Memories are made of this español

Vista previa del material en texto

La exploración de la memoria tiene dos partes, el problema de los sistemas de memoria y el problema molecular de la memoria. Nos centramos en los sistemas de memoria y nos preguntamos donde se almacena la memoria en el cerebro. La memoria no es una facultad unitaria de la mente, tiene dos formas de memoria a largo plazo: Implícita, memoria de habilidades motoras y perceptivas. Explícita, memoria de eventos y recuerdos. La memoria implícita envuelve la amígdala, el cerebelo y el arco reflejo (vía nerviosa que controla el acto reflejo). La memoria explícita envuelve el hipocampo y el lóbulo temporal medial (forma parte del lóbulo temporal, relacionado con memoria declarativa. Región hipocampal y corteza perirrinal, entorrinal y parahipocampal).
Ahora el problema molecular, cuáles son los mecanismos de almacenamiento explícito e implícito de la memoria. 
Diferencias de la memoria implícita y explícita
1. La naturaleza del conocimiento almacenado (Uno es habilidades motoras y perceptivas y el otro de eventos y recuerdos)
2. Dónde se almacena (Uno arco reflejo y cerebelo y el otro hipocampo y lóbulo temporal)
3. Procesos de recuerdo inconsciente vs procesos de recuerdo consciente
¿Tienen elementos en común? Si es así, ¿la biología molecular puede darlo a conocer?
Tienen algunos elementos en común. Tanto el almacenamiento de memoria implícita como explícita cuentan con etapas. 
1. Está la memoria a corto plazo (Desde minutos a horas) y memoria a largo plazo (Desde días, semanas o la vida de un individuo)
2. Sabemos cómo convertir la memoria a corto a memoria a largo plazo. La razón más simple es la repetición.
En muchos casos, la memoria a largo plazo difiere fundamentalmente de la memoria a corto plazo al requerir la síntesis de nuevas proteínas. 
¿Existen tipos muy diferentes de proteínas involucradas en el almacenamiento de memoria explícita / implícita o hay proteínas similares involucradas? ¿Comparten algunas características en común?
Para entenderlo explicaremos un modelo de estudio que envuelve a todos los seres vivos.
La memoria implícita explicada desde Aplysia a Drosophila y abeja, los mamíferos usan mecanismos casi idénticos. Ejemplo, el temor aprendido: memoria de sensibilización (Arcos reflejos)
Memoria explícita explicada desde ratones (enfoque genético). Ejemplo, aprendizaje de lugares: memoria espacial (Lóbulo temporal medial e hipocampo)
Memoria implícita: Aplysia. La Aplysia solo cuenta con 20,000 neuronas, por lo que es más fácil de analizar. Las células se recogen en grupos llamados ganglios, y un solo ganglio contiene alrededor de 2,000 células nerviosas, que controla no solo uno, sino una cantidad de comportamientos diferentes en los que el número de células nerviosas implicadas a un solo comportamiento puede ser muy pequeño, menos de 100 células nerviosas aproximadamente. Además, sus células nerviosas son enormes, las más grandes del reino animal. Los nombres de las células nerviosas se llaman R y un número si se encuentran a la derecha del ganglio, L y un número si se encuentran a la izquierda.
En la Aplysia, al tocar el sifón, observamos una retirada de la branquia. Este reflejo puede ser modificado en varias formas de aprendizaje: Sensibilización, habituación, condicionamiento clásico y condicionamiento operante. Estas formas de aprendendizaje tienen una memoria a corto plazo y otra a largo plazo, dependiendo de la repetición. 
Sensibilización, una forma de temor/miedo aprendido. En la Aplysia, aplicando un estímulo nocivo a la cola, produces temor en el animal, aprende que le asusta. Ahora cuando se aplica el estímulo suave al sifón, se obtiene una retirada de la branquia más rápida.
(Vídeo de la Aplysia con el proceso explicado) Primero aplica un estímulo “muy” suave al sifón, se retira la branquia. Después aplicando el estímulo nocivo a la cola, se produce contracción (básicamente por miedo, se contraen varias partes). Luego aplican estímulo suave de nuevo al sifón unos minutos después, y la contracción de la branquia es mucho más intensa. Esto puede durar unos minutos.
Ahora si aplicamos varios estímulos nocivos entre varios periodos de tiempo repetitivamente, esta reacción puede durar incluso varios días. Así se muestra la memoria a corto y largo plazo.
Aplysia long-term memory depends on protein synthesis, los inhibidores de la síntesis de proteínas bloquean la memoria a largo plazo. En este caso se aplica un inhibidor, se inyecta en el animal o lo aplica al ganglio abdominal que controla este comportamiento, esto bloquea selectivamente el proceso a largo plazo sin interferir de ninguna manera con el proceso a corto plazo. Además este recuerdo dura unos días. Si se entrena por varios días se puede conseguir una memoria que dure por semanas. Así puedes comparar la memoria a corto plazo y a largo plazo.
The neural circuit controlling gill withdrawal. 
Circuito del reflejo (Reflex architecture) Hay 24 neuronas sensoriales que inervan seis neuronas motoras, las neuronas sensoriales también se interconectan con interneuronas inhibitorias y excitatorias, esto se llama "gerencias intermedias".
Las neuronas sensoriales de la piel del sifón hacen conexiones directas con las neuronas motoras que se mueven juntas, este es el reflejo monosináptico.
Temporary changes to the circuit vs. anatomical changes
¿Qué sucede con la “arquitectura refleja” cuando el animal aprende?
Cuando estimulas la cola, activas sistemas moduladores en el sistema nervioso de la Aplysia que liberan serotonina. La serotonina es una pequeña molécula que actúa para afectar a la fuerza de las conexiones sinápticas entre las neuronas sensoriales y las neuronas motoras.
Si solo se da un “choque” simple a la cola, fortalece las conexiones entre las neuronas sensoriales y las neuronas motoras transitoriamente. Este es un cambio funcional. No ve ningún cambio anatómico en las conexiones. Pero si da un “choque” repetido en la cola, se consigue un aumento de conexiones sinápticas nuevas. Esto es porque ha ocurrido un cambio anatómico en el cerebro que le permite recordar esto durante largos períodos de tiempo. La sensibilización en la memoria a largo plazo es el resultado de un crecimiento de nuevas conexiones.
Esto dice dos cosas, una es que aunque los “programas” genéticos y de desarrollo especifican la arquitectura mediadora básica del comportamiento, no especifican la fuerza exacta. La fuerza puede ser modificada por varias formas de aprendizaje. Esta es una forma de aprendizaje en la que la fuerza es mejorada, hay otras formas de aprendizaje, como la habituación, donde la fuerza disminuye. También te dice que la sinapsis tiene una doble función. No es simplemente un “espacio” de comunicación, es también un “espacio” de aprendizaje y de almacenamiento de memoria. 
(Simplifying the learning circuit in a culture dish, explica lo anterior mediante un ejemplo de laboratorio, poniendo el circuito en un “platillo” e inyectando serotonina con una pipeta, sustituyendo los sistemas moduladores)
Ahora prueba con inhibidores de la síntesis de proteínas al explicar que la memoria a largo y corto plazo difieren porque la de largo plazo requiere la síntesis de nuevas proteínas, obviamente si lo bloqueamos, esto afecta a la de largo plazo pero no a la de corto plazo
Animation: Molecular activity in Aplysia short-term memory
Ahora analiza los mecanismos moleculares que sustenta lo anterior.
En ausencia de estimulación de la cola, se genera un potencial de acción en las neuronas sensoriales, esta se propaga a la terminal presináptica, abre los canales de calcio, permite que el calcio llegue a la terminal presináptica, que es necesario para la liberación “exocitótica” del transmisor. Permite que las vesículas se unan a la “pared” y se liberen. 
Si ahora estimulamos la cola, se activan las células serotoninérgicas. Estos liberan serotonina, la serotonina es reconocida por un receptor serotoninérgico en las neuronas sensoriales presinápticas. Estos liberan una enzima llamada adenilato ciclasa (adenil ciclasa) que convierteATP a AMP cíclico. El AMP cíclico es un segundo mensajero. Hay muchos segundos mensajeros diferentes. Todos ellos tienen la misma función: llevan información de la superficie de la membrana a la “maquinaria molecular”. El AMP cíclico activa una “máquina molecular” particular llamada proteína quinasa A (PKA) o proteína quinasa dependiente del cAMP. La proteína quinasa dependiente de cAMP tiene dos subunidades, una subunidad reguladora (el palito morado) y una subunidad catalítica (el óvalo morado). 
La subunidad reguladora inhibe la subunidad catalítica en circunstancias normales. Cuando el nivel de cAMP aumenta, la subunidad reguladora se une a la AMP cíclica, sufre un cambio conformacional, libera la subunidad catalítica, y ahora puede moverse hacia la terminal presináptica. Actúa sobre los canales iónicos, los fosforila (fosforilación es la adición de un grupo fosfato a cualquier otra molécula), altera sus propiedades, y permite que el calcio llegue a la terminal presináptica, por lo que ahora un potencial de acción producirá más calcio, así más vesículas pueden unirse, más vesículas pueden liberar y se mejora la liberación del transmisor. Ese es el mecanismo de la memoria a corto plazo para la facilitación sináptica. Esto ocurre en cada neurona sensorial que está involucrada en el reflejo.
Animation: Molecular activity in Aplysia long-term memory, ahora con la memoria a largo plazo. Cuando damos varios “choques” a la cola, activamos más las células serotoninérgicas, liberamos más serotonina, aumentamos más el nivel de AMP cíclico, activamos más persistentemente la PKA, de modo que ahora PKA puede hacer tener dos trabajos, no sólo uno. Uno de ellos, es que va a la terminal presináptica donde mejora la liberación del transmisor como lo hizo en el de corto plazo, pero ahora hace algo muy interesante. La subunidad catalítica se mueve hacia el núcleo. 
Por lo tanto, una de las razones por las que se necesita el entrenamiento repetitivo es porque permite que las segunda quinasas mensajeras se muevan al núcleo y allí activan la transcripción, actúan sobre el factor de transcripción. Esto son proteínas que se unen a secuencias específicas en el ADN. Este factor de transcripción se llama CREB (cAMP response element-binding, factor de transcripción que puede activar un gen) y se une a la secuencia en el ADN llamada CRE (cyclic AMP response element, lugar de unión de la CREB). Cuando se fosforila por la PKA, puede unirse a esa secuencia, activar los genes, y estos dan lugar al crecimiento de nuevas conexiones sinápticas, y el crecimiento de nuevas conexiones sinápticas da lugar a la “forma mantenida” de almacenamiento de memoria. Este crecimiento es responsable del mantenimiento de la fuerza de las conexiones sinápticas.
Gene-expression, long-term memory, and autism, hay dos cosas que podemos concluir, la memoria a largo plazo difiere de la memoria a corto plazo en la participación de la expresión de los genes, alterando la expresión génica. Generalmente pensamos que los genes son los controladores de la conducta, los determinantes de la conducta y eso en parte es cierto, son extremadamente importantes. Lo que no se “aprecia” es que los genes también están sujetos a cambios en el medio ambiente. Responden a contingencias ambientales, por lo que cuando interactúan entre sí durante un largo período de tiempo y afectan el comportamiento de cada individuo, están produciendo alteraciones en la expresión génica. Y la expresión génica es particularmente importante porque es la expresión génica la que da lugar al crecimiento/aumento de nuevas conexiones sinápticas. Los productos génicos que se producen son responsables del crecimiento de nuevas conexiones sinápticas, son necesarios para ello. Si bloqueas la CREB, no se obtiene una memoria a largo plazo, no se obtiene un aumento de nuevas conexiones sinápticas. Dos tipos de proteína requeridas (hablando sobre autismo) son la “neurexin” en la neurona presináptica, y “neuroligin” en la célula postsináptica. Estas son importantes en la formación del desarrollo sináptico. Los estudios demuestran que también son importantes en el nuevo aumento asociado con el aprendizaje, y que sugiere la posibilidad de que una de las cosas que son defectuosas en el autismo, estos genes particulares han mutado en algunos individuos, ya que carecen de la capacidad de aprender ciertos aspectos de la interacción social.
Synaptic growth from learning in Aplysia and humans. En la Aplysia el crecimiento es muy dramático. 
Tenemos una neurona sensorial y una neurona motora antes de aprender. Después de un entrenamiento de sensibilización a largo plazo se ve un crecimiento, una duplicación del número de conexiones sinápticas. A corto plazo, el cambio es presináptico. Cualquier proceso a largo plazo que implique el crecimiento debe ser coordinado. 
Ahora en el cerebro humano. Corteza motora en el córtex.
Experimento de Traub (sobre las habilidades) en el que observó el área involucrada en el movimiento de la mano izquierda, la que tocaba el violín, y observó ese área en una muestra de control que no tocaba el violín, y en personas que tocaban el violín. Se dio cuenta de que las personas que tocaban el violín, tienen el área más desarrollada. Esto responde a una pregunta anterior, si practicamos más jóvenes, tendremos el área implicada más extensa que si lo hacemos más mayores. Tenemos razones para creer que puedes seguir aprendiendo cosas nuevas a lo largo de toda tu vida, y puedes continuar creciendo nuevas conexiones a lo largo de la vida, pero la capacidad de hacerlo varía en función de la edad. Michael Jordan es Michael Jordan y Mozart es Mozart no solamente porque tienen los “genes del genio”, que los tienen, sino también porque empezaron a practicar sus habilidades muy temprano en la vida. Esto nos resume que los primero años son ideales para aprender, para “hacer crecer el cerebro”, y que cada persona tiene un cerebro diferente a cualquier ser humano, en parte debido a diferentes interacciones sociales. Dos gemelos aún teniendo genes idénticos, tendrán de alguna manera cerebros diferentes porque habrán tenido diferentes tipos de experiencias intelectuales.