..................................251 Objetivos y Orientaciones Actuales .........................................................................251 Bibliografía................................................................................................................252 Capítulo 24. Fibrosis Quística en Adultos ................................................................ 255 Patología Respiratoria ............................................................................................255 Seguimiento de la Patología Respiratoria .........................................................257 Tratamiento de la Patología Respiratoria ........................................................259 Tratamiento Domiciliario ....................................................................................260 Complicaciones Pulmonares................................................................................261 Otras Patologías Asociadas ......................................................................................265 Poliposis Nasal.....................................................................................................265 Diabetes Mellitus .................................................................................................265 Sistema Reproductor y Embarazo ......................................................................266 Osteoartropatía Hipertrófica ............................................................................266 Afectación Hepática.............................................................................................267 Síndrome de Obstrucción Intestinal Distal ......................................................267 Bibliografía................................................................................................................268 xvi https://booksmedicos.org SECCIÓN 7: DIAGNÓSTICOY SEGUIMIENTO Capítulo 25. Métodos Diagnósticos ....................................................................... 273 Sospecha Clínica .....................................................................................................273 Manifestaciones Respiratorias ...........................................................................273 Afectación Pancreática ........................................................................................273 Afectación Intestinal ...........................................................................................274 Afectación Hepática ........................................................................................... 274 Afectación de las Glándulas Sudoríparas ....................................................... 274 Aparato Reproductor...........................................................................................274 Prueba del Sudor ......................................................................................................275 Diferencia de Potencial Nasal ................................................................................. 277 Pruebas Complementarias para Determinar la Presencia de Malabsorción . . . .277 Pruebas Realizadas con Heces .......................................................................... 277 Pruebas Realizadas con Orina ......................................................................... 278 Determinaciones en Sangre ............................................................................... 278 Determinaciones en Secreción Pancreática .................................................... 278 Diagnóstico Genético............................................................................................... 278 Diagnóstico Neonatal .............................................................................................. 279 Bibliografía ...............................................................................................................280 Capítulo 26. Gammagrafía Pulmonar, TAC de Alta Resolución y Fibrobroncoscopia........................................................................................................ 281 Gammagrafía Pulmonar ......................................................................................... 281 Tomografía Axial Computarizada (TAC) de Alta Resolución ............................. 282 Fibrobroncoscopia ................................................................................................... 286 Bibliografía .............................................................................................................. 288 Capítulo 27. Diagnóstico por la Imagen en la Afectación Digestiva .................... 291 Enfermedad Hepatobiliar........................................................................................ 291 Vesícula ..............................................................................................................292 Colédoco, Conducto Hepático Común y Vía Biliar Intrahepática.................... 293 Enfermedad Hepática ...................................................................................... 295 Enfermedad Pancreática.......................................................................................... 301 Insuficiencia Pancreática (Destrucción) ............................................................ 301 Pancreatitis.......................................................................................................... 302 Quistosis Pancreática ..........................................................................................302 Enfermedad Intestinal ............................................................................................303 Manifestaciones Pre y Neonatales ..................................................................303 Manifestaciones Tardías ..................................................................................307 Bibliografía .............................................................................................................. 311 xvii https://booksmedicos.org Capítulo 28. Scores de Seguimiento.................................................................... 315 Scores de Evaluación Clínica ..........................................................................315Scores para Evaluación de las Exacerbaciones ...............................................319 Scores para el Diagnóstico por la Imagen ........................................................320 Radiografía de Tórax ...................................................................................320 Tomografía Axial Computarizada (TAC) ......................................................322 Gammagrafía Pulmonar ............................................................................323 Pruebas de Función Pulmonar .........................................................................323 Bibliografía.......................................................................................................326 SECCIÓN 8: NUEVAS TERAPIAS Capítulo 29. Trasplante Pulmonar: Experiencia en España ................................331 Indicaciones del Trasplante Pulmonar en la FO: Evaluación y Tratamiento Pretrasplante ....................................................................................................331 Evaluación y Tratamiento Pretrasplante ......................................................331 Perioperatorio y Postoperatorio Inmediatos ......................................................333 Preoperatorio Inmediato ............................................................................334 Intraoperatorio ............................................................................................334 Postoperatorio Inmediato .............................................................................335 Complicaciones Infecciosas tras el Trasplante ..................................................338 Rechazo del Órgano. Efectos Secundarios de la Inmunosupresión. Interacciones Farmacológicas............................................................................339 Inmunosupresión .......................................................................................339 Limitaciones de la Inmunosupresión .........................................................342 Rechazo Agudo y Crónico ..........................................................................342 Bibliografía.......................................................................................................343 Capítulo 30. Tratamiento Antiinflamatorio .......................................................347 Corticosteroides Orales......................................................................................347 Corticosteroides Inhalados................................................................................348 Ibuprofeno .....................................................................................................349 α1-Antitripsina y otras Antiproteasas .............................................................350 Efecto de los Antibióticos .................................................................................351 Bibliografía.......................................................................................................351 Capítulo 31. Terapia sobre el Transporte de Iones ............................................353 Fisiopatología del Transporte Iónico en el Epitelio Pulmonar ...........................353 La corrección del Defecto de Plegado de la Proteína CFTR AF508 restaura el Transporte de Cloro dependiente de AMPc..................................355 Estimulación Farmacológica de la Secreción del Cloro en la FO .....................355 Activación de los Canales CFTR Mutados ...................................................356 xviii https://booksmedicos.org Estimulación de los Canales del Cloro Reguladores Exteriores (ORCC) y Canales de Cloro Ca2+ Dependientes .................................................................357 Estrategias para Corregir la Hiperabsorción de Sodio en el Epitelio Pulmonar ...........................................................................................357 Bibliografía ...............................................................................................................358 Capítulo 32. Tratamiento Enzimático: DNasa, Gelsolina ...................................... 361 DNasa........................................................................................................................362 Datos Históricos .................................................................................................362 Características Fisicoquímicas ..........................................................................362 Ensayos Clínicos..................................................................................................362 Conclusiones........................................................................................................370 Gelsolina ...................................................................................................................371 Bibliografía ...............................................................................................................373 Capítulo 33. Terapia Génica ....................................................................................... 377 Conceptos Fisiopatológicos Básicos ........................................................................377 Bases Moleculares de la FQ ...................................................................................377 Terapéutica Genética ..............................................................................................378 Técnicas de Transferencia Genética ........................................................................379 Vectores .....................................................................................................................379 Vectores Virales....................................................................................................379 Vectores no Virales ............................................................................................380 Sistemas de Administración....................................................................................381 Situación Actual .....................................................................................................381 Problemas y Futuro de la Terapia Génica ............................................................382 Conclusiones .............................................................................................................383 Bibliografía ...............................................................................................................384 SECCIÓN 9: MISCELÁNEA Capítulo 34. Organización de la Asistencia a Domicilio .....................................389 Tratamiento a Domicilio: Ventajas e Inconvenientes .........................................389 Ventajas ...............................................................................................................389 Inconvenientes ...................................................................................................389 Tipos de Tratamiento en Domicilio .........................................................................390 Tratamiento de las Exacerbaciones Pulmonares ............................................390 Tratamiento de la Colonización Pulmonar ....................................................391 Tratamiento de la Insuficiencia Respiratoria mediante Ventilación con Presión Positiva a través de Máscara Nasal ...........................................391 Oxigenoterapia a Domicilio ...............................................................................394 Organización de la Asistencia Sanitaria a Domicilio .........................................395 Pasos a Realizar para el Tratamiento a Domicilio ...........................................395 xix https://booksmedicos.org Bibliografía................................................................................................................397Capítulo 35. Organización y Funcionamiento de Unidades de Fibrosis Quistica ....................................................................................401 Estructura de las Unidades de la Fibrosis Quística ............................................401 Funciones de los Componentes del Grupo de Trabajo ..................................401 Grupo Cooperador ...............................................................................................405 Asociaciones .............................................................................................................405 Bibliografía................................................................................................................405 Capítulo 36. Unidades de Fibrosis Quística de Adultos. Transición ............................ 407 Bibliografía .............................................................................................................411 ÍNDICE ANALÍTICO .................................................................................................. 413 https://booksmedicos.org PRÓLOGO Si hay alguna enfermedad que refleje fielmente la evolución de la Medicina a lo largo de las últimas décadas es la fibrosis quística. En poco más de 60 años se ha pasado de la delimitación clínica de una nueva entidad nosológica, la denominada por Fanconi "fibromatosis congénita familiar del páncreas con bronquiectasias", al cono- cimiento preciso de su etiología, el sustrato patológico y la fisiopatología. Paralela- mente a estos cambios conceptuales se ha producido una transformación en la histo- ria natural de la fibrosis quística, que en un corto período de tiempo ha pasado de ser un proceso letal en la primera infancia a ser una enfermedad crónica abierta a la espe- ranza de encontrar un tratamiento curativo. La incorporación de nuevos conocimientos y su obligada repercusión en el que- hacer de los clínicos encargados de atender a estos pacientes, se han producido a un ritmo que hace muy difícil para el pediatra general e incluso para el especializado tener una visión completa y actual de este proceso. Por eso, uno de los méritos del libro que presentamos, es que recoge en un solo volumen toda la información rele- vante sobre esta enfermedad; desde la genética hasta la organización de la asistencia a los pacientes y los programas de ayuda a las familias. Esto ha sido posible gracias a la colaboración de cincuenta y seis autores, procedentes de distintas áreas de la clí- nica y de las ciencias básicas y a la acertada y eficaz labor de coordinación de los directores. Además de su contribución como autores de varios capítulos, la Dra. García Novo y el Dr. Salcedo han logrado que las aportaciones de especialistas con formación e intereses dispares cristalicen en una obra útil para un abanico muy amplio de lec- tores, que podrán actualizar o completar sus conocimientos sobre esta enfermedad sin necesidad de acudir a extensas y tediosas búsquedas bibliográficas. Para ilustrar esta afirmación basta leer los capítulos dedicados a biología y gené- tica molecular y pensar en el esfuerzo que supondría reunir una información tan actualizada y rigurosa como la que se ofrece en ellos. Y lo mismo podría decirse de la amplitud y sencillez con que se aborda la clínica; la experiencia personal de los auto- res, les ha permitido seleccionar la información fundamental y separar claramente las técnicas terapéuticas aceptadas en el momento actual de las que se encuentran en fase de experimentación y evitar confundir al lector con datos insuficientemente contras- tados. Pero, además de su utilidad como instrumento de trabajo para un grupo impor- tante de profesionales, este libro refleja el nivel científico de las unidades de fibrosis quística de nuestro país. Este tipo de unidades multidisciplinarias, que se salen del esquema tradicional de las especialidades médicas, se inició hace algunos años con xxi https://booksmedicos.org los titubeos y temores que acompañan inevitablemente a toda innovación, pero en muy poco tiempo han demostrado su eficiencia y se han revelado como el modelo más adecuado para abordar el tratamiento de estos enfermos. En la medida que esta obra refleja esta realidad tiene que ser un motivo de satisfacción para todos los pediatras españoles y para los investigadores que han contribuido a su desarrollo. Personalmente me siento especialmente complacido por haber contribuido a hacerla posible al invitar a los directores a dar un curso monográfico de Doctorado en nuestro Departamento, que fue el embrión del libro que hoy tengo el honor y la satis- facción de presentar. Al felicitarles por su excelente trabajo quiero expresar el deseo de que el éxito les compense del esfuerzo realizado. Dr. Manuel Hernández Catedrático de Pediatría de la U.A.M. xxii https://booksmedicos.org Fibrosis Quística: Del Ayer al Hoy M.D. García Novo, A. Sáenz de Urturi "Pobre niño aquél al que al besarle su frente sabe a sal, un embrujo pesa sobre él y no tardará en morir" Resumen Histórico: Los Primeros Cincuenta Años Mucho antes de que la Fibrosis Quística (FQ) se reconociese como una entidad patoló- gica, existían observaciones recogidas en el antiguo folclore popular del Norte de Europa en las que se aseguraba que los niños que al besarlos tenían sabor salado estaban embru- jados y morirían precozmente. La primera descripción clínica de la FQ se debe a Dorothy Andersen, patóloga del hospital de niños de Nueva York, quien en 1938 publicó una detallada revisión de los signos de esta enfermedad incluyendo la asociación con el íleo meconial1; esta autora atribuía esta enfermedad a una deficiencia de vitamina A. Unos años antes en Europa, Fanconi (1936) había descrito un síndrome celíaco con insuficiencia pancreática y bron- quiectasias, que sin duda correspondía a pacientes con FQ. Farber, en 1943, propuso el término de mucoviscidosis, en base a los hallazgos observados en las autopsias de pacientes fallecidos por FQ2, nombre que se sigue utili- zando en la actualidad. Del estudio de 47 familias con pacientes que padecían esta enfermedad, Andersen y Hodges (1945) con- cluyeron que la incidencia familiar observada era concordante con una herencia autosómica recesiva. En aquellos años, el diagnóstico se realizaba por la existencia de familiaridad, la insuficiencia pancreática y la afectación pul- monar crónica. Bodian, en 1952, elaboró la teoría patogé- nica de que las lesiones que observaban en el páncreas, pulmón, hígado y conductos defe- rentes se debían a secreciones anormalmente espesas que taponaban los conductos excre- tores de las glándulas exocrinas, producién- dose, secundariamente, la dilatación quísti- ca, fibrosis y destrucción de la glándula. Este autor describió por primera vez la cirrosis biliar focal, lesión patognomónica de la FQ en el hígado5. Ese mismo año en Nueva York se produ- jo una ola de calor que originó que muchos pacientes con FQ sufrieran deshidrataciones con alcalosis hipoclorémica y postración. Di'Sant Agnese, investigando la causa de estas pérdidas excesivas llegó a la conclu- sión de que se debían a la eliminación anor- mal de cloro por el sudor4. Posteriormente, la determinación de cloro y sodio en sudor se convirtió en el mejor método diagnóstico de FQ. Inicialmente se sometía a los pacientes a altas temperaturas para inducir la sudora- ción, lo cual no estaba exento de riesgos, pero en 1959, mediante el test de iontofore- sis con pilocarpina diseñado por Gibson y Cook, se pudo realizar de forma segura, sien- do hasta la fecha un test diagnóstico que no ha sido superado5. Durante la década de los años 50-60, aun- que la causa fundamental de la lesión se des- conocía, se fueron perfilando las diferentes formas clínicas. Shwachman fue el primero que publicó que el 15% de los pacientes no tenían afectación pancreática y estableció un sistemade puntuación clínico de gravedad Introducción 1 I N T R O D U C C I Ó N INTRODUCCIÓN https://booksmedicos.org que todavía hoy se sigue utilizando6. Los recién nacidos con íleo meconial tenían un pronóstico sombrío, cerca del 50% fallecían. La realización de una ileostomía por Bishop y Koop permitió salvar muchas vidas7; más tarde, en 1965, Noblett utilizó Gastrografín® en el íleo meconial no compli- cado, lo que consiguió la curación de los niños sin cirugía8. Otros avances en el campo de la farmaco- logía, como la aparición de penicilinas resis- tentes a beta-lactamasas y la introducción de fermentos pancreáticos con cubierta entérica, que impedían la inactivación de la lipasa por el ácido clorhídrico del estómago, contribuye- ron de manera decisiva a la supervivencia de estos enfermos. En 1983, el descubrimiento por Quinten de que el defecto específico de la FO era una reabsorción defectuosa del cloro a nivel de las células epiteliales del epitelio glandular, marcó un cambio en la investigación de esta enfermedad9. Contribución de la Genética Molecular La búsqueda del gen FQ ha sido un proce- so largo y arduo. Se inició a principios de los 80, cuando ya se conocía que existía un defecto en el transporte iónico. Sin embargo, a pesar de numerosos trabajos de investiga- ción dirigidos a definir la proteína anómala de la FQ, ésta permanecía en el misterio, por lo que diversos investigadores decidieron bus- car directamente en el genoma. La localización del cromosoma donde se encontraba el gen se inició gracias al hallaz- go, descrito por Eiberg (1985), del ligamiento de la FO con un enzima polimórfico, la para- oxonasa10. Posteriormente, Chee Tsui, en Toronto, describió un marcador en el cromo- 2 Fibrosis Quística: Del Ayer al Hoy soma 7 unido tanto a la paraoxonasa como a la FO11. Poco después se descubrieron nuevos marcadores ligados a la FQ, el gen MET, des- cubierto por R. White, y la sonda ADN J. 3,11 en el laboratorio de Williamson, ambos ubica- dos en el brazo largo del cromosoma 712. Al emplear estos marcadores en grupos de fami- lias con pacientes afectos de FQ, se pudo observar que cosegregaban con la enfermedad en el 98,5%; debido a ello fue posible hacer el diagnóstico prenatal con muy escasos errores. Farrall en 1987, con este método, pudo excluir por primera vez la presencia de FQ en un feto13. A pesar de que las sondas ligadas a la FO estaban a una distancia pequeña del gen, este se mostraba esquivo, por lo que los estudios familiares empleando estas sondas habían alcanzado el techo proporcionado por las investigaciones de ligamiento genético, pero mediante el descubrimiento de enzimas de restricción que permiten reconocer secuencias del genoma humano y con el desarrollo de la electroforesis en gel con campo eléctrico, se pudieron configurar mapas de regiones del cromosoma 7 donde se suponía que estaba el gen de la FO. A partir de este momento, la búsqueda del gen se efectuó mediante clonación y secuen- ciación de elementos superponibles de ADN, con "saltos" por encima de las regiones inclo- nables. En tres ocasiones se descubrió una secuencia de nucleótidos no mediados citosi- na-guanina, que habitualmente preceden el inicio de un gen, comprobándose, simultá- neamente, que no existían signos de trans- cripción de este material y, finalmente, a fina- les de 1989, Riordan, Rommens y Kerem en tres artículos en la revista Science comunica- ron la identificación del gen de la FQ14. Este era un gen muy grande de 250 Kb constituido, fundamentalmente, por intro- nes y 27 exones, que codificaban un ARNm de 6,5 Kb, el cual producía una proteína de 1.480 aminoácidos. La secuencia de ADN del https://booksmedicos.org gen de los enfermos con FQ, demostró la pre- sencia de una pequeña mutación, la ausen- cia del triplete de bases que codifica la feni- lalanina en la posición 508 de la proteína; mientras que los cromosomas normales no presentaban esta deleción. Esta mutación se observó en el 70 % de una población cana- diense con FQ. A partir del ADN clonado se predijo la estructura proteica, la cual consistía en doce regiones hidrófobas que presumiblemente estaban ancladas en la bicapa lipídica de la membrana celular y una gran región intraci- toplasmática que se llamó "dominio R", con- teniendo múltiples lugares para la fosforili- zación, y otras dos pequeñas regiones de fijación a nucleótidos con capacidad de unión a la ATE Esta proteína tenía una estructura similar a las proteínas transporta- doras dependientes de ATP que se encuen- tran en organismos uni y pluricelulares, encargadas de exportar macromoléculas al exterior mediante la energía obtenida a par- tir de la bomba ATP. Al producto del gen, Riordan lo llamó: regulador de la conduc- tancia transmembrana de la FQ (CFTR)15. Quinton había descrito un defecto en el transporte del cloro en las células del epitelio glandular y, basándose en ello, los estudios de Welsh (1990) sobre los canales de cloro en las células epiteliales de las vías aéreas y glándulas sudoríparas, demostraron que la secreción de cloro estaba alterada en la FQ, particularmente la actividad mediada por AMPc15, por lo que después del aislamiento del gen, Drutnm produjo la transfección del ADN clonado a células de pacientes con FQ in vitro, demostrando que se corregía el defecto de impermeabilidad al cloro en el cultivo celu- lar16. La primera evidencia de que la CFTR era un canal de transporte de cloro se obtuvo por Kartner al conseguir en una línea celular de invertebrados, que no poseen conductancia para el cloro, la expresión de la CFTR17. Por técnicas inmunocitoquímicas, se ha identificado el ARNm de la CFTR en las glán- dulas submucosas del pulmón humano, glán- dulas sudoríparas, páncreas, criptas intesti- nales y conductos biliares, todos ellos tejidos donde se expresa la CFTR y, sorprendente- mente, en grandes cantidades en los túbulos proximales y distales del riñón, donde no se expresa la enfermedad, quizá debido a una vía alternativa de eliminación del cloro. Otro gran paso que ha abierto la puerta a la terapia génica han sido los trabajos de Crystal en 1990, con la incorporación de la CFTR en adenovirus y la transfección a las células del pulmón de la rata del algodón18. La identificación del gen responsable de la FQ, ha permitido conocer el genotipo de estos pacientes y a la vez ha puesto en evi- dencia la falta de correlación entre la muta- ción del gen y la gravedad del curso clínico de la enfermedad, lo cual ha sido atribuido a diversos factores ambientales, pero también ha elevado la sospecha de que existan otros modificadores genéticos secundarios fuera del locus de la FQ. Diversos grupos han conseguido ratones transgénicos, que reproducen importantes hallazgos patogénicos de esta enfermedad. En estos modelos animales, en los que es posible controlar los factores ambientales, se ha demostrado que existe una significativa rela- ción entre la gravedad de la enfermedad y determinadas secuencias genéticas del cromo- soma 7 del ratón, una región que es sinténica con el cromosoma humano 19 banda ql319. El desarrollo de modelos animales de FQ, tiene un enorme valor para la evaluación de nuevas terapias y el mejor conocimiento de las alteraciones patogénicas. La identifica- ción en el hombre de los genes modificado- res del gen de la FQ, es actualmente una nueva línea de investigación. Introducción 3 https://booksmedicos.org Situación Actual. Nuevas Terapias Hoy en día, la supervivencia de los pacien- tes con FO se ha incrementado notablemente gracias a un mejor conocimiento de la fisio- patología de esta enfermedad y al tratamien- to multidisciplinario de estos enfermos, de tal manera que la edad media de supervivencia, que en los años 40 no era mayor de un año, es actualmente superior a los 30. Las piedras angulares del tratamiento siguensiendo conseguir una nutrición óptima, la fisioterapia respiratoria y el ejercicio, junto al el tratamiento precoz de la afectación pulmo- nar. Pero también se dispone de un nuevo arse- nal terapéutico dirigido en su gran mayoría a corregir el defecto básico pulmonar, ya que este órgano es el que determina la supervivencia. Para la situación de fracaso respiratorio terminal está disponible, desde el año 85, el trasplante pulmonar. Hasta entonces, a pesar de que esta terapéutica se realizaba en otro tipo de patologías pulmonares, los pacientes con FO no se consideraban aptos para ella, por el miedo a las infecciones pulmonares en el postransplante, en pacientes con infección crónica por Pseudomonas en tramo respirato- rio alto y que precisarían ser sometidos a inmunosupresión. No obstante, la experiencia acumulada desde entonces ha demostrado que el trasplan- te pulmonar es una opción válida y eficaz para los pacientes con FO en situación de fracaso respiratorio, y que la supervivencia postrans- plante en estos enfermos es similar a los tras- plantados de pulmón con otras patologías20. Otra estrategia terapéutica disponible es la dirigida a fluidificar las secreciones. El esputo es una mezcla de glicoproteínas, agua y electrolitos, en los pacientes con FO existe además una gran cantidad de ADN proveniente de los neutrófilos pulmonares, en respuesta a la infección crónica. Este ADN contribuye sobremanera a aumentar la vis- cosidad del moco. La DNasa humana ha sido clonada y purificada, habiéndose comprobado median- te estudios in vitro que hidroliza el ADN extracelular del esputo purulento de estos enfermos. Estos hallazgos condujeron a la realización de ensayos clínicos que han demostrado que, por vía aerosolizada, la DNasa es eficaz, ya que fluidifica las secre- ciones, mejora el aclaramiento de las mis- mas y retrasa el deterioro pulmonar21. Hoy en día, existen grandes series de pacientes con FO tratados durante largo tiempo con esta enzima. La respuesta individual a la terapia ha sido muy variable, lo que hace que el tratamiento deba ser valorado de forma individual. Nuevas Terapias sujetas a Investigación Existen también otros tratamientos, en fase de ensayos clínicos o estudios piloto, dirigidos a corregir a nivel pulmonar las ano- malías en el transporte iónico y la inflama- ción, otros a nivel celular a reparar las altera- ciones de la proteína anómala y, por último, la terapia génica. No se conocen los mecanismos exactos del transporte iónico en las células epiteliales de las vías respiratorias. Según un modelo hipotético, la impermeabilidad al cloro en la vía aérea impediría la salida del mismo y, además, existiría una hiperabsorción del sodio, lo cual conduciría a unas secreciones deshidratadas, pero según esta teoría, el flui- do que baña la superficie apical de las células epiteliales sería hipotónico. En base a esta teoría, Knowles inició un estudio piloto con el diurético amiloride (blo- queante de los canales de sodio) por vía aero- 4 Fibrosís Quístíca: Del Ayer al Hoy https://booksmedicos.org solizada. Este tratamiento produjo efectos sobre la diferencia de potencial nasal de corta duración, aunque a nivel pulmonar los resul- tados sobre el aclaramiento mucociliar no fue- ron tan prometedores22. Welsh y otros investigadores sostienen la hipótesis de que, al igual que sucede en las glándulas sudoríparas, la concentración de cloro y sodio en la capa que recubre los cilios de las vías aéreas está aumentada23. Smith ha descrito, recientemente, que esta composición iónica alterada es la responsable de la pérdi- da del poder bactericida de una proteína que se encuentra en el epitelio pulmonar (defen- sina). Este péptido tiene acción frente a gér- menes gram positivos y negativos, algunos hongos y virus. La inactivación por el aumen- to de cloro y sodio origina la pérdida de un mecanismo de defensa de primera línea en el epitelio pulmonar y sería el responsable de la colonización e inflamación crónica a nivel pulmonar23. Estos hallazgos abren la posibilidad de que intervenciones terapéuticas destinadas a a normalizar la concentración de sal en el fluido intrapulmonar, puedan ser útiles en prevenir las infecciones de las vías respirato- rias de los pacientes con FO. Dentro de esta línea de trabajo se está investigando la utili- zación de nucleótidos (UTP) que inhalados activen otros canales de cloro no-dependien- tes de la CFTR. No obstante, para la correc- ción del defecto iónico a nivel pulmonar se precisa un conocimiento más exacto del mecanismo de funcionamiento de la CFTR y de la situación fisiopatológica del transporte iónico en las células del epitelio pulmonar. Una nueva terapia que ha creado una gran expectación, aunque todavía en fases inicia- les, ha sido la utilización de diversos com- puestos químicos tendentes a reparar las ano- malías de la proteína mutada. El fundamento se basa en el hecho de que, en el caso de la mutación más frecuente, la AF508, el proble- ma reside en que el péptido es destruido en el retículo endoplásmico y no llega al aparato de Golgi para la glicosilación y transporte poste- rior a la membrana celular. La observación de que, en algunos casos, algunas de estas molé- culas mutadas escapan de los controles de calidad intracelulares y llegan a la membrana donde expresan una conductancia para el cloro, similar a la CFTR normal, ha llevado a investigar diversos compuestos que incre- mentan la producción de la CFTR, con lo que hipotéticamente habría mas proteína disponi- ble. El butirato añadido al medio de cultivo de células FO, consigue aumentar el ARNm de la CFTR, promueve la glicosilación e induce en la membrana celular conductancia para el cloro. Esta droga, que está aprobada y en uso para trastornos del ciclo de la urea y ciertas hemoglobinopatías, presenta una cómoda administración por vía oral y ausencia de efectos secundarios graves. Rubistein y Zeitling han realizado un estudio piloto en pacientes FQ con fenilbutirato, observando que restablece la secreción de cloro mediada por AMPc, en el epitelio nasal24. En la actualidad, está bajo investigación la dosis más eficaz y la posible asociación con otros agentes, que a través del aumento de AMPc, producen una activación de la proteína mutada, como son los inhibidores de las fos- fodiesterasa (milrinona), inhibidores de la tirosin-quinasa (genistein) o compuestos de xantina (CPX). El entusiasmo inicial despertado por la terapia génica ha sido frenado, en parte, por los resultados obtenidos en los ensayos clíni- cos en pacientes con FO en EE.UU., Reino Unido y Francia. Se han utilizado vectores virales (adenovirus modificados, virus-asocia- dos a adenovirus ) y no virales (liposomas). Los vectores virales se han administrados por aerosol a mas de 86 pacientes a nivel mundial. El tratamiento ha sido bien tolerado y se ha conseguido la expresión de la proteína CFTR, si bien de manera transitoria (de 2 a 3 semanas). Introducción 5 https://booksmedicos.org Con la readministración, la transferencia géni- ca ha sido mucho menor o nula, debido a la respuesta inmune del huésped. La producción de anticuerpos frente a las proteínas de la cáp- side del vector y la destrucción de la célula que expresa la CFTR, son los principales mecanis- mos responsables de este efecto25. La terapia génica está sólo en sus comienzos y antes de que sea de uso rutinario deberán resolverse los problemas surgidos con los vecto- res y la respuesta inmunológica del huésped26. Desde las primeras descripciones de la FQ se ha recorrido un largo y fascinante camino, en el que gracias a la aportación de brillantes descripciones clínico-patológicas y, posterior- mente, la aplicación de técnicas de biología y genética molecular, se ha llegado a conocer el defecto básico y se comienza a vislumbrar en un futuro, quizá no muy lejano, la curación
Continuar navegando
Materiales relacionados
740 pag.
12 pag.ENFERMEDAD DE POMPE pronto (1)
RENATA FEITOSA
740 pag.HEMATOLOGIA-Pregrado Leones por la salud - Saúl Veloz
Desafio PASSEI DIRETO
57 pag.
Preguntas relacionadas
Compartir