Apuntes sobre diureticos

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MECANISMOS DE TRANSPORTE EN LOS TÚBULOS RENALES
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBÓNICA
Túbulo Contorneado Proximal 
En la porción inicial del túbulo contorneado proximal (TCP), SE REABSORBEN PREFERENCIALMENTE MEDIANTE SISTEMAS DE TRANSPORTE ESPECÍFICOS, el bicarbonato de sodio (NaHCO3), el NaCl, la glucosa, los aminoácidos y otros solutos orgánicos. El agua se reabsorbe pasivamente, para mantener constante la osmolalidad del fluido tubular proximal. Aproximadamente, se filtra el 85% del NaHCO3, 35-40% del NaCl, 60% del agua y virtualmente todos los solutos orgánicos.
De los distintos solutos reabsorbidos en el TCP, los más relevantes para la acción diurética son el NaHCO3 y el NaCl. De los agentes diuréticos actualmente disponibles, solamente uno (la acetazolamida) actúa predominantemente en el TCP y únicamente bloquea la reabsorción del NaHCO3. Sin embargo, la reabsorción del NaCl a nivel del TCP, es de gran interés teórico. En vista de la gran cantidad de NaCl reabsorbido en ese sitio, si existiera una droga que bloqueara específicamente su transporte a nivel proximal, pudiera ser un agente diurético particularmente poderoso.
La reabsorción del NaHCO3 por el TCP es iniciada por el intercambiador Na+-H+, localizado en la membrana apical (luminal) de la célula epitelial del TCP (diapositiva No 32 de la clase de diuréticos). Este sistema de transporte permite que el sodio entre en la célula, desde el lumen tubular, en un intercambio uno por uno, con un protón (H+) desde el interior de la célula. Al igual que en todas las porciones de la nefrona, la N+-K+ ATPasa de la membrana baso-lateral, bombea (saca) al Na+ reabsorbido fuera de las células, hacia el interior del intersticio, manteniendo la concentración intracelular de este catión baja. Los hidrogeniones (H+) secretados al interior del lumen se combinan con el bicarbonato (HCO-3) para formar ácido carbónico (H2CO3). El ácido carbónico, al igual que el bicarbonato, no es transportado directamente por las células tubulares proximales. Más bien, es deshidratado a CO2 más H2O, los cuales se mueven a través de las membranas. Esta reacción de deshidratación requiere de la catálisis enzimática, la cual es proporcionada por la anhidrasa carbónica (AC). El CO2 producido por la deshidratación del ácido carbónico entra a la célula proximal por difusión simple y es hidratado otra vez a ácido carbónico. Después de la disociación, el H+ está disponible de nuevo para el transporte por el mecanismo intercambiador Na+/H+ y el HCO-3 es transportado a través de la membrana baso-lateral hacia la sangre, por un transportador especifico (diapositiva No 32 de la clase de diuréticos), Así, la reabsorción del HCO-3 por el TCP depende en forma crítica de la actividad de la AC. Esta enzima es inhibida por un diurético importante: la ACETAZOLAMIDA.
En la porción final del TCP, ya que el HCO-3 y los solutos orgánicos han sido en gran parte removidos del fluido tubular, el fluido luminal residual contiene predominantemente NaCl. Bajo estas condiciones, el Na+ reabsorbido continua, pero el protón secretado por el intercambiador Na+/H+ ya no es titulado por el HCO-3. Esto causa que baje el pH luminal, activando al todavía pobremente definido intercambiador Cl-/base (diapositiva No 32 de la clase de diuréticos). El efecto neto de los intercambiadores paralelos Na+/H+ y Cl-/base es la reabsorción de NaCl. Hasta la fecha, no se conocen agentes diuréticos que actúen sobre este proceso. Así, la acción diurética en el TCP está en la actualidad, limitada a la inhibición de la reabsorción de bicarbonato de sodio por los inhibidores de la AC.
Debido a la alta permeabilidad del túbulo proximal, la osmolalidad del fluido luminal y la concentración de sodio permanecen relativamente constantes a lo largo de la longitud del TCP (Fig. 15-2). De este modo, en este segmento se reabsorbe el agua en proporción directa con la reabsorción de sal. 
MECANISMO DE ACCIÓN DE LA FUROSEMIDA 
Asa de Henle
La porción delgada del asa de Henle no participa en la reabsorción activa de sal, pero sí contribuye con la reabsorción de agua. El agua se extrae de la porción descendente delgada del asa de Henle mediante fuerzas osmóticas generadas en el intersticio medular hipertónico. Así como en el TCP, la porción delgada es un sitio adicional para la acción de los diuréticos osmóticos. La porción ascendente gruesa del asa de Henle reabsorbe activamente NaCl desde el lumen (aproximadamente el 35% del sodio filtrado), pero a diferencia del TCP y la porción delgada, es extremadamente impermeable al agua. Por tal razón, la reabsorción en esa porción del asa de Henle diluye al fluido tubular, por lo que se le ha denominado “segmento diluyente”.
El sistema de transporte de NaCl en la membrana luminal de la porción ascendente del asa de Henle es el co-transportador Na+/K+/2Cl- (diapositiva No 12 de la clase de diuréticos). Este transportador es selectivamente bloqueado por los agentes “diuréticos de asa”. Aunque este sistema transportador por sí mismo es eléctricamente neutro (se co-transportan 2 aniones y dos cationes), la acción del transportador lleva a la acumulación en exceso del K+ dentro de la célula, ya que la bomba N+-K+ ATPasa está también sacando sodio del interior de la célula (desde el lado baso-lateral). Esto trae como resultado una retro difusión de K+ en el lumen tubular, la cual conduce al desarrollo de un potencial eléctrico positivo en el lumen. Este potencial eléctrico proporciona la fuerza impulsora para la reabsorción de los cationes divalentes –Mg2+ y Ca2+– por la vía paracelular (entre células). Así, la INHIBICIÓN del transporte de sal en la porción ascendente gruesa del asa de Henle por los diuréticos de asa, causa un aumento en la excreción urinaria de estos cationes divalentes, además del NaCl.
MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS TIAZIDAS
Túbulo Contorneado Distal
	Se reabsorbe menos NaCl en el TCD (solo del 5-10% del NaCl filtrado) que en la porción ascendente gruesa del asa de Henle. Al igual que esta porción, el TCD es relativamente impermeable al agua y por esa razón, la reabsorción de NaCl diluyendo más al fluido tubular. EL MECANISMO DE TRANSPORTE DE NaCl EN EL TCD ES EL DE UN COTRANSPORTE ELÉCTRICAMENTE NEUTRO DE Na+ Y Cl- (diapositiva No 21 de la clase de diuréticos), EL CUAL ES FARMACOLÓGICAMENTE DIFERENTE DEL COTRANSPORTE Na+/K+/2Cl- EN EL ASA ASCENDENTE GRUESA. El cotransportador del NaCl es bloqueado por diuréticos de la clase tiazida. Debido a que el K+ no es reciclado a través de la membrana apical del TCD, como ocurre en el asa de Henle, no hay un potencial positivo en el lumen en este segmento y el Ca2+ y el Mg2+ no son expulsados del lumen tubular por las fuerzas eléctricas.
	Sin embargo, el Ca2+ es reabsorbido activamente por la célula epitelial del TCD, utilizando un canal apical de Ca2+ y un intercambiador Na+/Ca2+ (diapositiva No 21). Este proceso es regulado por la hormona paratiroidea (PTH).
Túbulo Colector
	El túbulo colector (TC) es responsable de solamente 2-5% de la reabsorción del NaCl por el riñón. A pesar de esta distribución aparentemente pequeña, el TC juega un papel primordial en la fisiología renal y en la acción diurética. Como el sitio final de la reabsorción de NaCl, el TC es responsable de determinar la concentración final de Na+ en la orina. Además, el TC y la parte final del TCD, constituyen el sitio en el cual, los MINERAL CORTICOIDES ejercen una influencia significativa, y este segmento por esa razón, juega un papel importante en la regulación de volumen. Finalmente, el TC es la zona principal de secreción de K+ por el riñón y, de este modo, es la zona en la cual, virtualmente todos los cambios inducidos por los diuréticos en el metabolismo del K+ ocurren.
	El mecanismo de reabsorción de NaCl en el TC es distinto de los mecanismos descritos para los otros segmentos tubulares. En las células principales ocurre mayormente el transporte de Na+, K+ y H2O (Fig. 15-6) y en las células intercaladas se secretan primariamente protones. Adiferencia de las células epiteliales de los segmentos anteriores de la nefrona, la membrana apical de las células principales del túbulo colector no contiene sistemas de co-transporte para el Na+ y otros iones. Más bien, estas membranas presentan canales iónicos separados para el Na+ y el K+. Dado que estos canales excluyen los aniones, el transporte de Na+ o K+ conduce a un movimiento neto de carga a través de la membrana. Debido a que la fuerza motriz para la entrada de Na+ en la célula principal supera ampliamente la de la salida de K+, predomina la reabsorción de Na+ y se desarrolla un potencial eléctrico negativo significativo (10-50 mV) en el lumen. El Na+ que entra en la célula principal por este mecanismo es entonces transportado hacia la sangre vía la N+-K+ ATPasa baso-lateral, como en los otros segmentos de la nefrona (Fig. 15-6). El potencial eléctrico negativo del lumen impulsa el transporte de Cl- de vuelta a la sangre a través de la vía paracelular y también impulsa el K+ fuera de la célula a través del canal de K+ de la membrana apical. Por lo tanto, existe una importante relación entre la entrega de Na+ al túbulo colector y la consiguiente secreción de K+. Los diuréticos que actúan antes del túbulo colector aumentarán el aporte de Na+ a este lugar y potenciarán la secreción de K+. Además, si el Na+ se suministra con un anión como el bicarbonato, que no puede reabsorberse tan fácilmente como el Cl-, el potencial negativo del lumen se incrementa y la secreción de K+ aumentará aún más. Este mecanismo, combinado con el aumento de la secreción de aldosterona debido a la depleción de volumen, es la base de la mayoría de la pérdida de K+ inducida por diuréticos.
	La reabsorción de Na+ y su secreción acoplada de K+ están reguladas por la aldosterona. Esta hormona esteroidea, a través de sus acciones sobre la transcripción de genes, aumenta la actividad tanto de los canales de la membrana apical como de la ATPasa baso-lateral. Esto conduce a un aumento del potencial eléctrico transepitelial y a un incremento espectacular tanto de la reabsorción de Na+ como de la secreción de K+.
En ausencia de la hormona antidiurética (ADH), el túbulo colector (y el conducto) es impermeable al agua y se produce una orina diluida. Sin embargo, éste es el único lugar de la nefrona en el que se puede regular la permeabilidad al agua de la membrana. La ADH hace que las vesículas intracelulares que contienen canales de agua preformados se fusionen con las membranas apicales de las células principales y, por lo tanto, aumenta la permeabilidad de la membrana al agua (Fig. 15-6). La secreción de ADH está regulada por la osmolalidad sérica y por el estado de volumen. Por ello, los antagonistas prácticos de la ADH serían teóricamente fármacos muy útiles para inducir la diuresis hídrica. Tales agentes aún no están disponibles para su aplicación clínica.
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