TEMA 4 CONCEPTO DE SINAPSIS

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TEMA 4 CONCEPTO DE SINAPSIS. TIPOS DE SINAPSIS.
Introducción histórica.
Clasificación de sinapsis.
· Según el tipo de células involucradas. 
Hasta ahora habíamos visto sinapsis entre neurona y neurona, pero puede haber sinapsis neuromusculares, que se produce en el SNP cuando sucede la contracción muscular esquelética encargado del movimiento. Este tipo de sinapsis se llaman placa motora o unión neuromuscular, y es muy rápida ya que son muy eficaces y el potencial de acción casi siempre se transmite sin haber PEPs. Estas sinapsis cuentan con muchas zonas activas (lugares en los que la vesícula se fusiona con la membrana y se produzca la liberación de NT). Por otro lado, en la parte postsináptica hay una alta concentración de receptores.
El botulismo produce flacidez muscular debido a que la toxina botulínica inhibe la liberación de acetil colina en la unión neuromuscular.
La miastenia grave es una enfermedad autoinmune en la que se destruyen los receptores de acetil colina, afectando a nivel muscular general.
También hay neuronas que sinaptan con células secretoras, como sucede en el eje hipotálamo-hipófisis, activando cascadas hormonales.
El botox no es más que toxina botulínica inyectada de forma local para provocar esa rigidez.
· Según su forma de transmisión.
Hasta ahora hemos hablado de las electroquímicas pero también hay unas que son eléctricas en las que solo se produce movimiento de iones sin NT. La transmisión de una neurona a otra se produce debido a que apenas hay espacio postsináptico y los iones pasan de una neurona a otra ya que comparten canales. Estos canales compartidos se llaman conexones, formadas por subunidades llamadas conexinas. Estas sinapsis están presentes en la retina o el corazón, en lugares en los que se requiere rapidez y ritmo.
En el caso de la sinapsis química, cuando el potencial de acción llega al axón terminal genera la apertura de canales de Ca dependientes de voltaje en el botón terminal, y este influjo de iones permiten que las proteínas presinápticas movilicen las vesículas, para que se produzca la fusión con la membrana y la consiguiente liberación de NT.
· Según el lugar de contacto.
Hasta ahora solo hemos hablado de sinapsis axodendrítica, que normalmente suele excitadora, entra Na y libera glutamato.
Pero también pueden ser axosomáticas. No son excitadores si no que generalmente son inhibitorias, entra Cl y libera GABA.
La sinápsis axoaxónica se produce entre axón con axón. Estas sinapsis modulan la cantidad de neurotransmisor que libera el axón al que sinaptan.
Las sinapsis más frecuentes son axodendríticas (excitatorias generalmente), después axosomáticas (inhibitorias) y después axoaxónicas (modulatorias).
· Según el efecto sobre la neurona postsináptica.
Excitadoras: producen una despolarización en la membrana de la neurona postsináptica.
Inhibitoria: producen hiperpolarización postsináptica.
Sinapsis eléctricas.
Los canales iónicos son responsables del flujo de iones a un lado y otro de la membrana y en el botón axónico donde se produce la liberación de NT, en lugar de producirse esto, el flujo de iones pasa de una neurona a otra a través de los conexones. En las sinápsis eléctricas el flujo puede ser bidireccional ya que ambas pueden funcionar como pre- y postsinápticas.
Sinapsis química.
Una vez generado el potencial de acción (una vez superado el umbral) se propagaba a lo largo del axón hasta llegar al botón terminal y generar una despolarización en éste, que provoca la apertura de canales de Ca dependientes de voltaje, que al activarse entra el Ca, activando proteínas postsinápticas que dirigen el movimiento de las vesículas, algunas de estas son: 
· Sinaptotagmina: sensor de Ca que indica al resto de proteínas que los niveles de Ca en el botón han subido.
· Sinapsina: en estado de reposo mantiene a las vesículas como un racimo de uvas unidas entre sí. Al llegar el influjo de Ca se libera del racimo y las vesículas dejan de estar unidas unas con otras, liberándose.
· Sintaxina y SNAP25: permiten la fusión vesícula-membrana. A veces estas proteínas pueden catalogarse como complejo SNARE.
La sinapsis química puede ser simétrica o asimétrica. Las sinapsis son asimétricas cuando la densidad de receptores en la neurona postsináptica es mayor que en la presináptica. Suelen ser por tanto excitatorias, axodendríticas. Se las llama Grey tipo I
En las dendríticas la densidad de receptores es similar. Son inhibitorias axosomáticas.
Dentro de la sinapsis química se diferencian 4 pasos:
· Síntesis del NT: la síntesis (al ser de naturaleza proteica) se produce en el soma neuronal, en el retículo y Golgi. Se transportan por medio de la quinesina del sistema de transporte anterógrado hasta el botón. En algunos casos el NT puede sintetizarse en el botón.
· Liberación del NT en el botón: , cuando el potencial de acción llega al axón terminal genera la apertura de canales de Ca dependientes de voltaje en el botón terminal, y este influjo de iones permiten que las proteínas presinápticas movilicen las vesículas, para que se produzca la fusión con la membrana y la consiguiente liberación de NT.
· Recepción del NT: los receptores pueden ser ionotrópicos o metabotrópicos. Los ionotrópicos forman parte de un canal iónico, de manera que la unión con el NT provoca la apertura del canal. En los metabotrópicos en vez de ser una activación directa se produce una cascada de segundos mensajeros que finaliza con la apertura de canales y consiguiente movimiento de iones. Los autorreceptores controlan la liberación de NT, están en la membrana presináptica y modulan la liberación. En los ionotrópicos la respuesta es más rápida.
· Degradación o reciclaje del NT: debido a que el NT ha de ser eliminado o recaptado de la hendidura. En el caso de la eliminación, el NT es captado y degradado por proteínas. En el caso de la acetil colina, es degradada por la acetilcolinesterasa en acetato y colina, imposibilitando así la unión a los receptores postsináptico, o la proteína DAT con la dopamina. El astrocito también recapta GABA y glutamato y los descompone en glutamina que es devuelta a la membrana presináptica.
La vesícula también se recicla por un proceso llamado endocitosis en la que la vesícula se rodea de la proteína clatrina, que se fusiona con la vesícula a través de la dinamina. Una vez que se produce la fusión, la acción de la clatrina hace que la vesícula recupere la morfología inicial. Después las proteínas se desligan y el proceso se reinicia. Este reciclaje evita que haya que transportar las vesículas desde el soma cuando la actividad neuronal es intensa.
Bases de la modificación la transmisión sináptica mediante fármacos y drogas.
Veremos cómo los fármacos y drogas actúan sobre la distintas fases de la sinapsis modulándola.
Algunos fármacos inhiben la recaptación de NT, como los que bloquean la acetilcolinesterasa, en el caso del Alzheimer por ejemplo, dónde hay déficit de acetil colina en ciertas partes del cerebro.
Los fármacos pueden ser agonistas (mimetizan acciones) o antagonistas (desarrollan funciones antagónicas) de la función de los neurotransmisores y vamos a ir dividiéndolos de esta manera.
Fármacos Parkinson, alzhéimer y esquizofrenia.
Neurolépticos típicos.
También llamados tranquilizantes mayores. El primero que apreció fue la clorpromacina. Estos fármacos fueron creados como antiestamínicos, pero se dieron cuenta de su efecto sedante y su utilidad para pacientes con esquizofrenia y demás.
Estos fármacos son antagonistas de la dopamina, uniéndose a su receptor e inhibiendo el efecto de la unión de la dopamina.
Sin embargo al principio tenían muchísimos efectos secundarios debido a que el exceso de dopamina sólo se daba en la vía mesolímbica y en el resto empeoraba la situación. 
· Síndrome deficitario inducido por neurolépticos (+sintomatología negativa). Vía mesocortical (Pedir apuntes de esto).
· Síntomas extrapiramidales (crónico discinesiatardía). Vía nigroestriatal. Generan movimientos involuntarios y si se sigue conel tratamiento finalmente aparece el síndrome neuroléptico maligno. En este caso se ha observado que algunos de los reflejos de bebés aparecen en estos casos indicando un daño cerebral (reflejo de Babinski y demás). (Pedir apuntes de esto).
· Aumento de prolactina (galactorrea y amenorrea). Vía tuberoinfundibular.
En esta vía el hipotálamo secreta dopamina que lo que hace es inhibir la cantidad de prolactina que genera la hipótesis. La prolactina regula ciertas funciones de la lactancia. Al bloquear el receptor de la dopamina, bajan los efectos de la dopamina, aumentando la prolactina. El aumento de la cantidad de prolactina genera galactorrea (secreción de leche) y amenorrea.
Para solucionar los efectos secundarios de estos fármacos aparecen los neurolépticos atípicos (ASD), que son antagonistas de la dopamina (igual que los típicos) pero también tienen un efecto sobre la serotonina (que hace que desaparezcan los efectos secundarios).
Son también antagonistas del receptor 5HT2A de la serotonina.
En un funcionamiento normal la serotonina inhibe la liberación de dopamina mediante la unión a sus receptores 5HT2A de las neuronas dopaminérgicas (liberan dopamina). Por ello, un fármaco antagonista de la serotonina aumenta los niveles de dopamina.
Estos fármacos funcionan solo en la vía nigroestriada y mesocortical que son las únicas con receptores de la serotonina, sin embargo en la vía mesolímbica no se inhibe la liberación de dopamina ya que no hay receptores 5HT2A.
Antidepresivos
En el caso del trastorno bipolar (síntomas depresivos…) se han venido utilizando sales de litio, que son muy tóxicas, llegando incluso a niveles citotóxicos. 
Por ello, muchos pacientes no responden bien, y se les administra carbamazepina.
Este fármaco es muy eficaz para la fase maniaca con exceso de actividad, ya que bloquea canales de sodio y calcio, y se inhibe la transmisión de potenciales.
En el caso de la depresión, los primeros fármacos que aparecieron son los inhibidores de la MAO (monoaminooxidasa, IMAO) que es una enzima que degrada las monoaminas cuando son liberadas a la hendidura sináptica.
Las monoaminas pueden ser catecolaminas (dopamina, noradrenalina y adrenalina) o indolaminas (serotonina y melatonina).
La MAO degrada estos NT para inhibir su constante unión al receptor.
Hay dos tipos de MAO: MAOa degrada noradrenalina, adrenalina, serotonina y melatonina y la MAOb sólo dopamina.
Estos antidepresivos son agonistas de estos neurotransmisores, lo que hacen es inhibir la acción de la MAO y por ello los NT no son degradados.
También había muchos efectos secundarios ya que en los alimentos también hay monoaminas que consumimos como la tiramina.
La tiramina aumenta el flujo sanguíneo y la tasa cardiaca, y si no se elimina (por acción de la MAO) aumentan las probabilidades de sufrir accidente cerebrovascular.
Los antidepresivos tricíclicos actúan selectivamente sobre noradrenalina y serotonina. Algunos de ellos son imipramina (tofranil) o desipramina.
La imipramina actúa sobre ambos NT y la desipramina sólo sobre noradrenalina.
En la depresión la idea que hay es que hay un déficit de estos NT y por ello la acción de estos fármacos va a ser inhibir a las proteínas transportadoras de noradrenalina y serotonina (NE y SE respectivamente). De manera que el efecto del neurotransmisor se prolonga ya que el NT está más tiempo en la hendidura sináptica.
Los inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (ISRS) son específicos para la serotonina como el prozac son específicos para la serotonina y actúan sobre la proteína recaptadora SE en la hendidura.
Ansiolíticos (tranquilizantes menores).
Son fármacos dirigidos a tratar la ansiedad y un ejemplo son las benzodiacepinas (BZD) como el Valium, cuyo principio es el diacepan. El cloracepan se ha visto que funciona muy bien en personas con epilepsia.
Los ansiolíticos son agonistas del GABA, mimetizan su acción generando inhibición en la neurona postsináptica mediante la unión al receptor de GABA.
Los barbitúricos también son ansiolíticos agonistas del GABA.
A pacientes con insomnio se les viene recetando BZD para conciliarlo, sin embargo, altera las diferentes fases del sueño causando un descanso insuficiente o inadecuado.
Sistema de recompensa cerebral y drogas.
Ods y Milner durante sus estudios descubrieron áreas de placer en el cerebro.
Sus estudios consistían en electroestimulación en estas zonas cerebrales, de manera que la sensación de placer que generaba en la rata, hacía que la rata presionase de manera constante la palanca para recibir el estímulo.
Al conjunto de áreas del cerebro que generan estas sensaciones de placer se le llama sistema de recompensa cerebral (amígdala, área tegmental ventral, núcleo accumbens y la corteza prefrontal). Todas estás vías funcionan con dopamina.
Nicotina.
Es considerada una droga blanda. El mecanismo de acción es la estimulación de la vía dopaminérgica mesolímbica a través de receptores nicotínicos (los receptores de la acetil colina son nicotínicos). Es agonista de la acetil colina.
La acetil colina se une a receptores nicotínicos de neuronas dopaminérgicas por ello la nicotínica provoca la liberación de dopamina generando aquellas sensaciones placenteras.
Además la nicotínica es inhibidora de las enzimas MAO.
La nicotina también es un activador poderoso del locus coeruleus, y causa una liberación de noradrenalina que lleva a una activación y despertar generalizado del cerebro, aumento de la agudeza mental o concentración. Además, la noradrenalina reduce el apetito, lo que contribuye a que los fumadores tengan menor peso que los no fumadores.
Cocaína.
Sustancia psicoestimulante que inhibe la recaptación de la dopamina mediante la inhibición de la proteína transportadora DAT de la neurona presináptica y la consiguiente sobreestimulación neuronal.
Un estudio demostró que independientemente de la vía de administración de la cocaína la sensación es similar, sin embargo, hay una mayor tendencia hacia la cocaína fumada, y eso se debía a la velocidad en los efectos.
Anfetaminas.
Aumentan la liberación noradrenalina, dopamina y serotonina mediante el bombeo de NT a la hendidura sináptica (revirtiendo la acción de la proteína transportadora) y mediante la activación de los receptores (agonistas).
Las anfetaminas actúan sobre la serotonina también que regula la sensación de saciedad.
Los niños con TDH presentan una baja actividad de las zonas frontales y por ello se les administra anfetaminas.
Alcohol.
Es una droga depresora agonista del GABA y antagonista del glutamato mediante el bloqueo de su receptor NMDA. A través de diferentes vías provoca esa sensación de relajamiento y bienestar.
Cuando las personas alcohólicas dejan de consumir esta droga las vías glutaminérgicas generan sobreestimulación del SN, el síndrome de abstinencia es de los más difíciles de todos, en el último de los casos, los más graves, se da un trastorno llamado delirium tremen que genera confusión mental, desorientación, alteración sensorial, alucinaciones y convulsiones.
Heroína.
En nuestro cerebro hay un sistema opioide endógeno, activado por la liberación de endorfinas, la heroína es un agonista de las endorfinas (hormona de la felicidad).
En el caso de la morfina y la heroína se ha visto que se unen específicamente al receptor μ.