Glioblastoma (19)

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www.elsev ier .es /neuroc i rugia
NEUROCIRUGÍA
rtículo especial
onsenso sobre guías de tratamiento de los
lioblastomas elaborado por el Grupo de Trabajo de
eurooncología (GTNO) de la SENEC
onia Tejada Solísa,∗, Gerard Plans Ahicartb, Irene Iglesias Lozanoc,
ristian de Quintana Schmidtd, Alejandro Fernández Coellob,
ristina Hostalot Panisello e, Luis Ley Urzaiz f, Juan Carlos García Romerog,
icardo Díez Vallea, Josep González Sánchezh y Sara Duque i
Departamento de Neurocirugía, Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz, Madrid, España
Departamento de Neurocirugía, Hospital Universitari Bellvitge, L’Hospitalet de Llobregat (Barcelona), España
Departamento de Neurocirugía, Hospital Universitario Puerta del Mar, Barcelona, España
Departamento de Neurocirugía, Hospital Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, España
Departamento de Neurocirugía, Hospital Germans Trias i Pujol, Barcelona, España
Departamento de Neurocirugía, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid, España
Departamento de Neurocirugía, Complejo Hospitalario de Navarra, Pamplona, España
Departamento de Neurocirugía, Hospital Clínic y Provincial de Barcelona, Barcelona, España
Departamento de Neurocirugía, Hospital Universitario HM Montepríncipe, Majadahonda (Madrid), España
nformación del artículo
istoria del artículo:
ecibido el 28 de marzo de 2020
ceptado el 3 de junio de 2020
n-line el 18 de julio de 2020
alabras clave:
lioblastoma
onsenso
uía de tratamiento
r e s u m e n
Introducción: El tratamiento de los glioblastomas (GMB) comienza en la mayor parte de los
pacientes con una cirugía, ya sea para la extirpación tumoral, ya sea para la obtención de
tejido con el que determinar un diagnóstico histológico. Con el fin de obtener el máximo
beneficio de estos tratamientos cada paciente debe ser valorado de forma individualizada
por un equipo multidisciplinar, constituido por aquellas especialidades involucradas tanto
en el diagnóstico como en el tratamiento.
Material y métodos: El objetivo de este trabajo es elaborar unas recomendaciones de trata-
miento para los pacientes con GBM, para lo cual un experto en cada campo ha descrito lo
más relevante de dicha área basado tanto en su experiencia como en la literatura.
irugía de tumor cerebral Resultados: Se han desarrollado los distintos apartados sobre el tratamiento de los GBM y al
final de cada apartado se concluye la recomendación del GTNO.
Conclusiones: A pesar de que los GBM son tumores agresivos y el pronóstico es malo, los
pacientes se pueden beneficiar de tratamientos que mejoren no solo la supervivencia global
∗ Autor para correspondencia.
Correo electrónico: stejadasolis@yahoo.es (S. Tejada Solís).
ttps://doi.org/10.1016/j.neucir.2020.06.001
130-1473/© 2020 Sociedad Española de Neurocirugı́a. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
https://doi.org/10.1016/j.neucir.2020.06.001
http://www.elsevier.es/neurocirugia
http://crossmark.crossref.org/dialog/?doi=10.1016/j.neucir.2020.06.001&domain=pdf
mailto:stejadasolis@yahoo.es
https://doi.org/10.1016/j.neucir.2020.06.001
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sino también la calidad de vida. El neurocirujano debe conocer las distintas opciones de
tratamientos, sus indicaciones y riesgos para poder participar activamente en la toma de
decisiones y ofrecer un tratamiento neuroquirúrgico oportuno a cada situación.
© 2020 Sociedad Española de Neurocirugı́a. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los
derechos reservados.
Glioblastoma treatment guidelines: Consensus by the Spanish Society of
Neurosurgery Tumor Section
Keywords:
Glioblastoma
Consensus
Treatment guideline
Surgery brain tumor
a b s t r a c t
Introduction: Glioblastoma (GBM) treatment starts in most patients with surgery, either
resection surgery or biopsy, to reach a histology diagnose. Multidisciplinar team, including
specialists in brain tumors diagnose and treatment, must make an individualize assessment
to get the maximum benefit of the available treatments.
Material and methods: Experts in each GBM treatment field have briefly described it based in
their experience and the reviewed of the literature.
Results: Each area has been summarized and the consensus of the brain tumor group has
been included at the end.
Conclusions: GBM are aggressive tumors with a dismal prognosis, however accurate treat-
ments can improve overall survival and quality of life. Neurosurgeons must know treatment
options, indications and risks to participate actively in the decision making and to offer the
best surgical treatment in every case.
© 2020 Sociedad Española de Neurocirugı́a. Published by Elsevier España, S.L.U. All
rights reserved.
Introducción
El tratamiento de los glioblastomas (GMB) comienza en la
mayor parte de los pacientes con una cirugía, ya sea para la
extirpación tumoral, ya sea para la obtención de tejido con el
que alcanzar un diagnóstico histológico.
A pesar de que los GBM son tumores agresivos y el
pronóstico es malo, los pacientes se pueden beneficiar de tra-
tamientos que mejoren no solo la supervivencia global sino
también la calidad de vida1.
Con el fin de obtener el máximo beneficio de estos
tratamientos cada paciente debe ser valorado de forma indi-
vidualizada por un equipo multidisciplinar, constituido por
aquellas especialidades involucradas tanto en el diagnóstico
como en el tratamiento.
El neurocirujano debe conocer las distintas opciones de tra-
tamientos, sus indicaciones y riesgos para poder participar
activamente en la toma de decisiones y ofrecer un tratamiento
neuroquirúrgico oportuno a cada situación.
El objetivo de este trabajo es elaborar unas recomendacio-
nes de tratamiento para los pacientes con GBM basadas tanto
en la literatura como en el consenso de los miembros del grupo
de trabajo de tumores cerebrales de la Sociedad Española de
Neurocirugía.
Material y métodos
Se clasificaron las distintas disciplinas terapéuticas para el tra-
tamiento de los gliomas malignos en cirugía, quimioterapia y
radioterapia (RT), valorando su papel en primera línea y en
líneas posteriores, así como en pacientes ancianos. Además,
se estudiaron las opciones de inmunoterapia, ensayos clínicos
y clasificación histológica y molecular actual, junto a una revi-
sión de las nuevas técnicas neuroquirúrgicas para la cirugía de
los tumores cerebrales. Se encargó a un miembro del grupo de
tumores de la Sociedad Española de Neurocirugía, experto en
dicha área, un breve resumen del estado actual y una presen-
tación de los datos más relevantes publicados recientemente
en la literatura. Después, se discutió la práctica habitual en los
centros españoles y la experiencia individual, y se llegó a un
acuerdo para redactar unas recomendaciones consensuadas
por todos los participantes.
Resultados
A continuación se resumen los contenidos de cada área.
Cirugía máxima y segura en primera línea: toma de
decisiones
La cirugía posee un papel tanto diagnóstico como terapéutico
en el GBM. Se recomienda una resección lo más completa posi-
ble de la lesión tumoral respetando la función neurológica del
paciente, ya que influye positivamente en el pronóstico de la
2
enfermedad .
La definición de resección completa varía en la literatura,
aunque se considera que es aquella en la que se consigue extir-
par la masa tumoral captante de contraste en las secuencias
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1 gadolinio, y se considera superior a la resección parcial o
iopsia porque asocia una mejor supervivencia global y super-
ivencia libre de progresión3. No existe un consenso sobre el
esiduo tumoral o porcentaje de resección umbral a partir del
ual se obtiene un beneficio en supervivencia,pero, en general,
e muestra una correlación positiva entre ambos4-7.
La prevención de causar nuevos déficits neurológicos per-
anentes posquirúrgicos prevalece sobre la extensión de la
esección2, ya que impacta sobre la supervivencia global5 y la
irugía no es curativa en el GBM. Por ello, se recomienda el uso
e técnicas de monitorización neurofisiológica intraoperato-
ia en paciente bajo anestesia general, o de mapeo cerebral en
aciente despierto, para minimizar el riesgo de nuevos déficits
eurológicos permanentes cuando la localización tumoral sea
n área elocuente2,8.
En caso de lesiones multicéntricas (focos de distinto origen,
o unidos en la señal FLAIR) o tumores multifocales (la misma
esión con varios focos), el pronóstico global es peor, pero la
irugía de resección puede mejorar dicho pronóstico, por lo
ue estaría indicada para pacientes seleccionados9.
La biopsia tumoral se reserva para los casos no subsidiarios
e resección quirúrgica, tomando esta decisión en función del
stado clínico y neurológico del paciente, escala de Karnofsky
KPS) y edad2, y considerando, asimismo, la localización y
xtensión tumoral: suelen mostrar peor pronóstico de inicio
quellos tumores que se localizan en regiones poco accesi-
les, como ganglios basales6, o cuando son multifocales10.
or último, la decisión de iniciar un tratamiento únicamente
aliativo sin documentación histológica de la lesión se debe
vitar, salvo en aquellos pacientes en los que el riesgo de
fectuar la biopsia se considere demasiado elevado o cuyo
ronóstico vital sea desfavorable incluso con tratamiento
specífico11, recomendándose su discusión en un comité mul-
idisciplinar neurooncológico.
Consenso GTNO: Intentar la resección tumoral máxima y
egura en todos los pacientes. La biopsia cerebral se debe ofre-
er a aquellos pacientes con lesiones profundas, tumores muy
ifusos y diseminados, y pacientes con mal estado funcio-
al o basal. En casos complejos, el manejo y las decisiones
e tomarán desde un comité multidisciplinar.
adioterapia en primera línea
a RT es una pieza clave en el manejo de los tumores del
istema nervioso central y constituye un pilar en el algo-
itmo terapéutico del glioma de alto grado desde 1980, cuando
e estableció que la irradiación postoperatoria aumentaba la
upervivencia de los pacientes12.
En determinadas situaciones clínicas, la RT mejora los
esultados al añadir farmacología específica, pero, hoy en día,
onstituye el tratamiento no quirúrgico más efectivo para
stos pacientes, a pesar de que un subgrupo de pacientes
e mayor edad, en concreto con metilación del promotor
e metil guanina metil transferasa (MGMT), podría obtener
ayor beneficio en cuanto a supervivencia con el tratamiento
rimario con temozolamida (TMZ)13.
El esquema estándar actual de irradiación para el trata-
iento del glioma de alto grado son 60 Gy administrados
 razón de 2 Gy por fracción, una fracción al día, 5 días a
a semana, con un total de 30 fracciones. Este esquema se
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administra de manera concurrente a la toma oral diaria de
75 mg/m2 de TMZ.
El esquema estándar se considera validado hasta los 70
años de edad, aunque pacientes mayores que mantengan
un buen estado general y no presenten otras comorbilidades
importantes también se consideran candidatos a la terapia
combinada14. Para aquellos pacientes mayores de 70 años
con otras comorbilidades o que sean frágiles (KPS?<?70), se
han definido alternativas al estándar, como los esquemas
de irradiación hipofraccionados, con un beneficio similar, e
incluso adicional, en cuanto a superviviencia y calidad de vida
en determinados pacientes. Uno de los más utilizados es el
esquema de Roa, consistente en una dosis de 40,05 Gy admi-
nistrados a razón de 2,67 Gy por fracción, una fracción al día,
5 días a la semana, con un total de 15 fracciones15.
Consenso GTNO: En todos los pacientes menores de 70
años se debe intentar administrar el esquema estándar de
RT con 60 Gy concomitante con TMZ dentro de las primeras
6 semanas desde la cirugía. Existen variantes, como el hipo-
fraccionamiento para pacientes seleccionados.
Quimioterapia en primera línea
El tratamiento con TMZ concomitante con RT ha demostrado
que proporciona un incremento significativo de la supervi-
vencia en el GBM, por lo que se considera el estándar de
tratamiento en los pacientes entre los 18 y los 70 años16.
La TMZ se administra diariamente (75 mg/m2 al día) por 7
días durante el tratamiento de la RT y, aproximadamente, un
mes después de finalizar la RT con TMZ, se administran 150-
200 mg/m2 al día de TZM, 5 días consecutivos cada 28 días con
un total de 6 ciclos. No hay evidencia en la literatura del bene-
ficio de prolongar más de 6 ciclos si no existe progresión de la
enfermedad.
En los pacientes mayores de 70 años se considera el mismo
tratamiento debido a su correcta tolerancia17. En pacientes
ancianos frágiles con metilación del MGMT en los que no se
pueda aplicar RT por los posibles efectos adversos, el trata-
miento solo con TMZ es una opción terapéutica aceptada13.
No existe evidencia de que combinar bevacizumab con el
protocolo de RT/TMZ mejore la supervivencia de los pacientes,
aunque pueda mejorar el intervalo libre de la enfermedad (3-4
meses)18,19. En la actualidad, este fármaco no está aprobado
como tratamiento en primera línea del GBM.
La aplicación de implantes biodegradables de BCNU en
el lecho quirúrgico ha sido una alternativa terapéutica en el
GBM20. Sin embargo, no existen estudios aleatorizados que
demuestren que estos implantes aumenten la supervivencia
respecto al tratamiento estándar. Además, se debe tener en
cuenta que su uso conlleva el aumento de algunas compli-
caciones, como de infección de herida quirúrgica, fístula de
líquido cefalorraquídeo y edema cerebral21.
El tratamiento con campos eléctricos alternantes se ha pos-
tulado como un nuevo tratamiento para el GBM. Un estudio
en fase III demostró una mejoría de 2,7 meses del inter-
valo libre de la enfermedad y de 2,8 meses de mejoría en la
supervivencia22. No obstante, no es un tratamiento aprobado
por la mayoría de los países europeos, dadas las dudas que
existen respecto al coste/beneficio.
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292 n e u r o c i r u g i a
Consenso GTNO: Todos los pacientes diagnosticados de
GBM deben ser valorados por un comité para plantearles trata-
miento adyuvante con TMZ combinada con RT en 6 ciclos, en
las dosis y secuencia descritas. Si un paciente no va a recibir
este protocolo se debe justificar y documentar.
Inmunoterapia
En los años setenta, el sistema nervioso central se conside-
raba un medio inmunoprivilegiado. Se pensaba que, gracias
a la barrera hematoencefálica, no había linfocitos ni célu-
las presentadoras de antígeno en sus tejidos. Esta teoría ha
cambiado recientemente: se considera que el sistema ner-
vioso central tiene una inmunidad distinta a la del resto del
organismo. Como parte de dicha inmunidad se han aislado
células T en zonas de inflamación y tumorales, células den-
dríticas, microglía, astrocitos e incluso en ganglios linfáticos.
Este nuevo concepto ha estimulado el desarrollo en los últi-
mos años de la inmunoterapia como nueva arma terapéutica
para el tratamiento del tumor cerebral23.
Concretamente, el GBM se ha establecido como importante
diana de la inmunoterapia con resultados esperanzadores en
los ensayos clínicos más recientes. La falta de un tratamiento
curativo y la falta de mejoría de los resultados clínicos en estos
pacientes desde la última actualización del tratamiento están-
dar de RT y TMZ son los motivos principales por los que se
están empleando cada vez más recursos en investigar trata-
mientos de inmunoterapia para esta entidad.
El GBM presenta ciertas dificultades terapéuticas que difi-
cultan el éxito de la inmunoterapia. Se trata de tumores muy
heterogéneos tanto en el ámbito intratumoral como en el
intertumoral, tienen una antigeneicidad intermedia compa-
rado con otros tumores y, como otros tipos de cáncer, generan
mecanismos de inmunosupresiónen el individuo24.
Se utilizan diferentes estrategias terapéuticas para inmu-
noterapia en el GBM: el bloqueo de proteínas inmunosupreso-
ras o de los immunocheckpoint (puntos de control inmunológico
que utilizan las células tumorales para anular la respuesta
inmune contra ellas, por ejemplo, PD-1 y PD-L1), las vacunas
peptídicas y de células dendríticas que pretenden estimular
la respuesta inmune contra antígenos específicos del tumor,
los linfocitos infiltrantes de tumor y los chimeric antigen recep-
tors, amplificados y modificados desde el paciente para ser
reintroducidos en él y para que ataquen las células tumora-
les de forma específica, y los oncovirus, naturales o diseñados
en laboratorio, que pretenden infectar de forma específica la
célula tumoral25-27. Estas estrategias se están investigando de
forma aislada o en combinación.
A día de hoy, los estudios no han demostrado beneficios
significativos de las terapias estudiadas. La mayoría de los
ensayos con resultados esperanzadores son en fase I y II, con
pocos ensayos desarrollados en fase III por los elevados recur-
sos que necesitan. Los ensayos en fase III más destacados se
han llevado a cabo con vacunas peptídicas y con anticuerpos
anti-PD-1 y PD-L1 sin resultados significativos. Las terapias
con chimeric antigen receptors y oncovirus con estudios en fase
I y II son los más esperanzadores, aunque están en una fase
muy inicial de desarrollo28-30.
Consenso GTNO: La inmunoterapia no forma parte del tra-
tamiento estándar del GBM en el momento actual, aunque
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probablemente se irá integrando en las próximas décadas.
Existen múltiples ensayos en marcha para evaluar la eficacia
de estos tratamientos en los gliomas.
Cirugía en segunda línea: opciones
El tratamiento quirúrgico de la recidiva del GBM se debe plan-
tear de manera individualizada, ya que a pesar de que no
existe evidencia científica de que prolongue la superviven-
cia global de los pacientes sí que puede aportar un beneficio
clínico en ciertos pacientes.
La revisión de los artículos publicados sobre este tema no
permite sacar una conclusión firme a favor o en contra de la
cirugía tras la recidiva.
Recientemente, en un metaanálisis en el que se revisa-
ron 8 estudios observacionales que incluían un total de 1.906
GBM recurrentes se concluía que los pacientes a los que se les
realizó cirugía tras la recurrencia del tumor (en el 37%) tuvie-
ron una supervivencia significativamente mayor aquellos a los
que no se les hizo cirugía31; sin embargo, también se concluyó
que es necesario diseñar estudios prospectivos, aleatorizados
para demostrarlo.
En la actualidad se recomienda tratamiento quirúrgico en
pacientes con GBM localmente recurrente o progresivo, si ha
transcurrido un tiempo mínimo de 6 meses desde la primera
cirugía y en función de factores como la edad, KPS, localiza-
ción en áreas elocuentes y volumen tumoral, con un nivel de
evidencia ii32.
Por el momento puede resultar de utilidad aplicar algunas
escalas, como la propuesta por Park et al. de 201033 en la que,
teniendo en cuenta la edad, tamaño y localización tumoral y
situación funcional del paciente, se puede estimar el beneficio
que le puede aportar la cirugía a un paciente concreto.
Parsa et al. publicaron en 201234 que el porcentaje de extir-
pación en la recidiva era un factor predictivo importante de
supervivencia, y que la extirpación completa en la recidiva
aumentaba la supervivencia global, independientemente de
si durante la primera cirugía se había conseguido una extirpa-
ción completa o no.
Uno de los principales puntos de interés en el seguimiento
del GBM es la distinción entre la progresión de la enferme-
dad y la pseudoprogresión. Para ello resulta fundamental una
resonancia magnética precoz como punto de partida para el
seguimiento, que debe hacerse con técnicas de resonancia
magnética avanzada, por ejemplo estudios de difusión35.
La cirugía en la recidiva, por tanto, puede ser muy útil
para descartar pseudoprogresión o radionecrosis, cuando las
pruebas de imagen y la evolución clínica del paciente no son
diagnósticas. En general, se recomienda que, para los pacien-
tes asintomáticos, con resección completa o casi completa en
la primera cirugía que presentan una recidiva temprana, se
espere 6 meses desde la primera cirugía antes de proponer
nueva intervención, a fin de descartar que se trate de pseudo-
progresión. Si está sintomático, se recomienda esperar hasta
3 meses, si se puede, antes de plantear la cirugía36. En caso de
inmunoterapia estos criterios podrían cambiar37.
Si bien el riesgo de complicaciones puede ser algo mayor
tras la cirugía de la recidiva, un estudio multicéntrico mostró
que la incidencia de nuevos déficits neurológicos definitivos
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ra del 5,1% tras la primera cirugía frente al 7,6% tras la
egunda cirugía38.
Consenso GTNO: La cirugía de la recidiva del GBM es un
erramienta importante en el tratamiento de estos pacien-
es que puede mejorar la supervivencia y la calidad de vida. Es
uy importante seleccionar bien a los pacientes que se benefi-
ian de dicho tratamiento para minimizar las complicaciones.
consejamos utilizar escalas y criterios objetivos.
adioterapia en segunda línea
a reirradiación como tratamiento en la recidiva de los gliomas
e alto grado es una opción prometedora y que ha mostrado
umentar la supervivencia global en concomitancia con qui-
ioterapia de 7,7 a 11,5 meses39. El principal problema es
ue el nivel de evidencia científica es escaso, por tratarse de
eries cortas, retrospectivas y con varias modalidades de tra-
amiento, por lo que es difícil concretar una recomendación
obre qué régimen utilizar.
Tienen mejor pronóstico aquellos pacientes menores de
0 años, los irradiados con un intervalo mayor a 12-24 meses
esde el tratamiento anterior y los que presentan una mejor
ituación clínica (KPS > 70)40-42.
Respecto a la modulación, no hay datos para recomen-
ar un tipo concreto, con lo que se pueden usar técnicas que
odulen por intensidad (IMRT) o por volumen (VMRT). El tipo
e fraccionamiento también puede ser variado: la mayoría de
os pacientes con un fraccionamiento estándar son jóvenes
 con mejor situación clínica, y se reserva el hipofracciona-
iento para aquellos pacientes más frágiles. La radiocirugía o
a RT estereotáctica fraccionada también son una opción para
ecidivas menores de 30 cm3 y que no se solapen con el trata-
iento previo, aunque las recidivas suelen ser mayores34 de
00 cm2.
La utilización de dosis mayores de 35-40 Gy se asocia a
ejor pronóstico o supervivencia global de los pacientes, por
o que es fundamental conocer la dosimetría del tratamiento
revio para aplicar la máxima dosis posible sobre el volumen
ecidivado40.
La toxicidad es difícilmente valorable, aunque se estima
ntre el 1 y el 15%43. La concomitancia con bevacizumab no
a demostrado disminuir la existencia de toxicidad en estos
acientes41.
En la actualidad, existen 2 ensayos clínicos para estudiar
a eficacia de la reirradiación en las recidivas de los GBM:
liocave®, que estudia la utilidad de SRT frente a observa-
ión y un estudio del National Cancer Institute para evaluar la
fectividad y toxicidad con escalada de dosis de radiación44.
Consenso GTNO: La reirradiación es una opción de trata-
iento en segunda línea que se debe individualizar en cada
aso en el comité de tumores.
uimioterapia en segunda línea
ctualmente no existe una terapia de segunda línea que sea
stándar para la recidiva de los GBM, por lo que la mayoría
e las guías clínicas recomiendan incluir a los pacientes en
nsayos clínicos siempre que sea posible.
Las opciones de tratamiento desde el punto de vista de la
uimioterapia son:
 1(6):289–298 293
- Reinicio del tratamiento con TMZ45, especialmente reco-
mendable en aquellos pacientes con MGMT metilado. La
evidencia científica que apoya esta opción se basaen estudios
retrospectivos no controlados sin análisis de importantes fac-
tores como el IDH o el MGMT. Se han propuesto esquemas de
liberación prolongada de TMZ, a la que se atribuye una mayor
saturación de la enzima MGMT y capacidades antiangiogéni-
cas.
- Ciclo con nitrosureas, como carmustina o lomustina, prin-
cipalmente en aquellos pacientes con MGMT metilado46,47.
- Tratamiento con antiangiogénicos como el bevacizumab.
A pesar de no haber demostrado un aumento de la supervi-
vencia, es un fármaco aprobado para su uso en recurrencias
de gliomas de alto grado debido al aumento del periodo libre
de enfermedad. No queda claro si esto se debe al efecto
antitumoral del fármaco o a la reducción de la permeabi-
lidad de la barrera hematonencefálica48 (lo que provocaría
una disminución del edema vasogénico y del realce con
contraste). Se ha probado, además, la combinación de bevaci-
zumab con otros agentes quimioterápicos como la lomustina
y el irinotecan, sin encontrar beneficios con respecto a la
monoterapia49,50.
- Administración local de wafers de carmustina en el lecho
quirúrgico tras resección completa de la recurrencia tumoral.
Esta estrategia ha demostrado una mejoría estadísticamente
significativa en la supervivencia de los pacientes con recurren-
cias de gliomas de alto grado51, aunque su uso se ha asociado
a un mayor riesgo de complicaciones y, por esto, se emplea
muy poco en la actualidad21.
Consenso GTNO: La segunda línea de quimioterapia debe
discutirse para cada paciente en un comité multidisciplinar
de neurooncología al no existir tratamientos estándar.
Pacientes mayores de 70 años
La incidencia del GBM aumenta en pacientes mayores 65 años
(2,6 veces más frecuente) y este grupo de edad está aumen-
tando en el mundo occidental (hasta un 238% en el año 2050);
sin embargo, no hay protocolos validados de tratamiento
porque era habitual que los ensayos clínicos excluyeran a
esta población. Se considera que es un grupo de edad de
mayor riesgo de complicaciones, por tener más comorbilidad
y menor capacidad de recuperación, y de peor pronóstico, con
un porcentaje de GBM primarios, IDH no mutado, mayor.
A pesar de tener un mayor riesgo de complicaciones,
cuando se analizan las distintas modalidades de tratamiento
frente a no tratar o frente a tratamientos menos agresivos,
los grupos tratados tiene mayor supervivencia que los que no
reciben los tratamientos, independientemente de la edad52:
- Varios estudios demuestran que la supervivencia de los
pacientes mayores de 70 años en los que se realiza una cirugía
de resección es significativamente mayor que la de aquellos a
los que se les hace una biopsia53,54.
- La RT como tratamiento único (o tras la cirugía) es una
opción terapéutica y diferentes estudios demuestran una dife-
rencia significativa en el tiempo de supervivencia en pacientes
tratados con RT frente a los no tratados en este grupo de
edad. En la actualidad se están planteando protocolos de hipo-
fraccionamiento durante 3 semanas que han demostrado la
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misma eficacia que el tratamiento convencional (40 Gy en 15
fracciones frente a 60 Gy en 30 fracciones)15,55.
- Sobre el protocolo de quimioterapia no hay datos con-
cluyentes, aunque parece existir una buena respuesta al
tratamiento con TMZ14 y, ante la ausencia de alternativas tera-
péuticas, se debería ofertar este tratamiento con TMZ de forma
individualizada; diferentes estudios demuestran que si la toxi-
cidad de la quimioterapia es aceptable, el pronóstico de los
pacientes tratados con TMZ es mejor56,57.
Consenso GTNO: La edad en sí misma no se puede consi-
derar como un motivo para limitar los tratamientos. Se debe
tener muy en cuenta la situación funcional del paciente, así
como la decisión personal respecto a su calidad de vida y auto-
nomía tras la cirugía y durante el tratamiento.
Diagnóstico molecular del glioblastoma
El diagnóstico del GBM es histológico y se define como aquel
glioma de alto grado con atipia, pleomorfismo celular, mitosis
y proliferación vascular o necrosis58.
Pero en la actualidad existen algunas determinaciones
moleculares que van a precisar mejorar el diagnóstico y la
clasificación de estos tumores59:
- Verificar el status mutacional de IDH, ya que tiene impli-
caciones pronósticas60: si es IDH mutado, se considera un
GBM secundario y presenta mejor pronóstico. La técnica
más utilizada es la inmunohistoquímica (IHQ), que detecta
la mutación más frecuente en IDH (R132H). En pacientes
menores de 55 años con negatividad de la IHQ se reco-
mienda efectuar secuenciación genética, ya que pueden
presentar mutaciones diferentes a la detectada por IHQ61.
El GBM de células gigantes, gliosarcoma y el GBM epite-
liode se incluyen como categorías diagnósticas e histológicas
independientes dentro de los GBM IDH no mutado.
- Se recomienda analizar la deleción de 1p-19q en el caso de
observar células similares al oligodendroglioma durante el
diagnóstico histológico. Si el tumor presenta deleción de
1p19q se reclasificará como oligodendroglioma anaplásico.
Los GBM con componente de tumor primitivo neuroecto-
dérmico no se consideran como una entidad independiente,
aunque algunos autores así lo proponen, ya que estos tumo-
res suelen presentar una mutación específica en la histona 3:
mutación G3462.
- El análisis de la mutación K27M en la histona 3 es nece-
sario en niños o adultos jóvenes con tumores de linea
media. Estos tumores se consideran una entidad nosológica
independiente58.
El análisis molecular puede ayudar a reclasificar algunos
gliomas de bajo grado IDH no mutado. En caso de presentar
mutación en TERT o amplificación EGFR, podría tratarse de
tumores con perfil GBM. Si presentan mutaciones en BRAF,
podría tratarse de tumores con perfil más benigno, del tipo
astrocitoma pilocítico63,64.
 0;3 1(6):289–298
Ante el diagnóstico de GBM, se aconseja analizar si el
tumor presenta metilación del promotor del gen MGMT, ya
que ello puede tener implicaciones pronósticas, puede ayu-
dar a estimar la sensibilidad del tumor a agentes alquilantes y
al diagnóstico de pseudoprogresión65,66. La técnica recomen-
dada actualmente es el análisis cuantitativo mediante técnica
de pirosecuenciación67,68.
Consenso GTNO: El diagnóstico histológico del GBM se
debe acompañar de algunas determinaciones moleculares
para precisar mejor su clasificación y para ayudar en el manejo
terapéutico; las más frecuentes son la mutación de IDH y la
metilación de MGMT.
Ensayos clínicos
Los pacientes con diagnóstico de GBM presentan una supervi-
vencia muy pobre con los tratamientos estándar (mediana de
unos 15 meses), por lo que la inclusión de pacientes en ensa-
yos clínicos con la finalidad de encontrar nuevos tratamientos
es de capital importancia.
Desde al año 2005 hasta la actualidad los ensayos clínicos
que han comparado nuevos tratamientos frente al esquema
estándar propuesto por Stupp16 han presentado un resultado
negativo18-20,69,70.
El único ensayo clínico que ha mostrado resultados posi-
tivos ha sido el tratamiento con campos alternos alternantes
(TTF)22. Sin embargo, su elevado precio, dificultad de dispo-
nibilidad y la incomodidad para el paciente han impedido su
generalización como terapia estándar.
De forma reciente, se han publicado los resultados del tra-
tamiento combinado con lomustina-TMZ en pacientes con
GBM y metilación del promotor de MGMT71, cuyos resultados
han sido discretamente superiores al tratamiento estándar,
pero la pequeña muestra del estudio hace que los resultados
deban interpretarse con cautela.
En el momento actual hay 11 ensayos clínicos en fase
3 abiertos para pacientes con GBM de reciente diagnóstico
(www.clinicaltrials.gov), en su mayoría relacionados con la
inmunoterapia.
Para GBM recurrentes, no existe en la actualidad ningún
tratamiento estándar, por lo que existe un consenso gene-
ral sobre que la mejor opción para esta circunstancia es la
inclusión de los pacientes en un ensayo clínico72, sin embargo,
existensolo 4 ensayos en fase 3 abiertos para pacientes con
GBM recurrente (www.clinicaltrials.gov).
Consenso GTNO: Se necesitan nuevos ensayos clínicos para
ofrecer alternativas terapéuticas a los pacientes con GBM, en
especial, en recidivas.
Innovación en la cirugía de los gliomas
Durante las últimas 2 décadas han aparecido técnicas intra-
operatorias que han permitido aumentar el porcentaje de
extirpación de los GBM.
Por un lado, la fluorescencia con 5-aminolevulínico es una
técnica específica para este tipo de tumores cuyo uso ha
demostrado aumentar la supervivencia global73,74.
También la resonancia magnética cerebral, la TAC y
la ecografía son herramientas diagnósticas que se pue-
den utilizar durante el transcurso de la cirugía, es decir,
http://www.clinicaltrials.gov/
http://www.clinicaltrials.gov/
 0 2 0;3
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v
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1
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n e u r o c i r u g i a . 2
ntraoperatoriamente, para monitorizar el resto tumoral y
ue da información en tiempo real al cirujano, quien puede
alorar con dicha información si es posible una extirpación
ayor75-77.
Otros recursos, como la fluoresceína, también han sido uti-
izados, aunque su eficacia aún no es tan sólida como los
nteriores78.
Los avances en las técnicas quirúrgicas que consigan ciru-
ías más seguras, menos invasivas y más eficientes tendrán
na repercusión positiva en los pacientes con GBM en una
ntervención79.
Recomendación GTNO: La extirpación completa de los GBM
ejora la supervivencia global en estos pacientes. Cada neu-
ocirujano debe decidir qué herramientas necesita para cada
aciente con el fin de conseguir la máxima resección posible y
egura, y debe disponer de alguna de ellas en su equipamiento
uirúrgico.
onclusiones
l grupo de tumores de la Sociedad Española de Neurocirugía
a elaborado esta guía de consenso sobre el tratamiento de
os gliomas de alto grado basado en la mejor evidencia dis-
onible en la literatura y en la experiencia de neurocirujanos
ue de forma habitual tratan estos tumores, con el objetivo de
ue sirvan para la consulta y resulten de ayuda en la toma de
ecisiones.
inanciación
a presente investigación no ha recibido ayudas específicas
rovenientes de agencias del sector público, sector comercial
i entidades sin ánimo de lucro.
onflicto de intereses
os autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
 i b l i o g r a f í a
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