ENFERMEDAD DE POMPE pronto (1)

Vista previa del material en texto

UNIVERSIDAD PRIVADA DEL ESTE
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD “Prof. Dr. Manuel Riveros”
Carrera: MEDICINA - Sede – Ciudad del Este
ENFERMEDAD DE POMPE
DOCENTES:
Carlos Javier Melgarejo
Dr. Luis Fernandez
Zunilda Cañete Duarte
ESTUDIANTES:
Lischuischy, Aline Bruna
Silva Sousa, Emily Lais
Panicio de Godoy, Pedro Henrique
Miranda Tomich, Rodrigo
Cristina Esteves, Vandrea
CDE 2022
ÍNDICE
Antecedentes											3
Objetivo											3
Metodologia											3
Resultados esperados									3
Palabras clave										3
1. Planteamiento del problema								4
1.1 Pregunta inicial 									4
1.2 Marco teórico										4
1.3 Diagnóstico 										8
1.4 Tratamiento										9
2. Objetivos (Objetivo general y objetivos específicos) 					10
3. Metodología 											10
3.1 Diseño del estudio 									10
3.2 Criterios de inclusión y exclusión 							10
3.3 Operacionalización de las variables de interés 					11
3.4 Instrumento de recolección de datos							11
3.5 Análisis de los datos									11
3.6 Aspectos éticos										11
4. Cronograma 									 	12
5. Presupuesto											12
6. Referencias bibliográficas									13
ENFERMEDAD DE POMPE
+-
 
Antecedentes: Las enfermedades de pompe se deben a defectos hereditarios. Existe deficiencia de la enzima lisosomal α glicosidasa ácida, responsable de la degradación intralisosomal α-1.4 y α-1.6 de polímeros de glucógeno.
Objetivo: Este estudio se llevó a cabo con el objetivo de llevar al público el conocimiento sobre la enfermedad de pompa, que es una condición rara, vista con poca frecuencia en el mundo y especialmente en Paraguay.
Metodología: Se realizó una revisión bibliográfica a través de la búsqueda de artículos científicos publicados en los últimos 10 años. Se encuentra solo en bases de datos de artículos científicos, no encontrándose en la literatura.
Resultados esperados: La enfermedad de Pompe fue descrita por primera vez en 1932 por el patólogo holandés J. C. Pompe, en una niña de 7 meses que murió repentinamente de hipertrofia miocárdica idiopática. En la autopsia, Pompe descubrió que había acumulación de grandes cantidades de glucógeno dentro de las vesículas membranosas dentro de las fibras del músculo cardíaco, así como en prácticamente todos los tejidos. Unos años más tarde, con el descubrimiento de las vías del metabolismo del glucógeno y la definición de lisosoma como orgánulo celular, se determinó la base metabólica de la enfermedad de Pompe. Sobre la base de este nuevo conocimiento, Hers y sus colaboradores dedujeron el vínculo entre la deposición de glucógeno en pacientes con Pompe y la deficiencia hereditaria del enzima ácido α-glicosidasa.
Palabras clave: Enfermedad de pompe, Enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo II, Errores innatos del metabolismo, Glucógeno.
ESTRUCTUTA DE LA INVESTIGACIÓN 
1. Planteamiento del problema
1.1 Pregunta inicial. 
¿Que es la enfermedad de Pompe y cuales son sus efectos en el organismo del portador?
1.2 Antecedentes y marco teórico. 
La enfermedad de Pompe es una enfermedad rara, también conocida como glucogenosis tipo II o deficiencia de ácido maltasa es una enfermedad hereditaria con transmisión autosómica recesiva, de afectación neuromuscular progresiva y a menudo mortal en las formas más graves, causada por variantes patogénicas bialelicas en el gen GAA, localizado en el cromosoma 17q25.2-q25.3. Como resultado, hay una actividad deficiente de la glucosidasa de ácido alfa (sinónimo: malse ácido), una enzima lisosomal que libera glucosa del glucógeno, de acuerdo con la demanda de energía celular. La deficiencia de esta enzima conduce a una acumulación de glucógeno dentro de los lisosomas y el citoplasma de múltiples tejidos, incluida la musculatura lisa, esquelética y cardíaca. Esta acumulación termina dañando el funcionamiento celular y destruyendo las células, por hipertrofia y ruptura de los lisosomas. Este proceso fisiopatológico se asocia con una acumulación del material a procesar por vías autofágicas. (3)
El principal mecanismo de la enfermedad de Pompe y la acumulación de glucógeno intralisosómico, lo que resulta en su acumulación intracelular masiva. A medida que la enfermedad progresa, hay una ruptura de los lisosomas y la forma de "lagos de glucógeno" intracelulares, que estimulan la liberación de otras hidrolasas en el citoplasma, causando autofagia y muerte celular. En el tejido muscular, se observa la sustitución de miofibrillas por glucógeno, con pérdida de contractilidad, hipotonía y consistencia endurecida a palpación. (1)
Los lisosomas son pequeños orgánulos intracelulares presentes en todas las células eucariotas, tienen un diámetro variable entre 400-500 nm y están delimitados por una bicapa de fosfolípidos que permite mantener un pH intralisosomal más ácido que citoplasmático (pH 4-5). Su función principal es la degradación de macromoléculas en moléculas más simples, que posteriormente son transportadas de vuelta al citoplasma para ser reutilizadas. La autofagia es el principal mecanismo responsable de transportar estas macromoléculas a los lisosomas. Componentes endógenos normalmente no funcionales o dañados, así como sustancias y microorganismos exógenos que pueden ser penetrar en la membrana celular. Este mecanismo comienza con la formación de autofagosomas que secuestran los componentes celulares o macromoléculas y luego se fusionan con las vesículas tardías / lisosomas y su contenido y membrana interna se incorporan a los lisosomas. Una vez dentro de los lisosomas hay un vasto conjunto de enzimas lisosomales, en las que cada una es responsable de la degradación de un determinado enlace molecular, hasta obtener moléculas simples, que luego se transportan (pasiva o activamente) de vuelta al citoplasma. (2)
Las mutaciones patogénicas en el gen de la α-glicosidasa pueden afectar a la producción de la enzima lisosomal por diversos mecanismos: biosíntesis, modificaciones post-transcripción, transporte intracelular, estabilidad intralisosomal o el propio funcionamiento de la enzima, formando así una enzima parcial o completamente inactiva, comprometiendo así la degradación de las moléculas de glucógeno que se transportan a los lisosomas. (2)
En consecuencia, el glucógeno se acumula gradualmente dentro de los lisosomas, determinando el aumento de su tamaño y eventualmente culminando en su disfunción y desintegración con la consiguiente efusión de glucógeno en el citoplasma de la fibra muscular. En la enfermedad de Pompe, dado que todas las demás vías metabólicas de síntesis y degradación del glucógeno están intactas y los lisosomas contribuyen solo al 3% al metabolismo energético, estos pacientes no presentan manifestaciones clínicas relacionadas con el metabolismo alterado de los carbohidratos, como la hipoglucemia o la hepatomegalia. Sin embargo, dados los nuevos datos obtenidos, esta puede ser una visión demasiado simplista de la fisiopatología de la enfermedad de Pompe, ya que la autofagia, el proceso responsable de la degradación de las macromoléculas y orgánulos dañados y que es constitutivamente activo en todas las células del organismo, es muy prominentemente activa en los pacientes con Pompe. Cuando, en condiciones normales, el mecanismo autofágico solo se incrementa ante estímulos como el ayuno prolongado. Sin embargo, todavía no está claro qué mecanismo es el mecanismo de inducción de la autofagia en las fibras musculares en el caso de la enfermedad de Pompe. Sin embargo, la acumulación autofágica parece determinar un mayor grado de lesión de las fibras musculares esqueléticas que el aumento de los lisosomas en regiones que no presentan un proceso autofágico tan prominente. (2)
Se han reportado más de 600 variantes patógenas en el gen GAA. Como regla general, la actividad enzimática se correlaciona con la edad de inicio y la tasa de progresión de la enfermedad, y algunas variantes son responsables de la ausencia de actividad enzimática y dan como resultado un inicio temprano, la EP infantil o clásica, la forma más grave de la enfermedad.Varias combinaciones de variantes que dan lugar a cierta actividad enzimática causan una enfermedad de inicio más tardío y con progresión más lenta, proporcional a la actividad residual de la enzima. (3)
Dependiendo de la edad de presentación clínica, la velocidad de progresión de la enfermedad, los principales órganos afectados y la gravedad de los síntomas, podemos clasificar la enfermedad de Pompe en dos formas clínicas principales: la forma infantil y la forma tardía. La forma infantil se conoce como la presentación clásica de la enfermedad de Pompe. Esto ya puede ser evidente en el útero, pero más a menudo se manifiesta en los primeros 4 meses de vida. Estos pacientes suelen tener una enfermedad progresiva en rápida evolución caracterizada por miocardiopatía con cardiomegalia prominente, insuficiencia respiratoria grave y miopatía proximal. Si estos pacientes no son tratados, generalmente mueren dentro del primer año de vida debido a una disfunción cardiorrespiratoria grave. (2)
Las características más sobrias del niño implican un retraso en el desarrollo motor, en el que pasos como sentarse y caminar no se logran con éxito. En el examen clínico, los pacientes presentan cabeza prominente, electrocardiograma (ECG) con alta tensión, agrandamiento de la lengua y el hígado, y pérdida de audición, que solo se percibe en niños mayores. (4)
La enfermedad de Pompe de inicio tardío se conoce como una presentación no clásica y comprende todos los demás subtipos menos graves de la enfermedad. En general, los pacientes con la forma tardía de la enfermedad de Pompe exhiben síntomas relacionados principalmente con la afectación del músculo esquelético y respiratorio. Estos pacientes presentan predominantemente una miopatía proximal progresiva de evolución lenta caracterizada por debilidad muscular principalmente a nivel de la cintura pélvica. Debido a la afectación de los músculos respiratorios también presentan disnea e insuficiencia respiratoria leve a moderada. Típicamente, estos pacientes con la forma tardía de la enfermedad se refieren al establecimiento del diagnóstico, una historia de varios años de cambios en la marcha, la función respiratoria, el sueño, la resistencia física y la tolerancia a la actividad física. (2)
Al igual que muchas otras enfermedades neuromusculares, el deterioro en el funcionamiento de las células musculares puede afectar el sistema respiratorio. Comúnmente, el diafragma y los músculos inspiratorios son los más afectados en comparación con los músculos espiratorios. Existe una falta de correlación entre la afectación de los músculos respiratorios y los músculos esqueléticos en pacientes con enfermedad de Pompe, lo que refleja una gran diferencia en comparación con otras causas neuromusculares de insuficiencia respiratoria. Los pacientes generalmente no tienen deformación torácica y la debilidad muscular es el principal determinante de la insuficiencia respiratoria. En pacientes adultos con enfermedad de Pompe, los trastornos respiratorios del sueño (BS) pueden ocurrir en más del 50% de los casos, especialmente durante el sueño REM, que se correlaciona con la capacidad vital, lo que sugiere fuertemente que la afectación del diafragma es el principal factor relacionado con los problemas presentados durante el sueño. (4)
Dado que es una enfermedad rara, a menudo infradiagnosticada y también porque su incidencia tiene una variación que depende en parte de la etnia del paciente, la incidencia individual o combinada de ambas formas clínicas de la enfermedad no se conoce con exactitud. (2) La incidencia total estimada en 1:40.000 nacidos vivos, siendo la forma infantil menos frecuente (1:138.000) que la forma tardía (1:57.000). (1)
1.3 Diagnostico:
Al igual que otras enfermedades de lisososomas, la enfermedad de Pompe puede tener una incidencia más alta que la reportada clásicamente, debido a dificultades de diagnóstico, especialmente las formas tardías. El diagnóstico preciso de la forma tardía puede tomar hasta 12 años, ya que la enfermedad es rara, presenta un amplio espectro clínico, comparte signos y síntomas con varios otros trastornos y no tiene manifestaciones específicas. Para un diagnóstico más temprano, tanto en la forma infantil como tardía de la enfermedad, es importante analizar la historia clínica con precisión, incluidos los exámenes neurológicos, el electromiograma y las pruebas de laboratorio de marcadores de lesión muscular esquelética y cardíaca, como la creatina quinasa, la lactato deshidrogenasa y las aminotransferasas. Cuando estas pruebas indican alteraciones compatibles con la enfermedad de Pompe, se debe medir la actividad enzimática en muestras de sangre. (4)
El diagnóstico de laboratorio depende de la medición de la actividad en la sangre o los tejidos de GAA. Teóricamente, los pacientes con PIO tienen una actividad residual de GAA muy baja, mientras que aquellos con LOPD (enfermedad de Pompe de inicio juvenil o adulto) tienen una mayor actividad residual de GAA. El ensayo utilizado para medir la actividad de GAA generalmente utiliza un sustrato fluorogénico artificial, 4-metilumbeliferil-a-D-glucopiranosido (4-MUG), pero varias isoenzimas a-glicosidasa (E.C. 3.2.1.20) en las células sanguíneas, especialmente la glucoamilasa maltasa (MGA), contribuyen a la reacción observada. Por lo tanto, solo a través de la separación adecuada de los linfocitos, el uso de la piel de fibroblastos en el ensayo o el uso combinado de anticuerpos inmovilizados o inhibidores de MGA pueden hacer que la actividad de GAA se mida con precisión. Recientemente, se ha propuesto el uso de una mezcla de leucocitos en lugar de linfocitos para diagnosticar la enfermedad de Pompe. Con la ayuda adecuada de los inhibidores de MGA (acarbosa) en ensayos con fluorometría de sustrato a pH 4.0, pueden medir específicamente la actividad lisosomal de GAA. (5).
1.4 Tratamiento:
En la búsqueda de una mejor calidad de vida de los pacientes afectados por esta enfermedad, muchos investigadores buscan terapias dirigidas a mejorar la función del corazón y el músculo esquelético. (4) La prevención primaria de las manifestaciones clínicas y el tratamiento de las manifestaciones ya establecidas en la EP se realizan con ERT para la forma temprana, administrando al paciente una enzima maltasa ácida recombinante humana (alfa-alglicosidasa) producida en las células de ovario de hámster chino (CHO). (3)
La lógica de la terapia de reemplazo enzimático evolucionó a partir de la identificación de los mecanismos moleculares involucrados en el cribado de enzimas recién sintetizadas y secretadas. Para el tratamiento de la enfermedad de Pompe, la enzima recombinante es un precursor que contiene grupos manosa-6-fosfato, que permiten la unión al receptor de manosa-6-fosfato (MPR) en la superficie celular. Este receptor es responsable de unir y dirigir las enzimas lisosomales a la vía endocítica, y el complejo enzima-receptor se internaliza en vesículas de transporte que se fusionan con las avales, donde se produce la disociación del complejo con el receptor, y la enzima se transporta a los lisosomas, reemplazando a la enzima defectuosa. Este nuevo impulso para el desarrollo de RET se deriva de la disponibilidad de tecnologías que permiten la producción a gran escala, así como la manipulación y purificación de moléculas de proteína oligosacáridos recombinantes, con el fin de mejorar su segmentación en células y tejidos, especialmente en músculo. (4)
LA RES también conduce a una disminución de la hipertrofia ventricular, la reversión dema de la conducción sanguínea, evaluada por el electrocardiograma (ECG) de los pacientes, y una disminución en la necesidad de medicamentos para controlar los síntomas de la congestión pulmonar. Las mejoras pueden ser continuas o mantenidas durante todo el primer año de terapia, con regresión de la hipertrofia de la EV, independientemente de la edad o etapa de la enfermedad. (4)
Se debe ofrecer tratamiento de apoyo a todos los pacientes con EP, independientemente de la forma clínica,la edad o el estadio de la enfermedad. (3). El tratamiento debe ser multidisciplinar y es aconsejable la inmunoterapia (vacunación de neumococo, gripe o inmunoglobulinas anti-VRS), el tratamiento nutricional y una adecuada rehabilitación. Como en otras enfermedades crónicas debilitantes y progresivas, es necesario el apoyo psicológico. (6)
2 Objetivos
2.1 Objetivo general
Identificar la patogénesis de la enfermedad de pompe en humanos.
2.2 Objetivos específicos
Identificar la patología y las consecuencias de la escasez enzimática específica en el cuerpo; 
Describir las causas, el tratamiento y los síntomas de la enfermedad en adultos y niños; 
Definir los principales órganos afectados;
3 Metodología 
3.1 Diseño del estudio
Se realizó una revisión bibliográfica a través de la búsqueda de artículos científicos publicados en los últimos 10 años. La consulta se realizó en bases de datos de artículos científicos como Pubmed, Science Direct y Scielo. La búsqueda de datos fue limitada en inglés, portugués y español y los artículos analizados fueron seleccionados porque presentaban una gran conveniencia para el tema.
3.2 Criterios de inclusión y exclusión
Revisiones sistemáticas, artículos científicos, publicaciones de instituciones de salud e investigaciones relacionadas con la enfermedad de pompe como disponibles en su totalidad, publicados en inglés, portugués y español, durante el periodo 2012-2022. Se excluyeron revisiones, artículos y publicaciones duplicadas o de repositorios, y que no tengan la calidad científica esperada.
3.3 Operacionalización de las variables de interés 
Las variables a incluir en el estudio son: enfermedad de Pompe, glucogenosis tipo II o deficiencia de maltasa, su mecanismo y características, lo diagnóstico, los fármacos utilizados para el tratamiento, en la literatura científica disponible. 
3.4 Instrumento de recolección de datos
Se realizarán registros conteniendo informaciones sobre enfermedad de pompe artículo que fueron publicados sobre el tema de investigación y sobre los autores, características de las metodologías, evaluación del método y de los resultados encontrados.
3.5 Análisis de los datos
En la revisión narrativa no se realiza análisis, motivo por el cual los datos de los estudios serán presentados de forma transversal y descriptiva, de esa forma se podrá evaluar la frecuencia y distribución de las variables estudiadas, así para lograr identificar y analizar evidencias existentes. 
3.6 Aspectos éticos
Los artículos de investigaciones involucradas en la revisión serán referenciados, los riesgos son considerados mínimo al tratarse de una revisión de literatura. Los estudios seleccionados a la investigación serán artículos con metodologías consistentes, publicados en artículos y aprobados en comités de ética, sin infringir requisitos de confidencialidad y secreto de información. Los datos serán tratados y analizados con rigor, de forma adjunta y con soporte real, de forma veraz en la recolección de estos para proporcionar un análisis exento y cuidadosamente confrontado con lo que otros autores tengan publicado. Los autores declaran ausencia de cualquier asociación que pueda o lleve a suponer un conflicto de intereses. 
4 Referencias bibliográficas
Bibliografía
1. Pereira SJ, Berditchevisky CR, Marie SK. Report of the first Brazilian infantile Pompe disease patient to be treated with recombinant human acid alpha-glucosidase. J Pediatr (Rio J). 2008;84(3):272-275. Artigo submetido em 18.01.08, aceito em 06.03.08. doi:10.2223/JPED.1793.
2. Silva APGS, Doença de Pompe: A propósito de 2 casos clínicos do Hospital Pêro da Covilhã. Dissertação para obtenção do Grau de Mestre em Medicina. Covilhã (Portugual). 2012.
3. Ministério da saúde secretaria de atenção especializada à saúde secretaria de ciência, tecnologia e insumos estratégicos em saúde portaria conjunta nº 12, de 03 de agosto de 2020.
4. KUHN MI, BORGES V, BOCK PM. Tratamento da Doença de Pompe - deficiência da glicosidase ácida. Centro Universitário Metodista do IPA. Porto Alegre,RS, Universidade Federal do Rio Grande do Sul. 2014.
5. Chien YH, Hwu WL, Lee NC. Pompe Disease: Early Diagnosis and Early Treatment Make a Difference. Received Dec 25, 2012; accepted Mar 22, 2013.
6. Ley-Martos M, Salado-Reyes MJ, Espinosa-Rosso R, Solera-Garcia J, Jimenez-Jimenez L, Variabilidad en la presentación clínica en la enfermedad de Pompe: evolución tras terapia de reemplazo enzimático. Rev Neurol 2015; 61: 416-20.