MECANISMOS DE SEÑALIZACION CELULARpdf

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MECANISMOS DE 
SEÑALIZACION CELULAR
Fisiología 3 semestre
• Objetivos
• Comprender los distintos mecanismos que utilizan las células para 
comunicarse entre sí. 
• Conocer los diferentes tipos de receptores celulares que intervienen 
en la señalización celular y los mecanismos por los cuales transmiten 
la señal intracelularmente. 
• Entender las diferentes vías de señalización intracelular. 
• Relacionar la alteración de los procesos de señalización celular con 
algunas patologías
Mecanismos generales de señalización 
intracelular
• El objetivo de la señalización es la regulación de la fisiología celular, 
que va a permitir el funcionamiento coordinado de las células en los 
tejidos. 
• Las señales que provienen de otras células regulan en gran medida las 
diferentes funciones celulares, incluidos su metabolismo, 
diferenciación, movimiento, proliferación y muerte. 
• Las señales pueden ser de distinta naturaleza, como 
neurotransmisores, hormonas, factores de crecimiento, citoquinas, 
gases, etc
Estrategias de comunicación celular
• La señalización celular se puede llevar a cabo : 
Secreción de moléculas
• Este tipo de señalización puede ser: 
Paracrina Autocrina Hormonal Neurotransmisores
Contactos directos célula-célula o célula-
substrato.
• Célula se comunica con la célula vecina a través de un contacto directo 
entre moléculas de la membrana plasmática de ambas células, 
• Mecanismos de señalización 
• Las células responden a la señal mediante receptores específicos . Los 
receptores pueden estar localizados: 
1) en la membrana plasmática (receptor de membrana), de forma que 
reconocen moléculas hidrófilas que no pueden atravesar la membrana 
por difusión
2) en el citoplasma celular (receptor citoplasmático), en cuyo caso 
reconocen moléculas hidrófobas que pueden atravesar la membrana 
plasmática y unirse a sus receptores. 
• Las señales extracelulares se transforman en señales intracelulares . 
Cuando la molécula señal (o ligando) se une al receptor, se inicia una 
señalización intracelular que transmite dicha señal al núcleo, para 
activar la transcripción de determinados genes (que permanecían 
silenciados en ausencia de la señal), llamados genes de respuesta. 
La transmisión de señales intracelulares desde el receptor de 
membrana hasta el núcleo tiene lugar a modo de cascada; es 
decir, por medio de la activación de determinadas moléculas 
que, a su vez, activarán otros factores ( downstream). A este 
proceso se le llama cascada de señalización intracelular 
Inactivación del sistema señalizador puede ocurrir de varios 
modos. A. Endocitosis de los receptores y su posterior 
degradación en los lisosomas, desapareciendo así de la 
membrana, lo cual detiene la señalización. 
B. Inactivación de los receptores mediante proteínas 
bloqueantes;el mismo producto de la señalización sirva para 
detenerla. 
Las proteínas fosforiladas pierden su grupo fosfato mediante la 
acción de enzimas fosfatasas, haciendo que estas vuelvan a su 
estado inicial La fosforilación de proteínas no siempre tiene un 
efecto de activación, ya que en algunos casos produce 
inactivación proteica.
La respuesta celular es el resultado de la integración de las 
múltiples señales que le llegan a la célula del exterior 
. El tipo de señales que recibe una célula viene determinado 
por el tejido del que forma parte y de su propia capacidad de 
respuesta, lo cual implica la presencia de receptores específicos 
que reconozcan la señal.
Tipos de señalización celular mediados por la 
secreción de moléculas
• Señalización a través de secreción 
de moléculas es el mecanismo más 
común que utilizan las células para 
comunicarse. 
• Las moléculas secretadas pueden 
ser mediadores locales (de 
actuación paracrina o autocrina), 
neurotransmisores u hormonas.
• Señalización a través de 
mediadores locales
• Gran potencial de estimulación, 
son secretados al medio externo a 
muy bajas concentraciones. Estas 
moléculas son por lo general 
destruidas rápidamente tras la 
señalización. 
• Los mediadores locales son 
factores de crecimiento, citoquinas, 
eicosanoides y algunos gases, 
como el óxido nítrico (NO).
• Señalización mediante factores de crecimiento 
• Los factores de crecimiento son polipéptidos producidos por distintos 
tipos celulares que regulan la proliferación en las células de un tejido
• Las diferentes células que componen un tejido producen un conjunto 
de factores de crecimiento que promueven (o en algunos casos 
frenan) la proliferación celular.
las células epiteliales producen el factor de crecimiento 
epidérmico, que estimula la mitosis de las propias células 
epiteliales. 
Los fibroblastos del estroma subyacente al epitelio secretan el 
factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF: fibroblast
growth factor) y el factor de crecimiento transformante β (TGF-
β, transforming growth factor-beta). 
FGF y el TGF-β promueven la mitosis de los fibroblastos, el TGF-
β inhibe además la proliferación de las células epiteliales
Señalización por medio de gases: el óxido 
nítrico
• NO participa en numerosos procesos señalizadores del sistema 
nervioso, inmunitario y cardiovascular. 
En el sistema 
cardiovascular, la 
cantidad de flujo 
sanguíneo está 
regulada por el 
calibre de 
determinados vasos
pared vascular 
posee una capa de 
músculo liso que 
rodea externamente 
a las células 
endoteliales, que 
tapizan la pared 
interna del vaso y 
están en contacto 
directo con la sangre
Cuando las células 
musculares se 
contraen, el calibre 
del vaso disminuye 
(vasoconstricción) y 
el flujo sanguíneo 
que circula por ellas 
es menor
Cuando las células 
musculares se 
relajan, el flujo 
aumenta 
(vasodilatación 
La unión al receptor 
produce una 
cascada de señales 
intracelulares que 
dan lugar a la 
activación de la 
enzima óxido nítrico 
sintasa 
Las terminaciones nerviosas que inervan los vasos producen el 
neurotransmisor acetilcolina, que es reconocido por un 
receptor localizado en la membrana de la célula endotelial
La unión al receptor produce una cascada de señales 
intracelulares que dan lugar a la activación de la enzima óxido 
nítrico sintasa.
Esta enzima cataliza la producción de NO a partir del 
aminoácido arginina, O2 y el poder reductor del NADPH. 
Una vez sintetizado, el NO difunde fuera de la célula endotelial y 
llega a células musculares vecinas que recubren el endotelio, 
actuando, por lo tanto, como un mediador local
El GMPc actúa en el interior de la célula muscular, causando la 
relajación del músculo de la pared vascular y, por lo tanto, 
vasodilatación
Señalización por medio de citoquinas
• Citoquina: grupo de factores de señalización, principalmente 
producidas por células del sistema inmunitario, que participan en la 
respuesta inflamatoria y en la quimiotaxis (atracción de células 
mediada por citoquinas). 
• Su efecto regula la proliferación y diferenciación de las células del 
sistema inmunitario. 
• Funciones de las citocinas: 
• Activación y proliferación 
de células del sistema 
inmunitario
Participación en los 
procesos inflamatorios, 
tanto agudos como 
crónicos.
Control de la 
hematopoyesis (formación 
de células sanguíneas) en 
la médula ósea. 
• Inducción de la curación 
de heridas. Las principales 
células productoras de 
citoquinas son los 
macrófagos y los linfocitos. 
Señalización mediante eicosanoides
• Los eicosanoides son moléculas de 
naturaleza lipídica que actúan 
mediante señalización local.
• Vida media muy corta y originan 
respuestas biológicas muy diversas, 
entre las que se incluyen: 
regulación del tono vascular y 
bronquial, inflamación, dolor, 
agregación plaquetaria y 
contracción muscular. 
• Los eicosanoides comprenden las 
prostaglandinas, los tromboxanos y 
los leucotrienos. 
• Los eicosanoides se sintetizan en 
respuesta a determinados 
estímulos externos y son liberados 
al exterior celular, actuando en 
células vecinas por medio de 
receptoresespecíficos. 
• Son reconocidos por la célula diana 
mediante receptores asociados a 
proteínas G situados en la 
membrana plasmática. 
Los eicosanoides se sintetizan a partir del ácido 
araquidónico
originado a partir de 
fosfolípidos de la 
membrana plasmática tras 
una reacción enzimática 
catalizada por las enzimas 
fosfolipasa A2 o fosfolipasa 
C. 
Tipos de eicosanoides
• Prostaglandinas (PG):. 
• Enzima ciclooxigenasa origina diferentes prostaglandinas a partir del 
ácido araquidónico. 
2 tipos 
ciclooxigenasa
ciclooxigenasa 1 (COX-
1) 
•enzima constitutiva: 
presente siempre en las 
células
ciclooxigenasa 2 (COX-2
•COX-2 se produce en 
respuesta a determinados 
estímulos, como la presencia 
de citoquinas o factores de 
crecimiento
Tipos PG
PGE2, PGF2α y 
PGI2. 
PGE2: vasodilatación , l diuresis renal, 
broncodilatación, aumento de la producción 
de mucosidad y bicarbonato por parte de las 
células epiteliales del estómago ( efecto 
protector contra el ácido estomacal)
PGI: antiagregante 
plaquetario
PGI: PGF2ALFA: favorece la ovulación y el parto, al 
aumentar las contracciones del músculo liso en el ovario 
y el miometrio del útero
PGE2: PRODUCE 
FIEBRE CENTRO 
TERMOREGULADOR 
DEL CEREBRO
• Tromboxanos (TX):
• Deben su nombre a que se descubrieron inicialmente en plaquetas 
(llamadas también trombocitos).
• Función esencial en la agregación plaquetaria.
• Los TX se originan por la actuación inicial de la enzima COX sobre el 
ácido araquidónico y la posterior actuación de la enzima tromboxano 
sintetasa.
• TXA2 predomina en las plaquetas, favorece la coagulación,causa
vasoconstricción.
• Leucotrienos (LT) 
• Reciben este nombre porque son abundantes en leucocitos y su 
síntesis depende de la acción de enzimas lipooxigenasas (LOX)
• El LTB4 tiene un efecto quimiotáctico sobre leucocitos y es 
vasodilatador. Este leucotrieno tiene un efecto similar a la histamina 
que actúa en los procesos alérgicos, favoreciendo el asma bronquial. 
• Vida media corta 
• Fármacos que interfieren con las enzimas productoras de 
eicosanoides. AINES, ASA
AINES, ASA
bloquean la 
actividad de COX, 
impidiendo que 
se formen 
prostaglandinas y 
tromboxanos 
ASA: inhibe los 
efectos de las PG 
, reduce la 
inflamación, y 
disminuye el 
dolor y la fiebre. 
Mediante el 
bloqueo de la 
síntesis de TX,
el bloqueo de la 
síntesis de TX, 
ASA reduce la 
coagulación y la 
agregación 
plaquetaria. 
Efectos 
secundarios: la 
toxicidad gástrica 
(ya que las PG 
protegen la 
mucosa del 
estómago frente 
al ácido), y puede 
provocar úlceras
Señalización por neurotransmisores
• Los neurotransmisores son moléculas pequeñas, hidrófilas, producidas por 
neuronas, que tras ser liberadas se unen a receptores específicos de la 
célula diana (otra neurona u otro tipo celular especializado), para causar un 
determinado efecto. 
• Algunos: acetilcolina, la dopamina, la adrenalina o la serotonina
• También pueden actuar como hormonas: adrenalina secretada por la 
glándula suprarrenal. 
• Los neurotransmisores se almacenan en vesículas secretoras de la neurona 
presináptica
• Otros receptores de neurotransmisores están acoplados a proteínas G para 
iniciar una señalización intracelular en la célula diana.
Señalización hormonal
• Las hormonas producidas por las células endocrinas actividad muy 
potente: secreción a bajas concentraciones pero suficientes para 
producir un intenso efecto en las células diana. 
• Dos grandes grupos de hormonas, en función de su naturaleza 
química: 
1. Hormonas peptídicas: naturaleza peptídica; son hidrófilas y, por lo 
tanto, reconocidas por parte de la célula diana mediante un 
receptor de membrana. 
Ejemplo: hormonas como la insulina, la hormona del crecimiento (GH), 
la adrenalina, la hormona foliculoestimulante (FSH).
2. Hormonas liposolubles: son hormonas hidrófobas, muchas de ellas 
derivadas del colesterol (hormonas esteroideas). 
Insolubles en agua, viajan en la sangre con la ayuda de moléculas 
transportadoras. 
Atraviesan la membrana plasmática de la célula diana y son 
reconocidas por receptores intracelulares. 
Ejemplo: hormonas sexuales, como la testosterona, el estradiol y la 
progesterona; también los corticoides (producidos por la corteza 
suprarrenal), como el cortisol y la aldosterona; la vitamina D3, el ácido 
retinoico y las hormonas tiroideas.
Receptores de señales y señalización 
intracelular
• Las señales extracelulares son reconocidas específicamente por un 
receptor en la célula diana, encargado de transmitir dicha señal al 
interior celular para desencadenar una respuesta. 
• La mayoría de las señales inducen una respuesta intracelular que 
implica la transcripción de determinados genes. 
• Los receptores situados en la membrana plasmática transmiten la 
señal de un modo diferente a los receptores localizados en el 
citoplasma.
los receptores intracelulares están localizados en el citoplasma 
y permanecen en un estado inactivo
Cuando llega la sustancia señalizadora, se produce una unión a 
su receptor y la activación del mismo
El receptor, unido a su ligando, se transloca al interior del 
núcleo y se une a regiones específicas del ADN para activar 
genes de respuesta celular. 
Señalización por medio de receptores 
intracelulares 
Señalización por medio de receptores de 
membrana
• Los receptores de membrana son proteínas anfipáticas que recogen 
señales extracelulares y las transmiten al interior celular.
• Tres grandes grupos de receptores de membrana: 
a) asociados a proteínas de canal. 
b) asociados a proteínas G. 
c) enzimáticos o catalíticos. 
Receptores asociados a proteínas de canal
• Las señales celulares pueden actuar sobre receptores de membrana 
que funcionan a la vez como proteínas de canal. 
• La unión del ligando abre el canal y permite el paso a favor de 
gradiente de un determinado ión. 
Receptores asociados a proteínas G: 
transducción de la señal
• Las proteínas G reciben este nombre porque se unen a nucleótidos de 
guanina, como el GTP o el GDP. 
• Son proteínas ancladas a la membrana plasmática por el lado 
intracelular y sirven de mediadores entre el receptor y una enzima de 
membrana o canal iónico, siendo estos propiamente los que van a 
transmitir la señal al interior de la célula. 
• Las proteínas G acoplan las señales externas a las internas. 
• En este tipo de señalización intervienen tres elementos: 
Receptor de membrana, 
que se une al ligando.
Proteína G, actúa como 
proteína acopladora
Otra proteína de 
membrana (canal iónico 
o enzima, recoge la señal 
transmitida por proteína 
G y la envía interior 
célula
Los receptores asociados a proteínas G son 
proteínas cuya estructura de aminoácidos 
atraviesa la membrana plasmática siete veces, 
por lo que son conocidos también como 
receptores tipo «siete pasos transmembrana» 
• Activación de la enzima adenilato ciclasa.
El complejo α-GTP de la proteína 
G puede activar a la enzima 
adenilato ciclasa, que se 
encuentra anclada en la 
membrana plasmática, 
sobresaliendo hacia el lado 
intracelular
Esta enzima utiliza el ATP como 
sustrato para generar AMPc. 
AMPc actúa como «segundo 
mensajero» de la señal, siendo 
responsable de la transmisión de 
la misma hacia el interior celular
La eliminación de la señal es 
importante para que no se 
produzcan alteraciones celulares 
debidas a una hiperexcitación
La enzima fosfodiesterasa del 
AMPc elimina el exceso de AMPc 
una vez que se ha producido la 
señalización, para que la célula 
retorne a su estado original 
inactivo
• El AMPc puede tener diversos efectos intracelulares:
• De respuesta rápida, mientras que otros tienen una respuesta más 
lenta.
• Los de respuesta rápida son aquellos que no implican transcripción 
de genes como consecuencia de la acción del AMPc.
• En muchas células el AMPc actúa mediante unión a la proteína quinasa A 
(PKA), produciendo de este modo su activación. 
• PKA es un tetrámero formadopor dos subunidades homodiméricas: la 
subunidad reguladora y la subunidad catalítica. 
• Cuando ambas subunidades están unidas, PKA permanece inactiva.
• La unión del AMPc a la subunidad reguladora de PKA produce la separación 
de ambos homodímeros, generando así una subunidad catalítica activa. 
• La subunidad activa de PKA puede tener un efecto celular de acción rápido, 
mediante fosforilación en el citoplasma de proteínas de respuesta 
inmediata. 
• Activación de la enzima fosfolipasa C-β 
• El complejo α-GTP de una proteína G también puede activar la enzima 
fosfolipasa C-β, la cual fragmenta el fosfolípido de membrana 
fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2), que está anclado en la cara 
interna de la membrana plasmática. 
• Se generan así dos moléculas: a) el inositol trifosfato (IP3), y b) el 
diacilglicerol (DAG) El IP3 queda libre en el citoplasma, mientras que 
el DAG permanece unido a la membrana. 
Tanto el IP3 como el DAG están involucrados en la transducción 
de señales y poseen funciones muy importantes en la 
regulación de la actividad de numerosos procesos celulares. 
Aparte de la fosfolipasa C-β (PLC-β), que es la que se activa por 
medio de las proteínas G, existe también la fosfolipasa C-γ (PLC-
γ), que se activa por medio de otros receptores, llamados 
receptores enzimáticos.
a) el inositol trifosfato (IP3), y b) el diacilglicerol (DAG)
• Actividad del inositol trifosfato (IP3) 
• El IP3 es una molécula hidrófila que queda libre en el citosol y se une 
a un receptor del tipo canal iónico situado en la membrana del 
retículo endoplasmático liso (REL) 
• En ausencia de IP3 en el citoplasma, el canal permanece cerrado, 
pero tras la unión del IP3 el canal se abre, permitiendo así la salida 
masiva del Ca+2 almacenado en el REL. 
• Actividad del diacilglicerol (DAG) El DAG tiene también un papel 
fundamental en la señalización intracelular. Puede seguir dos 
caminos: 
• Liberar ácido araquidónico para dar lugar a los eicosanoides 
• Activar a la familia de proteínas quinasas C (PKC), que son proteínas 
con capacidad de añadir grupos fosfato en los aminoácidos serina y 
treonina de proteínas
• Papel del Ca+2 en la señalización : El Ca+2 papel fundamental en la 
señalización intracelular al ser un segundo mensajero ampliamente 
utilizado por las células 
• Está involucrado en procesos: exocitosis, contracción muscular, 
neurotransmisión, el control del citoesqueleto, el metabolismo, el 
movimiento y la proliferación celular.
• El Ca+2 se puede unir a diferentes proteínas del citoplasma para 
activarlas, produciendo así una respuesta celular determinada. 
• Muchos de los efectos intracelulares del Ca+2 están modulados por la 
proteína calmodulina Cada molécula de calmodulina tiene capacidad 
para unirse a cuatro iones de calcio. 
• La unión de estos iones modifica la conformación estructural de la 
calmodulina, permitiendo así la activación posterior de distintas 
proteínas quinasas y fosfatasas. 
• Activación de la enzima guanilato ciclasa 
• Las proteínas G pueden activar también la enzima guanilato ciclasa, 
que genera GMPc a partir del GTP. 
• El GMPc interviene en procesos de señalización intracelular mediados 
por el NO, como la vasodilatación , o la señalización que tiene lugar 
durante la visión. 
Regulación de canales iónicos por proteínas G 
• Finalmente, otra opción es que la proteína G no interaccione con una 
enzima de membrana, sino que regule la apertura de un canal iónico. 
Por ejemplo, los nervios que causan bradicardia (ralentización del 
ritmo cardíaco) producen acetilcolina, que llega a las células de 
músculo cardíaco y se une a un receptor asociado a proteínas G. El 
complejo βγ de la proteína G interactúa entonces con un canal de K+ 
y lo abre, permitiendo el flujo hacia el interior de este ión. Esto tiene 
como consecuencia la activación de un proceso de señalización 
intracelular que finalmente causa la disminución del ritmo de 
contracción cardíaca
Receptores enzimáticos o catalíticos. Vías de transducción de la señal
• Otros receptores, actividad serina-treonina-quinasa; es decir, en vez 
de fosforilar residuos de tirosina, fosforilan residuos de serina o 
treonina.
• El TGF-β, que como se indicó previamente desempeña un papel 
inhibitorio en el crecimiento de numerosos tipos de células 
epiteliales, actúa a través de este tipo de receptores. Además, existen 
receptores enzimáticos con actividad fosfatasa y con actividad 
guanilato ciclasa. 
• Finalmente, hay un tipo de receptores que no posee directamente 
actividad enzimática, pero que se asocia a proteínas citosólicas con 
actividad tirosina quinasa, transmitiendo así la señal al núcleo. A 
estos receptores se les llama receptores asociados a proteínas TK. 
Transducción de la señal mediante la vía de 
Ras-MAPK
• Una de las vías de señalización intracelular más típicamente activadas por 
los receptores TK es la llamada vía activadora de Ras-MAPK. Ras es una 
proteína situada en la membrana plasmática, perteneciente a la familia de 
proteínas GTPasas pequeñas (es decir, con capacidad de hidrolizar el GTP), 
involucradas en la transmisión de señales intracelulares. 
• Esta familia de GTPasas incluye también a las proteínas Rho (que interviene 
en la transmisión de señales relacionadas con la remodelación del 
citoesqueleto) y Rab (que regula el tráfico intracelular de orgánulos). 
• Ras es producida en ribosomas libres del citosol y, para que sea 
enzimáticamente activa, tiene que sufrir una serie de cambios 
postraduccionales, 
Vías activadas por receptores no enzimáticos 
asociados a proteínas intracelulares quinasas
• Receptores de membrana que guardan una semejanza estructural con 
los receptores TK, pero que no poseen capacidad fosforilante, por lo 
que no se consideran receptores enzimáticos. 
• Se une al ligando, reclutan por el lado citoplasmático proteínas 
quinasas que se fosforilan a sí mismas y fosforilan al receptor, 
transmitiendo así la señal al interior celular. 
• Las citoquinas, interferones y algunas hormonas peptídicas (como la 
GH y la prolactina) actúan a través de estos receptores. 
• Otro tipo de receptores relacionados con vías de diferenciación, 
estrés y muerte celular 
• Las vías de Hedgehog y Wnt poseen un tipo de receptores y de 
señalización particulares e intervienen en el desarrollo embrionario y 
en el cáncer. 
• Otra vía relacionada con el desarrollo embrionario y el desarrollo 
tumoral es la vía de Notch: Señalización a través de contactos célula-
célula y célula-sustrato». 
Señalización a través de contactos célula-
célula y célula sustrato
• Aparte de los tipos de señalización vistos hasta ahora, existen 
mecanismos alternativos por los cuales las células pueden recibir o 
emitir señales, mediante interacción directa con moléculas situadas 
en la membrana plasmática de células vecinas o con moléculas del 
medio extracelular. 
• En las células del organismo que están ancladas en un tejido (p. ej., 
las epiteliales o las células del estroma del tejido conjuntivo), los 
contactos directos con el medio externo son de enorme importancia 
para la regulación de las funciones celulares.