CÉLULAS MADRE APLICADO A PATOLOGÍA PULMONAR RESTRICTIVA - TFG - MARIO RODRÍGUEZ

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Carlos Lopez

23/1/2024

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Patología Básica

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UNIVERSIDAD CATÓLICA DE VALENCIA
“San Vicente Mártir”

Una revisión bibliográfica
TRABAJO FIN DE GRADO PARA OPTAR AL TÍTULO DE
“GRADO DE MEDICINA”
Presentado por:
D. MARIO RODRÍGUEZ
SÁNCHEZ – CHIQUITO
Tutor:
DR. JOSÉ BELDA RAMÍREZ

Valencia a 19 de junio de 2022
CÉLULAS MADRE APLICADO A PATOLOGÍA
PULMONAR RESTRICITVA

Mario Rodriguez
Mario Rodriguez

I
RESUMEN

Objetivos: Evaluar la seguridad del uso de células madre en la patología pulmonar
en concreto en la FPI. Estudiar qué grado de mejoría clínica, funcional o radiológica
presentan estos pacientes como su evolución, contemplando además las
dificultades o efectos adversos de dicha terapea celular.

Metodología: Se realizó una revisión bibliográfica sistemática utilizando como
motor principal de búsqueda Pubmed, revisándose todos los artículos relativos a la
terapia con células madre en la fibrosis pulmonar idiopática en los últimos 10 años.

Resultados: De los 1.120 artículos seleccionados en una primera búsqueda y tras
el cribado por temporalidad, tipo de articulo y contenido, 11 ensayos clínicos sobre
el uso de células madre como terapea en la FPI fueron incluidos para su síntesis
cualitativa.

Conclusión: Evaluar la seguridad de esta terapea en la FPI ha sido prioridad en
estos estudios, habiendo un predominio de la estabilización a nivel funcional como
en prueba de imagen. Viendo cierta mejoría con lo que abre la puerta a estudios
posteriores y existencia de evidencia que esta terapea no promueve procesos
tumorales.

Palabras clave: Células madre mesenquimales, células alveolares tipo II, fibrosis
pulmonar, pulmón

Introducción: La fibrosis pulmonar idiopática es una enfermedad restrictiva
pulmonar de curso irreversible, crónico y progresivo. Los pacientes sufren un
deterioro agudo con un pronóstico hostil siendo la supervivencia de 3 años tras
diagnóstico. No hay tratamiento curativo por lo que las nuevas terapias celulares
son un futuro prometedor para estos pacientes, con el objetivo de revertir la fibrosis
pulmonar como su curación.

II
ABSTRACT

Introduction: Idiopathic pulmonary fibrosis is a restrictive pulmonary disease with
an irreversible, chronic and progressive course. These patients suffer acute
deterioration with an unfavorable prognosis, with a survival time of 3 years after
diagnosis. There is no curative treatment, so new cell therapies are a promising
future for these patients, with the aim of reversing pulmonary fibrosis as its cure.

Objectives: The objective of this review is to evaluate the safety of the use of stem
cells in pulmonary pathology, specifically in idiopathic pulmonary fibrosis. Study
what degree of clinical, functional or radiological improvement these patients
present as their evolution, also contemplating the difficulties or adverse effects with
said cell therapy.

Methodology: A systematic bibliographic review was carried out using Pubmed as
the main search engine, reviewing all those articles related to stem cell therapy in
idiopathic pulmonary fibrosis in the last 10 years.

Results: Of the 1,120 articles selected in a first search and after screening for
temporality, type of article and content, 11 clinical trials on the use of stem cells as
a therapy in idiopathic pulmonary fibrosis were included for qualitative synthesis.

Conclusion: Assessing the safety of this therapy in IPF has been a priority in these
studies, with a predominance of stabilization at the functional level as in imaging
tests. Seeing some improvement, which opens the door to further studies and the
existence of evidence that this therapy does not promote tumor processes.

Keywords: Mesenchymal stem cells, type II alveolar cells, pulmonary fibrosis, lung

III
TABLA DE CONTENIDO

INTRODUCCIÓN.....................................................................................................1
¿QUÉ ES?...............................................................................................................2
ETIOPATOLOGÍA...……………………………………………………………………...4
FISIOPATOLOGÍA...……………………………………………………………………..5
CLÍNICA…………...………………………………………………………………………9
DIAGNOSTICO……………………………………………………...….……………….10
LAVADO BRONCOALVEOLAR...……………………………………………..13
SEGUIMIENTO………………………………………………………………………….14
TRATAMIENTO………………………………………………………………………….15
CÉLULAS MADRE………………………………………………………………………16
BRONCOSCOPIA……………………………………………………………….19
HIPÓTESIS………………………………………………………………………………20
OBJETIVO……………………………………………………………………………….20
MATERIAL Y MÉTODO...……………………………………………………………...21
CRITERIOS INCLUSIÓN……………………………………………………….21
CRITERIOS EXCLUSIÓN………………………………………………………22
MÉTODO ANÁLISIS DATOS…………………………………………………..22
RESULTADO…………………………………………………………………………….22
ARTÍCULOS INCLUIDOS EN LA REVISIÓN…………………………………23
TABLA RESULTADOS………………………………………………………….24
DISCUSIÓN...........................................................................................................31
CONCLUSIÓN.......................................................................................................38
BIBLIOGRAFÍA.....................................................................................................39

IV
ÍNDICE DE FIGURAS

FIGURA 1: TCAR típico FPI.....................................................................................3
FIGURA 2: Factores exógenos y endógenos...........................................................4
FIGURA 3: Procesos celulares durante fibrosis en el alveolo...................................6
FIGURA 4: Patrón reticular bilateral.......................................................................13
FIGURA 5: Diagrama de flujo prisma de la revisión bibliográfica............................24

ÍNDICE DE TABLAS

TABLA 1: Escala modificada del MMRC................................................................11
TABLA 2: Fármacos antifibróticos actuales...........................................................16
TABLA 3: Resultados artículos seleccionados......................................................25

V
ABREVIATURAS

AMSC CÉLULA MADRE MESENQUIMATOSA ADIPOSA HUMANA.
ATI CELULAS ALVEOLARES TIPO I.
ATII CELULAS ALVEOLARES TIPO II.
ATS/ERS AMERICAN THORACIC SOCIETY Y LA EUROPEAN
RESPIRATORY SOCIETY.
BM-MSC DERIVADOS DE LA MEDULA OSEA.
DLCO CAPACIDAD TRANSFERENCIA DE MONOXIDO DE CARBONO.
EMT EPITHELIAL MESENCHYMAL TRANSITION.
EnMT ENDOTHELIAL TO MESENCHYMAL TRANSITION.
EPID ENFERMEDADES INTESTICIALES DIFUSAS.
EPID ENFERMEDADES INTERSTICIALES DIFUSAS.
ESC CELULAS MADRES EMBRIONARIAS.
FEV/FVC VOLUMEN ESPIRATORIO FORZADO/CAPACIDAD VITAL
FORZADA.
FPI FIBROSIS INTERSTICIAN IDIOPATICA.
FVC CAPACIDAD VITAL FORZADA.
HC HEALTHY CONTROLS.
hLSC CÉLULAS MADRE PULMONARES HUMANAS.
LBA LAVADO BRONCOALVEOLAR.
MEC MATRIZ EXTRACELULAR.
MMP METALOPROTEINASAS.
MMRC ESCALA MODIFICADA DEL MEDICAL RESEARCH COUNCIL.
MPC ESCALA MEDICAL RESEARCH COUNCIL.
MSC CELULA MADRE MESENQUIMALES.
MSCAD DERIVADOS DE LA ADIPOSA.
MSC-like CELULAS A MEDIO CAMINO ENTRE LAS PLURIPOTENCIALES
DESCRITOS EN MEDULA OSEA Y LAS ATII.
NIU NEUMONIA INTERSTICIAL USUAL.
NIV NEUMONÍA INTERSTICIAL USUAL.
Mario Rodriguez

VI
PM6M PRUEBA DE MARCHA DE LOS 6 MINUTOS.
PMT PULMONARY MACROPHAGE TRANSPLANTATION.
RGE REFLUJO GASTROESOFÁGICO.
RLO RAS-LIKE OPACITIES.
ROS REACTIVE OXYGEN SPECIES.
TCAR TOMOGRAFIA COMPUTARIZADA DE ALTA RESOLUCION.
TEP TROMBOEMBOLISMO PULMONAR.
TGF-B FACTOR DE CRECIMIENTO TRANSFORMADOR-BETA.
TIMP INHIBIDORES TISULARES.

INTRODUCCIÓN

Las enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID) son un grupo
muy heterogéneo de enfermedades cuya característica funcional principal es que
tienen un patrón restrictivo porpérdida de la elasticidad pulmonar junto a una
alteración de la membrana alveolocapilar por afectarse el intersticio que reduce el
intercambio gaseoso. Aunque esta heterogeneidad hace que su clasificación sea
difícil suelen clasificarse en función de su origen: en idiopáticas o de origen
desconocido y las de origen conocido.
Entre las idiopáticas destacan por su gravedad y tendencia a la fibrosis, las
llamadas neumonías intersticiales idiopáticas que se clasifican por sus
características anatomopatológicas. Entre estas el patrón más grave y conocido es
el llamado patrón de neumonía intersticial usual o NIU. Este patrón
anatomopatológico es el que se presenta en la Fibrosis Pulmonar Idiopática o FPI,
aunque no es exclusivo de ella.
A pesar de que en los últimos años se han producido importantes avances
en el conocimiento de la fibrosis pulmonar idiopática aún es una enfermedad no
plenamente comprendida, por lo que seguimos sin disponer de tratamiento curativo
siendo hasta la fecha el único tratamiento definitivo el trasplante pulmonar. Sin
embargo, existen terapias para paralizar la progresión de la fibrosis con los
llamados antifibróticos: pirfenidona y nintedanib. Estos fármacos no pueden revertir
la fibrosis pulmonar por lo que hay nuevas terapias que están investigándose con
este objetivo. En este sentido destaca el uso de células madre para regenerar el
pulmón cuyo procedimiento y resultados vamos a profundizar en este estudio.

¿QUÉ ES?

La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es una enfermedad restrictiva pulmonar
de curso irreversible, crónico y progresivo. Es la neumonía intersticial idiopática
más frecuente. (1) La incidencia y prevalencia real es desconocida, los estudios
epidemiológicos realizados muestran cifras muy variables en función del criterio
utilizado. El tiempo de supervivencia de la enfermedad es 3 años después del
diagnóstico. (2)

Las manifestaciones clínicas que se pueden encontrar durante la exploración
física son disnea de esfuerzo, tos no productiva y estertores inspiratorios. La TCAR
(tomografía computarizada de alta resolución) pone de manifiesto la opacidad
reticular subpleural predominantemente basal que se suele acompañar de
bronquiectasias y patrón en panal de abejas. (3) (FIGURA 1)

Estos pacientes sufren un deterioro agudo consecutivo a infecciones,
embolia pulmonar, neumotórax o insuficiencia cardiaca. En algunos casos, sin un
desencadenante identificado, sufren un deterioro clínico acelerado que tiene un
pronóstico desfavorable (las llamadas exacerbaciones agudas de la IPF) (4). Estas
exacerbaciones agudas se definen por: agravamiento de la disnea al cabo de
algunos días a cuatro semanas, opacidades radiográficas difusas de aparición
reciente, agravamiento de la hipoxemia y no presentación de neumonía infecciosa,
insuficiencia cardiaca, TEP, ni sepsis. (6)

FIGURA 1: TACAR típico de FPI

TACAR típico de FPI donde podemos observar lo descrito anteriormente. Viendo
un patrón reticular de localización subpleural y la presencia de múltiples quistes de
pequeño tamaño que representan áreas de penalización asociada (flechas). (3)

La investigación sobre la etiopatogenia de la FPI es compleja, ya que se
parte de dos grandes focos de variabilidad que interaccionan además entre ellos:
factores externos y epigenética del paciente. (FIGURA 2)

Modelos de estudio in vivo que controlaran uno de los dos factores serían de
gran relevancia para avanzar en este conocimiento. El reciente avance en el estudio
de los factores genéticos que predisponen al desarrollo de la enfermedad con
técnicas de cribaje para su detección precoz ha permitido detectar sujetos
predispuestos, habitualmente dentro de una misma familia, en los que se puede
incidir en la disminución de la exposición a los factores de riesgo que ya se conocen,
y, en consecuencia, posiblemente disminuir la probabilidad para desarrollar la
patología. (7)

FIGURA 2: Factores exógenos y endógenos

ETIOPATOLOGÍA
Mario Rodriguez

En el desarrollo de la FPI están implicados factores asociados al sujeto (genéticos,
epigenéticos, microambientales endógenos) y factores exógenos que incluyen
diferentes sustancias que, de forma inhalada, podrían lesionar el epitelio alveolar y
desencadenar la alteración reparativa que conduciría a la fibrosis progresiva. (8) (9)

La FPI es una enfermedad pulmonar alveolointersticial caracterizada por un
daño epitelial continuado y por la acumulación de fibroblastos/miofibroblastos en
los espacios alveolares.

Aunque el origen de la lesión en las fases iniciales de la enfermedad es
incierto, clásicamente se ha considerado que la formación de fibrosis en el
parénquima pulmonar estaba provocada por una inflamación crónica. (10) Sin
embargo, el hecho de que las terapias antiinflamatorias no sean eficaces en el
tratamiento de la FPI ha cuestionado el papel de la inflamación como la causa del
desarrollo de la enfermedad. Actualmente se piensa que la desestructuración del
tejido pulmonar y la formación de fibrosis son resultado de una reparación anómala
de las lesiones, dando lugar a una acumulación progresiva de proteínas de la matriz
extracelular (MEC), a una disminución entre el equilibrio fibroblastos-
miofibroblastos y a la muerte continuada de las células epiteliales. Por lo tanto, se
considera que las células epiteliales, los fibroblastos y los miofibroblastos son los
principales efectores en la progresión de la enfermedad. (11) (FIGURA 3)

FISIOPATOLOGÍA
Mario Rodriguez

FIGURA 3

Procesos celulares que tienen lugar durante el proceso de fibrosis en un alveolo
pulmonar

Células Alveolares
La superficie alveolar se encuentra recubierta por dos tipos de células
epiteliales, llamadas células alveolares tipo I y tipo II (o neumocitos tipo I y tipo II),
siendo las células alveolares tipo II más numerosas que las tipo I. Debido a su
estructura larga y aplanada, las células alveolares tipo I cubren el 90% de la
superficie alveolar y son las responsables de realizar el intercambio gaseoso. (12)

Las células alveolares tipo II juegan un papel primordial en la homeostasis
de las unidades alveolares. Una de las funciones de estas células es la síntesis y
secreción del surfactante pulmonar, este activa la superficie alveolar y evita su
colapso, teniendo un papel importante en la defensa inmunológica. Otra de las
funciones de las células alveolares tipo II es la regeneración de la superficie alveolar
tras el daño celular epitelial ya que son las progenitoras de las células alveolares
tipo I.

En pacientes con FPI se ha observado un incremento de la apoptosis en las
células alveolares tipo II tanto en el epitelio hiperplásico cubierto de fibroblastos,
como en regiones del pulmón prácticamente normales. Una de las características
principales de la FPI es la alteración del fenotipo de las células alveolares, lo cual
da lugar a pensar que el daño continuado en el epitelio alveolar juntamente con la
apoptosis celular contribuye a la perpetuación de la fibrosis. (13)

Fibroblastos y miofibroblastos
Los fibroblastos intersticiales son células estructurales encargadas de
mantener la estructura alveolar. La función principal de los fibroblastos es la
producción y el mantenimiento de la MEC. Los fibroblastos expresan proteínas
como colágeno, elastina, laminina, fibronectina, ácido hialurónico, glicoproteínas,
metaloproteinasas (MMP) y sus inhibidores tisulares (TIMP), con el objetivo de
mantener y regenerar las proteínas de la MEC. Además de la producción y
mantenimiento de la MEC los fibroblastos también están implicados en procesos
patológicos como la progresión del cáncer y la fibrosis. Los fibroblastos juegan un
papel importante en losprocesos de cicatrización; sin embargo, en algunos casos
y por razones que aún no se conocen por completo, este proceso puede
descontrolarse dando lugar a una respuesta fibrótica patológica. Los fibroblastos
son los tienen un papel principal en la FPI, su activación, proliferación y migración
a las áreas de lesión y la expresión de proteínas de la MEC darán lugar al desarrollo
de la fibrosis. La activación de los fibroblastos promueve su diferenciación a
miofibroblastos. (14)

Células endoteliales y pericitos
Otro tipo celular que puede sufrir un proceso de transición a célula
mesenquimal son las células endoteliales, conocido como EnMT (del inglés
endothelial to mesenchymal transition). En modelos de fibrosis en ratones, se ha
demostrado que las células endoteliales pulmonares dan lugar a un incremento
significativo de fibroblastos. Asimismo, diferentes estudios in vitro han demostrado
la capacidad de trasformación de las células endoteliales a células con fenotipo
similar a miofibroblasto. No obstante, en la FPI no se ha determinado con exactitud

si las células endoteliales pueden someterse a un proceso de EnMT y cuál sería su
contribución al proceso fibrótico. (15)

Actualmente los pericitos están despertando un gran interés por su posible
participación en los procesos fibróticos. Los pericitos son células de origen
mesenquimal incrustadas en la membrana basal del endotelio de los capilares,
arteriolas y vénulas. Los pericitos podrían representar una posible fuente de
miofibroblastos debido a su capacidad de diferenciarse a células mesenquimales.
(16)

Células inflamatorias
Durante la FPI, además del proceso fibrótico, también tiene lugar una
respuesta inflamatoria crónica, con el consecuente reclutamiento de células
inflamatorias al intersticio pulmonar. El papel que juega la inflamación en la fibrosis
todavía plantea muchas dudas. Se supone que la FPI puede tener su origen en una
lesión pulmonar asociada a la inflamación. Sin embargo, este evento puede haber
sucedido unos años antes de que el paciente presente los síntomas, y la respuesta
inflamatoria inicial puede haber desaparecido cuando la IPF se diagnostica. No
obstante, hay numerosas evidencias que indican que las células inflamatorias
influencian activamente en la patogénesis de la FPI. La presencia de linfocitos T es
un hecho común en el lavado broncoalveolar de pacientes con FPI. (17)

Con todo lo descrito anteriormente podemos afirmar que en el desarrollo de
la FPI participan numerosos tipos celulares. Actualmente, se considera que la lesión
en el epitelio alveolar asociada a una reparación anómala son los desencadenantes
del desarrollo de la fibrosis pulmonar. Aunque no se conoce qué agresión o
agresiones iniciales tienen lugar al inicio de la lesión epitelial, la pérdida de las
células alveolares tipo II junto con la presencia de un importante infiltrado
inflamatorio generan un microambiente propicio para perpetuar un proceso fibrótico
que se convierte en patológico.
Durante este proceso, están implicados diferentes mecanismos de diferenciación
celular, así como múltiples mediadores profibróticos que inducen cambios en la

proliferación y en la apoptosis celular. Entre los eventos más relevantes destacan
la diferenciación de fibroblastos a miofibroblastos y un incremento en los depósitos
de proteínas de la MEC y en la expresión de mediadores profibróticos. (18)

CLINICA

La FPI tiene mayor frecuencia cuando entramos en edades más avanzadas,
de hecho, se calcula que dos tercios de los casos se dan en edades superiores a
los 60 años. Los síntomas más frecuentes son la disnea de esfuerzo y la tos.

La disnea es progresiva, comenzando con disnea de esfuerzo hasta llegar a
una disnea en reposo. Esta evolución se suele presentar de manera lenta, por lo
que muchos pacientes no acuden al médico hasta meses después del comienzo de
la enfermedad.

En el caso de la tos suele ser seca e improductiva. No obstante, muchos
pacientes se pueden encontrar asintomáticos y su enfermedad se detecta por
pruebas de imagen. Esto se ha demostrado mediante estudios retrospectivos, los
cuales revelan que los síntomas suelen aparecer entre 6 meses y 2 años antes del
diagnóstico. (19)

La fase inicial de esta enfermedad es difícil de detectar, ya que no cursa con
síntomas específicos, y no se hacen visibles hasta que la enfermedad ha
evolucionado y gran parte del tejido pulmonar se encuentra fibrótico o cicatricial.

Dentro de los síntomas más habituales que aparecen en los pacientes con FPI,
podemos destacar los siguientes: (20)

• Sensación de ahogo o disnea: Surge al inicio de la enfermedad cuando el
paciente realiza algún esfuerzo físico, y va incrementando su aparición

conforme la enfermedad va evolucionando, tanto así que en la fase final de
la misma puede darse incluso en estado de reposo.

• Tos crónica y persistente: Suele ser seca, irritativa y molesta, pero el
paciente no presenta secreciones.

• Dolor torácico: Suele presentarse de forma inespecífica, irradiándose hacia
la espalda, relacionado con frecuencia con alteraciones de los músculos
intercostales debido a la tos.

• Cianosis periférica: Coloración azulada en las extremidades y las uñas
debido a la falta de oxígeno.

• Acropaquías: Alguno de los pacientes puede presentar un engrosamiento
del tejido del lecho de la uña, la cual se curva hacia abajo, en la parte distal
de los dedos de las manos y los pies, también conocido como dedos en
palillo de tambor.

• Edema: Puede aparecer en las fases avanzadas debido a una retención de
líquidos por la afectación del lado derecho del corazón.

DIAGNOSTICO

Generalmente el diagnóstico de una FPI comienza con la sintomatología
anteriormente descrita (disnea de esfuerzo y tos) junto con una auscultación
respiratoria. La cual se caracteriza por la presencia de estertores crepitantes. Los
crepitantes finos inspiratorios bibasales (crackles) orientan al diagnóstico de FPI.
Son sonidos que recuerdan al que se produce cuando se despega un velcro. Otra
manifestación propia que afecta al 50% de los casos son las acropaquías (dedos
en palillos de tambor). (21)

Para catalogar la disnea en el caso de las FPI se suele utilizar la escala del
Medical Research Council (MRC). (TABLA 1)

TABLA 1

Cuando se observan estos síntomas da lugar a una sospecha diagnóstica, la cual
se debe confirmar con las siguientes pruebas complementarias básicas. (22)

El consenso ATS/ERS sentó las bases para el diagnóstico. El esquema a seguir se
muestra a continuación:

Ante la primera sospecha de FPI el primer paso a seguir es descartar la existencia
de otras enfermedades pulmonares fibrosantes.

Una vez descartado, la primera prueba diagnóstica a realizar es una
tomografía computarizada de alta resolución (TCAR). Por lo general, se suele hacer
previamente una radiografía de tórax, ya que el 90% de los pacientes con FPI
también presentan cambios radiográficos, aunque la TCAR es mucho más precisa.
En este consenso, se sentaron las bases para la determinación de una NIU y se
tienen que identificar cuatro hallazgos típicos (23) (FIGURA 4):

2. Presencia de reticulación evidente (engrosamiento intersticial a nivel de los
septos interlobulares o intralobulares).
3. Existencia de panalización con/sin bronquiectasias/bronquilectasias de
tracción.

4. La presencia de vidrio deslustrado debe ser mínima o inexistente.
1. La afectación basal debe tener un predominio basal y una localización
subpleural.

Además, la TCAR permite también valorar la presencia de comorbilidades
asociadas que podrían condicionar la evolución de la enfermedad como podría ser
un enfisema, hipertensión pulmonar o un cáncer de pulmón.Otras dos pruebas que sirven para descartar otras EPID y asi llevarnos a
nuestra confirmación diagnostica son: un lavado broncoalveolar (LBA) y una biopsia
transbronquial. (24)

La publicación reciente de las guías de diagnóstico y tratamiento de la FPI
han proporcionado una unificación en los criterios de diagnóstico de esta entidad,
aportando un especial protagonismo a los hallazgos de la imagen del TCAR, no
siendo necesaria una confirmación histológica ante la presencia de un patrón
radiológico característico de neumonía intersticial usual (NIU) en aquellos casos en
los que un diagnóstico alternativo haya sido excluido. (25)

En el actual consenso se establece también que la práctica del LBA no es a
priori necesaria en el diagnóstico de la FPI, siendo relegada su práctica a la decisión
del clínico. En este sentido, si bien los hallazgos del LBA en la FPI no son
patognomónicos de la enfermedad, sí son de utilidad para el diagnóstico diferencial
con otras patologías. (26)

Si tras estas pruebas aún no está claro el diagnostico el último escalón para
confirmar una FPI es mediante una biopsia pulmonar quirúrgica. El patrón
histológico de NIU se confirma al cumplir 4 criterios (26):

1. Evidencia de fibrosis marcada o distorsión de la arquitectura pulmonar,
asociada o no a panalización y con un predominio subpleural y paraseptal.
2. Presencia de lesiones parcheadas en las que se combinan áreas fibróticas
con zonas de pulmón sano.
LAVADO BRONCOALVEOLAR
Mario Rodriguez

3. Presencia de focos fibroblásticos en
áreas de interfase de fibrosis con
parénquima sano.
4. Ausencia de hallazgos
histopatológicos inconsistentes con
NIU, como podría ser la presencia de
membranas hialinas.
La presencia de patrón de NIU no se
debe interpretar directamente como
FPI, para ello se debe completar con
los hallazgos de la TCAR. Una vez
recopiladas todas las pruebas
mediante un debate multidisciplinar se
llega o no al diagnóstico definitivo de
FPI. (27)

SEGUIMIENTO

Para valorar la evolución de la enfermedad se recurre a la exploración
funcional respiratoria. Una de las herramientas más útiles es la espirometría
forzada, teniendo especial importancia los valores de capacidad vital forzada (FVC),
así como la relación FEV/FVC. Otro valor indicativo es la capacidad de
transferencia de monóxido de carbono DLCO y así como la prueba de la marcha
de los 6 minutos (PM6M). (28)

En función de la gravedad o del estadio de la enfermedad estos controles se
realizarán en intervalos determinados de tiempo. Para las formas más leves se
realizan cada 6 meses mientras que en los casos más graves cada 3 con el fin de
evaluar la oxigenación y la posibilidad de oxigenoterapia domiciliaria. (29)

TRATAMIENTO

La terapia actual de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) intenta detener el
proceso de fibrosis progresiva, aliviar los síntomas que produce la enfermedad e
identificar y tratar las complicaciones.

Antes de llevar a cabo cualquier acción se debe conocer el estadio en el que
se encuentra el paciente. Las diferentes opciones de tratamiento son evitar los
factores de riesgo, administrar el tratamiento antifibrótico, trasplante de pulmón y
para los síntomas de tos y disnea se utiliza oxigenoterapia y rehabilitación
pulmonar.

Se ha demostrado que la pirfenidona y nintedanib, medicamentos
antifibróticos, retrasan la progresión de la enfermedad y de la disminución de la
capacidad vital forzada, pero no han proporcionado un alivio sintomático
significativo de la disnea o de la tos ni tampoco en la mejoría de la calidad de vida.
(30) (31) (32) (TABLA 2)

TABLA 2: Fármacos antifibróticos actualmente recomendados en FPI

El trasplante pulmonar es la única opción terapéutica que parece aumentar
la esperanza de vida de los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática. Este estaría

indicado cuando exista una probabilidad acelerada de disminución de la CVF y, por
tanto, un mal pronóstico, a corto plazo, del paciente. (33)

Sin embargo, a pesar de estos progresos, la tasa de supervivencia general
de los receptores pulmonares con fibrosis pulmonar idiopática (FPI) está entre los
4 y 5,5 años, dependiendo de las series, en trasplante único pudiendo superar los
10 años en trasplante bipulmonar. (34)

En las últimas fases de la enfermedad, la disnea es muy intensa y hay una
baja saturación de oxígeno pudiendo llegar a necesitar cuidados paliativos.

Por lo que las nuevas investigaciones y estudios con células madre aplicado
a esta patología puede ser una nueva ventana terapéutica en esta enfermedad. (35)

CÉLULAS MADRE

Las células madre son una clase de células con la capacidad de
autorrenovarse repetidamente y producir al menos un tipo de progenie altamente
diferenciada. La función más importante de las células madre es mantener la
regeneración celular. Estas existen en la mayoría de los tejidos del cuerpo desde
la embriogénesis temprana, durante toda la vida adulta se cree que contribuyen al
mantenimiento y reparación de tejidos. En particular, las células madre podrían dar
lugar a generaciones posteriores con grados variables de capacidad de
diferenciación, lo que ofrece un potencial significativo para la generación de tejido
que podría reemplazar áreas enfermas y dañadas en el cuerpo humano. (36)

De acuerdo con diferentes potenciales de diferenciación, las células madre se
pueden dividir en:

• Células madre totipotentes son un tipo de células que tienen la capacidad de
autorrenovarse y diferenciarse en cualquier tipo de células. Tienen el potencial
de diferenciarse en cualquiera de los componentes de un individuo completo,
como las células madre embrionarias (ESC).
• Células madre pluripotentes tienen la capacidad de diferenciarse en muchos
tipos de células de un sistema orgánico específico, sin la capacidad de
convertirse en un individuo completo.
• Células madre unipotentes son células madre diferenciadas
unidireccionalmente en muchos tejidos que normalmente producen solo un tipo
de célula.

Actualmente, las células madre pluripotentes son más utilizadas en la
investigación clínica debido a sus propiedades antiinflamatorias y regenerativas de
acción amplia, como células madre hematopoyéticas, células madre
mesenquimales (MSC) y células madre pulmonares humanas (hLSC). Entre ellos,
los MSC son los más estudiados. Los MSC existen en una variedad de tejidos,
como la médula ósea, el tejido adiposo y los cordones umbilicales. Según las
diferentes fuentes, se denominan respectivamente MSC derivados de la médula
ósea (BM-MSC), MSC derivados de la adiposa (MSCAD) y MSC derivados de los
cordones umbilicales (UC-MSC). (37)(38)

Las células madre residentes en el pulmón son importantes para la homeostasis
del tejido pulmonar y su reparación. En pulmón adulto se distinguen cuatro
componentes biológicos y funcionalmente distintos que son la tráquea, los
bronquios, los bronquiolos y los alveolos. Para cada unos de estos componentes
se ha identificado una población específica de MSC con importantes diferencias
entre ellas. (39)

Los epitelios alveolares de los pulmones están compuestos por una
combinación de células alveolares tipo I (ATI) y tipo II (ATII). Las células ATII son
células madre alveolares (consideradas MSC residentes en el pulmón) y pueden
diferenciarse en células ATI durante la homeostasis alveolar y la reparación

posterior a la lesión. En los tejidos de FPI, las células ATII desreguladas
generalmente se encuentran adyacentes a los focos fibroblástico, y los mutantes
genéticos que afectan las funciones de las células ATII se observan con frecuencia
en los pulmones de FPI. Además, los avances recientes en la identificación de los
perfiles moleculares de los pulmones de FPI mostraronque la señalización del
factor de crecimiento transformador β (TGF-β) se activa en las células ATII de los
pulmones de FPI. Estas múltiples líneas de evidencia demuestran colectivamente
un efecto patológico obvio de las células ATII en la fibrosis pulmonar, pero los
mecanismos celulares precisos subyacentes a la fisiología ATII desregulada en la
FPI aún no se han dilucidado. (40)

En la actualidad diferentes grupos han explorado esta posibilidad de
tratamiento, pero utilizando otras poblaciones de MSC (BM-MSC, MSCAD y UC-
MSC). Han utilizado células madre pluripotenciales residentes en la médula ósea o
el tejido adiposo para evaluar la potencialidad de estas células en la curación de
dichas enfermedades. La ventaja fundamental sería que estas células podrían ser
extraídas del propio paciente evitando los problemas asociados al trasplante
alogénico. Su principal limitación, ya mencionada, sería que estas células
progenitoras no residentes en el pulmón presentan una diferenciación limitada
hacía las células ATI, inferior a las de las ATII.

Otros grupos han utilizado células residentes en el pulmón ATII, pero
procedentes de donantes anónimos de los que se obtenían las células ATII que
posteriormente se administraban a los pacientes por diversas vías. Esta estrategia
tiene la ventaja de obtener células más adecuadas y preparadas para el pulmón,
pero se enfrenta a los problemas alogénicos del trasplante. Ambas estrategias han
ofrecido, a priori, resultados en general seguros y prometedores, aunque no
exentos de problemas. El uso de ATII procedentes del propio paciente es difícil en
los pacientes con FPI por su escasa proporción en alveolos sanos y su dificultad
para obtenerlas. Por otra parte, se ha planteado la posibilidad de no poder controlar
su crecimiento y capacidad de autorrenovarse pudiendo desencadenar un tumor
pulmonar. (41)

En el pulmón existe una segunda población de MSC locales, a medio camino
entre las pluripotenciales descritas en médula ósea y las ATII. Estas células
llamadas MSC-like expresan proteínas y genes más próximos a las ATII que a las
MSC e, in vitro, han mostrado capacidades similares a las ATII. Así, han
demostrado in vitro y en modelos animales, que poseen unas capacidades de
regeneración alveolar superiores a MSC pluripotenciales procedentes de otros
tejidos autólogos como la médula ósea o el tejido adiposo. Estas células se han
obtenido tanto del líquido de lavado broncoalveolar como de tejido pulmonar
alveolar. Esto abre la posibilidad a obtener pequeñas cantidades de células MSC-
like por técnicas broncoscopias convencionales en enfermos con patología
pulmonar y luego in vitro amplificarlas para usarlas en el propio paciente. (42)

BRONCOSCOPIA
Se trata de un procedimiento ambulatorio que se realiza por lo general con
el enfermo despierto, aunque sedado. Se introduce el broncoscopio por la boca o
la nariz, entre las cuerdas vocales, y se pasa a la tráquea. La capacidad de doblar
el instrumento permite una visión de casi todas las vías respiratorias hasta los
bronquios subsegmentarios. El broncoscopista puede identificar lesiones
endobronquiales del tipo de tumores, granulomas, bronquitis, cuerpos extraños y
focos hemorrágicos. Las muestras de las lesiones de la vía respiratoria se pueden
extraer con distintos métodos, como el lavado, el cepillado y la biopsia. (1)

El lavado consiste en instilar suero salino estéril por el canal del
broncoscopio hasta la superficie de la lesión. Luego se aspira parte del líquido por
el broncoscopio y se analiza el material recuperado por la presencia de células
(mediante cepillado o la biopsia de la superficie de la lesión, con un pequeño cepillo
o unas pinzas de biopsia situadas en el extremo de un cable largo introducido por
el canal del broncoscopio, facilita la toma de material celular o de tejido para su
análisis por los métodos citológicos e histopatológicos habituales. (25) (26)

HIPOTESIS

La fibrosis pulmonar idiopática es una enfermedad incurable y con alta
mortalidad que precisa de nuevos tratamientos para mejorar su pronóstico.

Los recientes avances con tratamiento antifibrótico solo retrasan la
progresión de la fibrosis sin regenerar el pulmón afectado, por lo que son
necesarios tratamientos en esta línea. El tratamiento con células madre del pulmón
podría ser una de estas opciones. La bibliografía actualmente disponible sobre el
tratamiento con células madre de la FPI sugiere cierta efectividad de dicho
tratamiento, pero son estudios dispersos y heterogéneos sin que quede claro que
grado de mejoría podríamos esperar.

Sería interesante disponer de un estudio que resuma los resultados clínicos,
funcionales o radiológicos que caben esperar de este tratamiento revisando la
bibliografía publicada hasta el momento.

OBJETIVO

Recoger los datos de mejoría clínica, funcional o radiológica de los estudios
publicados en los últimos 10 años utilizando el trasplante de células madre en el
tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática. Se analizarán los resultados clínicos,
prueba de imagen y mejora funcional frente a los problemas asociados a dicho
tratamiento.

MATERIAL Y METODO

Estrategia de búsqueda:
Para la realización de este trabajo se ha realizado una búsqueda bibliográfica
en diferentes bases de datos de ciencias de la salud (en inglés y castellano) y
consulta directa de varios libros y páginas web relacionadas con la patología en
estudio. La base datos utilizada principalmente ha sido PubMed obteniendo la
información más actualizada posible de forma sistemática, estructurada y
reproducible de distintos ensayos/estudios acerca del posible tratamiento de la
patología pulmonar con células madre.

Las palabras claves (key words) empleadas de acuerdo con el DeCS fueron:
células madre, células madre adultas, células madre mesenquimales, células
alveolares tipo II (ATII), fibrosis pulmonar y pulmón. Por otra parte, se establecieron
los términos MesH que posteriormente se han utilizado para la realización de la
búsqueda. Estos son: stem cell, adult stem cell, mesenchymal stromal cells (MSC
or MSCs), trasplantion, lung, pulmonary fibrosis and alveolar cells type II (ATII)

Las palabras claves fueron utilizadas todas en ese orden, separándolas por
los operadores booleanos “Y”, “O”, “AND” y “OR”, para hacer más específico el
rango de búsqueda.

Para la realización del trabajo se ha utilizado la herramienta Microsoft Word
junto con el gestor bibliográfico Zotero.

Los criterios de elegibilidad de la investigación fueron los siguientes:

Criterios de inclusión:
• Publicaciones de los últimos 10 años (desde 01/01/2010) hasta la actualidad.
• Relación de la publicación con los objetivos planteados
• Ensayos clínicos

Criterios de exclusión:
• Relatos de un caso
• Opiniones de expertos
• Publicaciones con escaso nivel metodológico
• Escaso respaldo bibliográfico
• Artículos sobre células madre en otro tejido que no sea pulmonar

Método de Análisis de datos
Los estudios incluidos (11 artículos) fueron analizados por lectura crítica,
describiendo los resultados de las distintas investigaciones de manera sintetizada.
Los resultados de búsqueda se representaron mediante el diagrama prisma; los
datos cualitativos serán reportados por descripción simple.

RESULTADOS

La búsqueda bibliográfica culminó con 1.120 resultados en total
correspondientes a Pubmed.

Se procedió a realizar lectura del título y resumen de los resultados de
búsqueda de los artículos preseleccionados (96) ver (FIGURA 5), y de esta manera
determinar el tipo de publicación, posterior a lectura crítica, se identificó los trabajos
pertinentes con respecto a la temática planteada, a los objetivos de la publicación
y a los criteriosde inclusión de esta; fueron elegidos un total de 11 resultados de
búsqueda.

Los diseños de los estudios seleccionados fueron: de tipo de ensayo tanto
retrospectivo como prospectivo. En la FIGURA 5, se presenta el diagrama de flujo
PRISMA de esta revisión bibliográfica.

FIGURA 5
DIAGRAMA DE FLUJO PRISMA DE LA REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA

Registros identificados mediante la
búsqueda en las bases de datos
n: 1.120
Registros cribados
n: 1.120
Resultados excluidos a
base de criterios de
inclusión
n:1.024
Artículos leídos para
su elección
n:96
Artículos excluidos por no
tener pertinencia
n:85
Estudios incluidos para
la síntesis cualitativa
n:11
Id
en
ti
fi
ca
ci
ón

C
ri
ba
do

E
le
gi
bi
li
da
d
In
cl
us
ió
n

TABLA 3. Resultados de los artículos seleccionados

Artículos Tipo de estudio Resultados Conclusiones
First-in-human high-
cumulative-dose stem cell
therapy in idiopathic
pulmonary fibrosis with rapid
lung function decline. (43)

Alexander Averyanov et al 2019

Ensayo Clínico En el grupo de terapia con MSC,
hay una mejora significativa
tanto en distancia de caminata
de 6 minutos, la DLCO y para la
FVC en comparación con el
placebo.

La FVC durante 12 meses en el
grupo de terapia MSCs aumentó
un 7,8 % desde el inicio,
mientras que disminuyó un 5,9
% en el grupo de placebo.

No se encuentra diferencia entre
los grupos en la mortalidad ni
cambio en la puntuación de
fibrosis por tomografía
computarizada de alta
resolución.
En pacientes con FPI y una
rápida disminución de la función
pulmonar, el tratamiento con
altas dosis de MSC alogénicos
es un método seguro y
prometedor para reducir la
progresión de la enfermedad.

Allogeneic Human
Mesenchymal Stem Cells in
Patients With Idiopathic
Pulmonary Fibrosis via
Intravenous Delivery
(AETHER): A Phase I Safety
Clinical Trial. (44)

Marilyn K. Glassberg, MD et al
2017
Ensayo Clínico No se notificaron eventos
adversos graves emergentes
del tratamiento. Ni
empeoramiento de la
enfermedad y/o exacerbaciones
agudas.

A las 60 semanas posteriores
disminución media del 3.0% en
el % de FVC predicha y una
disminución del 5,4 % en la
capacidad de difusión para el
monóxido de carbono.
Datos de este ensayo apoyan la
seguridad de una sola perfusión
de células madre en pacientes
con FPI leve-moderada.
Safety and Tolerability of
Alveolar Type II Cell
Transplantation in Idiopathic
Pulmonary Fibrosis. (45)

Anna Serrano-Mollar et al 2016

Ensayo Clínico No se asociaron eventos
adversos significativos con el
trasplante de células ATII.
Después de 12 meses de
seguimiento, no hubo deterioro
de la función pulmonar, los
Los resultados apoyan la
hipótesis de que el trasplante de
células ATII es seguro y bien
tolerado en pacientes con FPI.
Este estudio abre la puerta al
diseño de un ensayo clínico
para dilucidar los posibles

síntomas respiratorios o la
extensión de la enfermedad.
efectos beneficiosos de la
terapia con células ATII en la
FPI.

Normal ex vivo mesenchymal
stem cell function combined
with abnormal immune
profiles sets the stage for
informative cell therapy trials
in idiopathic pulmonary
fibrosis patients. (46)

Elena Atanasova et al 2022

Ensayo Clínico No hay diferencias entre los
AMSC autólogos de los
pacientes con FPI y el HC en
sus propiedades de las células
madre, capacidad de
autorrenovación, diferenciación
osteogénica.
Nuestros resultados indican que
no hay diferencias en las
propiedades del AMSC de los
pacientes con FPI y HC, lo que
sugiere que los AMSC
autólogos pueden ser una
opción aceptable para el
tratamiento con FPI.

El sistema inmunitario alterado
de los pacientes con FPI puede
ser un biomarcador valioso para
la carga de la enfermedad y el
seguimiento de la respuesta
terapéutica.

Stem cell therapy for
idiopathic pulmonary fibrosis:
a protocol proposal. (47)
Argyris Tzouvelekis et al 2011
Ensayo Clínico Los resultados preliminares
presentados recientemente en
forma de resumen parecen
prometedores y tentadores, ya
que no hubo casos de
reacciones alérgicas
clínicamente significativas,
infecciones, exacerbaciones
agudas de la enfermedad o
formación de tejido ectópico.
Además, los datos de
seguimiento de 6 meses
revelaron una mejora marginal a
6 minutos a pie y una capacidad
vital forzada.
El tejido adiposo representa una
fuente abundante, segura,
éticamente indiscutible y
potencialmente beneficiosa de
células madre para los
pacientes con FPI. Se necesitan
urgentemente ensayos clínicos
multicéntricos de fase II y III
controlados con placebo más
grandes para demostrar su
eficacia. Sin embargo, los
estudios piloto de seguridad son
de gran importancia y
representan el primer obstáculo
que debe superarse para
establecer una base rígida para
ensayos clínicos más grandes.
A phase 1b study of placenta-
derived mesenchymal stromal
cells in patients with
idiopathic pulmonary fibrosis.
(48)
Ensayo Clínico La perfusión de MSC se asoció
con una caída transitoria (1% (0-
2%)) en SaO2 después de 15
minutos, pero sin cambios en la
hemodinámica. A los 6 meses,
La administración intravenosa
de MSC es factible y tiene un
buen perfil de seguridad a corto
plazo en pacientes con FPI
moderadamente grave.

Daniel C Chambers et al 2014

la FVC, la DLCO, la 6MWD y la
puntuación de fibrosis por TC no
cambiaron en comparación con
el valor basal. No hubo
evidencia de empeoramiento de
la fibrosis.
A prospective, non-
randomized, no placebo-
controlled, phase Ib clinical
trial to study the safety of the
adipose derived stromal cells-
stromal vascular fraction in
idiopathic pulmonary fibrosis.
(49)

Argyris Tzouvelekis et al 2013

Ensayo Clínico No se registraron casos de
eventos adversos graves o
clínicamente significativos,
incluidas toxicidades para
perfusión a corto plazo, así
como formación de tejido
ectópico a largo plazo en todos
los pacientes.

El seguimiento detallado de la
seguridad a través de varios
puntos de tiempo indicó que los
pacientes tratados con células
no se deterioraron tanto en los
parámetros funcionales como
El ensayo clínico cumplió su
objetivo principal de demostrar
un perfil de seguridad aceptable
de los ADSC-SVF autólogos
administrados
endobronquialmente.

Estos hallazgos aceleran el
conocimiento científico
rápidamente ampliado e indican
un camino hacia futuros
ensayos de eficacia.

en los indicadores de calidad de
vida.
Longitudinal outcomes of
patients enrolled in a phase Ib
clinical trial of the adipose-
derived stromal cells-stromal
vascular fraction in idiopathic
pulmonary fibrosis. (50)
Paschalis Ntolios et al 2018
Ensayo Clínico Todos los pacientes estuvieron
vivos durante al menos 2 años
(tasa de supervivencia, 100 %)
después de la primera
administración. Doce pacientes
(85,7 %) murieron debido a la
progresión de la enfermedad.
Ninguno de los pacientes
experimentó el desarrollo de
tumores.
Se produjo un deterioro
funcional significativo a los 24
meses después de la primera
administración. La mediana de
supervivencia y el tiempo hasta
la progresión están en línea con
los datos epidemiológicos
publicados. Se necesitan
urgentemente más ensayos
clínicos complementados con
estudios mecanicistas para
delinear el papel de los ADSC
en la patogénesis y el
tratamiento de la FPI.
Endobronchial autologous
bone marrow-mesenchymal
stromal cells in idiopathic
pulmonary fibrosis: a phase I
trial. (51)
Ensayo Clínico No se observaron efectosadversos graves relacionados
con el tratamiento durante el
seguimiento.

La infusión endobronquial de
BM-MSC no causó efectos
adversos graves inmediatos en
pacientes con FPI, pero una
proporción relevante de

Arantza Campo et al 2021

En comparación con el valor
basal, la capacidad vital forzada
media mostró una disminución
inicial del 8,1 % a los 3 meses.
El número de pacientes sin
progresión funcional fue de seis
(46%) a los 3 meses y de tres
(23%) a los 12 meses.

pacientes sufrió progresión
clínica y/o funcional.
La inestabilidad genómica de los
MSC-BM durante el cultivo
encontrados en tres pacientes
puede ser problemática para el
uso de MSC autólogos en
pacientes con FPI.
Alveolar type II cell
transplantation restores
pulmonary surfactant protein
levels in lung fibrosis. (52)
Raquel Guillamant-Prats et al
2014
Ensayo Clínico El grupo con trasplante de
células alveolares tipo II fue el
único que mostró una reducción
en el grado de fibrosis pulmonar
y una recuperación completa a
niveles normales de proteínas
tensioactivos.
Mecanismos implicados en el
efecto beneficioso del trasplante
de células alveolares tipo II es la
restauración de los niveles de
proteínas tensioactivas
pulmonares, necesaria para una
función respiratoria adecuada.

DISCUSIÓN

De la revisión de la literatura se desprende que la terapia con células madre
es un potencial tratamiento que consiste en la aplicación de células pluripotenciales
con la capacidad de regenerar la fibrosis o de mejorar la afección. Según el origen
hay dos tipos de terapia celular, autóloga que se usan las células del propio
paciente y alogénica, que usa células de un donante que son trasplantadas a un
receptor. Se han realizado varios estudios en modelos animales donde se han
podido observar efectos regenerativos o de mejora en la condición de fibrosis
pulmonar tras el tratamiento con varios tipos de células.

Las células madre mesenquimales del tejido adiposo (AMSCs) son un
candidato interesante de células para el trasplante, demostrando un efecto
beneficioso sobre la FP (49)(50). Las células madre mesenquimales de cordón
umbilical (UC-MSCs) también han mostrado efectos prometedores en el
tratamiento de la fibrosis experimental. En los últimos 10 años se han realizado o
se están realizando ensayos clínicos para investigar el beneficio de MSC en la FPI.
La mayoría de los ensayos clínicos no han demostrado efectos beneficiosos
significativos, sin demostrar tampoco efectos adversos asociados a la terapia
celular salvo la posibilidad de crecimiento tumoral a largo plazo, necesitando más
ensayos clínicos.

Un ensayo clínico de terapia celular con células madre mesenquimales de
médula ósea, utilizando concentraciones de células muy altas, ha demostrado
efectos beneficiosos disminuyendo los síntomas en pacientes con FPI leve a
moderada (48). Estos últimos resultados suponen un avance muy importante, que
sumado a resultados de ensayos preclínicos apoyan la necesidad de aumentar
nuestros conocimientos sobre la terapia celular, como un tratamiento prometedor
para la FPI.

Al respecto Alexander Averyanov et al, demostró la seguridad, tolerabilidad
y eficacia de una alta dosis acumulada de MSC de médula ósea en pacientes con
curso rápido progresivo de PIB grave a moderada. La puntuación de la fibrosis
basada en la TCAR no mostró diferencia estadísticamente significativa entre el
grupo de estudio y el grupo placebo.. Esto puede ser por el tamaño de muestra o
porque principalmente los beneficios de la terapia celular se ven a nivel funcional.
Ya que se vio un aumento en la capacidad difusión pulmonar del 7,8% desde el
inicio, así como el aumento significativo de 6MWDT y una mejora para la DCLO.
No se encontró diferencia de mortalidad por lo que en pacientes con FPI y una
rápida disminución de la función pulmonar, el tratamiento con altas dosis de MSC
alogénicos es un método seguro y prometedor para reducir la progresión de la
enfermedad. (43)

Otras investigaciones como la de Marilyn K. Glassberg et al, fue el primer
estudio diseñado para evaluar la seguridad de una sola infusión de MSC derivadas
de la medula ósea en pacientes con FPI. El principal criterio de valoración en este
caso (en semana 4 después de perfusión) fue la de eventos adversos graves
emergentes del tratamiento, definidos como la combinación de muerte, embolia
pulmonar no mortal, accidente cerebrovascular, hospitalización por empeoramiento
de la disnea y anomalías en las pruebas de laboratorio clínicamente significativas.
No se notificaron efectos adversos graves emergentes del tratamiento. La
seguridad se evaluó hasta la semana 60 y, además, 28 días después. Se
produjeron dos muertes no relacionadas con el tratamiento debido a la progresión
de la FPI (empeoramiento de la enfermedad y/o exacerbación aguda). A las 60
Como hemos observado la FPI requiere del uso de más modelos
experimentales para el desarrollo de nuevos tratamientos y profundizar en el
estudio de los mecanismos moleculares implicados en el desarrollo de la patología,
ya que hoy en día sigue siendo una enfermedad con ausencia de tratamiento
curativo o que revierta completamente la fibrosis por eso podemos afirmar como
con el uso de terapias con células madre se abre un futuro prometedor para que
esto sea posible.

semanas posteriores a la infusión, hubo una disminución media del 3,0 % en el %
de FVC predicha y una disminución media del 5,4 % en la capacidad de difusión
prevista de los pulmones para el monóxido de carbono. Por lo que estos datos
respaldan la seguridad de una sola perfusión de células madre mesenquimales
humanas en pacientes con FPI leve-moderada. (44)

Por otro lado, Anna Serrano – Mollar et al, se centra en la posibilidad de
utilizar las células alveolares ATII que actúan como células progenitoras en el
pulmón adulto, contribuyendo a la reparación alveolar durante la lesión
pulmonar. Se evaluó la seguridad y tolerabilidad del trasplante de células ATII
alogénicas procedentes de pulmones de donantes cadáveres evaluando los efectos
secundarios adversos emergentes que aparecieron en un plazo de 12 meses.
Además, se evaluaron la función pulmonar, los síntomas respiratorios y la extensión
de la enfermedad durante los 12 meses de seguimiento. No se asociaron efectos
adversos significativos con el trasplante de células ATII. Después de 12 meses de
seguimiento, no hubo deterioro de la función pulmonar, los síntomas respiratorios
o la extensión de la enfermedad. Encontrando un aumento de la 6MWT y DLCO.
Por lo que apoya la hipótesis del trasplante de células ATII es seguro y bien tolerado
en pacientes FPI. (45)

Actualmente, solo hay una modesta farmacoterapia eficaz para la FPI. (30)
El estudio de Elena Atanasova et caracteriza la funcionalidad de los MSC autólogos
para su uso como terapia de FPI y presenta un intento de determinar si la
enfermedad que ocurre en los pulmones está asociada con un sistema inmunitario
alterado. Se realizó una caracterización completa de los MSC autólogos derivados
del adiposo (AMSC) de 5 pacientes con FPI y 5 controles saludables. No mostrando
diferencia entre los dos grupos respecto a sus propiedades de las células madre,
capacidad de autorrenovación, diferenciación osteogénica. Los pacientes con FPI
habían alterado el inmunofenotipo de sangre periférica, incluida la reducción de los
subconjuntos de células B, el aumento de los subconjuntos de células T y el
aumento de los granulocitos, lo que demuestra alteraciones asociadas a la
enfermedad en el sistema inmunitario. Estos resultados sugieren que los AMSC

34autólogos pueden ser una opción aceptable para el tratamiento con FPI. El sistema
inmunitario alterado de los pacientes con FPI puede ser un biomarcador valioso
para la carga de la enfermedad y el seguimiento de la respuesta terapéutica. (46)

A raíz de esta necesidad por ensayos clínicos multicéntricos de fase II y III,
Argyris Tzouvelekis presenta una propuesta de protocolo de un ensayo clínico
prospectivo, unicéntrico, no aleatorio, de fase Ib para estudiar la seguridad y
tolerabilidad de las células madre adiposas (ADSC) como agente terapéutico en
la FPI. Se infundirán endobronquialmente en ambos lóbulos inferiores de los
pulmones fibróticos. El procedimiento se repetirá tres veces a intervalos
mensuales. Los criterios de valoración primarios representan los datos de
seguridad y tolerabilidad, mientras que los criterios de valoración secundarios
exploratorios incluyen la evaluación del estado funcional y radiológico clínico.
Los resultados preliminares presentados recientemente en forma de resumen
parecen prometedores y tentadores, ya que no hubo casos de reacciones
alérgicas clínicamente significativas, Además, los datos de seguimiento de 6
meses revelaron una mejora marginal a 6 minutos a pie y una capacidad vital
forzada. Estos resultados apoyan que el tejido adiposo representa una fuente
abundante, segura, éticamente indiscutible y potencialmente beneficiosa de
células madre para los pacientes con FPI. (47)
Años después nos presenta un ensayo clínico ensayo clínico de fase Ib, no
aleatorio, para estudiar la seguridad de tres infusiones endobronquiales de células
estromales adiposas autólogas derivadas (ADSC) donde el criterio principal de
valoración fue la incidencia de eventos adversos emergentes del tratamiento en un
plazo de 12 meses. Las alteraciones de los parámetros funcionales, de capacidad
de ejercicio y de calidad de vida en los puntos de tiempo en serie (base de
referencia, 6 y 12 meses después de la primera infusión) fueron criterios de
valoración secundarios exploratorios. El ensayo clínico cumplió su objetivo principal
de demostrar un perfil de seguridad aceptable de las ADSC-SVF autólogas
administradas endobronquialmente. Estos hallazgos aceleran el conocimiento
científico rápidamente ampliado e indican un camino hacia futuros ensayos de
eficacia. (49)

En cuanto a los ensayos clínicos más recientes encontramos el de Daniel C
Chambers et al, donde los os pacientes con FPI moderadamente grave recibieron
1 × 10(6) (n = 4) o 2 × 10(6) (n = 4) MSC/kg derivado de la placenta de donantes
no relacionados a través de una vena periférica y fueron seguidos durante 6 meses
con función pulmonar (FVC y DLCO), distancia a pie de 6 minutos (6MWD) y
tomografía computarizada (TC) de tórax. A los 6 meses, la FVC, la DLCO, la 6MWD
y la puntuación de fibrosis por TC no cambiaron en comparación con el valor basal.
No hubo evidencia de empeoramiento de la fibrosis. Por lo que la administración
intravenosa de MSC es factible y tiene un buen perfil de seguridad a corto plazo en
pacientes con FPI moderadamente grave. (48)

Paschalis Ntolios at al, nos presenta un estudio en fase I de 14 pacientes
que reciben células madre derivadas de tejido adiposo endobronquial (ADSC). Se
les realizo un seguimiento hasta el momento de su muerte, realizando pruebas de
función pulmonar, así como puntos de progresión de la enfermedad y tiempo de
supervivencia. Todos los pacientes estuvieron vivos durante al menos 2 años (tasa
de supervivencia, 100 %) después de la primera administración. Doce pacientes
(85,7 %) murieron debido a la progresión de la enfermedad. Ninguno de los
pacientes experimentó el desarrollo de tumores. En un caso se produjo un deterioro
funcional significativo a los 24 meses después de la primera administración. La
mediana de supervivencia y el tiempo hasta la progresión están en línea con los
datos epidemiológicos publicados. Se necesitan urgentemente más ensayos
clínicos complementados con estudios mecanicistas para delinear el papel de los
ADSC en la patogénesis y el tratamiento de la FPI. Ninguno de los pacientes
experimento desarrollo tumoral. (50)

Otros autores como Arantza Campo et al han realizado ensayos clínicos de
fase I Evaluar la seguridad y viabilidad de la administración endobronquial de MSC
autólogos de médula ósea (BM-MSC) en pacientes con FPI de leve a moderada.
Una única administración endobronquial de MSC-B adultos autólogos en pacientes
diagnosticados con FIB de leve a moderada. El seguimiento con la prueba de
función pulmonar, la prueba de marcha de 6 minutos y el cuestionario respiratorio

de San Jorge se realizó a los 1, 2, 3, 6 y 12 meses, y con tomografía computarizada
a los 3, 6 y 12 meses. No se observaron efectos adversos graves relacionados con
el tratamiento durante el seguimiento. En comparación con el valor basal, la
capacidad vital forzada media mostró una disminución inicial del 8,1 % a los 3
meses. El número de pacientes sin progresión funcional fue de seis (46%) a los 3
meses y de tres (23%) a los 12 meses. La infusión endobronquial de BM-MSC no
causó efectos adversos graves inmediatos en pacientes con FPI, pero una
proporción relevante de pacientes sufrió progresión clínica y/o funcional. La
inestabilidad genómica de los MSC-BM durante el cultivo encontrados en tres
pacientes puede ser problemática para el uso de MSC autólogos en pacientes con
FPI. (51)

Finalmente, Raquel Guillamat-Prats, evalua la restauración de proteínas
tensioactivos después del trasplante de células alveolares tipo II en un modelo
experimental de fibrosis pulmonar inducida por bleomicina en ratas. Dando
resultados prometedores ya que grupo con trasplante de células alveolares tipo II
fue el único que mostró una reducción en el grado de fibrosis pulmonar y una
recuperación completa a niveles normales de proteínas tensioactivos. (52)

Tras estos estudios vemos como la posibilidad de que favorezca procesos
tumorales frente al beneficio que tienen son mínimas o inexistentes, aunque se
requieren más ensayos clínicos en fases más avanzadas para valorar su eficacia.

CONCLUSIÓN

1. Establecer la seguridad en el entorno de la FPI ha sido la primera prioridad en
los primeros ensayos clínicos, seguido de las medidas clínicas y biológicas de
eficacia.

2. Los ensayos clínicos recientes de administración autóloga o alogénica de MSC
en pacientes con diversas enfermedades respiratorias han proporcionado
pruebas adecuadas de la seguridad del uso de MSC en esos grupos de
pacientes.

3. Solo se notificaron un número limitado de efectos secundarios (principalmente
relacionados con la supresión excesiva de la respuesta inmune basada en MSC
en los pulmones lesionados y/o el progreso natural de la enfermedad).

4. En los diferentes estudios analizados donde se han evaluado resultados clínicos
predomina la estabilización de la enfermedad a nivel funcional y en prueba de
imagen. Solo algún estudio sugiere cierta mejoría, esto abre la puerta a más
estudios en fases posteriores.

5. Aunque los resultados obtenidos en modelos animales preclínicos de FPI son
prometedores y la necesidad de nuevas opciones terapéuticas en esta
devastadora enfermedad son acuciantes, actualmente se necesitan más
estudios para poder aplicar el trasplante de células madre progenitoras en la
FPI.

6. A pesar de que se había sugerido en estudios preclínicos la posibilidad de que
esta terapia induzca el crecimiento de tumores, los estudios disponibles parecen
indicar que esta terapea celular no promueve procesos tumorales.

BIBLIOGRAFÍA

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Mario Rodriguez
Autor: Mario Rodríguez Sánchez – Chiquito
Director: Dr. José Belda Ramírez

• Evaluar la seguridad del uso de células madre en dicha patología.
• Estudiar que grado de mejoría clínica, funcional o radiológica
presentan estos pacientes como su evolución con el uso de la
terapia de células madre.
INTRODUCCIÓN
RESULTADOS
CONCLUSIONES
La fibrosis pulmonar idiopática es una enfermedad restrictiva
pulmonar de curso irreversible, crónico y progresivo. Los pacientes
sufren un deterioro agudo con un pronostico hostil, siendo la
supervivencia de 3 años tras el diagnóstico.
ü Establecer la seguridad de esta terapea en la FPI ha sido la prioridad, seguido de
medidas clínicas y biológicas de eficacia.
ü Predominio de la estabilización a nivel funcional como en prueba de imagen de la
enfermedad. Viendo cierta mejoría, esto abre la puerta a más estudios en fases
posteriores.
ü Hasta la actualidad todo parece indicar que esta terapea no promueve procesos
tumorales.
Se incluyeron 11 artículos para su síntesis cualitativa en
esta revisión, basada en ensayos clínicos completados en
estos últimos 10 años.
Atanasova et al. 2022 Ensayo clínico
No hay diferencia entre los AMSC autólogos de los pacientes
con FPI y el HC. Trasplante autólogos pueden ser una opción
aceptable de tratamiento.
Tzouvelekis et al. 2021 Ensayo clínico
Resultados prometedores sin efectos secundarios
significativos y una mejoría funcional.
Campo et al. 2021 Ensayo clínico
No efectos adversos graves y con mejora funcional, pero con
una inestabilidad durante el cultivo.
Averyanov et al. 2019 Ensayo clínico
El tratamiento con altas dosis de MSC alogénicos es un
método seguro y prometedor para reducir la progresión de
la enfermedad. Con mejoría significativa tanto en FVC, DCL y
6MWT.
Ntolios et al. 2018 Ensayo clínico
No desarrollo de tumores. Se necesitan urgentemente mas
ensayos clínicos para delinear el papel de los AMSC y el
tratamiento de la FPI.
Glassberg et al. 2017 Ensayo clínico
Seguridad de una sola perfusión de cellas madre en
pacientes con FPI leve-moderada.
Chambers et al. 2014 Ensayo clínico
La administración intravenosa de MSC es factible y tiene un
buen perfil de seguridad a corto plazo en pacientes con FPI
moderada-grave.
OBJETIVOS
No hay tratamiento curativo por lo que las nuevas terapias celulares
son un futuro prometedor para estos pacientes, con el objetivo de
revertir la fibrosis pulmonar como su curación.
• Contemplar las dificultades o efectos adversos en este tipo de
terapias con células madre.
CÉLULAS MADRE APLICADO A
PATOLOGÍA PULMONAR RESTRICTIVA