Adenoma de hipofisis (25)

Ciencias

•

Biológicas / Saúde

Judith Mejia Sanchez

20/1/2024

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Ciencias

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TESIS DOCTORAL

Adenomas de la glándula hipofisaria:
Correlaciones clínico-patológicas e inmunohistoquímicas
en un centro de referencia de Portugal

Francisco José Tortosa Vallecillos

Director/Tutor de tesis: Susan Webb Youdale

Programa de Doctorado en Medicina, Departamento de Medicina
Facultad de Medicina, Universitat Autònoma de Barcelona
2018

TESIS DOCTORAL

Adenomas de la glándula hipofisaria:
Correlaciones clínico-patológicas e inmunohistoquímicas
en un centro de referencia de Portugal

Francisco José Tortosa Vallecillos

Director/Tutor de tesis: Susan Webb Youdale

Programa de Doctorado en Medicina, Departamento de Medicina
Facultad de Medicina, Universitat Autònoma de Barcelona
2018

Dña. Susan Webb Youdale, como Directora de Tesis
Doctoral

CERTIFICA:
Que el presente trabajo titulado “ADENOMAS DE LA GLÁNDULA
HIPOFISARIA: CORRELACIONES CLÍNICO-PATOLÓGICAS E
INMUNOHISTOQUÍMICAS EN UN CENTRO DE REFERENCIA DE
PORTUGAL”, realizado por D. Francisco José Tortosa Vallecillos, ha sido
llevado a cabo bajo mi dirección y supervisión, y reúne las condiciones de
calidad y rigor científico para su presentación pública como Tesis Doctoral en la
Universitat Autònoma de Barcelona.

Lo firmo para los oportunos efectos en Barcelona a Dos de Julio de Dos
Mil Dieciocho.

Fdo. Dra. Dña. Susan Webb Youdale
Directora
Tesis Doctoral

Programa de Doctorado en Medicina, Departamento de Medicina
Facultad de Medicina, Universitat Autònoma de Barcelona
Tel. 93 428 56 21 - Fax 93 428 32 64
d.medicina@uab.cat
doctorat.medicina@uab.cat

A ti, que me has cuidado siempre desde el cielo,
desde hace ahora, demasiado tiempo…
Y yo… cada vez más lejos del mundo,
cada vez más cerca de ti…

AGRADECIMIENTOS

Mi más sincero agradecimiento a mi directora/tutora, la Dra. Susan Webb Youdale.
Mi reconocimiento por la oportunidad de realizar este trabajo, por su orientación,
total apoyo y disponibilidad, por el saber que me transmitió y por todas las palabras
de incentivo que condujeron a la finalización de este proyecto de investigación
académica. Pero también por haber creído en mí, por el testimonio de rigor
científico que siempre imprimió y del que tanto deseamos aproximarnos.

Una palabra de agradecimiento a todos los que generosamente ofrecieron su
tiempo y paciencia para colaborar en la realización de este propósito y que me
ayudaron a materializarlo. Difícil expresar con palabras la admiración, el respeto y
la amistad que les dedico.

Por último, a mi familia, porque su existencia y el orgullo que siempre demostraron
minoraron todas las dificultades sentidas y multiplicaron la sensación de gratitud
derivada de los objetivos alcanzados con éxito.

vii

ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS

ACTH adrenocorticotropic hormone
ADH antidiuretic hormone
ADN ácido desoxirribonucleico
AH adenoma hipofisario
ACV accidente cerebrovascular
α-ER estrogen receptor subunit alpha
α-SU alpha-subunit
β-FSH follicle-stimulating hormone subunit beta
β-LH luteinizing hormone subunit beta
β-TSH thyroid-stimulating hormone subunit beta
CFE células folículo-estrelladas
CGA campos de gran aumento
CHLN Centro Hospitalario Lisboa Norte
CRH corticotrophin-releasing hormone
DE desviación estándar
DG densely granulated
DM diabetes mellitus
FGFR4 fibroblast growth factor receptor 4
FIPA familial isolated pituitary adenoma
GATA2 GATA binding protein 2
GFAP glial fibrillary acidic protein
GH growth hormone
GHRH growth hormone-releasing hormone
GNAS guanine nucleotide-binding protein stimulatory alpha subunit
GnRH gonadotropin-releasing hormone
H&E hematoxilina-eosina
HTA hipertensión arterial
ICD-O International Classification of Diseases for Oncology
IGF-1 insulin-like growth factor-1
IHC immunohistochemistry
IMS inestabilidad de microsatélites
viii

LMWCK low-molecular-weight cytokeratin
MEN1 multiple endocrine neoplasia type 1
MEN4 multiple endocrine neoplasia type 4
MMP-9 metaloproteasa-9
MMR mismatch repair
MSH6 mutS homolog 6
NA no atribuible
NET neuroendocrine tumor
OMS organización mundial de la salud
PAS periodic acid-Shiff
PHH3 phosphohistone H3
PIT1 pituitary-specific POU-class homeodomain transcription factor 1
PitNET pituitary neuroendocrine tumor
PRL prolactina
PRH prolactin-releasing hormone
PTTG pituitary tumor transforming gene
RM resonancia magnética
S-100 proteína S-100
SDH succinate dehydrogenase
SF1 steroidogenic factor 1
SG sparsely granulated
SNC sistema nervioso central
TPIT T-box family member TBX19
TC tomografía computarizada
TEH tumor endocrino hipofisario
TRH thyrotropin-releasing hormone
TTF1 thyroid transcription factor 1
VEGF vascular endothelial growth factor
USP8 ubiquitin-specific protease 8
XLAG X-linked acrogigantism
ix

SUMARIO

PÁGINA
Agradecimientos ..................................................................................................... v

Abreviaturas y acrónimos .................................................................................... vii

Abstract / Resumen ............................................................................................... xiii

1. Introducción ......................................................................................................... 1
1.1. La glándula hipofisaria normal ................................................................... 3
1.1.1. Desarrollo embriológico y anatomía ................................................. 3
1.1.2. Función ............................................................................................. 5
1.2. Evaluación patológica inicial de una lesión hipofisaria ............................... 6
1.3. Características generales de los adenomas hipofisarios ......................... 10
1.3.1. Epidemiología ................................................................................. 10
1.3.2. Sistemas de clasificación ................................................................ 11
1.3.3. Adenomas “atípicos” (OMS, 2004) ................................................. 15
1.3.4. Principios de la nueva clasificación (OMS, 2017) ........................... 18
1.3.5. Aspectos destacados de algunos tipos específicos de adenomas
hipofisarios ............................................................................................... 19
1.3.6. Graduación histológica ................................................................... 20
1.3.7. Comentarios sobre el diagnóstico molecular y la predisposición
genética .................................................................................................... 22
1.4. Carcinomas hipofisarios ........................................................................... 23
1.5. Tumores hipofisarios no neuroendocrinos ............................................... 24
1.6. Células folículo-estrelladasy tumores hipofisarios .................................. 25
1.7. Actividad de la telomerasa, p53, bcl-2 y MSH6 en adenomas hipofisarios
como marcadores predictivos de probable comportamiento agresivo ...... 26

2. Hipótesis ............................................................................................................ 29

3. Objetivos ............................................................................................................ 35
3.1. Objetivo principal ..................................................................................... 37
3.2. Objetivos secundarios .............................................................................. 37

4. Material y métodos ............................................................................................ 39
4.1. Material .................................................................................................... 41
4.1.1. Estudio sobre material de autopsia................................................. 41
4.1.2. Estudio sobre material quirúrgico ................................................... 42
4.1.3. Estudio inmunohistoquímico con proteína S-100, telomerasa, p53,
bcl-2 y MSH6 .................................................................................... 47
4.1.4. Grupo control .................................................................................. 47
4.1.5. Criterios de inclusión ...................................................................... 48
4.1.6. Criterios de exclusión ..................................................................... 48
4.2. Métodos ................................................................................................... 48
4.2.1. Diseño ............................................................................................ 48
4.2.2. Estudio histopatológico: histoquímica e inmunohistoquímica ......... 49
4.2.3. Análisis estadístico ......................................................................... 52

5. Resultados ......................................................................................................... 53
5.1. Estudio sobre material de autopsia .......................................................... 55
5.1.1. Patrones de normalidad histológica y variantes ............................. 55
5.1.2. Patología infecciosa-inflamatoria, desórdenes metabólicos y
trastornos vasculares ....................................................................... 57
5.1.3. Proliferación primaria incidental y secundaria a enfermedades
sistémicas ........................................................................................ 58
5.2. Estudio sobre material quirúrgico ............................................................. 59
5.2.1. Propuesta de estrategia diagnóstica ............................................... 64
5.3. Análisis de CFE, telomerasa, p53, bcl-2 y MSH6 .................................... 68
5.3.1. Análisis de CFE con proteína S-100 ............................................... 68
5.3.2. Análisis de expresión de telomerasa .............................................. 72
5.3.3. Análisis de expresión de p53 y bcl-2 .............................................. 74
5.3.4. Análisis de expresión de MSH6 ...................................................... 76

6. Discusión ........................................................................................................... 77
6.1. Estudio sobre material de autopsia .......................................................... 79
6.2. Estudio sobre material quirúrgico ............................................................. 83
6.3. Estudio inmunohistoquímico con proteína S-100, telomerasa, p53, bcl-2 y
MSH6 ..................................................................................................... 89

7. Limitaciones del estudio ................................................................................... 95

8. Conclusiones ..................................................................................................... 99

9. Líneas de futuro .............................................................................................. 103

10. Bibliografía ..................................................................................................... 107

Anexo ................................................................................................................... 129
1. Publicaciones surgidas de esta tesis ........................................................ 131
1.1. Artículos originales .......................................................................... 131
1.2. Revisiones ....................................................................................... 171
1.3. Case reports .................................................................................... 195
1.4. Cartas al editor ................................................................................ 207
2. Comunicaciones surgidas de esta tesis .................................................... 211

xii

xiii

ABSTRACT

As a result of the development and extensive use of neuroimaging techniques, silent
pituitary lesions are diagnosed more and more frequently. The incidental discovery
of these lesions has become a topic of growing interest, however, there are few
published post mortem studies about this gland, and limited data on the incidence
and prevalence of pituitary lesions, being in Portugal scarce, outdated or even non-
existent. Until the end of 2017, primary pituitary tumors were classified by the World
Health Organization as typical adenoma, atypical adenoma, or carcinoma. This
thesis aims on the one hand to determine the prevalence of normal patterns and
incidental post mortem pituitary pathology in the largest reference center in Portugal,
as well as evaluate pituitary adenomas (PA) in surgical material, analyzing the
possible associations with clinical data, describing the prevalence of all subgroups
in order to revise the incidence of the “atypical” histopathological type and its
correlation to tumor subtype, invasion, and recurrence. On the other hand, as the
prognosis remains the great challenge of adenomatous pituitary pathology, a new
diagnostic strategy to guide the treatment and follow-up of affected patients is
proposed, to immunohistochemically analyze the prognostic value of the expression
of folliculo-stellate cells with S-100 protein, of telomerase, of the p53 tumor
suppressor gene, oncoprotein bcl-2 and MSH6, in patients with PA followed for at
least 7 years.
We reviewed retrospectively 167 pituitaries of a consecutive series of autopsies
from the Department of Pathology of this center, done between 2012 and 2014. A
retrospective cohort study of patients diagnosed with PA between 2004 and 2013
was also carried out. In the samples of the 51 patients diagnosed between 2006
and 2008, the expression of the mentioned immunomarkers was evaluated,
correlating it with clinico-radiological and histopathological tumor parameters and
postoperative progression/recurrence.
Fifty-seven of the autopsy glands examined did not show any alteration, 51 showed
colloid cysts, 44 presented adenohypophyseal hyperplasia and 20 adenomas were
identified in 19 glands (immunohistochemically, 8 PRL-producing and 5 ACTH-
producing tumors). There were 2 cases of pituitary metastases of tumors of other
locations. Of 220 PA diagnosed in surgical material, 28 (12.7%) fulfilled criteria for
xiv

atypical lesions, 23 of which (82.1%) were macroadenomas, 13 (46.4%) showed
radiological evidence of invasion, 11 (39.3%) had functional tumors and 16 (57.1%)
experienced tumor recurrences. In immunohistochemical studies, 28.6% of the
tumors stained positively for ACTH, 25% for gonadotrophins, and 17.9% for
prolactin.In the 51 tumors subjected to selective immunohistochemical analysis,
higher expression of telomerase was observed in the clinically nonfunctioning cases
(p = 0.0034) and very rare in the patients with acromegaly (p = 0.0001); there was
a significant association between the percentage of tumor cells positive for
telomerase (≥10%) and the recurrence of the adenoma (p = 0.0399). There were no
differences in the expression of S-100 protein, p53, bcl-2 and MSH6 according to
age, sex, tumor size and invasiveness or postsurgical tumor recurrence.
In conclusion, the incidental pathology found in Portugal is similar to that found in
other parts of the world; post mortem PA differ from those of surgical series in the
proportion of adenoma types. In surgical material, atypical PA correspond to 12.7%
of the resected PA, tending to be macroadenomas, invasive and recurrent, without
differences with the typical PA in terms of the metastatic potential. A telomerase
expression rate ≥10% was associated with recurrence or progression of the PA,
especially in the nonfunctioning cases. The predictive factor of tumor
aggressiveness for PA is not represented by the S-100 protein labeling, p53, bcl-2
or MSH6.

RESUMEN

Como resultado del desarrollo y amplio uso de las técnicas de neuroimagen, cada
vez se diagnostican más lesiones hipofisarias silentes. El descubrimiento incidental
de estas lesiones se ha convertido en un tema de creciente interés, sin embargo,
hay pocas series publicadas sobre la morfología de esta glándula en estudios post
mortem y datos limitados sobre la incidencia y prevalencia de lesiones hipofisarias,
siendo en Portugal escasos, obsoletos o inexistentes. Hasta finales de 2017, la
Organización Mundial de la Salud clasificaba los tumores hipofisarios primarios
como adenoma típico, adenoma atípico y carcinoma. Esta tesis pretende, por un
lado, determinar la prevalencia de los patrones de normalidad y la patología
hipofisaria incidental post mortem en el mayor centro de referencia en Portugal, así
como evaluar los adenomas hipofisarios (AH) en material quirúrgico, analizando las
posibles asociaciones con los datos clínicos, describiendo la prevalencia de todos
los subgrupos, revisando la incidencia del tipo histopatológico “atípico” y su
correlación con el subtipo de tumor, invasión y recurrencia. Por otro lado, como el
pronóstico sigue siendo el gran reto de la patología hipofisaria adenomatosa,
propone una nueva estrategia diagnóstica que oriente el tratamiento y seguimiento
de pacientes afectados, y analiza inmunohistoquímicamente el valor pronóstico de
la expresión de células folículo-estrelladas con proteína S-100, de telomerasa, del
gen supresor tumoral p53, de la oncoproteína bcl-2 y de MSH6, en pacientes con
AH seguidos durante al menos 7 años.
Se revisaron de forma retrospectiva 167 hipófisis de una serie consecutiva de
autopsias del Servicio de Anatomía Patológica de dicho centro, realizadas entre
2012 y 2014. Se efectuó también un estudio de cohorte retrospectivo de pacientes
diagnosticados de AH entre 2004 y 2013. En las muestras de los 51 pacientes
diagnosticados entre 2006 y 2008, se evaluó la expresión de los inmunomarcadores
citados, y se correlacionó con parámetros clinicorradiológicos e histopatológicos del
tumor y la progresión/recurrencia postoperatoria.
Cincuenta y siete de las glándulas de autopsia examinadas no presentaban
alteraciones, 51 mostraban quistes coloideos, 44 hiperplasia adenohipofisaria y se
identificaron 20 adenomas en 19 glándulas (8 inmunohistoquímicamente
productores de prolactina y 5 de ACTH). Hubo 2 casos con metástasis hipofisarias
xvi

de tumores de otras localizaciones. De 220 AH diagnosticados en material
quirúrgico, 28 (12,7%) cumplían criterios de lesiones atípicas, 23 de los cuales
(82,1%) fueron macroadenomas, 13 (46,4%) mostraron invasión radiológicamente,
11 (39,3%) tenían tumores funcionantes y 16 (57,1%) presentaron recurrencia. En
estudios inmunohistoquímicos, 28,6% fueron positivos a ACTH, 25% a
gonadotrofinas y 17,9% a prolactina. En los 51 tumores sometidos al análisis
inmunohistoquímico selectivo, se observó mayor expresión de telomerasa en los
casos clínicamente no funcionantes (p = 0,0034) y muy escasa en los pacientes
con acromegalia (p = 0,0001); hubo una asociación significativa entre el porcentaje
de células tumorales positivas a telomerasa (≥10%) y la recurrencia del adenoma
(p = 0,0399). No hubo diferencias en la expresión de proteína S-100, p53, bcl-2 y
MSH6 en función de la edad, sexo, tamaño, invasividad o recidiva tumoral
posquirúrgica.
En conclusión, la patología incidental encontrada en Portugal es similar a la hallada
en otras partes del mundo; los adenomas en hipófisis post mortem difieren de los
de las series quirúrgicas en proporción de tipos de adenoma. En material quirúrgico,
los AH atípicos corresponden al 12,7% de los AH resecados, tendiendo a ser
macroadenomas, invasivos y recurrentes, sin diferencias con los AH típicos en
cuanto al potencial metastásico. Un índice de expresión de telomerasa ≥10% se
asoció a recurrencia o progresión del AH, especialmente en los no funcionantes.
No se observó valor predictivo de agresividad tumoral para los AH en función de la
marcación con proteína S-100, p53, bcl-2 o MSH6.

1. INTRODUCCIÓN

INTRODUCCIÓN

1. INTRODUCCIÓN

1.1. La glándula hipofisaria normal
1.1.1. Desarrollo embriológico y anatomía
La glándula hipofisaria (hipófisis) es un regulador endocrino complejo, pequeño
pero fundamental para el cuerpo humano, que se encuentra situado en la base del
cráneo en íntima relación con la base del cerebro. Es un órgano intermediario de
los intercambios de señal entre el hipotálamo y los órganos periféricos, con
funciones importantes en procesos fisiológicos como el crecimiento, la
reproducción, el metabolismo y la respuesta inmune, por lo que se le denomina la
"glándula maestra", dado que sintetiza y libera varias hormonas que afectan y
regulan la función de otras glándulas y órganos del cuerpo.

La hipófisis de un adulto en edad media pesa alrededor de 0,6 gramos y tiene
aproximadamente 13 mm de mayor eje (1). Localizada en un espacio óseo
anatómico medial que forma el hueso esfenoides denominado silla turca1,
anatómica y funcionalmente posee dos lóbulos: la adenohipófisis (hipófisis anterior,
dividida en dos regiones: pars tuberalis y pars distalis), que se desarrolla a partir de
la bolsa de Rathke, que es una invaginación ascendente del ectodermo oral, desde
el techo de la estomodeo faríngeo, y la neurohipófisis (hipófisis posterior: pars
nervosa) que se desarrolla desde el infundíbulo, que es una extensión hacia abajo
del ectodermo neural desde el suelo del diencéfalo. Existe un tercer lóbulo (pars
intermedia), que es una pequeña zona avascular rudimentaria y mal definida en el
ser humano ubicada anatómicamente entre la pars distalis y la pars nervosa
(retrocede en la decimoquinta semana de gestación y está ausente en la glándula
adulta) (Figuras 1 y 2).

1 Su nombre proviene por su semejanza con la silla de montar que antiguamente utilizaban los
guerreros turcos.
INTRODUCCIÓN

Figura 1. Desarrollo embriológico de la hipófisis.

Figura 2. Imagen sagital (izquierda) y coronal (derecha) de resonancia magnética que muestra la
anatomía de la región selar y la hipófisis normal de un adulto.

La glándula hipofisaria anterior está constituida por células granulares productoras
de hormonas específicas: prolactina (PRL), hormona del crecimiento (GH),
hormona estimulante de la tiroides (TSH), hormona adrenocorticotrópica (ACTH),
hormona folículoestimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH), que forman ácinos;
éstos están rodeadospor fibras de reticulina (Figura 3). Estas células granulares
están asociadas con células no hormonales (agranulares), de las cuales las células
folículo-estrelladas (CFE) constituyen el mayor número (2). La liberación de estas
hormonas hipofisarias está mediada a su vez por neurohormonas producidas en el
INTRODUCCIÓN

hipotálamo y que alcanzan la adenohipófisis a través del sistema venoso portal
hipotálamo-hipofisario. En contraste con la compleja adenohipófisis, el lóbulo
posterior de esta glándula es histológicamente más monótono, compuesto de los
axones no mielinizados de neuronas que descienden desde el hipotálamo (desde
los núcleos supraóptico y paraventricular) y células gliales de sostén especializadas
conocidas como pituicitos. Los cuerpos de estas neuronas hipotalámicas producen
hormonas (oxitocina y hormona antidiurética o vasopresina -ADH-) que son
transportadas a través de sus axones (tallo hipofisario). Las hormonas se
almacenan en las terminales de estos axones y se liberan directamente en la
vasculatura sistémica.

Figura 3. La técnica histoquímica de reticulina permite una mejor apreciación del patrón acinar
normal de la glándula hipofisaria anterior que la técnica de hematoxilina-eosina.

1.1.2. Función
La adenohipófisis sintetiza y secreta la mayor parte de las hormonas hipofisarias,
las cuales actúan en otras glándulas y órganos del cuerpo regulando su fisiología.
La secreción de todas estas hormonas hipofisarias se encuentra regulada
finamente por el hipotálamo quien, a través del sistema venoso portal hipotálamo-
hipofisario, envía a la adenohipófisis una serie de neurohormonas destinadas a
regular dicha secreción.

Las hormonas producidas por la adenohipófisis, su secreción y sus funciones, así
como las almacenadas y secretadas por la neurohipófisis, se resumen en la Figura
4:
INTRODUCCIÓN

Figura 4. Hormonas producidas, almacenadas y secretadas por la hipófisis.
CRH: corticotrophin-releasing hormone; GHRH: growth hormone-releasing hormone; GnRH:
gonadotropin-releasing hormone; IGF-1: insulin-like growth factor-1; PRH: prolactin-releasing
hormone (se asimila a la TRH del eje tiroideo); TRH: thyrotropin-releasing hormone.

1.2. Evaluación patológica inicial de una lesión hipofisaria
El abordaje de la patología hipofisaria y región selar es complejo, ya que requiere
el conocimiento de muchas entidades patológicas. Los tumores de la glándula
hipofisaria y región selar representan aproximadamente el 15% de todos los
tumores cerebrales (3); en su gran mayoría corresponden a adenomas hipofisarios
(AH) (85%), seguidos de craneofaringiomas (3%), quistes de la hendidura de
Rathke (2%), meningiomas (1%) y metástasis (0,5%); el resto, son lesiones más
raras (4), aunque mimetizan al AH en los estudios de neuroimagen, por lo que el
diagnóstico definitivo recae sobre el patólogo.

INTRODUCCIÓN

Los estudios sobre la incidencia y prevalencia de los AH y las lesiones relacionadas,
han variado a lo largo del tiempo y en función de la población estudiada. Estas
variaciones están en relación con los avances en salud, con el mayor acceso a los
modernos estudios de imagen y con el aumento del número de especialistas en
endocrinología. Como resultado del desarrollo y amplio uso de los estudios de
imagen neurorradiológicos, tomografía computarizada (TC) y resonancia magnética
(RM), cada vez se diagnostican con más frecuencia lesiones hipofisarias
clínicamente silentes (5-7). En la actualidad, la exploración por RM se considera la
modalidad preferida para el diagnóstico de las lesiones hipofisarias, debido a su
capacidad de examinar múltiples planos y la posibilidad de diferenciar los tejidos
blandos en función de su captación de contraste. Una hipointensidad focal dentro
de la hipófisis se considera anómala y sugiere un adenoma.

Numerosos tipos de lesiones, seudotumorales y tumorales, pueden afectar la
hipófisis y la región selar (anomalías del desarrollo, quistes, enfermedades
inflamatorias, infecciosas, metabólicas, trastornos vasculares y neoplásicas),
reflejando la compleja anatomía de esta área. La patología hipofisaria más
frecuente y relevante corresponde a los tumores de la adenohipófisis, de los cuales
la mayoría son adenomas, neoplasias neuroendocrinas benignas confinadas a la
silla turca.

La primera decisión que debe tomarse ante un espécimen quirúrgico de esta
glándula, es si el tejido sometido para análisis es hipófisis normal o un AH. Para
esto, después de la hematoxilina-eosina (H&E) la coloración histoquímica más
valiosa es la técnica de reticulina, que ayuda a distinguir el patrón acinar
conservado de la adenohipófisis normal (Figura 3), de la disrupción de la red de
reticulina observada en el AH (8) (Figura 5).
INTRODUCCIÓN

Figura 5. Hipófisis normal versus AH. Nótese en este AH incidental post mortem el patrón acinar
periférico de la glándula hipofisaria anterior normal (flecha continua), en contraste con la disrupción
de la red de reticulina habitual en un adenoma (flecha discontinua) (técnica histoquímica de H&E -
izquierda- y de Gomori-reticulina -derecha-, x40).

La H&E y otras técnicas histoquímicas especiales como el periodic acid-Schiff
(PAS)-orange G, hoy obsoleta y ampliamente sustituida por la técnica
inmunohistoquímica, ayudarán a visualizar la variedad de tipos de células
existentes con diferentes capacidades tintoriales citoplasmáticas (acidófilas,
basófilas o cromófobas) de la adenohipófisis normal (Figura 6). Las células
acidófilas (ricas en hormonas polipeptídicas) suelen secretar PRL y GH; las células
basófilas (ricas en hormonas glicoproteicas) pueden ser secretoras de TSH, ACTH
o FSH y LH; las cromófobas tienen escaso o nulo contenido hormonal. En la
actualidad se sabe que el patrón de tinciones descrito no necesariamente se
correlaciona con la actividad secretora de la célula.

Figura 6. Adenohipófisis: coloración con H&E.

INTRODUCCIÓN

En el estudio inmunohistoquímico, tanto la adenohipófisis normal como el AH son
inmunorreactivos para sinaptofisina (un marcador de tumores neuroendocrinos); la
positividad para hormonas hipofisarias específicas pone de manifiesto la gran
variedad celular observada en los fragmentos de glándula hipofisaria anterior
normal (al contrario de lo que sucede en la mayoría de AH). En ocasiones, se
pueden encontrar pequeños fragmentos de neurohipófisis normal, especialmente si
el neurocirujano ha resecado una lesión quística de la hendidura de Rathke. La
mejor técnica inmunohistoquímica para confirmar la presencia de glándula
hipofisaria posterior es la marcación con neurofilamentos, que ayuda también a
distinguirla de otras lesiones como el pituicitoma. La escisión de pequeños
fragmentos de neurohipófisis no suele tener consecuencias clínicas permanentes
aunque sí una diabetes insípida transitoria que normalmente se resuelve después
de algunos días. Conviene recordar una variante de la normalidad en la hipófisis
posterior que no debe ser confundida con infiltración tumoral, la denominada
“invasión basófila” propia del envejecimiento, constituida por células normales de la
hipófisis anterior inmunorreactivas a ACTH que se extienden a la neurohipófisis (9)
(Figura 7).

Figura 7. La glándula hipofisaria normal manifiesta una “invasión basófila” fisiológica durante el
envejecimiento. Se observan regueros de células endocrinas basófilas que se extienden desde la
interfase del lóbulo anterior hasta la neurohipófisis (H&E x40; H&E x200).

La segunda decisión a tomar será si la lesión es o no un AH. La mayor parte de
estos tumores se presentan con un patrón de crecimiento difuso; sin embargo,
puede haber variaciones ocasionales en su arquitectura (patrón sinusoidal,
macronodular o festoneado) que no tienen relación con el pronóstico, pero que
INTRODUCCIÓN

puedenconfundir a la hora de hacer el diagnóstico. Otras características que
podemos encontrar son células de citoplasma claro, quistes de tamaños variados,
hendiduras producidas por cristales de colesterol, macrófagos xantomatosos e
incluso procesos adaptativos como la metaplasia ósea (que debe distinguirse de la
invasión ósea del suelo de la silla turca por el adenoma, que no suele causar
reacción osteoblástica y en la cual las trabéculas óseas se hacen más finas) (8).

En cuanto a las hormonas adenohipofisarias específicas necesarias para la
subtipificación de los AH, se recomiendan anticuerpos contra PRL, GH, TSH,
ACTH, FSH y LH como panel inmunohistoquímico mínimo (10). A éstos se añadirán
marcadores de pronóstico, concretamente el marcador de proliferación celular Ki-
67 y, eventualmente, el marcador del gen supresor tumoral p53. Debido a la
dificultad que a veces supone la distinción entre núcleos apoptóticos y mitosis, es
recomendable también la utilización del anticuerpo fosfohistona H3 (PHH3) (10);
una vez que la histona H3 (una proteína del núcleo de la histona constituyente
proteínico principal de la cromatina) no es fosforilada durante la apoptosis (11),
puede servir para separar las figuras mitóticas de los cuerpos apoptóticos y detritos
cariorrécticos.

El uso inmunohistoquímico de la vimentina, proteína ácida fibrilar glial (GFAP) o la
proteína S-100 (S-100), no tienen valor en el diagnóstico y subtipificación de AH, y
no se recomienda su uso en la inmunohistoquímica básica inicial, aunque pueden
ser usados cuando las características del tumor al microscopio óptico sugieren una
lesión de células fusiformes de la región selar.

1.3. Características generales de los adenomas hipofisarios
1.3.1. Epidemiologia
Los tumores de la glándula hipofisaria representan cerca del 15% de los tumores
cerebrales (3). El AH es la neoplasia selar más común (12), representando el tercer
tumor intracraneal primario más frecuente en neurocirugía, superado por gliomas y
meningiomas (3). También es la patología más frecuente de esta glándula, que
requiere un tratamiento multidisciplinario entre varios especialistas (13).

INTRODUCCIÓN

Los AH incidentales pueden encontrarse en cerca del 10% de las autopsias
(9,14,15). Una reciente meta-análisis de la literatura reveló que el 22,5% de las
personas tienen lesiones hipofisarias en estudios de neuroimagen y que el 14,5%
de las hipófisis de autopsia contienen microadenomas, siendo la prevalencia global
estimada del 16,7% (16). Estudios recientes demuestran un aumento en la
prevalencia de los AH 3,5 a 5 veces superior a lo que se pensaba (17,18).
Comparativamente, los tumores primarios de la neurohipófisis son más raros y, en
general, son similares a los tumores primarios del sistema nervioso central (SNC).
Sin embargo, la neurohipófisis es un sitio común para las metástasis (19).

Los AH son tumores epiteliales benignos de crecimiento lento, correspondientes a
una proliferación monoclonal de células adenohipofisarias, sin alteraciones
cromosómicas específicas. Afectan a ambos sexos, aunque esto puede variar
según el tipo de adenoma, predominantemente entre la 3ª y 6ª década (20),
pudiendo afectar a cualquier grupo etario (3,21,22). Los AH infantiles son
extremadamente raros, no obstante cuando se producen por lo general son
adenomas secretores de ACTH (23). Los AH no son homogéneos; cada subtipo
tiene su propia presentación clínica, patrón de secreción hormonal, tendencia para
la invasión, características histopatológicas, pronóstico y tratamiento (24). Los
mecanismos implicados en la génesis y progresión tumoral todavía no se conocen
bien.

1.3.2. Sistemas de clasificación
Desde la primera clasificación morfológica propuesta por Harvey Cushing en 1912
(25), se han realizado numerosos intentos para clasificar histológicamente los AH.
Las primeras clasificaciones se basaban en las propiedades tintoriales celulares
distinguiendo adenomas acidófilos, basófilos y cromófobos; sin embargo, esta
clasificación tintorial con H&E no se correlaciona clínicamente con las
características funcionales de estos tumores.

Actualmente, la clasificación de los AH se basa en: a) criterios histológicos, una vez
que la información que aporta continúa siendo valiosa, al permitir el diagnóstico
diferencial con otras patologías, la evaluación de atipia celular o actividad mitótica,
INTRODUCCIÓN

así como la presencia de hemorragia o necrosis (clasificación histológica); b)
criterios inmunohistoquímicos, considerado el gold standard del diagnóstico, para
el estudio de las principales hormonas hipofisarias (PRL, GH, TSH, ACTH, FSH y
LH), al que se puede añadir alfa-subunidad (α-SU) de las glucoproteínas (FSH, LH
y TSH) (clasificación inmunohistoquímica); c) criterios ultraestructurales, aunque la
microscopia electrónica, una técnica costosa y larga, no se realiza de rutina (26)
(clasificación ultraestructural); d) criterios clínicos y bioquímicos, como la
presentación clínica y la función hipofisaria para conocer si es o no funcionante,
dependiendo de que exista o no un síndrome endocrino específico (clasificación
funcional); e) criterios de imagen, para definir el tamaño tumoral y su extensión selar
y extraselar (clasificación anatómica/radiológica), y e) los hallazgos quirúrgicos.

En el caso de los AH funcionantes, los pacientes generalmente experimentan
síntomas relacionados con la acción de la hormona en exceso en el cuerpo. Por
otro lado, alrededor de un tercio de los AH no se asocian con ninguna evidencia
clínica o bioquímica de exceso hormonal (27); son adenomas clínicamente no
funcionantes, que se suelen presentar con signos y síntomas relacionados con el
efecto de masa local como cefaleas, déficits neurológicos de los nervios craneales,
incluyendo alteraciones del campo visual (Figura 8), hipopituitarismo e
hiperprolactinemia (28-31) (Tabla 1). Este último es debido a la compresión del tallo
hipofisario (el denominado “stalk effect”), que impide la llegada de dopamina a la
adenohipófisis (y no debe ser malinterpretada por el patólogo como un adenoma
productor de prolactina). El tipo más frecuente de adenoma clínicamente silente es
el adenoma gonadotropo, seguido por el adenoma corticotropo clínicamente
silente. El resto son raros.

Figura 8. El cuadro clásico de pérdida del campo visual por una compresión del quiasma óptico por
un adenoma se conoce como hemianopsia bitemporal. Ésta se caracteriza por una falta de la visión
periférica más lateral en ambos ojos.
INTRODUCCIÓN

Tabla 1. Clasificación funcional de los adenomas hipofisarios.
Tipo de adenoma Presentación clínica Prevalencia clínica aproximada
Funcionantes 65%
Lactotropo (PRL) Mujeres: Galactorrea,
amenorrea e infertilidad
Hombres: Impotencia e
infertilidad
30%
Somatotropo (GH) Gigantismo
Acromegalia
20%
Corticotropo (ACTH) Enfermedad de Cushing 10%
Mixto (GH / PRL) Acromegalia
Hiperprolactinemia
5%
Tirotropo (TSH) Hipertiroidismo <1%
Gonadotropo (FSH / LH) Mujeres:
Hiperestimulación ovárica
<1%
No funcionantes Efecto de masa 35%

En base a su tamaño y características anatómicas, se dividen en microadenomas
(<1 cm de diámetro), macroadenomas (≥1 cm y ≤4 cm) y adenomas gigantes (>4
cm). Radiológicamente, se han propuesto varias clasificaciones para valorar su
extensión e invasividad local, siendo la de Hardy (32) y la de Knosp (33) unas de
las más utilizadas (Figura 9).

Figura 9. Sistemas de clasificación anatómica/radiológica utilizados para caracterizar los adenomas
hipofisarios (34).
INTRODUCCIÓN

Según la clasificación para los tumores de la glándula hipofisaria publicada por la
Organización Mundial de la Salud (OMS) en 2017 (35), los AH también se clasifican
histopatológicamente de acuerdo con el contenido hormonal de las células
tumoralesy/o la producción de factores de transcripción demostrado por estudio
inmunohistoquímico, que proporciona información muy relevante para la práctica
clínica (36) (Tabla 2).
Tabla 2. Clasificación morfofuncional de los adenomas hipofisarios (OMS, 2017)
(35).
Tipo de adenoma Inmunofenotipo Factores de transcripción y otros cofactores
Adenoma somatotropo
Densamente granuladoa GH ± PRL ± α-SU LMWCK: perinuclear o difusa PIT1
Escasamente granulado
GH ± PRL
LMWCK: “dot-like” (cuerpos
fibrosos)
PIT1
Adenoma mamosomatotropo GH + PRL (en las mismas células) ± α-SU PIT1, α-ER
Adenoma mixto somatotropo y
lactotropo
GH + PRL (en células
diferentes) ± α-SU PIT1, α-ER
Adenoma lactotropo
Densamente granulado PRL PIT1, α-ER
Escasamente granuladoa PRL PIT1, α-ER
Adenoma acidófilo de células
madre
PRL + GH (focal e
inconstante)
LMWCK: cuerpos fibrosos
(inconstante)

Adenoma tirotropo β-TSH, α-SU PIT1, GATA2
Adenoma corticotropo
Densamente granuladoa ACTH LMWCK: patrón difuso TPIT
Escasamente granulado ACTH LMWCK: patrón difuso TPIT
Adenoma de células de Crooke ACTH LMWCK: patrón “en anillo” TPIT
Adenoma gonadotropo
Escasamente granuladoa β-FSH, β-LH, α-SU (varias combinaciones)
SF1, GATA2, α-ER
(variable)
Adenoma de células nulas Sin marcadores Ninguno
Adenomas plurihormonales
Adenoma plurihormonal PIT1-
positivob GH + PRL + β-TSH ± α-SU PIT1
Adenomas con combinaciones
inmunohistoquímicas inusuales Varias combinaciones
Otros factores de
transcripción (variable)
Adenomas dobles
Adenomas distintos Usualmente PRL y ACTH, respectivamente
PIT1 y TPIT,
respectivamente
α-ER: estrogen receptor subunit alpha; GATA2: GATA binding protein 2; LMWCK: low-molecular-
weight cytokeratin; PIT1: pituitary-specific POU-class homeodomain transcription factor 1; SF1:
steroidogenic factor 1; TPIT: T-box family member TBX19.
a Subtipo más común
b Anteriormente denominado adenoma silente subtipo 3
INTRODUCCIÓN

1.3.3. Adenomas “atípicos” (OMS, 2004)
El aspecto más controvertido de la anterior clasificación de la Organización Mundial
de la Salud (2004) (37) fue la introducción de un sistema para graduar los tumores
endocrinos primarios de la hipófisis. Estos tumores se clasificaron como adenoma
típico (ICD-O 8272/0), adenoma atípico (ICD-O 8272/1) y carcinoma hipofisario
(ICD-O 8272/3)2 (37). Sin embargo, las diferencias entre adenomas “típicos” y
“atípicos” no quedaron claramente establecidas, ya que no existen criterios
morfológicos para distinguir los adenomas atípicos localmente agresivos de los
carcinomas, cuando el tumor está limitado a la silla turca (38).

La mayoría de los AH son típicos, con características histológicas “blandas”, figuras
de mitosis infrecuentes y un índice proliferativo (Ki-67) inferior al 3%. Los AH
atípicos muestran un comportamiento borderline o incierto, con características
morfológicas atípicas sugestivas de comportamiento agresivo (como crecimiento
invasivo), un índice mitótico elevado, un índice de proliferación celular (Ki-67)
superior al 3% y extensa inmunopositividad para la proteína p53 (37) (Figura 10).

2 ICD-O: International Classification of Diseases for Oncology. El comportamiento está codificado:
/0 para tumores benignos; /1 para tumores borderline o de comportamiento incierto; /2 para
carcinoma in situ y neoplasia intraepitelial de grado III; /3 para tumores malignos.
INTRODUCCIÓN

Figura 10. Características diagnósticas de los adenomas hipofisarios atípicos (ejemplo de un
adenoma atípico de células nulas). A) Se observan varias figuras de mitosis (flechas) en un campo
de gran aumento (H&E, x400). B) Confirmación inmunohistoquímica de las mitosis con el anticuerpo
PHH3 (PHH3, x400). C) El tumor muestra elevado índice proliferativo (8%, Ki-67, x200). D)
Inmunorreactividad nuclear extensa para p53 (p53, x200).

Las características morfológicas estándar asociadas a malignidad
(hipercelularidad, pleomorfismo nuclear y celular, actividad mitótica aumentada,
necrosis e invasión dural/ósea) suelen estar presentes en el carcinoma hipofisario,
pero no son necesariamente diagnósticas. El mecanismo de progresión de los AH
a tumores más agresivos e invasivos no está totalmente dilucidado; de hecho, no
se ha demostrado un continuum desde adenoma “típico” a adenoma “atípico” y
carcinoma, como está bien establecido en otro tipo de tumores epiteliales (como en
la secuencia adenoma-carcinoma intestinal) (Figura 11). El desarrollo de un
carcinoma hipofisario a partir de un adenoma (transformación maligna) es
excepcional y en la actualidad se carece de datos sobre esa secuencia (39,40).

INTRODUCCIÓN

Figura 11. Modelos propuestos de tumorigénesis hipofisaria (34).

Esta clasificación de la OMS generó alguna controversia, ya que las diferencias
entre AH “típicos” y “atípicos” no quedaron claramente definidas, al no establecer
valores de corte para criterios como el número de mitosis, o el porcentaje de
núcleos positivos e intensidad de marcación inmunohistoquímica para el gen
supresor tumoral p53. Algunos autores sugirieron modificaciones para las ediciones
siguientes (41-43).

Se han propuesto otros marcadores de transformación de los AH, como la
catepsina B o la metaloproteasa-9 (MMP-9), evaluación de la actividad proliferativa
usando marcadores antiapoptóticos como el bcl-2, análisis de índices de DNA
topoisomerasa II-alfa, expresión de ciclo-oxigenasa II, detección de la expresión de
telomerasa o, estudios con galectina-3. Pero, desafortunadamente, ninguno ha
mostrado mayor utilidad como marcador del comportamiento biológico, que el
subtipo histológico basado en el contenido hormonal y la estructura celular que,
continúan siendo los mejores marcadores predictivos independientes del
comportamiento agresivo. La ausencia del gen p53, la disminución en la expresión
de células folículo-estrelladas, del gen nm23, las anomalías de p27, p21, el análisis
de vascular endotelial growth factor (VEGF), CD34, fibroblast growth factor receptor
4 (FGFR4), pituitary tumor transforming gene (PTTG), deleciones en el cromosoma
11 y perfil de microRNAs, también se han propuesto para valorar la agresividad de
INTRODUCCIÓN

estos tumores, pero no se han contemplado hasta ahora dentro de los criterios para
la clasificación de los AH (44-50). Es recomendable un seguimiento más estrecho
en los pacientes que presenten este tipo de adenomas.

1.3.4. Principios de la nueva clasificación (OMS, 2017)
La cuarta edición de la OMS sobre la clasificación de los tumores de la glándula
hipofisaria se ha publicado recientemente (35). Recomienda varios cambios en la
clasificación de los tumores de la adenohipófisis, describe nuevas entidades y
redefine las antiguas (51,52).

Los AH han sido clasificados durante años por sus características histopatológicas,
el contenido hormonal de las células tumorales evaluadas por inmunohistoquímica
y por sus características ultraestructurales (37). Uno de los grandes cambios en la
última clasificación de la OMS es la adopción de una línea celular adenohipofisaria
como guía principal para clasificar los AH: la línea acidófila, la línea corticotropa y
la línea gonadotropa (53,54). Los principales factores de transcripción con
importancia práctica para el diagnóstico histopatológico son el PIT1 (para la línea
acidófila), el TPIT (para la corticotropa) y el SF1 (para la gonadotropa). Estos
factores de transcripción se han localizado en AH en un patrón similar a la
diferenciación de células hipofisarias normales y, por lo tanto, han servido como
herramientas de diagnóstico para su caracterización (55-58). Las denominaciones
de los adenomas basadas en las principales líneas de diferenciación celular son las
siguientes:adenomas lactotropos, adenomas somatotropos, adenomas tirotropos,
adenomas corticotropos, adenomas gonadotropos y adenomas de células nulas,
adenomas para los que todavía no se ha determinado la línea celular. La
subclasificación específica en variantes morfológicas se determina según
características histológicas e inmunohistoquímicas específicas (Figura 12). Con
esta nueva clasificación, la microscopia electrónica se utiliza raramente para
clasificar estos tumores (51).
INTRODUCCIÓN

Figura 12. Nuevo enfoque práctico para diagnosticar la patología hipofisaria (51). DG: densely
granulated; IHC: immunohistochemistry; SG: sparsely granulated; TTF1: thyroid transcription factor
1.
a Adenomas asociados con un elevado riesgo de recurrencia. Adenomas agresivos clínicamente:
elevado índice mitótico; elevado Ki-67; invasión tumoral.
b Previamente denominado adenoma silente subtipo 3.

Es importante subrayar que en la mayoría de los AH, la inmunohistoquímica
realizada para las hormonas hipofisarias es la línea principal para el diagnóstico,
sin necesidad de inmunomarcación de factores de transcripción. Sin embargo, en
circunstancias en que la inmunotinción de estas hormonas es débil, dudosa o
totalmente negativa, el análisis de factores de transcripción es crítico para la
determinación de la diferenciación de la línea celular hipofisaria o para establecer
el diagnóstico de algunas entidades. Esta nueva clasificación es muy útil, ya que
brinda información definitiva para la implementación del diagnóstico y un valor
pronóstico adicional para el equipo clínico que trata a estos pacientes.

1.3.5. Aspectos destacados de algunos tipos específicos de adenomas
hipofisarios
Con el advenimiento de marcadores con diferenciación de línea celular más
específica, incluyendo factores de transcripción, ha surgido nueva evidencia para
una mejor discriminación de adenomas "débilmente inmunorreactivos" o
"inmunonegativos a hormonas" de adenomas con falta de diferenciación celular (es
decir, adenomas de células nulas). Emerge así una nueva definición de adenomas
INTRODUCCIÓN

de células nulas según la clasificación de 2017 de la OMS. Estos adenomas se
definen ahora como tumores sin evidencia inmunohistoquímica de diferenciación
específica del tipo celular, utilizando anticuerpos contra hormonas
adenohipofisarias o factores de transcripción hipofisarios. Utilizando los nuevos
criterios propuestos, solo una minoría de los adenomas permanece diagnosticada
como adenoma de células nulas (59). Como consecuencia, estos tumores deben
considerarse un diagnóstico de exclusión de otros tumores neuroendocrinos raros
que pueden presentarse en la región selar, incluidos paragangliomas
(indistinguibles de un AH no funcionante en estudios de imagen) o tumores
secundarios (tumores neuroendocrinos metastásicos), con la adición de otros
inmunomarcadores más específicos, que incluyen la tirosina hidroxilasa y la
dopamina beta-hidroxilasa (60-62).

Un cambio recomendado por la nueva clasificación en los adenomas
plurihormonales (un adenoma que muestra expresión para más de una hormona
hipofisaria, con excepción de GH y PRL o expresión de β-FSH y β-LH) es la
introducción de una nueva entidad, el adenoma plurihormonal PIT1-positivo (que
reemplaza el antiguo adenoma silente subtipo 3). El diagnóstico de estos adenomas
es importante debido a su comportamiento agresivo intrínseco y alto grado de
capacidad invasiva, bajas tasas de supervivencia libre de enfermedad y alta
propensión a la recurrencia (63,64).

1.3.6. Graduación histológica
Un cambio notable en la nueva clasificación se refiere a la graduación histológica
de los tumores neuroendocrinos hipofisarios. La edición de la OMS de 2004
recomendó la clasificación de estos tumores en tres categorías que no han
demostrado proporcionar una evaluación eficiente del comportamiento tumoral.
Como dijimos previamente, los tumores neuroendocrinos se dividieron en adenoma
típico, adenoma atípico y carcinoma (37). No se han propuesto cambios para
establecer el diagnóstico de los carcinomas hipofisarios (extremadamente raros), y
el proceso se basa en la presencia de metástasis en líquido cefalorraquídeo y/o
sistémicas (no hay características histológicas que puedan distinguir el carcinoma
de los adenomas antes de la metástasis).
INTRODUCCIÓN

Probablemente el tema más controvertido de la clasificación de la OMS de 2004
fue el denominado adenoma atípico, que se definió de manera muy vaga; basado
en la detección de mitosis o la expresión de Ki-67 o p53 ha demostrado falta de
reproductibilidad y no predice con precisión la recurrencia o resistencia a la terapia
médica (41). Por esta razón, la incidencia de adenomas atípicos en la literatura es
relativamente variable, oscilando entre el 2,7% y el 18% (4,41,48,65-68). Por lo
tanto, en la clasificación de la OMS de 2017, se recomienda abandonar el término
de adenoma “atípico” (69). Además, la nueva edición de la OMS no introduce una
nueva clasificación por graduación de tumores. Se hace énfasis en la evaluación
de la proliferación tumoral (recuento mitótico e índice proliferativo Ki-67) y en la
invasión tumoral, características estas que se ha demostrado que se correlacionan
con un comportamiento clínico más agresivo de los tumores (26,41,67,70). Sin
embargo, en esta nueva clasificación (y a semejanza de lo que sucedía con la
anterior) no se recomienda un número específico de mitosis ni un valor de corte
para el índice de proliferación celular Ki-67; también deja claro que no hay
evidencias de la utilidad de la inmunomarcación de p53 de forma rutinaria y, desde
el punto de vista anatomopatológico, no se proporcionan recomendaciones
específicas sobre cómo informar estos hallazgos al equipo médico.

Subsecuente a la preparación del actual libro de la OMS sobre tumores de órganos
endocrinos, el Club Internacional de Patología Hipofisaria (un grupo de patólogos,
endocrinólogos, neurocirujanos y científicos expertos creado en 1981) en
Noviembre de 2016 (en Annecy, Francia), propuso una reclasificación de estos
tumores para aplicar la terminología que ha sido ampliamente aceptada en otros
tumores neuroendocrinos (NET), con el término "tumores neuroendocrinos
pituitarios (PitNET)" (71), término que había sido sugerido previamente por otros
autores (42).

Después de una gran discusión en las reuniones de la OMS sobre si la invasión
tumoral debería incluirse en la clasificación clinicopatológica de los tumores
neuroendocrinos, el consenso fue que la invasión no debería incluirse en la
clasificación y graduación patológica de los AH. Esto es debido a que la definición
de invasión puede ser controvertida e imprecisa, y porque a menudo los patólogos
INTRODUCCIÓN

carecen de acceso a los datos concernientes a la invasión derivada de los estudios
de neuroimagen o de la impresión del neurocirujano.

Una recomendación importante de la OMS en términos de "graduación" es el
reconocimiento de adenomas que tienen un comportamiento más agresivo
independientemente de su graduación histológica (69). Estas variantes especiales
de adenomas cuyo comportamiento clínico ha demostrado ser más agresivo debido
a sus características histológicas intrínsecas son: el adenoma lactotropo en
hombres (72,73), el adenoma somatotropo escasamente granulado (74,75), el
adenoma corticotropo silente (76-78), el adenoma de células de Crooke (una
variante de adenoma corticotropo compuesta en más del 60% de las células con
disposición “en anillo” de las citoqueratinas, llamada cambio de Crooke) (79,80) y
el adenoma plurihormonal PIT1-positivo (previamente conocido como adenoma
hipofisario silente subtipo 3) (63,64).

1.3.7. Comentarios sobre el diagnóstico molecular y la predisposición
genética
Los AH caen dentro de las categorías de tumores queno tienen características
moleculares específicas que se puedan aplicar al diagnóstico clínico de rutina. A
pesar de décadas de investigación, los mecanismos genéticos implicados en la
formación y progresión de estos tumores aún no se conocen por completo.

Los AH ocurren principalmente de forma esporádica y solo una minoría de
adenomas (inferior al 5%) es parte de síndromes hereditarios o familiares (81-83).
El defecto genético primario en la gran mayoría de los adenomas esporádicos sigue
siendo desconocido, pero se han encontrado mutaciones somáticas en el gen
GNAS (subunidad alfa estimuladora de la proteína de unión al nucleótido guanina)
y en el gen USP8 (proteasa 8 específica de ubiquitina) en aproximadamente 40%
de adenomas somatotropos esporádicos y 36-62% de adenomas corticotropos
esporádicos, respectivamente (84-88). Estas mutaciones rara vez se identifican en
otros subtipos de AH.

INTRODUCCIÓN

Las condiciones hereditarias y genes asociados con el desarrollo de AH se resumen
en la Tabla 3 (89-91). La mayoría de los tumores asociados a estos síndromes
familiares secretan GH y/o PRL, pero también pueden presentarse como adenomas
no funcionantes. Esta información molecular aún no proporciona herramientas para
el diagnóstico del tumor por parte del patólogo.
Tabla 3. Adenomas hipofisarios: predisposición genética (OMS 2017, adaptado)
(35).
Enfermedad Gen(es) asociado(s)
Enfermedades sindrómicas
MEN 1; MEN 4 MEN1; CDKN1B
Feocromocitoma hereditario / síndrome de
paraganglioma (relacionado con los genes SDH)
SDHA, SDHB, SDHC, SDHD,
SDHAF2
Complejo de Carney PRKAR1A, PRKACA
Síndrome de McCune-Albright GNAS
Neurofibromatosis (muy raro) NF1
Síndrome DICER DICER1
Enfermedades hipofisarias aisladas
Síndrome FIPA (somatotropo) AIP
XLAG Microduplicación de GPR101
FIPA, familial isolated pituitary adenoma; MEN, multiple endocrine neoplasia; SDH, succinate
dehydrogenase; XLAG, X-linked acrogigantism.

1.4. Carcinomas hipofisarios
Los carcinomas hipofisarios son muy raros (4,92), representando menos del 1% de
todas las neoplasias hipofisarias (92,93), en parte debido a una definición altamente
restrictiva de la OMS (35,37), o de clasificaciones previas (94), ya que la condición
sine qua non es la demostración de diseminación cerebro-medular y/o metástasis
sistémicas, una vez que no existen criterios morfológicos de malignidad para
distinguir un adenoma localmente agresivo de un carcinoma cuando el tumor está
limitado a la silla turca. Se estima que el intervalo desde el diagnóstico inicial de
adenoma al de carcinoma es de aproximadamente 7 años y la supervivencia media
tras la confirmación de malignidad, es de aproximadamente 1,9 años (95), siendo
de 1 año en dos tercios de los pacientes (96). Como la sospecha de carcinoma
hipofisario sólo se confirma por la existencia de metástasis, se retrasa un abordaje
terapéutico más agresivo, reduciendo su potencial efectividad. Debido al período
de latencia entre el diagnóstico inicial y la aparición de metástasis, a menudo ya es
demasiado tarde para tratar al paciente cuando aparecen los síntomas. El
diagnóstico precoz y la derivación a centros de referencia especializados son
INTRODUCCIÓN

fundamentales en estos pacientes para la optimización de resultados a corto y largo
plazo (17).

La mayoría de los carcinomas hipofisarios son macroadenomas invasivos
hormonalmente activos, representando los prolactinomas y los tumores secretores
de ACTH dos terceras partes de los mismos (93). A diferencia de los AH, los
carcinomas muestran siempre sobreexpresión inmunohistoquímica para la proteína
p53 (93,97).

1.5. Tumores hipofisarios no neuroendocrinos
En comparación con los tumores de la hipófisis anterior, los tumores primarios no
neuroendocrinos de la hipófisis son raros, pero importantes en el diagnóstico
diferencial de las masas selares. Las principales entidades en esta categoría son
los tumores derivados de la glándula hipofisaria posterior, que incluyen el
pituicitoma, el tumor de células granulares de la neurohipófisis, el oncocitoma de
células fusiformes y el ependimoma selar. Estas neoplasias de bajo grado pueden
imitar clínica y radiológicamente un AH no funcionante. De forma similar a las
directrices de la cuarta edición revisada de la clasificación de la OMS sobre tumores
del SNC (98-100), aunque los tumores son considerados entidades individuales,
pueden representar el espectro de una única entidad histopatológica muy
probablemente derivada del pituicito (la célula glial especializada de la
neurohipófisis y el tallo hipofisario). El factor de transcripción tiroideo 1 (TTF1) sirve
como un inmunomarcador para el diagnóstico de estos tumores, presentando
inmunorreactividad nuclear fuerte.

Otras entidades importantes en el diagnóstico diferencial de tumores que envuelven
a la glándula hipofisaria y la silla turca son los tumores neuronales y
paraneuronales, craneofaringiomas (con las dos variantes, adamantinomatoso y
papilar), tumores mesenquimatosos y estromales, tumores de células germinales,
tumores hematolinfoides y tumores secundarios (metastásicos).

INTRODUCCIÓN

1.6. Células folículo-estrelladas y tumores hipofisarios
Tradicionalmente se ha descrito la adenohipófisis como una glándula endocrina con
una distribución compleja y heterogénea de células por todo su parénquima (101).
Las CFE -el sexto tipo de célula hipofisaria, inicialmente descubierto hace cerca de
65 años (102,103)- son principalmente células accesorias agranulares no
secretoras de hormonas que suponen un 5-10% de las células de la adenohipófisis,
donde se mezclan e interactúan funcionalmente con la población de células
endocrinas (2,103-105). Estas células fueron descritas por primera vez en 1953 por
Rinehart, et al. pero se designaron originalmente como células cromófobas debido
a la ausencia de su afinidad citoplasmática por los colorantes (102). Estas unidades
funcionales “enigmáticas” de una red celular dinámicamente activa que se
comunica con la población endocrina, abren la puerta a considerar la adenohipófisis
como un rompecabezas celular más ordenado de lo que en principio se pensaba.
Por tanto, la red celular dentro de la hipófisis podría tener un papel privilegiado en
la coordinación de las actividades de las células distantes, tanto en condiciones
fisiológicas como patológicas (101). Aunque el papel de las CFE continua en
discusión, recientemente se ha evidenciado que producen citocinas derivadas de
monocitos capaces de influir en facetas de la maquinaria adenohipofisaria tan
variadas como la regulación paracrina y neuroinmune y la renovación celular (106-
108).

Aunque al inicio su origen embriológico era indeterminado (108), últimamente se ha
postulado que las CFE descienden de un precursor neurohematopoyético común,
que eventualmente se divide a lo largo del tiempo en una de tres líneas celulares,
y se presenta con apariencia de célula epitelial, de célula astrocítica o de célula
dendrítica (103). Por eso las CFE están consideradas actualmente como funcional
y fenotípicamente heterogéneas (109). Sin embargo, el papel fisiológico de la red
intrahipofisaria de las CFE dentro de la regulación de la homeostasis de la hipófisis
anterior aún es poco conocido (110).

Debido al hecho de que las CFE no son células endocrinas, no se puede usar la
detección inmunohistoquímica con un anticuerpo contra una hormona hipofisaria
específica. Esto dificultó el estudio de estas células y atrasó su investigación en
INTRODUCCIÓN

comparación con las células de la hipófisis productoras de hormonas. Muchas
características de las CFE permanecieron desconocidas hasta que la proteína S-
100 se consideró un marcador celular (111). S-100 es una proteína reguladora del
flujo de calcio aislada por primera vez a partir del SNC(112). De hecho, la S-100
ha sido una herramienta poderosa que permite la visualización de las CFE al
microscopio óptico (111) (Figura 13). La inmunopositividad para la S-100 es
compartida por las tres líneas celulares (109).

Figura 13. Células folículo-estrelladas inmunorreactivas para la proteína S-100 (técnica
inmunohistoquímica: inmunoperoxidasa -izquierda-; inmunofluorescencia indirecta -derecha-).

1.7. Actividad de la telomerasa, p53, bcl-2 y MSH6 en adenomas hipofisarios
como marcadores predictivos de probable comportamiento agresivo
El telómero es una estructura especializada situada al final del cromosoma
eucariótico, cuya función es impedir que las células normales se reproduzcan
indefinidamente (113). La persistencia de los telómeros es atribuible a la
telomerasa, una enzima ribonucleoproteica encargada de mantener la homeostasis
y la integridad cromosómica. Está compuesta por 3 subunidades: telomerasa
humana transcriptasa inversa, telomerasa humana ácido ribonucleico y telomerasa
asociada a la proteína 1. El desequilibrio entre los telómeros y esta enzima, o su
activación, es un paso crítico en el desarrollo del cáncer (114). La actividad de la
telomerasa es incuantificable en la mayoría de las células normales (115). Se
expresa en células inmortalizadas, como las tumorales (116), y el grado de
expresión se correlaciona directamente con el pronóstico en determinados tumores
(117-119).

INTRODUCCIÓN

La gran mayoría de los AH son de origen monoclonal (120,121), lo que apoya un
papel patogénico de oncogenes y/o de genes supresores de tumores. La
participación de oncogenes y genes supresores de tumores en la regulación de la
muerte celular apoptótica durante la carcinogénesis, es un área de intensa
investigación. La apoptosis es un tipo de muerte celular en el que las células
mueren de una manera controlada y programada. Es una secuencia de eventos
rápidamente procesada que resulta en la eliminación de células dañadas, regulada
por una serie de genes diferentes (122). Se ha demostrado que la apoptosis es un
proceso importante en la oncogénesis hipofisaria (123) y en lesiones neoplásicas
hipofisarias (124,125).

Los microsatélites son secuencias cortas de ácido desoxirribonucleico (ADN),
repetidas en tándem a lo largo del genoma (126). Se ha propuesto que los fallos en
los sistemas de control de la fidelidad de replicación del ADN podrían dar lugar a
una inestabilidad genómica intrínseca a la célula que favoreciera el aumento y el
acúmulo de mutaciones, e inducir el desarrollo tumoral (127). La inestabilidad
genómica más estudiada y mejor caracterizada es la inestabilidad de microsatélites
(IMS), descrita inicialmente en pacientes con cáncer de colon esporádico y también
en cáncer colorrectal hereditario no polipósico (128). La IMS se define como una
disminución o un aumento en la longitud de los microsatélites en el ADN tumoral,
en comparación con el ADN normal correspondiente. Las mutaciones en los genes
del sistema de reparación de apareamiento erróneos o mismatch repair (MMR)
impiden que los errores de replicación cometidos por la ADN polimerasa sean
reparados, lo que permite la aparición de un fenotipo mutador y, por ende, una
elevada tasa de mutación celular, dando origen a la IMS (126). La proteína MSH6
es miembro de la familia MutS que se encarga de la reparación de daños en el
ADN. Defectos de MMR, y concretamente de MSH6, están involucrados en la
resistencia adquirida a la temozolomida en los gliomas (129), fenómeno que
también se ha observado en adenomas hipofisarios atípicos y carcinomas
hipofisarios tratados con este fármaco (130).

INTRODUCCIÓN

2. HIPÓTESIS

HIPÓTESIS

2. HIPÓTESIS

Los datos sobre incidencia de AH son escasos, y las series basadas en RM y en
autopsias son discordantes con las series quirúrgicas de centros terciarios. Una vez
que no son claras las cifras de prevalencia en diferentes grupos étnicos o
poblaciones, son necesarios más estudios basados en la comunidad que definan
la carga real de lesiones hipofisarias en la práctica clínica habitual y las diferencias
geográficas. Por ejemplo, en Portugal los datos sobre la patología hipofisaria son
escasos, obsoletos o inexistentes (131), lo que supone que el sistema nacional de
salud, carece de datos epidemiológicos fiables y actualizados que permitan una
adecuada asignación de recursos, proporcional al impacto de este tipo de tumores
en la comunidad.

La mayor parte de los estudios post mortem realizados, han sido hechos sobre
autopsias médico-legales, siendo recomendado por muchos de ellos y debido a la
elevada frecuencia de lesiones hipofisarias ocultas encontradas, la realización de
estudios sobre autopsias anátomo-clínicas, con la intención de evaluar las
características clínicas asociadas (132).

El abordaje de la patología hipofisaria es complejo y requiere el reconocimiento de
muchas entidades patológicas. En series de autopsias, la incidencia de patología
hipofisaria se encuentra entre 3 y 27% (133). Se han descrito variantes de la
normalidad y alteraciones hipofisarias que no comportan traducción clínica
relevante en los pacientes. Asimismo, existen lesiones hipofisarias que, por su
escasa expresión clínica, pueden pasar desapercibidas durante largos períodos de
tiempo e, incluso, no ser nunca diagnosticadas (hiperplasias, microadenomas,
atrofias hipofisarias…). El descubrimiento incidental de AH se ha convertido en un
tema de creciente interés; por otra parte, no se conoce bien con qué frecuencia las
enfermedades sistémicas pueden afectar de forma secundaria la estructura de esta
glándula (inflamaciones granulomatosas, procesos metabólicos, tumores
metastásicos, etc.) (6,134,135).

HIPÓTESIS

Aunque la mayoría de los AH son benignos (136), hay un subgrupo cuya
presentación y actividad biológica están en el límite entre benignidad y malignidad,
siendo localmente invasivos y pudiendo causar morbilidad y mortalidad (45,137).
Otros tumores epiteliales clasificados como cáncer, por ejemplo el carcinoma de
células basales de la piel, aunque invada ampliamente raramente metastatiza. En
cambio algunos tumores hipofisarios agresivos, causan morbilidad significativa por
hipo o hipersecreción hormonal, invasión de estructuras cerebrales, ceguera y
parálisis de nervios craneales; pueden requerir radioterapia y, en última instancia,
pueden ser letales, a pesar de ser considerados histológicamente benignos (138).
A pesar del progreso considerable en la comprensión de su patogenia, no se ha
hallado marcador alguno para predecir de forma independiente el comportamiento
agresivo de estos tumores, por lo que su pronóstico continúa siendo un desafío
tanto para clínicos como para anatomopatólogos.

El diagnóstico diferencial entre un tumor benigno agresivo y un tumor maligno en
estadio inicial puede ser muy difícil. La predicción del comportamiento de este tipo
de tumores continúa siendo un reto, por lo que parece necesario un diagnóstico
precoz que permita un tratamiento agresivo de aquellos tumores, que sin evidenciar
características citomorfológicas de malignidad ab initio, tienen peor pronóstico.

Se ha confirmado que la proteína S-100 representa el marcador
inmunohistoquímico más útil para la detección de las CFE (2,108). Estas células
son morfológicamente (y es posible que funcionalmente) similares a los astrocitos
cerebrales, células dendríticas del tejido linfoide, células de Langerhans de la piel,
células sustentaculares en la glándula suprarrenal o células de Sertoli testiculares
(curiosamente, todas ellas positivas para la S-100) (2). En ciertos tumores
endocrinos, como los feocromocitomas o paragangliomas, la disminución o
ausencia de estas células sustentaculares (con poca o ningunainmunomarcación
para la S-100) indica peor pronóstico que cuando éstas están presentes, lo que es
sugestivo de potencial metastásico (139,140). Así, la determinación de la expresión
de esta proteína podría permitir distinguir un grupo de AH con comportamiento
biológico más agresivo.

HIPÓTESIS

Hasta la fecha, no se ha entendido bien el mecanismo completo de activación de la
recurrencia e invasión (118,141,142). Dado que la actividad de la telomerasa
aumenta en tumores con alto potencial metastásico (143), se ha planteado que
podría utilizarse para predecir metástasis. En los AH, son indicadores potenciales
de agresividad la invasión local, el crecimiento tumoral o el mantenimiento
postoperatorio de la función hormonal (144,145).

El p53 es un gen supresor de tumores localizado en el brazo corto del cromosoma
17 en la posición 17p13.1. Es un regulador negativo de la transición de fase G1-S
en el ciclo celular y puede estimular la muerte celular en respuesta al daño del ADN.
De esta manera, p53 impide la reproducción y proliferación de células neoplásicas
anormales. Las mutaciones esporádicas en el gen p53 son la alteración genética
más común en la carcinogénesis (146,147), desempeñando un papel en más del
50% de los cánceres humanos (148). La protección contra la muerte celular
apoptótica se asocia a menudo con la proteína bcl-2, una proteína que bloquea la
muerte celular programada (149). El gen bcl-2, localizado en el cromosoma 18,
codifica la proteína bcl-2, un prototipo de las proteínas implicadas en esta vía
reguladora anti-apoptótica (150). Su alta expresión en las células contrarresta la
función de las proteínas pro-apoptóticas, con lo que hipotéticamente mejora la
supervivencia celular (151,152).

El fenotipo de IMS se ha observado en un subconjunto de tumores sólidos, en
algunos de los cuales, como el cáncer colorrectal, su importancia clínica está bien
documentada. La IMS también se ha detectado en algunos pacientes con tumores
cerebrales con una frecuencia variable. Las anormalidades en los genes MMR no
solo provocan la acumulación de alteraciones que causan mutaciones en los
fenotipos de los tumores, sino que también pueden estar implicadas en la
resistencia a algunos agentes terapéuticos y a la radiación. La expresión de la
proteína MSH6 en los PitNET no funcionantes se ha sugerido como un marcador
predictivo del efecto de la temozolomida en estos tumores (153).

HIPÓTESIS

3. OBJETIVOS

OBJETIVOS

3. OBJETIVOS

3.1. OBJETIVO PRINCIPAL
Identificar la incidencia, las características clínico-histopatológicas, la invasión
local, las recurrencias clínicas y el seguimiento postoperatorio de los AH
diagnosticados en un centro de referencia de Portugal durante 10 años, sobre todo
de aquellos que histopatológicamente satisfacen los criterios para ser llamados
“atípicos”.

3.2. OBJETIVOS SECUNDARIOS
1. Determinar la prevalencia de los patrones de normalidad y de la patología
hipofisaria incidental post mortem en una serie consecutiva de autopsias del mayor
centro de referencia en Portugal, analizando las posibles asociaciones con los
datos clínicos disponibles y valorando la relevancia clínica de los hallazgos.

2. Proponer una nueva estrategia diagnóstica que oriente el pronóstico y la terapia
de estos tumores, basada en un sistema multiparamétrico clínico-laboratorial y
radio-histopatológico, así como un simple algoritmo diagnóstico. Esta estrategia
deriva del análisis retrospectivo de toda la casuística de AH operados durante 11
años en el mayor centro hospitalario de Portugal.

3. Evaluar la expresión de CFE mediante marcación inmunohistoquímica con
proteína S-100, en una serie de AH de pacientes con un seguimiento de al menos
7 años, correlacionando esta expresión con parámetros clinicorradiológicos e
histopatológicos del tumor y su progresión o recurrencia.

4. Analizar la utilidad pronóstica de la expresión inmunohistoquímica de telomerasa,
p53, bcl-2 y MSH6 en muestras de tejido hipofisario tumoral de pacientes con AH,
seguidos durante al menos 7 años.

OBJETIVOS

4. MATERIAL Y MÉTODOS

MATERIAL Y MÉTODOS

4. MATERIAL Y MÉTODOS

4.1. MATERIAL
4.1.1. Estudio sobre material de autopsia
Se estudiaron de forma retrospectiva 167 hipófisis de una serie consecutiva de
autopsias del Servicio de Anatomía Patológica del Centro Hospitalario Lisboa Norte
(CHLN). Las autopsias fueron llevadas a cabo entre 2012 y 2014. Se incluyeron
también las necropsias pediátricas (de neonatos e infantiles).

En todos los casos examinados, se revisaron las historias clínicas correspondientes
analizando las siguientes variables: edad, sexo, motivo de ingreso, antecedentes
clínicos personales y causa de fallecimiento, incluyendo en el caso de las
necropsias neonatales el estudio de la placenta.

Durante la autopsia, el tallo hipofisario se seccionó lo más alto posible para dejar la
glándula intacta, se abrió el diafragma selar y se fracturó el dorso de la silla turca,
siendo empujado posteriormente, permitiendo que la glándula fuese retirada intacta
(154) (Figuras 14 y 15).

Figura 14. Se utilizó una sierra eléctrica para hacer una serie de cortes de interconexión. Se insertó
un gancho en la ranura creada por la sierra para facilitar la separación del cráneo. Los hemisferios
cerebrales quedan expuestos; se cortó entonces la hoz del cerebro por su inserción en la crista galli.
Los nervios olfativos se ven cuando se retraen los lóbulos frontales. Los nervios ópticos se
seccionaron lo más atrás posible. Luego se seccionaron las arterias carótidas internas, seguidas por
el tallo hipofisario y los nervios oculomotores. La tentoria cerebelli se cortó de sus bordes anteriores,
quedando lo más cerca posible de la parte petrosa del hueso temporal. Se introdujo el bisturí a
través del foramen magnum en el canal espinal cervical y se cortó.
MATERIAL Y MÉTODOS

Figura 15. Después de extraer el cerebro, se inspeccionó la fosa hipofisaria, cubierta por el
diafragma selar. La pared posterior está formada por el hueso esfenoidal, que se rompió con un
escoplo. El bisturí se introdujo lo más bajo posible para que la glándula hipofisaria pueda elevarse
y disecarse completamente sin ser aplastada. Así, la hipófisis queda liberada de la fosa hipofisaria.

Inmediatamente después de la extracción, las hipófisis fueron fijadas en
formaldehído tamponado al 10% durante un periodo mínimo de 24 horas y máximo
de 72 horas. Posteriormente fueron evaluadas macroscópicamente, pesadas,
medidas, seccionadas sagitalmente y procesadas siguiendo los procedimientos
técnicos habituales para la inclusión en bloques de parafina para una completa
evaluación histológica (véase apartado 4.2.2.).

En base a los hallazgos, una vez que el diagnóstico diferencial de las lesiones
presumiblemente asintomáticas es bastante amplio, los patrones morfológicos
observados fueron clasificados en tres grandes grupos:
1) Patrones de normalidad histológica y variantes (anomalías del desarrollo y
lesiones quísticas).
2) Patología infecciosa-inflamatoria, desórdenes metabólicos y trastornos
vasculares.
3) Proliferación primaria incidental y secundaria a enfermedades sistémicas.

4.1.2. Estudio sobre material quirúrgico
Se realizó un estudio retrospectivo que incluyó a los pacientes diagnosticados y
tratados quirúrgicamente por vía endonasal transesfenoidal (con microscopio
quirúrgico hasta 2011 y a partir de ese año endoscópicamente), con confirmación
histológica desde 2004 hasta 2013 en el mismo Centro Hospitalario, un centro de
referencia en Portugal, con larga tradición neuroquirúrgica. La población de
MATERIAL Y MÉTODOS

referencia de