Neurotoxico-capsaicina-sobre-las-respuestas-termicas-nociceptivas-Libro

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EFECTO DEL NEUROTOXICO CAPCAICINA SOBRE LAS RESPUESTAS
TÉRMICAS NOCICEPTIVAS DURANTE EL DESARROLLO POSTNATAL
2
Índice
 Pág.
1. . ... 3
2. ..... 5
3. 10
3.1. 10
3.2.
..... 
11
3.3. 12
3.4. 13
3.5. 15
3.6. 17
3.7. 20
3.8. ....... 26
3.9. 32
3.10. Participación del factor de crecimiento neural sobre las fibras nerviosas 35
4. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 38
5. HIPÓTESIS 38
6. OBJETIVO GENERAL 39
6.1 OBJETIVOS PARTICULARES 39
7. MATERIAL Y MÉTODO 40
8. RESULTADOS 44
9. DISCUSIÓN 54
10. CONCLUSIÓN 60
11. MODELO TEÓRICO 61
12. REFERENCIAS 63
I. ANEXO 77
II. ANEXO 81
III. ANEXO 83
3
1. RESUMEN
El estudio de la nocicepción en años recientes ha producido un enorme progreso en
esclarecer los circuitos neuroanatómicos y sus mecanismos, tanto fisiológicos como
farmacológicos. Estudios en la rata por lo general aplican estímulos nocivos en las
patas y/o la cola; y se mide el tiempo de reacción. Esta reacción puede medirse a
través de varios parámetros, entre ellos se encuentra la latencia al retiro de la cola
(LRC), el cual se define como el tiempo que requiere el animal para retirar la cola
ante un estímulo térmico nociceptivo. Durante el desarrollo, se ha reportado que la
respuesta al estímulo térmico nociceptivo depende de la zona de estimulación, la edad
y son capaces de discriminar diferentes intensidades, sugiriendo que estas respuestas, 
están
información térmica nociceptiva. A través de la administración de la Cap, se ha
observado que existen fibras sensoriales sensibles a este neurotóxico y su efecto es
selectiva, la cual de
Tomando en cuenta la alteración dada por la Cap y las diferencias encontradas, nos
preguntamos ¿Cómo este neurotóxico Cap puede alterar las repuestas térmicas
nociceptivas durante el desarrollo neonatal? En el presente trabajo, se administró Cap
en ratas neonatas, se estimulo a 35 y 50°C y, se midió la LRC ventral durante el
desarrollo de la rata de la cepa Wistar. Se dividieron en tres grupos: Cap (50mg/kg
Cap; día P2), control (sol. vehículo) e intacto. A su vez cada grupo estuvo dividido en
dos subgrupo: A) Para la aplicación del estímulo térmico de 35°C; y subgrupo B)
para la aplicación del estímulo a 50°C. Cada uno de los subgrupos estuvo integrado
por 3 camadas (n=24, 12 machos y 12 hembras). Todos ellos se estimularon en la
zona media y distal de la región ventral de la cola con el analgesiómetro Tail-Flick.
Las pruebas se realizaron cada tercer día, a partir del día 7 al 31 de edad. Resultados:
No se encontró diferencias entre la LRC del grupo Intacto y control. No hubo
diferencias en la LRC en relación al sexo y ni a la zona de estimulación. La LRC se
incremento en relación a la edad, y esta, se decrementa al estimular a 50ºC y se
incrementa al estimular a 35ºC. Con respecto a los grupos Cap, no se encontraron
4
diferencias significativas en relación al sexo y ni al comparar la zona media con la
zona distal de la cola. La LRC se incremento en relación a la edad. La LRC se
incrementa al estimular a 35ºC, y se decrementa al estimular a 50ºC. Al comparar el
grupo control contra el grupo Cap las diferencias se observaron a partir del día P7.
Conclusiones: La LRC de la región ventral de la cola no está relacionada con el sexo.
La LRC es homogénea en toda la región ventral de la cola; es dependiente de la edad
y del estímulo aplicado. Los animales neonatos son capaces de discriminar las dos
temperaturas de 35 y 50ºC. Las fibras sensibles a Cap no participan en los
mecanismos centrales del desarrollo de la LRC ni en el sexo. En la región ventral de
la cola, existe una misma distribución de fibras sensoriales térmicas sensibles a la
Cap. Las fibras sensibles a Cap participan en la transmisión de la información térmica
nociceptiva de 35 y 50C; y disminuyendo la LRC. La acción de la Cap sobre las
fibras se manifiesta en el día P7.
5
2. INTRODUCCIÓN
Evolutivamente los organismos han desarrollado mecanismos para reaccionar ante su
medio ambiente e iniciar la respuesta para enfrentarlos o eludirlos; así por ejemplo, las
estrategias de defensa ante un estimulo nocivo, están presentes en toda la escala
filogenética, desde los organismos unicelulares hasta los mamíferos, y las respuestas
que se presentan ante este estímulo, como la evitación y escape, son los antecedentes
evolutivos de la nocicepción (León-Olea, 2002). 
En los organismos vertebrados esta respuesta de evitación se da como un reflejo
segmentar estereotipado resultado de la contracción de un músculo flexor (agonista) y
la relajación del músculo extensor (antagonista) (Ganong, 1986). Para que esto se de, 
todos los organismos deben contar con un sistema que les informe sobre la presencia
(o ausencia) de un estímulo. Por ejemplo, en invertebrados simples presentan un
sistema primitivo para discriminar la intensidad alta o baja- de un estímulo, y una
vez que ha sido detectado, se activan los mecanismos motores para producir
movimiento de la parte del cuerpo en contacto con el estímulo ofensivo y alejarse de
él. Mientras que, en los vertebrados (por ejemplo, primates superiores) este sistema de
detección y respuesta es más complejo, ya que además de desencadenar las mismas
respuestas que en los invertebrados, se activan otros mecanismos como es el caso de
la conducta de escape o agresión; así, todos estos estímulos pueden ser percibidos
como no placenteros, inconfortables, angustiosos o intolerables (León-Olea, 2002). 
Toda esta cascada de eventos producidos por el estímulo nociceptivo, antes descritos, 
están bajo control del sistema nervioso (SN), tanto en su parte aferente, como en su
integración y en su parte eferente. Así, en la parte aferente, el estímulo nociceptivo
activa receptores sensoriales especializados denominados nociceptores (palabra que
proviene del Latín nocere, que significa dañar) son terminaciones libres, cuya función
es transducir el estímulo nocivo (ya sea mecánico, químico y/o térmico) en forma de
impulsos nerviosos. En base a la variedad de estímulos que perciben, los nociceptores
se han clasificado en tres grupos: los que responden a estímulos mecánicos, térmicos y
6
los que responden a varios tipos de estímulos denominados polimodales (Kandel, 
2001). 
Los nociceptores mecánicos de la piel que se estimulan por presión intensa, superior a
los 250 g/cm2 (por ejemplo, un pellizco); son termina
con diámetro de 1-
Los nociceptores térmicos que se estimulan por temperaturas extremas de frío o calor
(por encima de 40°C o por debajo de 5°C), son terminaciones de fibras mielínicas
-
Los nociceptores polimodales se activan indistintamente por estímulos nociceptivos
mecánicos (presión intensa), térmicos (temperaturas extremas) y químicos
(substancias que se liberan en la piel cuando se produce una lesión, como potasio,
ácidos o mediadores de la inflamación como la bradikinina), son terminaciones de
0,5/2 m/s (Kandel, 2001). La tabla 1 muestra las principales características de las
fibras sensoriales primarias. 
2.1. Transmisión nociceptiva
Los estímulos nociceptivos que llegan de los nociceptores, son transformados en
señales eléctricas y son transmitidos de la periferia hacia el asta dorsal de la médula
información es integrada y sigue dos vías: una hacia la periferia, por medio de
motoneuronas para activar los músculos correspondientes y desencadenar un reflejo
(esto corresponde a la parte eferente del SN), y la otra vía que va hacia el cerebro para
integrar una respuesta más compleja. Está última parte, es llevada a través de tres
haces ascendentes colaterales de la médula espinal y son: el espinotalámico, el
espinorreticular y el espinomensefálico. Todos estos mecanismos, desde la activación
de los nociceptores y los procesos fisiológicos de transducción, transmisión, 
modulación y percepción (Osterweis y cols, 1987; Wood y Heath, 2000); son
llamados nocicepción, terminóusado para describir los efectos neuroconductuales
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dado por un estímulo nociceptivo, asociado a un daño tisular real o potencial
(Dinerstein y Brundi, 1998) definición que ha sido válida para todos los organismos. 
Tabla 1. Grupos de fibras aferentes primarias y el tipo de receptores activos que se presentan en la
sensibilidad somática de la rata (Modificado de Gardner et. al., 2001). 
GRUPO
DE
FIBRA
TIPO DE RECEPTOR MODALIDAD
DIÁMETRO
DE LA
FIBRA
(µm)
VELOCIDAD
DE
CONDUCCIÓN
(m/s)
MIELINIZACIÓN
Mecanoreceptores
musculares y esqueléticos:
Huso muscular
primario. 
Organo tendinoso de
Golgi. 
Propiocepción de las
extremidades:
Longitud y velocidad
muscular. 
Contracción muscular. 
12-20 72-120 Alta
Mecanoreceptores
musculares y esqueléticos:
Huso muscular
secundario. 
Mecanoreceptores de la
cápsula articular. 
Propiocepción de la
extremidades:
Estiramiento muscular. 
Ángulo articular. 
6-12 36-72 Mediana
Mecanoreceptores
musculares y esqueléticos:
Terminaciones libres
sensibles al 
estiramiento. 
Mecanoreceptores cutáneos
y subcutáneos:
Pelo hacia abajo. 
Receptores Térmicos:
Receptores del frío. 
Nociceptores:
Nociceptores de calor
intenso. 
Mecánico. 
Termomecánicos. 
Propiocepción de las
extremidades:
Estiramiento o fuerzas
excesivas. 
Tacto:
Presión mecánica de
bajo umbral. 
Temperatura:
Enfriamiento de la piel
(25ºC). 
Nocicepción:
Temperaturas muy
calientes (>45ºC). 
Dolor agudo y
punzante. 
Dolor quemante. 
1-6 4-36 Pequeña
C
Receptores térmicos:
Receptores de calor. 
Nociceptores:
Nociceptores de frío
intenso. 
Termomecánico. 
Polimodales. 
Temperatura:
Calentamiento de la piel
(41ºC)
Nocicepción:
Temperaturas muy
frías (<5ºC)
Dolor de congelación. 
Dolor quemante lento. 
0.2-1.5 0.4-2.0 Amielínica
Mecanoreceptores cutáneos
y subcutáneos:
Corpúsculo de
Meissner. 
Receptor de disco de
Merkel. 
Corpúsculo de Paccini. 
Terminación de Ruffini. 
Tilotrico de pelo, 
protector del pelo. 
Tacto:
Presión mecánica de
bajo umbral. 
Presión, estructura. 
Vibración. 
Distensión de la piel. 
Presión mecánica de
bajo umbral. 
8
Los estudios de la nocicepción se han enfocado más al estudio en animales, debido a
las implicaciones éticas al trabajar con humanos. Sin embargo, los estudios y técnicas
utilizadas tanto en el humano como en animales se basan en respuestas reflejas. Con
estas técnicas se mide el tiempo que transcurre desde que se da el estímulo hasta que
se presenta la respuesta, a este tiempo se le ha dominado latencia. Así, cuando se
utiliza el analgesiómetro Tail-Flick que hace incidir un haz calórico sobre la cola de
los animales y se mide el tiempo de reacción ante el estímulo calórico, se le ha
denomina Latencia al Retiro de la Cola o LRC (Ness y cols, 1987), el cuál es una
forma de evaluar las repuestas reflejas provocadas por un estímulo nocivo.
En los estudios de nocicepción en rata adulta y utilizando el parámetro de la LRC, se
ha reportado que ésta se modifica por diversos factores, tales como: las fases del ciclo
estral, hora de registro, sitio de estimulación y región a estimular (dorsal/ventral). 
Durante el desarrollo, se ha reportado que hay diferencias entre la zona media y distal
de la región dorsal de la cola (Fajardo, 2002; Guerrero, 2005); mientras que al
estimular las mismas zonas (media/distal), pero ahora en la región ventral, no se
encontraron diferencias (Torres, 2004). Así mismo, se observó que la LRC es más
corta en la región ventral (Torres, 2004) que en la dorsal (Fajardo, 2002; Guerrero, 
2005). En lo que coinciden estos autores, es que independientemente del estímulo y la
zona de estimulación la LRC se incrementa con la edad (Falcon, 1996; Fajardo, 2002;
Torres, 2004; Guerrero, 2005). Así mismo, se ha reportado que la información térmica
nociceptiva de
Guerrero 2005); mismas fibras que han sido consideradas como fibras sensibles al
neurotoxico Capsaicina (Cap), ya que se destruyen un 20% de las fibras mielínicas
tratadas neonatalmente con Cap y al estimular a 40ºC en la región dorsal de la cola
con el analgesiómetro Tail-Flick, han reportado que la LRC solo se incrementa en la
zona media y no en la distal comparando con el grupo control (Guerrero, 2005). En el
presente trabajo nos preguntamos si estas diferencias observadas en la región dorsal
de la cola durante el desarrollo, ocurrirán también cuando se estimule la región ventral
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de la cola, teniendo en cuenta las diferencias encontradas en relación a las dos
regiones. Para ello, analizamos la participación de las fibras sensibles a Cap en las
repuestas de la LRC ante estímulos de 35 y 50ºC aplicados en la región ventral de la
cola durante el desarrollo de la rata.
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3. ANTECEDENTES
3.1. Nociceptores en ratas neonatas
3.1.1. Fibras Nerviosas Aferentes en la Piel
que se sabe hasta el momento es que estas aún no tienen una inervación especializada
hacia los órganos blancos (Fitzgerald, 1995). Así, las fibras nerviosas de la piel, 
alcanzan principalmente la superficie epidérmica y se desplazan subsecuentemente
conforme engruesa la epidermis. L
brevemente después. 
Durante los primeros 14 días de vida postnatal, se ha postulado que se desarrollan
morfológicamente distintos órganos terminales (Fitzgerald, 2005; Fitzgerald y
Barabara, citado por Scout, 1992). Así, Fitzgerald y Barabara, (citado por Scout,
1992) postularon que durante los primeros 14 días después del nacimiento, las fibras
propiedades; las de adaptación lenta (los discos de Ruffini y de Merkel) y las de
adaptación rápida (las aferencias de los folículos del pelo, corpúsculo de Meissner). 
hay mielinización y no hay inervación, debido a que estas fibras son las últimas en
desarrollarse. Además, con estudios realizados con marcadores, solo reportan que la
crecimiento del animal (Kruger y cols, 1989; Fitzgerald, 1995). 
11
3.2. 
primeros en llegar en el asta dorsal en el día embrionario 15 (E15), mientras que las
Fitzgerald, 1993; Narsinghani y Anand, 2000). Al nacimiento, las proyecciones de
resentan una organización somatotopica
determinada dentro de la médula espinal, sin embargo, estas aún no tienen una
verdadera organización laminar, como se observa en el adulto (Mirnics y Koerber, 
1997; Fitzgerald, 1995); esto es debido, ya que durante las primeras tres semanas
rante las tres
primeras semanas (Fitzgerald y cols, 1994; Fitzgerald y Jennings, 1999); para el día
-
V (Fitzgerald y cols, 1994). Sugiriendo que esta posible reorganización de fibras sobre
sus respectivas láminas, puede ser fundamental para la maduración de las conexiones
(Fitzgerald y cols, 1994). Esta observación, esta apoyada por lo reportado por estudios
de microscopia electrónica, en los cuales es raro ver una sinapsis normal entre las
del día P5 (Pignatelli y cols, 1989; Fitzgerald, 1993). Previos estudios, donde aplican
estímulos eléctricos en la piel de la pata y registran in vivo en la médula espinal de
ratas neonatas, han encontrado que la activación de las terminaciones nerviosas de las
a postnatal, mientras que las
crecimiento dentro de la médula espinal, provocando una rápida respuesta pre y
postsináptica que puede ser registrada tanto en el asta dorsal como en la raíz ventral. 
Por lo tanto, esto muestra que la maduración de las conexiones sinápticas centrales de
12
1995). Esto también es apoyado por el estudio de Park y cols, (1999) ya que haciendo
registros intracelulares en las neuronas de la sustancia gelatinosa (SG) de las láminas
I, II y III de la médula espinal en neonatos (P21-P23); encontraron que las primeras
terminaciones nerviosas predominantes en hacer contacto con las neuronas de la SG, y
asumen que las respuestas sinápticas en ratas inmaduras son mediadas por las fibras
Estas observaciones son consistentes con lo observado por Fitzgerald y cols, (1994) ya
que encontraron una mancha densa de terminaciones nerviosas aferentes de fibras
fibras se restringió a la lámina III a V. Con estos cambios laminares o reorganizacióndesarrollo temprano ha sido considerado, como un auxiliar para transmitir la
información nociceptiva, y en parte como una fibra que puede compensar el desarrollo
de l
funcional con las neuronas de la SG hasta la segunda semana postnatal como lo
establece Park y cols, (1999), y como se comento anteriormente por otros autores. 
Mientras tanto, la
incrementan; y se forman las conexiones sinápticas normalmente como en el animal
adulto (Park y cols, 1999). 
3.3. 
Jennins y Fitzgerald, (1998) haciendo registros extracelulares in vivo en las láminas
superficiales I y II; en la lámina profunda III-V de la región lumbar 4 y 5 del asta
13
dorsal (L4-L5, lugar donde llegan las terminaciones nerviosas) y estimulando
- 3.5 mA y 50-
para provocar una actividad eléctrica en las fib
progresivamente con la edad. Así, en el día P3 la latencia de respuesta fue de 33.1 ±
2.78 ms, en el día P6 es de 19.1 ± 1.32 ms, en el día P10 cambio a 13.5 ± 0.8 ms y
células no respondieron a la estimulación; pero al registrarlas en el día P10 y P21
mostraron un pico de actividad, donde en el día P10 (35%) tuvo una latencia de 97.65
± 4.44 ms y en el día P21 (32%) fue de 107.0 ± 10.12ms. Esta actividad eléctrica en la
muestran hasta la segunda semana postnatal. Estos autores sugieren que toda la
actividad que se presenta durante la primera semana postnatal, es el resultado de la
latencias largas son debido a que la velocidad de conducción de las fibras es lenta.
Con estos resultados demostraron que la actividad postsináptica provocada en las
células del asta dorsal de la médula espinal de las aferencias cutáneas, cambian
durante el período postnatal (Jennins y Fitzgerald, 1998). Para Webster (citado por
Jennins y Fitzgerald, 1998), esto podría estar influenciado por la ausencia de la
mielina en las fibras, que se presentan al nacimiento; pero al llegar el día P3 este
aparece y crece rápidamente a las dos semanas; y entre los días P5 y P20 las fibras
largas doblan su diámetro. 
3.4. Factor de crecimiento neuronal relacionado con el desarrollo de las fibras
Durante el desarrollo de las fibras nerviosas primarias sensoriales, el factor de
crecimiento neural (NGF, por sus siglas en ingles) juega un papel importante durante
las dos primeras semanas de vida postnatal; el cuál permite a los axones extenderse a
14
partir del ganglio espinal y continuar inervando específicamente, gran parte de las
regiones epidérmicas de la superficie del cuerpo en el organismo (Hari y cols, 2004). 
Lewin y cols, (1992) encontraron, en la rata, que en el día P2 los nociceptores
dependen del NGF para su sobrevivencia y para mantener el fenotipo de las fibras
mielínicas
mecánicos, térmicos o ambos) durante el período crítico postnatal que abarca entre los
días P4 al P11 (período donde ocurre cambios anatómicos de la inervación de la piel, 
que va desde la inervación epidérmica hasta la innervación dérmica primaria). Así, al
eliminar el NGF entre el día P0 al P14, redujo los mecanoreceptores de alto umbral
ganglio de la raíz dorsal (DRG); siendo estos reemplazados por los receptores de bajo
umbral conocidos como receptores D del pelo, los cuales son raros de observar. Por lo
sufre un cambio fenotipico y concluyeron que la presencia del NGF en la piel es
(Lewin y cols, 1992; Ritter y cols, 1991). 
Otro estudio de Lewin y Mendell (1994), mostraron que la disponibilidad del NGF
durante las primeras dos semanas de vida postnatal es importante (P2-P14), ya que
neuronas sensoriales del DRG Mendell y Arvanian, (2002) también reportaron que el
RNAm del NGF que es expresado en la médula espinal, es requerido para el
desarrollo de la mayoría de las neuronas sensoriales nociceptivas del DRG y para la
supervivencia de las proyecciones sensoriales durante el desarrollo del animal. 
Además, se ha reportado que los niveles del NGF presentes en la piel (Narsinghani y
Anand, 2000), así como la expresión del RNAm del NGF en la médula espinal
(Nakamura y Barbara, 2001) durante el desarrollo postnatal, no son iguales; es decir, 
cambian conforme avanza el desarrollo. En el caso de los niveles del NGF de la piel,
fue observado que en la primera semana postnatal, que abarca desde el día 0 al 7
postnatal (P0 al P7), es más o menos estable, pero se incrementa progresivamente a
15
partir del día P7 al P21 y antes de llegar al estado adulto (P35-P40), los niveles
decrementan (Constantinou y cols, 1994; Narsinghani y Anand, 2000). Este aumento
de las concentraciones del NGF que se da entre la segunda y tercera semana postnatal, 
puede representar un cambio en la regulación y mantenimiento de las neuronas
sensoriales cutáneas (dependiente del NGF) (Fitzgerald, 1995). Mientras que en la
etapa adulta probablemente este factor puede ser más importante para modular las
neuronas, que mantener la supervivencia (Mendell y cols, 2001; Linsay, 1988 en
Winter y Campbell, 1995). 
3.5. Desarrollo de los sistemas inhibitorios descendentes. 
Las vías inhibitorias que modulan los estímulos nocivos, se desarrollan desde la etapa
embrionaria del animal. En esta etapa se ha descrito que hay crecimiento de las fibras
descendentes que derivan de la sustancia gris periacueductal, núcleo reticular pontino,
locus coeruleus, y de otras estructuras del tallo cerebral hacia la médula espinal. Sin
embargo, su crecimiento y la extensión colateral dentro del asta dorsal de la médula
espinal llega a observarse hasta después del nacimiento y llega ser funcional hasta el
día P10 en la rata (Fitzgerald, 1985; Fitzgerald y Koltzenburg, 1986; Narsinghani y
Anand, 2000; Serrano-Atero y cols, 2002). Gilbert y Stelzner, (citado por Boucher y
cols, 1998) mencionaron que los axones descendientes que se derivan del funiculus
dorsalateral, su entrada y la formación de sinapsis en la médula espinal se da hasta el
día P15. Así mismo, Boucher y cols (1998) observaron que en la rata neonata, las vías
inhibitorias de los estímulos nocivos difusos comienzan a madurar a partir del día
P12, y alcanzan su madures hasta el día P21. 
Autores como Fitzgerald, (1995); Bregman, (citado por Fitzgerald, 1995); Hughes y
Barr, (1988) mencionan que la maduración tardía de esta inhibición descendente
puede ser, en parte, a una deficiencia de neurotransmisores (serótina, noradrenalina, 
dopamina y norepinefrina) en las terminaciones nerviosas de las vías inhibitorias, o la
carencia de sus receptores específicos en la medula espinal; o también, puede ser el
retraso de la maduración de las interneuronas, ya que se ha observado que su
16
crecimiento axonal y maduración dendrítica empieza en el período postnatal y es
completa hasta el día P20 (Fitzgerald, 1993) (Fig. 1). 
Otro mecanismo importante que puede estar involucrado en la maduración tardía de la
inhibición descendente, puede ser el cambio de la función de los neurotransmisores
inhibitorios durante el desarrollo de la médula espinal; tal como GABA y glicina, se
sabe que ambos transmisores son inhibitorios en el animal adulto, pero en etapas
tempranas del desarrollo podrían ser en la mayoría neurotransmisores excitatorios, y
esto como resultado, pueda contribuir en la maduración tardía de los mecanismos
inhibitorias en la médula espinal (Narsinghani y Anand, 2000). 
Esta carencia de la inhibición descendente puede explicar, también, el por que cuando
se aplican estímulos en la sustancia gris periacueductal, que producen analgesia, no es
efectiva antes del día P21 de la rata (Van Praag y Frenk, 1991; Fitzgerald, 1995). 
Fitzgerald, (1995) sugirió que todos estos datos pueden llegar a explicar el porque de
las respuestas exageradas que se observan en los reflejos después de una estimulación
cutánea en la primera semana postnatal de la rata.
Fig. 1 Desarrollo de las interneuronas en la sustancia gelatinosa de la médula espinal en la
17
3.6. NOCICEPCIÓN
3.6.1. Estudios nociceptivos en animales
El estudio de la nocicepción, en años recientes ha producido un enorme progreso enesclarecer los circuitos neuroanatómicos y sus mecanismos, tanto fisiológicos como
farmacológicos (Trillo y cols, 2001). Estudios en la rata por lo general aplican
estímulos nocivos en las patas y/o la cola; y se mide el tiempo de reacción. Cuando se
estimula la cola, la respuesta que se observa se le denomina latencia al retiro de la cola
ó LRC. Dannema y cols, (1994) mencionan que esta respuesta es dependiente de
cuatro variables: 1) la activación de los receptores cutáneos, 2) la conducción aferente
al asta dorsal, 3) la Integración en médula espinal y 4) la activación de los músculos
de la cola (mediante sus respectivas motoneuronas). Aunque ninguna se ha
determinado completamente; algunos de los trabajos sobre estas cuatros variables son
descritos a continuación:
3.6.2. Activación de las fibras nervio eas por estimulación
térmica
 
En los mamíferos, se han reportado varias clases de nociceptores para los diferentes
estímulos térmicos aplicados en la piel; y estos, a su vez, tienen diferente distribución
dependiendo de la zona del cuerpo que se estudie (Campbell y Meyer, 1983). 
Koltzenburg y cols, (1997) menciona que las fibras aferentes primarias podrían estar
agrupadas en distintos subpoblaciones funcionales en base a las propiedades de sus
campos receptivos, y además, esta propiedad funcional podría estar relacionada con
las características neuroquímicas, biofisiológicas y anatómicas. Estas características
fueron observadas en los nociceptores polimodales, de la piel con pelo y glabra (piel
sin pelo) en primates. Por ejemplo, Campbell y Meyer, (1983) mostraron que los
aquellos de la piel glabra no se activaron a esta intensidad. Sin embargo, hay otros
trabajos que han encontrado que estos tipos de ener diferentes
18
propiedades y responder a otros rangos de temperaturas (29 a 50°C) (Spray, 1986;
pelo y glabra, son clasificados en dos tipos que a continuación son descritos: 
3.6.3. ipo I y II
tienen umbrales altos a 53°C y son encontrados tanto en al piel con pelo como glabra;
y los de tipo II que tienen umbrales menores a 46°C y solo fueron encontradas en la
piel con pelo. Así mismo, Treede y cols (1995), encontraron que en el mono, las fibras
encontrados en la piel glabra; mientras que la de tipo II fueron sensibles a las
temperaturas de 46°C y fueron encontrados en la piel con pelos. Nagy y Rang, (1999);
y Ringkamp y cols, (2001), reportan que las del tipo I son también sensibles al frío
nocivo con un umbral de 10°C, y a su vez responden al calor nocivo con un umbral
aproximado de 53°C; las fibras del tipo II presentan un umbral aproximado de 46°C
(piel con pelo). A diferencia de lo reportado por Meyer y Campbell, (1981); y Treede
y cols, (1995); se encontró en otro
del ratón, responden a temperaturas de 39, 41, 45 y 47°C; mientras que las fibras de
tipo I continuaron respondiendo a 53°C (Cain y cols, 2001), como ya se había
reportado, por otros autores. En resumen, estos trabajos de Treede y cols, (1995) en
mono y Cain y cols, (2001) en ratón, mostraron que los umbrales de respuesta de las
(39, 41, 45 y 47°C), en cambio los receptores tipo I continuaron respondiendo a 53°C
en ambas especies. Estas diferencias encontradas en los receptores tipo II, podría
deberse a que se estimularon diferentes áreas de piel, el mono fue analizado en la pata
anterior y en el ratón en la pata posterior. 
En la rata, también se ha reportado que los umbrales de respuestas de los nociceptores
19
altos, como de 50°C (kenins, 1982; Lynn y Carpenter 1982; Szolcsanyi y cols, 1988;
Steen y cols, 1992), otros indican que es de 50 y 52°C (Leem y cols, 1993); aunque
tam
(Yeomans y Proudfit, 1996; Leem y cols, 1993), sin embargo, hay otros autores que
reportan temperaturas más altas, alrededor de los 55 °C (Fleischer y cols, 1983). 
3.6.4. Nocicep
de 30°C, mientras que en el mono, otros encontraron que
temperaturas de 40ºC (Croze y cols, 1976), y a 41ºC y ambos fueron localizados en la
piel con pelo y en la piel glabra. Mientras que otros reportan que estos se activan a los
37ºC y 44 a 46ºC (Treede y cols, 1990; Treede y cols, 1995). Cain y cols, (2001)
estímulo a 40°C y tienen a incrementar el número de impulsos con el aumento de la
intensidad del estímulo térmico, pero no más allá de los 47°C. No obstante,
sensibles a estímulos de 35°C. Por tanto, mencionan que los nociceptores de fibras
n rango que no
que inervan la piel glabra como en la piel con pelo llegan a responder a estímulos de
45ºC (Campbell y Meyer, 1983). 
Yeomans y Proudfit, (1996), en ratas encontraron que la aplicación de los estímulos
térmicos de baja intensidad de 35, 43, 45.5°C, ó de 43 a 46°C en la piel, activa a los
a 47°C, activan a los nociceptores a
20
que existen dos diferentes mecanismos de transducción del estímulo térmico dado por
las vías aferentes nociceptivas. El primero, es que la energía calórica rápidamente se
transduce en potencial de acción y su pico de descarga aparece poco después del
comienzo del estimulo. El segundo, es que la transducción del calor es distintamente
bajo, y el pico de descarga ocurre cerca y al final del estimulo. Entonces, la
sensibilización mediada químicamente puede estar implicada por el segundo
mecanismo de transducción. 
3.7. ESTUDIOS NOCICEPTIVOS A NIVEL CONDUCTUAL
Los trabajos antes mencionados, nos describen como a nivel periférico las fibras
estímulos térmicos; y al parecer estas tienen una distribución diferente en algunas
partes del cuerpo. Sin embargo, hay otras técnicas que nos permite medir el tiempo de
reacción de manera integral, es decir, desde que se aplica el estímulo (nivel sensorial)
hasta que se provoca una respuesta (nivel motor). Estas técnicas varían dependiendo
de los estímulos nociceptivos utilizadas, que van desde los químicos (inyección de
irritantes), los eléctricos (toques eléctricos), los mecánicos (presión) y los térmicos
-
obstante, todos ellos se basan en respuestas reflejas y miden el tiempo desde que se da
el estímulo hasta cuando se presenta la respuesta, a este tiempo se le ha dominado
latencia. Así, cuando se utiliza el analgesiómetro Tail-Flick que mide el tiempo de
reacción de la retirada de la cola, se le denomina Latencia al Retiro de la Cola o LRC
(Ness y cols, 1987); esto, es una forma de evaluar las repuestas reflejas provocadas
por un estímulo nocivo térmico (Chapman y cols, 1985). 
Estudios donde han utilizado el parámetro, de la LRC, han dado a conocer algunos
factores que modifica la latencia de retiro en la rata adulta. Por ejemplo, durante el
ciclo estral la LRC son más bajos en el estro y metaestro, en comparación con el
diestro y poestro; en relación al sitio de estimulación la LRC entre la media y distal de
21
la región dorsal de la cola no hay diferencias (Cruz, 1995); en cuanto a la región
estimulada, las repuestas de la región dorsal se da en todas los direcciones, mientras
que en la región ventral de la cola las respuestas solo se da en el sentido contrario al
estimulo (Cleland y Bauer, 2002). 
3.7.1. Estudios nociceptivos en neonatos
En la actualidad la información disponible sobre el desarrollo de la LRC mediante la
aplicación de estímulos térmicos nociceptivos son escasos y controversiales; ya que
algunos trabajos reportan que conforme avanza el desarrollo postnatal se observan
decrementos en la LRC ante estímulos térmicos nociceptivos. Por ejemplo, los
estudios de Bâ y Seri (1993), mencionan que la LRC va en decremento conforme
avanza la edad, esto lo observan a partir del P10 que presenta una LRC de 4.3 seg., y
es donde se registra el pico más alto de la respuesta, a partir de este día, va en
decremento hasta el día 25, de ahí se estabiliza hasta el día 45, con una LRC de 2.8
seg. Sugiriendo, que la maduración de los mecanismos neuro-químicos que transmiten
la información nociceptiva, por ejemplo la sustancia P incrementa con relación a la
edad; y puede entonces explicar, el decremento gradual de los umbrales nociceptivosque fue observado durante el desarrollo de la rata neonata. En contraste Fajardo,
(2002) reportó que la LRC se incrementa conforme avanza la edad de los animales. 
Además, este autor encontró que la LRC a 40°C presenta diferencias en relación al
sexo a partir del día P13 y hasta P19; y a partir de este día y hasta final de las pruebas
(P30) se mantuvieron constantes. Sin embargo, hay otros trabajos que no observaron
diferencias de la LRC en relación al sexo (Torres, 2004; Guerrero, 2005). En lo que si
coincidieron los autores, es que la LRC durante el desarrollo, se incrementa con la
edad, siendo en los primeros días P7 al P11 más cortos en comparación con los días
P17 al P31 (Torres, 2004; Guerrero, 2005), sugiriendo que estos cambios podrían estar
asociados a la maduración de los centros superiores, como la maduración tardía de los
procesos inhibitorios descendentes de los estímulos nocivos difusos. 
22
El incremento de la LRC observadas por Torres, (2004); Fajardo, (2002); y Guerrero,
(2005), también lo reporta Falcon y cols, (1996) donde muestran que la
hipersensibilidad a la estimulación térmica nociva puede ser observada claramente en
los días P3, P6, P9, P12, P15, P21 y P90. Dentro de estos días, los umbrales
nociceptivos bajos, fueron encontrados entre los días 3 al 12 postnatal, en
comparación con el día P90. Basándose en estos resultados, sugirieron que el
incremento de los umbrales con respecto a la edad, son debidos, a cambios en las
propiedades locales de la médula espinal; y el incremento en la LRC al estimulo
nocivo en el neonato, que se observa a partir del día P15, está implicado con la
maduración de estructuras tanto espinales como supraespinales. 
3.7.2. Zona de estimulación
Con relación a la zona de estimulación, Fajardo, (2002) reportó que la zona distal
presento LRC más cortas que la zona media (estimulando ya sea a 40, 45 y 50ºC);
sugiriendo que la zona distal probablemente presenta diferencias periféricas y/o
centrales en la transmisión o integración de la información térmica nociceptiva
(Fajardo, 2002). Este autor le atribuye a que ambas zonas presentan una distribución
heterogénea de nociceptores, el cuál provoca diferencias en las respuestas al Tail-
Flick, y/o bien, que las diferencias de la LRC entre ambas zonas, pudiera deberse, 
también, al grosor de la piel de zona media y distal. La piel de la zona distal sea más
delgada que la zona media, lo que podría ocasionar que la LRC se acorte (Fajardo,
2002). Aunque en su trabajo no se realizó histología de la cola para comprobar estas
afirmaciones. No obstante, Muciño y cols, (2001) realizaron un análisis del grosor y
longitud de la cola de la zona media y distal, durante los días P7 y P21; y encontraron
un incremento paulatino del diámetro de la cola durante los días estudiados; siendo la
zona media la que presento un mayor crecimiento con respecto a la zona distal. Con
esto, sugirió que el incremento en la LRC durante el desarrollo puede deberse al
incremento del diámetro y/o grosor de la cola del animal. 
23
Torres, (2004) reportó que independientemente de la intensidad del estímulo (30, 45 y
50ºC) no hay diferencias significativas entre la zona media y distal de la región ventral
de la cola, es decir, la LRC en ambas zonas son iguales, sugiriendo que la región
ventral presenta un desarrollo uniforme de las fibras nerviosas aferentes durante el
desarrollo y una distribución homogénea de nociceptores (Torres, 2004); así mismo
Cain y cols, (2001) reportaron que, en la región plantar hay una distribución similar de
3.7.3. Intensidad del estímulo nocivo
Además de las diferencias de la LRC relacionadas con la edad y zona de estimulación, 
se ha reportado que las ratas neonatas son capaces de diferenciar varias intensidades
de estímulos térmicos. Así, Fajardo (2002) analizó la discriminación a tres diferentes
temperaturas (50, 45, y 40°C) durante el desarrollo de la rata (P7 al P15) en la zona
media y distal de la cola de la región dorsal. En los resultados encontró que la LRC es
más corta al estimular a 50ºC en comparación con la de 45°C y 40°C; y con respecto a
estas dos últimas temperaturas, la LRC es más corta a 45ºC que a 40ºC, concluyendo
que la zona media es capaz de responder de forma diferencial ante las diferentes
intensidades del estimulo utilizado (Fig. 2). 
Sin embargo, encontró que la zona distal, la LRC es igual para las temperaturas de 45
y 50°C, pero diferentes cuando ambas se compararon contra 40°C, concluyendo que
está región solo es capaz de reconocer dos intensidades térmicas (40 y 50°C), debido
al traslape que se observa a 45ºC con el de 50ºC (Fig. 3). 
24
Este autor discute que las diferencias de discriminación puede ser debido a la
superficie cutánea), ya que probablemente estén más densos en la zona distal (menor
diámetro) que la zona media (mayor diámetro). Por lo tanto, al existir mayor densidad
de nociceptores en la zona distal de la cola, existe un traslape de campos sensoriales
de los receptores, provocando que la activación de estos sea poco selectiva y por ende
la LRC de 45 y 50°C sea similar y sea imposible detectar el cambio de la temperatura, 
pero de igual manera que sus aseveraciones con relación al grosor de la piel de la cola
son solo especulaciones ya que en su trabajo no realizo estudios histológicos de la piel
de la cola. 
Estas diferencias de discriminación entre las temperaturas reportadas para la región
dorsal, también ha sido reportada para la región ventral. Torres, (2004) observo que al
aplicar un estímulo de 30ºC en la zona media y distal de la cola de la región ventral, la
LRC son más largas en comparación con la de 45 y 50ºC. Al comparar estas dos
últimas temperaturas, este autor observó que la LRC es más corta cuando se aplica el
estímulo de 50ºC que a 45ºC (Fig. 4 y 5, Torres, 2004). 
Fig. 2 LRC de la región media de la cola
provocada a tres intensidades, el grupo de 50 y
45°C la LRC son más corta que la LRC de
40°C (Tomado de Fajardo, 2002). 
Fig. 3 LRC de la región distal de la cola
provocada a tres intensidades, el grupo de 50
y 45°C las LRC son iguales que la LRC de
40°C (Tomado de Fajardo, 2002). 
25
3.7.4. Alteración de las f a utilización
del neurotoxico capsaicina
En general, Fajardo, (2002); Guerrero, (2005) y Torres, (2004), postularon que la
mientras que la información térmica de 47ºC, 50 a 55ºC son mediadas por las fibras
distribución y funcionalidad de estas fibras, aparte de los marcadores y de los estudios
electrofisiológicos; se ha utilizado el neurotoxico Capsaicina (Cap) inyectado a los
dos días de edad a una dosis de 50mg/kg de peso, con el fin de estudiar la nocicepción
y las propiedades funcionales de algunas subpoblaciones de fibras aferentes primarias
en los mamíferos (Werth, y cols, 1996 citado por Dedov y Roufogalis, 2000); sin
embargo, se ha descubierto que la Cap destruye una cierta subpoblación de estas
se describen a continuación: 
7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31
0
1
2
3
4
Fig. 4 Muestra las diferencias significativas de los registros de
la LRC de la zona media, provocada a 50°C contra 30°C,
(F(1,12)= 29.92, P<0.05) (Tomado de Torres, 2004). 
7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31
0
1
2
3
4
Fig. 5 Muestra las diferencias significativas de los registros
de la LRC de la zona distal, provocada a 30°C y 45°C
(F(1,12) = 17.96, P<0.05) (Tomado de Torres, 2004).
26
3.8. CAPSAICINA 
La capsaicina (Cap) (8-metil-N-vanilil-6-nonenamida, Fig. 6), que deriva de la palabra
naturaleza alcaloide); que se localiza principalmente en las paredes del chile y en
-Olovo y Ortega, 
2004). Se ha reportado que la administración de Cap en edades tempranas del animal, 
tiene una acción neuroatómica selectiva sobre las fi
farmacológicamente induce degeneración irreversible de estas neuronas sensoriales
(Jancsó y cols, 1977: citado por Camacho, 1995). El cuál los efectos neurotoxico de la
Cap se ha clasificado en cuatro (Szolcsányi, 1993):agudos, intermedios, a largo plazo
y neurotoxico (Winter y cols, 1995). 
 
El primer evento; es la excitación de las terminales nerviosas libres periféricas; el cual
es caracterizado por la desporalización de las fibras aferentes primarias asociadas a las
particularmente los iones calcio (Ca2+) y sodio (Na+) (Winter y cols, 1995). Esta
estimulación de Ca2+ que entra en la membrana plasmática de las neuronas
sensoriales, ha sido relacionada con muchos de los efectos tóxicos y fisiológicos de la
Cap, incluyendo la desensibilización de las neuronas y la transmisión térmica (Dedov
y Roufogalis, 2000). El segundo efecto aparece como una fase de desensibilización, 
bloqueando la actividad de la neurona sensorial que ha sido atribuido al tratamiento
crónico en aquellas neuronas peptidergicas que responden menos a estímulos
nociceptivos (Pellicer y cols, 2001); teniendo, más tarde, una recuperación parcial de
Fig. 6 Capsaicina (8-metil-N-vanilil-6-nonenamida). 
27
la desporalización. Sin embargo, la velocidad y extensión del fenómeno de
desensibilización al parecer puede ser debido por varios factores: la dosis de Cap
utilizada, la edad del animal, el tiempo de exposición, la ruta de administración, los
intervalos de la administración repetida y las concentraciones de Ca++ extracelular
(Pellicer y cols, 2001). El tercer efecto, es el deterioro neurotoxico a largo plazo,
debido a la pérdida de excitabilidad de los receptores sensoriales, a la inhibición del
transporte axonal, y a la disminución en el contenido de neuropeptidos (Szolcsányi, 
1993). El cuerpo celular se preserva con mitocondrias hinchadas (acumulación de
Ca2+ que decrementa su función mitocondrial), mientras que el proceso axonal puede
degenerarse (Sasamura y Kuraishi, 1999). El cuarto paso es la destrucción celular
irreversible, debido a la acumulación de calcio intracelular y a la cariolisis (Nagy y
cols, 1982 citado por Camacho, 1995; Tominaga y Julius, 2000). Finalmente, los
efectos neurotóxicos producido por la administración perinatal, (dosis de 50 a 125
mg/kg) produce la perdida de un alto porcentaje de fibras y muerte de neuronas que
sintetizan SP (Pellicer y cols, 2001; Winter y cols, 1995), el cual llega a extenderse en
la vida adulta temprana (alrededor de los 30 días) (Scadding, (1980). 
3.8.1. EFECTOS NEUROTÓXICOS DE LA CAP
Estudios en ratón y rata, han encontrado que el efecto neurotoxico (degeneración)
incluyendo al tipo de especie (Wood y Docherty, 1997; Pellicer y cols, 2001). Así, 
esta el trabajo de Nagy y cols, (1983) donde encontraron que el efecto de la Cap, en la
rata, depende de la dosis aplicada. Al administrar una dosis de 75 mg/kg a las 48 hrs
de vida postnatal de la rata, las fibras amielínicas y mielínicas se degeneran un 94% y
un 40%, respectivamente; al administrar una dosis de 50mg/kg estas se degeneraron
un 25%; sin embargo al administrar 12.5 o 20 mg/kg las fibras mielínicas no fueron
afectadas. Con respecto a las fibras amielínicas, solo con una dosis de 5 a 10mg/kg se
28
redujo un 25%. Estos autores, sugirieron que la Cap es más selectiva en aquellas
fibras mielínicas y amielínicas que miden entre un rango de 0 a 3µm de diámetro y no
en aquellas que miden más de 3µm de diámetro (Nagy y cols, 1983; Hiura y
Sakamoto, citado por Hiura, 2000). Así mismo, Hiura, (2000) reportó que las fibras
30% cuando los animales se les aplica 50mg/kg. 
Sin embargo, otros estudios reportan que la reducción de las fibras amielínicas va
desde un 50% hasta 95%, mientras que las fibras mielínicas va desde un 12% a 20, 30
y hasta un 40% (Scadding, 1980; Nagy y cols, 1983; Buck y Burks, 1986; Hiura y
Sakamoto, 1987; Hiura y cols, citado por Hiura 2000; Werth y cols: citado por Dedov
y Roufogalis, 2000; Dux y cols, 1999; Hiura y cols, 1999). De hecho, han reportado
que las fibras amielínicas de los nervios musculares del grupo III y IV (que contienen
neurokininas) son selectivas y eliminadas por la Cap (Chad y cols, 1983; Pettorossi y
cols, 1999). 
3.8.2. Cambios morfológicos de las neuronas y fibras nerviosas primarias por el
efecto de la Cap
A nivel central, se ha observado que la Cap provoca cambios morfológicos sobre las
neuronas pequeñas de tipo B del DRG lumbar después de 5 hrs del tratamiento. Estas
neuronas presentan acumulación de neurofilamentos, fisuras del citoplasma y
fragmentación celular. Finalizando con núcleos desorganizados y neuronas
degeneradas. Después de 2 a 3 días del tratamiento, varias neuronas degeneradas
sobrevivieron. También, aparecieron neuronas de tipo A (de somas grandes y claros, 
mecanoreceptores y p
Nissl, formando un anillo al rededor de las células, ruptura citoplasmática, y el inicio
de la citólisis periférica; algunas de estas células mostraron una severa degeneración, 
principalmente muerte celular. Al llegar al día P10, las neuronas de tipo A empezaron
a degenerarse, más tarde que las neuronas de tipo B (de somas pequeños y oscuros, 
29
autores concluyeron que la Cap induce cambios cromatolítico en células de tipo B y
en ciertas células de tipo A; pero su acción puede ser indirecta y directa. La acción
directa se debe a que induce una rápida degeneración en las neuronas pequeñas (tipo
B), mientras que su acción indirecta induce una degeneración lenta en las neuronas
grandes (tipo A), causando cambios cromatolíticos (Hiura, 2000). 
A nivel periférico, Hiura y Ishizuka (1989) han reportado en trabajos in vivo (ratón), 
que los cambios morfológicos en las fibras ocurren 5 días después del tratamiento con
Cap; los axones mielinizados mostraron una destrucción y pérdida del axoplasma, que
se incrementó gradualmente después del tratamiento. Los axones amielínicos
mostraron una completa degeneración, incluyendo varios organelos axoplasmico
desorganizados (Hiura y Ishizuka, 1989; Fig. 7). Sin embargo, Yu y Lin, (2002), 
encontraron que los cambios en las células epiteliales de la mucosa de la traquea y la
degeneración de las terminaciones nerviosas libres por la administración de la Cap en
la rata, se observaron hasta la segunda semana de vida postnatal. No obstante, hay que
recordar, que en estos trabajos se utilizaron diferentes animales, y cabe la posibilidad
de que la acción de Cap pueda variar, como ya lo han reportado (Wood y Docherty, 
1997; Pellicer y cols, 2001); además en ambos trabajos solo realizaron el análisis
morfológicos y no realizan la parte funcional, que es una de las partes importantes en
los estudios de la nocicepción. Esto se resalta, ya que en otras estructuras que juegan
un papel importante en la modulación de la transmisión nociceptiva periférica, espinal
y supraespinal, y además de ser estos importantes para nuestro trabajo, se ven
alterados por la Cap.
30
3.8.3. Efectos de la Cap sobre estructuras subpraespinales
Estudios previos han reportado que la Cap actúa sobre diferentes áreas del cerebro
involucradas en funciones autonómicas y sensoriales, incluyendo las funciones que
modulan el dolor endógeno y la percepción del dolor (Svensson, citado por Szabo y
cols, 2002); como es el caso de los sistemas bulboespinales, importantes en la
modulación de la transmisión nociceptiva espinal, donde se ha reportado que la Cap
afecta significativamente estas áreas. Así, esta el trabajo de Zhuo y Gebhart, (1994)
donde hallaron que el tratamiento de Cap lleva a una reducción de las influencias
inhibitorias y un incremento en las influencias facilitadoras que descienden del tallo
cerebral caudal hacia los sitios de nocicepción de la médula espinal. Proponiendo que
esta reducción de influencias inhibitorias, se debiera en parte a la reducción de
entradas aferentes del asta dorsal de la médula espinal provocada por la Cap, y/o a la
reducción de las influencias inhibitorias bulboespinal. Lo que no saben estos autores, 
es que si el aumento de la influencia descendiente sea el resultado de la destrucción y
atenuación de las influencias inhibitorias descendientes por el tratamientode Cap, o se
deba a diferentes mecanismos. Lo que se sabe es que simultáneamente ambos son
Fig. 7 Fotografía de un corte transversal de axones mielínicos y amielínicos de la raíz dorsal
(región lumbar) 5 días después de la inyección de Cap. En B: muestra una completa
degeneración de axones amielínicos (asteriscos) incluyendo varias organelos axoplasmico
desorganizados; x 9,400. En C: muestra disrupciones de las fibras mielínicas (flecha); x
9,400. (Tomado de Hiura y Ishizuka, 1989). 
31
activados, desde sitios supraespinales descendientes para modular la transmisión
espinal nociceptiva. Con esto, Zhuo y Gebhart, (1994) concluyeron que la acción
directa de la Cap sobre las neuronas centrales, reduce los controles inhibitorios, y
posiblemente los sitos inhibidores disminuyeron y por tanto explicarían la emergencia
significativa de un gran número de sitios facilitadores en la médula medial y rostral. 
3.8.4. Efectos de la Cap sobre sustancia P neurotransmisor nociceptivo presente
en las fibras nerviosas primarias y su relación con el NGF 
La sustancia P (SP) ha sido identificada como un neurotransmisor principal asociada
en la transmisión de la información nociceptiva en las fibras aferentes primarias de los
mamíferos. Este neurotransmisor (péptido) se encuentra en los cuerpos celulares
pequeños, en las fibras delgadas del ganglio de la raíz dorsal asociados a las fibras
como neurotransmisor en las terminaciones aferentes primarias periféricas, en las
neuronas de la médula espinal intrínseca y en las terminaciones axonicas del tallo
cerebral que hacen contacto con las neuronas del hasta dorsal (Narsinghani y Anand, 
2000; Pellicer y cols, 2001). Este péptido pude ser localizado solo o con otros
más péptidos, incluyendo SP, péptido relacionado al gen calcitonina (CGRP), 
neuropeptido Y, somatostatina y galanina. Con la administración neonatal de Cap, se
ha observado que no solo destruye la mayoría de los axones epidérmicos, si no que
también afecta el contenido de SP o CGRP y de otros péptidos, tal como
colecistoquinina (CCK), polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) y somatostanina
presentes en el asta dorsal y fibras nerviosas epidérmicas (Jancsó y cols, 1981; Dux y
cols, 1999). Por ejemplo, Kessler y Black, (1981), encontraron que la SP en el ganglio
de la raíz dorsal se reduce un 50% y un 42% en el asta dorsal de la médula espinal, 
pero esto no se reduce en el asta ventral de la médula espinal (dosis de Cap 50mg/kg a
400mg/kg). Nagy y cols, (1983), encontraron una reducción del 55% de SP en el la
32
raíz dorsal lumbar 3 (L3), nervio ciático y en el ganglio trigeminal sensorial (Cap
5mg/kg hasta 25mg/kg). 
Sin embargo, se ha encontrado que la Cap aparte de disminuir el contenido de la SP, 
también inhibe el transporte retrogrado axoplasmico del NGF (Millar y cols, 1981). 
No obstante, la administración del NGF en ratas tratadas con Cap, incrementa los
niveles de SP tanto en las neuronas del DRG como en las neuronas del asta dorsal de
la médula espinal, concluyendo que la disponibilidad del NGF impide completamente
el decremento de la SP; el autor como Millar y cols, (1981) sugieren que las neuronas
poseen receptores a NGF, y este, selectivamente puede regular la expresión y los
niveles de los neurotransmisores tanto para la SP (Kessler y Black, 1981; Millar y
cols, 1981) como la somatostatina y la síntesis del CGRP en algunas neuronas
sensoriales (Kessler y Black, 1981; Schicho y Donnerer, 1999), además, restaura la
función periférica de las neuronas aferentes primarias dañadas (Donnerer y cols, 
1996). 
3.9. RECEPTOR DE LA CAP
Actualmente se conoce que la Cap actúa selectivamente sobre los receptores
sensoriales periféricas que inervan la subepidermis de la piel, siendo más abundante
en la dermis (Gopinath y cols, 2005; Ständer y cols, 2004). A nivel central, este, es
localizado en la lámina I y II de las regiones superficiales del asta dorsal, lugar donde
la información térmica nociceptiva (Morgan y cols, 1981; (Caterina y cols, 1997;
Caterina y cols, 1998; Caterina y julius, 1999; Tominaga y Julius, 2000). Así mismo, 
ha sido localizado en las neuronas del hipotálamo, tal como: Locus ceruleus (LC), 
hipotálamo basal medial (MBH) y el área preoptica del hipotálamo del cerebro; y en
otras áreas que juegan un papel importante en la nocicepción y en la termorregulación
(Svensson, 1987 citado por Szabo y cols, 2002). En los estudios de termorregulación, 
por ejemplo, han reportado que la inyección intrahipotalámica y sistémica de Cap
33
produce hipotermia y una dosis grande induce cambios ultraestructurales en las
mitocondrias tanto de las neuronas del DRG como en las neuronas hipotálamicas
(Hori, 1991; Osaka y cols, 2000 citados por Szabo y cols, 2002). Por otro lado, se ha
reportado que la expresión del VR1, puede ser encontrado junto con nociceptores que
expresan diferentes clases de neurotransmisores (SP, Leptina IB4), ó neuronas
peptidérgicas que expresan receptores a neurotrofinas (trkA, p75) y aquellas que no
son peptidérgicas (isolectina B4, P2X3) (Szallasi y Blumberg, 1999). De este modo,
han sugerido que neuroquimicamente y funcionalmente hay diferentes tipos de
nociceptores sensibles a la Cap (Tominaga y cols, 1998; Tominaga y Julius, 2000;
Caterina y Julius. 2001). Así mismo, se ha encontrado que la expresión del VR1 no
solo es expresado en neuronas del tamaño mediano y pequeño, si que también es
predominante (Caterina y Julius, 1999; Guo y cols, 2001). Además, se ha encontrado
que el numero de fibras positivas al VR1 ya es observado en el neonato (P10), pero
los patrones de distribución es diferente en comparación al animal adulto (Guo y cols, 
2001). 
3.9.1 Activación del VR1 por estímulos térmicos y otros factores. 
 
Se ha descrito que el VR1 aparte de ser activado por la Cap, también responde a
estímulos térmicos mayores a 43ºC (Caterina y cols, 1999; Tominaga y Julius, 2000) y
a pH bajos en el medio extracelular (<pH 6.0, eleva la concentración de protones)
sugiriendo que los protones pueden ser los activadores endógenos de estos canales. 
Sin embargo, se ha observado que la reducción drástica del pH 7.6 normal, a pH 6.3 ó
<pH 6.0 baja los umbrales de activación del canal, el cuál a una temperatura de 35ºC ó
22ºC (temperatura del cuarto) puede activar y generar corriente (Tominaga y julios, 
2000; Caterina y Julios, 2001). El etanol baja el umbral de activación del VR1 a 42ºC
y 34ºC (Trevisani y cols, 2002). Sin embargo, hay incertidumbre con respecto a estas
interpretaciones dado a que algunos investigadores han encontrado una buena
correlación entre la sensibilidad térmica y la Capsicina en neuronas cultivadas, y otros
34
no lo han encontrado. Una simple explicación de estas diferencias, es que
probablemente hay mecanismos múltiples que detecten los estímulos nocivos in vivo,
y solo en algunos casos esta involucrado el VR1 (Caterina y julios, 1999). 
Autores como McGaraughty y cols, (2003); Tominaga y Julius, (2000), han sugerido
que el VR1 media el dolor producido por la acción de Cap; y que este tiene un rol
significativo en la transmisión de las señales nociceptivas; el cual ha sido postulado
como un integrador molecular debido a su activación heterogénea y/o como un
modulador del calor, protones, y de otras sustancias endógenas liberadas durante una
lesión tisular (McGaraughty y cols, 2003; Tominaga y Julius, 2000). Con esto
Caterina y Julius, (1999) discute que el VR1 es marcado como un candidato para
transducir los estímulos térmicos y químicos nocivos en las poblaciones de neuronas
mientras que las neuronas grandes de alto umbral que miden alrededor de los
25.6±0.2µm son los insensibles a la Cap, el cuál se ha postulado que debe existir un
transductor de calor diferente al receptor de la Cap en estos tipos de neuronas de
umbral alto (Caterina y cols, 1999; Nagy y Rang, 1999; Ringkamp y cols, 2001). Este
otro tipo de receptor molecular que responde a estímulos térmicosde alto umbral (50-
52ºC) es llamado como proteína 1 semejante al receptor vanilloid (VRL, receptor
homologo del VR1). Este receptor VRL1 a diferencia del VR1, no es activado por
vanilloides, protones o por estímulos térmicos moderados (>43-45ºC), pero si es
activado por estímulos térmicos altos (Caterina y cols 1999; Tominaga y Julius, 2000;
Patapoutian y cols, 2003). Sin embargo, se ha encontrado en los estudios in vitro, que
al aplicar un segundo o tercer estímulo de 40ºC puede activar cualquiera de los dos
receptores. Con todo esto, han considerado que la sensibilidad térmica de los
nociceptores difiere no solo en la activación de sus umbrales, si no que también
depende de los patrones de tamaño y mielinización (Caterina y cols, 1999). 
Dentro de la médula espinal el marcaje del VRL1 es observado en el tracto Lissauer´s
y en el hasta dorsal, pero el marcaje fue más denso la zona marginal de la lámina I, y
en el bordo
35
información térmica y dolorosa). Estos resultados histológicos, junto con los datos de
las respuestas térmicas, indican que la expresión de VRL-1 del grupo de neuronas
umbrales térmicos moderados (Caterina y cols, 1999; Tominaga y Julius, 2000). 
3.10. PARTICIPACIÓN DEL FACTOR DE CRECIMIENTO NEURAL SOBRE
LAS FIBRAS NERVIOSAS PRIMARIAS DAÑADAS POR LA CAP. 
Se ha reportado que el NGF promueve la regeneración de las fibras sensoriales
primarias dañadas (Verge y cols, 1995; Lee y cols, 1998; Schicho y cols, 1999), 
incluyendo el crecimiento colateral de las fibras sensoriales nociceptivas de diámetro
pequeño, después de una denervación (Diamond y cols, 1987). Así mismo, se ha
observado que el tratamiento del rhNGF (factor de crecimiento neuronal recombinante
humano) regenera fibras sensoriales periféricas dañadas por el tratamiento de Cap, el
cuál restaura la inervación de las fibras nerviosas libres en la epidermis y en los vasos
sanguíneos; incluyendo las terminaciones nerviosas que se proyectan en la lámina I y
II del lumbar espinal (Schicho y cols, 1999). Estos autores concluyeron que en una
semana el rhNGF puede localmente promover la inervación dentro de la médula
espinal y piel, sugiriendo que esta regeneración también puede estar acompañada por
la elevada producción del RNAm del CGRP (Fig. 8). 
36
3.10.1. ESTUDIOS NOCICEPTIVOS EN ANIMALES TRATADOS CON CAP
Szolcsányi, (1993) reporto que la administración de Cap a las 48 horas de vida
postnatal de la rata, provoca alteraciones irreversibles en las fibras amielínicas del
sistema nervioso central (SNC) y del sistema nerviosos periférico (SNP), provocando
una reducción en la percepción de los estímulos nocivos. De hecho, esto fue
observado en ratas adultas tratadas con Cap (36mg/kg), al estimular a 54.5 ± 0.1ºC en
la pata, los umbrales de respuesta se incrementaron Nagy y Van Der Kooy, (1983) y
Kim y cols, (1995), también observaron que en ratas adultas tratadas neonatalmente
con Cap y sumergiendo la cola en agua caliente a 48ºC, la latencia de retiro de la cola
Fig. 8 Fotografías de la piel plantar de la rata, muestra la distribución de las fibras CGRP-IR (barra
(A) Ratas Controles: La flecha indica las fibras intraepidermicas que surge a partir de
los plexos subepidermico. (B) Ratas tratadas con Capsaicina: La flecha indica los restos de fibras
de los plexos subepidermico; que aún son visibles, y la epidermis es prácticamente desprovisto de
fibras. (C) Ratas tratadas con Cap y NGF: Las fibras son otras vez visibles dentro de la epidermis
y en empalme de la dermis-epidermis; (Tomado de Schicho y cols, 1999). 
37
se incrementó al compararlos con los animales controles. Sin embargo, observaron
que entre estos animales hubo algunos que presentaron latencias de 25.6-30seg y otros
de 9.5-17seg; y por lo tanto, sugirieron que no todas los nervios que inervan a la cola
son degenerados por la Cap; y el incremento de la latencia en ambos casos se debe a la
En otro estudio, por Hiura y cols, (1999) demostraron que en ratones tratados con cap
en el día P5 y P10, la latencia se incremento, a ser estimularlos a 55ºC con la técnica
de Hot-Plate durante la etapa postnatal y adulta, pero no se incremento cuando estos
son tratados con Cap en el día P2 y P5. En otra prueba que realizaron estos mismos
autores, encontraron que al aplicar el cojinete de la pata a 50ºC con el haz calórico
infrarrojo, los animales tratados con Cap en el día P5, P10 y P15, la latencia se
incrementó; y los animales tratados en el día P2 la latencia no se incremento. Con
estos resultados, estos autores concluyeron que los dos tipos de pruebas, mostraron un
retraso o hipoalgesia aparente en el incremento de las latencias de retiro en los
animales tratados con Cap en los días P10 y P15; sugiriendo, que además de la
perdida de las fi
intraespinales en la médula espinal y supraespinales que provoca el incremento en las
latencias de repuesta (Hiura y cols, 1999). 
3.10.2. ESTUDIOS NOCICEPTIVOS EN RATAS NEONATAS TRATADAS
CON CAPSAICINA
La mayoría de los estos estudios sobre la nocicepción en ratas tratadas con Capsicina, 
se ha investigado más en ratas adultas que en ratas neonatas. Así, Guerrero (2005)
encontró que durante el desarrollo, los animales tratados con Cap y estimulando la
zona media y distal de la región dorsal de la cola a 40ºC, la latencia de retiro de la cola
(LRC) se incremento a partir del día 17 en la zona media pero no en la zona distal, 
comparado con los animales controles. Concluyendo que la distribución de fibras
sensibles a la Cap varía dependiendo de la zona de la cola estimulada, y al parecer hay
más fibras sensibles a Cap en la zona media que en la zona distal. 
38
4. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
El estudio de las respuestas nociceptivas en ratas neonatas es poco estudiado; y los
reportados hasta el momento han descrito que la depende de la zona y región de
estimulación (dorsal y ventral). A pesar de las diferencias encontradas en ambas
regiones, la LRC se incrementa en relación al desarrollo y los animales son capaces de
discriminar los diferentes estímulos térmicos; proponiendo que esta información esta
45ºC y las fibras sensoriales a
Teniendo en cuenta que ambos tipos de fibras son degenerados la Cap, y altera la LRC
de la zona media de la región dorsal de la cola al estimular a 40ºC, se plantea la
siguiente hipótesis:
5. HIPÓTESIS
La región ventral, considerada como homogénea debido a la distribución de los
nociceptores, será alterada por el efecto del neurotóxico Capsaicina sobre las fibras
sensibles a éste, y por lo tanto incrementara la respuesta de la LRC ante los estímulos
térmicos nociceptivos en la zona media y distal de la región ventral de la cola durante
el desarrollo. 
39
6. OBJETIVO GENERAL
Determinar el efecto del neurotóxico capsaicina sobre las fibras sensoriales
térmicas nociceptivas en la rata de la cepa Wistar durante el desarrollo neonatal. 
6.1 OBJETIVOS PARTICULARES
Analizar las repuestas térmicas nociceptivas de 35 y 50ºC en la región ventral
de la cola.
Comparar el desarrollo de la LRC en ratas intactas y tratadas neonatalmente con
ventral de la cola. 
Comparar el desarrollo de la LRC en ratas intactas y tratadas neonatalmente con
ventral de la cola. 
40
7. MATERIAL Y MÉTODO
En el presente estudio se utilizaron ratas de la cepa Wistar (Rattus norvegicus albinus)
provenientes de la colonia del Instituto de Neuroetología, Universidad Veracruzana, 
Xalapa, Veracruz. Los cuales, se mantuvieron en cuartos con temperatura controlada
de 24°C 2°C, con ciclo de luz-oscuridad invertida de 12:12 (luz se prende a las
20:00 hrs) y en cajas de acrílico transparente, con una cama de aserrín de 5 cm, con
libre acceso a la comida (Nutrítubos Harlan) y al agua purificada. 
7.1 OBTENCIÓN DE CAMADAS
Las camadas se obtuvieron por cruzas de 18 ratas hembras nulíparas de dos meses de
edad y 9 machos expertos. Durante las cruzas, los machos fueron colocados en una
caja de monta de 60cm de diámetro, con un períodode 5 minutos para habituarse
(antes de colocar a la hembra). Transcurrido este tiempo, se coloco una hembra y se
observó si presentaba receptividad. Después de esta observación, dos hembras
receptivas fueron colocadas con un macho en una caja de acrílico (44 x 34 x 20cm)
durante 24 horas para la cruza. Transcurrido este tiempo, los machos fueron separados
de las hembras y regresados a la colonia. Mientras que las hembras se colocaron
individualmente en cajas de maternidad (35 x 27 x 17cm), hasta el día del parto.
El día de parto, fue señalado como día cero de vida postnatal (P0) de las crías. 
Durante las primeras 24 horas de vida postnatal de las crías que provinieron de
diferentes camadas fueron mezcladas aleatoriamente. Esta distribución tuvo como
finalidad reducir diferencias prenatales genéticas y/o biológicas entre las camadas. 
Posteriormente se identifico el sexo y se colocaron 8 crías a cada madre (4 hembras y
4 machos). Las camadas, con sus respectivas madres, fueron alojadas en el cuarto de
registro donde se realizaron las pruebas de Tail Flick. En el P21 todas las crías fueron
separadas de las madres (destete) y colocadas de acuerdo a su sexo (n =8) en cajas
medianas; las madres se regresaron a la colonia. 
41
7.2 FORMACIÓN DE GRUPOS 
Se formaron tres grupos de la siguiente manera: intacto, control y Cap. A su vez cada
uno de ellos estuvo dividido en dos subgrupros: A) designado para la aplicación del
estímulo térmico de 35ºC y B) designado para la aplicación del estímulo térmico de
50ºC. Cada uno de los subgrupos estuvo conformado por 3 camadas (n=24, 12
hembras y 12 machos). 
7.3 TRATAMIENTO
GRUPO CAP
Preparación de la capsicina
Para la preparación de la solución Cap (Laboratorios Sigma, lote: 10H7015) se
preparó una solución vehículo, que contenía 80% de solución salina al 0.9 % (ABBO-
Liter), 10% de etanol (Baker), 10% de Tween 80 (Sigma) y 20 mg de Capsaicina. 
Estas sustancias fueron adicionadas en ese orden en un vaso de precipitado de 40 ml, 
inmediatamente se mezclo por medio de un agitador magnético (aproximadamente 45
seg.) hasta obtener una solución hialina. 
Administración de la capsicina
La administración de la capsicina se realizó el segundo día de vida postnatal por vía
subcutánea en la región dorsal superior, con una dosis de 50mg/kg de Cap contenida
en un volumen de 0.01 ml; para la aplicación de la solución se utilizó una
42
GRUPO CONTROL
Preparación de la solución vehículo
Se disolvieron 10ml de una solución que contenía 80% de solución salina al 0.9%
(ABBO-Liter), 10% de etanol (Baker) y 10% de Tween 80 (Sigma). Estas sustancias
se vertieron (en el orden antes descrito) en un vaso de precipitado de 40 ml., y se
mezclo con un agitador magnético (aproximadamente 45 seg.) hasta obtener una
solución hialina. La administración de la solución vehiculo se hizo con el mismo
procedimiento que fue utilizado para la administración de la solución Cap.
GRUPO INTACTO
Los animales intactos no fueron inyectados, sólo se separaron de su madre el tiempo
que duro la inyección de una camada experimental y/o control (aproximadamente 30
minutos). 
7.4 PRUEBAS CON EL ANALGESIOMÉTRO TAIL-FLICK
Las pruebas se realizaron cada tercer día, a partir de P7 a P31. En el día de prueba, las
crías de cada grupo pasaron aleatoriamente para la estimulación de la zona media y
distal de la cola; durante este período se utilizó luz roja de baja intensidad.
Las crías se colocaron e inmovilizaron por medio de un paño, y se ejerció una leve
presión que solo los inmovilizara sin causarle mayor daño; permitiendo de esta
manera, que la región ventral de la cola del animal quedara expuesta al
analgesiómetro denominado Tail-
aplicación del estímulo térmico nocivo. El estímulo térmico nociceptivo y cronómetro
del Tail-Flick fueron activados simultáneamente por un interruptor manual, mismos
que se desactivaron automáticamente por la ejecución del movimiento de la cola
43
(reflejo nociceptivo). El tiempo que tardo para presentarse la respuesta, al estimulo
térmico nocivo, se le llama latencia al retiro de la cola (LRC). 
El estímulo térmico que incidió sobre la superficie ventral de la cola de la rata (35 y
50 °C dependiendo del grupo) tuvo un tiempo límite para observar la respuesta de 40
segundos como máximo; en caso de que el animal no presentara la respuesta, este fue
retirado de la fuente térmica con el fin de no producir un daño tisular y colocado
aparte para que al final de haber pasado toda la camada, pasara por segunda vez a la
estimulación. 
En el día de registro se tomaron los datos de temperatura, humedad del cuarto, edad y
peso por sexo, la temperatura utilizada para la aplicación del estimulo en la zona
media y distal; y el tiempo (en segundos) de reacción de la cola ante el estímulo
térmico utilizado (LRC). 
7.5 PRUEBA DE EFECTIVIDAD DE LA CAP
En el día 33 postnatal del grupo control y Cap se les realizó la prueba de efectividad a
la Cap. El análisis consistió en efectuar una prueba de irritación de la córnea por la
administración de una gota de Cap (0.01%), el cuál tuvo 30 segundos para cuantificar
el frotamiento del ojo de ambos grupos. Este tratamiento se calificó inefectivo si los
animales se frotaban el ojo al momento que se les aplicaba la solución con Cap, a una
frecuencia mínima de 10 veces en un minuto. 
7.6 ANÁLISIS ESTADÍSTICOS
Las respuestas de la LRC fueron agrupadas por sexos, zona de estimulación y
temperatura del estímulo. Las medias y los errores estándars se obtuvieron con el
paquete estadístico GB STAT 6.0 (Dynamic Microsystems) y se graficaron con el
paquete SIGMA PLOT 2001 para Windows (Jandel Scientific). 
La significancia de los grupos, se analizaron con la prueba de varianza (ANOVA)
para muestras repetidas de dos factores (tratamiento y edad), fijadas a una p 0.05;
44
para determinar el efecto específico de cada factor, se utilizo la prueba de Post-Hoc de
Tukey, de igual manera para los datos obtenidos de temperatura y edad. Para el
análisis estadístico de la prueba de efectividad a la Cap se utilizo la prueba T de
student. 
8. RESULTADOS 
8.1 COMPARACIÓN DE LA LRC ENTRE EL GRUPO INTACTO Y
CONTROL
Para descartar la variable efecto de la inyección y de la solución vehiculo del grupo
control en relación a la LRC, se hizo una comparación contra el grupo intacto. Los
análisis estadísticos no mostraron diferencias significativas entre el grupo intacto y
control (F(1,12)=10.60528; P<0,0021). Tomando en cuenta esto, se decidió comparar
solo el grupo control con el grupo Cap.
8.2 LRC EN RELACIÓN AL SEXO
Así mismo, para descartar la influencia del sexo en la LRC se hizo una comparación
entre machos y hembras tanto del grupo control y Cap. En el análisis estadístico, no se
encontró diferencias significativas en relación al sexo, durante las edades P7 al P31,
(Figuras en Anexo I) de todos los grupos. Los datos estadísticos correspondientes de
cada comparación fueron ordenados en la tabla 2 (Anexo I). 
Dado que no existen diferencias en la LRC entre machos y hembras, se decidió unir
los datos de los machos y de las hembras. Por lo cual, solo se compararan los grupos
control vs Cap.
45
8.3 PESO CORPORAL
Al analizar el peso corporal entre el grupo control y Cap, se observó un incremento
uniforme. Lo que nos indica, que no hay diferencias significativas (F(1,12)=3.08709,
p<0.0822) entre los pesos de cada grupo; por lo tanto, se puede descartar una posible
alteración por desnutrición (Fig. 9). 
Fig. 9 Muestra el incremento uniforme del peso entre el grupo control y Cap.
8.4 PRUEBA DE EFECTIVIDAD A LA CAP
Al analizar la prueba de efectividad a la Cap del grupo control y Cap, encontramos
que el número de frotaciones de los grupos Cap se redujo significativamente en
comparación con los grupos controles (t-Value: 19, 510941, df: 95,695158;
P<0.0001). Estos resultados nos indica que el tratamiento fue efectivo (Fig. 10). 
7 9 11 13 15 17 19 21 23 2527 29 31
0
20
40
60
80
100
46
1,0 2,0
0
5
10
15
20
25
30
Fig. 10 Se observa diferencias significativas en la frecuencia del frotamiento del ojo en los grupos controles
vs Cap (t-Value: 19, 510941, df: 95,695158; P<0.0001**).
8.5 COMPARACIÓN DE LA LRC ENTRE LA ZONA DE ESTIMULACIÓN
Grupos Estimulados a 35ºC en la Zona Media y Distal
Al analizar la LRC de la zona media contra la zona distal, estimulados a 35ºC, 
observamos que no existen diferencias significativas (F(1,12)= 1.84613; p<0.05) entre
ambas zonas del grupo control durante los días de pruebas (P7-P31; Figuras en Anexo
II). De igual manera se observo al comparar la LRC entre la zona media contra la zona
distal del grupo Cap (F(1,12)= 1.18725; P<0.05) durante los días P7 al P31 (Anexo II). 
Con estos resultados, observamos que independientemente de la zona de estimulación 
la LRC es similar. 
Grupos Estimulados a 50ºC en la Zona Media y Distal
Al analizar la LRC de la zona media contra la distal, estimulados a 50ºC, no se
encontraron diferencias significativas en el grupo control (F(1,12)= 0.08259; P<0.05,
Anexo II). De igual manera se observo al comparar la zona media contra la zona distal
del grupo Cap (F(1,12)=0.08056; P<0.05; Anexo II); durante los días P7 al P31. Estos
47
resultados, nos muestra que independientemente de la zona donde se aplique el
estímulo, la LRC es similar.
Dado que no se encontraron diferencias en la LRC en relación a la zona de
estimulación, se decidió unir los datos de la zona media y distal del grupo control y
del grupo Cap. 
8.6 COMPARACIÓN DE LA LRC EN RELACIÓN A LA EDAD
Desarrollo de la LRC del grupo control y grupo Cap a 35ºC
Para analizar la LRC en relación a la edad, los datos fueron agrupados en días en
tercios para su análisis:
El primer tercio representa los primeros tres días de estimulación (P7-P11), el segundo
tercio corresponde a los tres días intermedios de estimulación (P17-P21) y el tercer
tercio corresponde a los tres últimos días de estimulación (P27-P31). 
Este tipo de análisis se realizó con el fin de dejar en claro que es el primer tercio
donde se observan las latencias más cortas en todas las pruebas, como se muestra
continuación: 
Durante el desarrollo, se encontró que al estimular a 35ºC, la LRC del grupo control y
Cap se incremento en relación a la edad. La LRC del primer tercio de ambos grupos,
son más cortas comparada con el segundo y el tercer tercio (Fig. 11 y 12). Hay
diferencias significativas en el primer tercio con respecto al segundo y tercer tercio del
grupo control (F(1,2)= 225.134; P<0.0001; Fig. 11), de igual manera fue observado
para el grupo Cap (F(1,2)= 124.871; P<0.0001; Fig. 12). Al comparar el segundo tercio
con el tercer tercio, no se encontró diferencias significativas, en ambos grupos. 
48
0 1 2 3
0
1
2
3
4
5
0 1 2 3
0
1
2
3
4
5
Fig. 11 Diferencias de la LRC durante el desarrollo del grupo Control, observándose LRC más cortas en el
primer tercio en comparación con el segundo y tercer tercio (F (1,2)= 225.134; P<0.0001**). 
Fig. 12 Diferencias de la LRC durante el desarrollo del grupo Cap, observándose LRC más cortas en el primer
tercio en comparación con el segundo y tercer tercio (F(1,2)= 124.871; P<0.0001**). 
49
0 1 2 3
0
1
2
3
4
5
Desarrollo de la LRC del grupo control y grupo Cap a 50ºC
Al igual que en el análisis anterior, se encontró que la LRC se incremento en relación
a la edad, al estimular a 50ºC; siendo más corta en el primer tercio, que el segundo y
el tercer tercio. Existen diferencias significativas al comparar el primer tercio con el
segundo y tercer tercio en el grupo control (F(1,2)= 120.435; P<0.0001; Fig. 13), así
como para el grupo Cap (F(1,2)= 142.954; P<0.0001; (Fig. 14). Pero al comparar la
LRC del segundo tercio con el tercero, no se observaron diferencias significativas
(Fig. 13 y 14). 
Fig. 13 Diferencias de la LRC durante el desarrollo del grupo Control, observándose LRC más cortas en el
primer tercio en comparación con el segundo y tercer tercio (F (1,2)= 120.435; P<0.0001**). 
50
0 1 2 3
0
1
2
3
4
5
Fig. 14 Diferencias de la LRC durante el desarrollo del grupo Cap, observándose LRC más cortas en el
primer tercio en comparación con el segundo y tercer tercio (F(1,2)= 142.954; P<0.0001**). 
Estos resultados nos muestran que en los primeros días de estimulación (P7-P11), los
animales son más responsivos a la presencia de estímulos térmicos de 35 y 50ºC, 
presentando latencias más cortas, y al ir creciendo los animales, las latencias se van
incrementando hasta que se presenta un plato.
8.7 COMPARACIÓN DE LA LRC A DISTINTAS TEMPERATURAS
En relación a la temperatura, se observo que en el grupo control la LRC se incrementa
a 35°C en comparación a la temperatura de 50°C(F(1,12)= 425.125, P<0.0001**). De
igual manera, esto fue observado al comparar las dos temperaturas del grupo Cap
(F(1,12)= 156.145, P<0.0001**) donde se observa una LRC mayor a 35ºC y menor a
50ºC. Las diferencias significativas se observo desde el día que se inicia la prueba
(P7) hasta que se concluyó (P31), (Fig. 15 y 16).
Con estos resultados, se observa que las ratas desde edades tempranas son capaces de
discriminar las dos diferentes temperaturas. 
51
7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31
0
1
2
3
4
5
7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31
0
1
2
3
4
5
Fig. 15. La LRC a 35ºC es mayor con respecto a 50ºC en el grupo control (F(1,12)= 425.125, P<0.0001**). 
Fig. 16. La LRC a 35ºC es mayor con respecto a 50ºC en el grupo Cap; (F(1,12)= 156.145, P<0.0001**). 
52
8.8 COMPARACIÓN DE LA LRC ENTRE EL GRUPO CONTROL Y CAP
Grupo Control vs Cap a 35°C
Al comparar la LRC entre el grupo control y Cap, estimulados a 35ºC, se observó que
la LRC se incrementa en los animales tratados con Cap en comparación con los
controles, dichas diferencias se observan desde el inicio de pruebas (P7) (F(1,12)=
152.304, p<0.05) hasta que finalizan las pruebas (P31) (Fig. 17). Con estos resultados
observamos que la Cap incrementa la LRC a partir del día P7.
Fig. 17, La LRC se incrementa en los grupos Cap a partir del día P7 en comparación del grupo control, 
estimulados a 35°C (F(1,12)=152.304, P<0.0001**). 
Grupo control vs Cap a 50°C
Con respecto al grupo control y Cap estimulados a 50ºC, se observó que la LRC se
incrementa en los grupos Cap desde que se inician las pruebas (P7) y se mantiene así
hasta que se finalizan las pruebas (F(1,12)=380.72, p<0.0001). Al igual que en el
7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31
0
1
2
3
4
5
53
grupo anterior (35ºC), observamos que en este grupo estimulado a 50ºC, la Cap
también incrementa la LRC desde el día P7 (Fig. 18). 
Fig. 18, La LRC se incrementa en los grupos Cap, en comparación del grupo control, estimulados a 50°C
(F(1,12)= 380.72, P<0.0001**). 
7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31
0
1
2
3
4
5
54
9. DISCUSIÓN
9.1 LRC EN ANIMALES INTACTOS
LRC en Relación al Sexo
En este estudio encontramos que la LRC, al menos hasta el día P31, no esta
influenciada por el sexo; esto se debe a que la cascada hormonal gonadal aún no esta
funcionando completamente. Esto es posible ya que se ha reportado que ésta es
funcional hasta después del día P35-P45 de vida de la rata; periodo que ha sido
marcada como la entrada de la pubertad (Ojeda y Henry, 1994; Morales y cols, 2001);
después de este periodo, han reportado que la LRC en ratas hembras se modifica
durante las diversas fases del ciclo estral (Cruz, 1995). 
LRC en Relación a la Zona de Estimulación
En este estudio encontramos que al comparar la LRC entre la zona media y distal de la
región ventral de la cola, no existen diferencias significativas, independientemente del
estimulo aplicado (35 y 50°C). Estos resultados coinciden con lo reportado para la
LRC en ratas adultas, donde no hay diferencias entre la zona media y distal de la
región dorsal de la cola (Cruz, 1995). Trabajos sobre la LRC durante el desarrollo han
encontrado diferencias entre