IMPLICACION DE SISTEMA INNABINOIDE

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Implicación del sistema endocannabinoide en las enfermedades
neurodegenerativas
Article · July 2016
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Enrique García
Charles River Laboratories International, Inc
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Implicación del sistema endocannabinoide en las enfermedades 
neurodegenerativas 
 
Enrique García Álvarez 
Departamento de Morfología y Biología Celular 
Julio/2016 
1 
 
Índice 
 
RESUMEN .............................................................................................................................................. 2 
ABSTRACT .............................................................................................................................................. 2 
1. INTRODUCCIÓN ................................................................................................................................. 3 
2. MATERIAL Y MÉTODOS: CRITERIOS DE BÚSQUEDA ............................................................................ 4 
3. DESARROLLO ...................................................................................................................................... 5 
3.1. ANTECEDENTES EN EL USO TERAPÉUTICO DE LOS CANNABINOIDES ............................................... 5 
3.2. SISTEMA CANNABINOIDE ENDÓGENO ............................................................................................ 7 
3.2.1. RECEPTORES CANNABINOIDES ................................................................................................................ 7 
3.2.2. LIGANDOS ENDOCANNABINOIDES ........................................................................................................... 9 
Localización y afinidad de los endocannabinoides .............................................................................. 9 
Síntesis y degradación de los endocannabinoides ............................................................................. 10 
3.3. APLICACIONES TERAPÉUTICAS EN LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS ......................... 12 
3.3.1. LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE.................................................................................................................... 15 
3.3.2. LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER ........................................................................................................... 17 
3.3.3. LA ENFERMEDAD DE PARKINSON .......................................................................................................... 18 
3.3.4. LA COREA DE HUNTINGTON ................................................................................................................ 20 
4. CONCLUSIONES ................................................................................................................................ 22 
BIBLIOGRAFÍA ...................................................................................................................................... 23 
 
2 
 
Resumen 
Las enfermedades neurodegenerativas son un problema en auge que afecta a la población 
mundial debido en gran medida al aumento de la esperanza de vida, secundado por los avances 
en la medicina y los estilos de vida cada vez más sedentarios que se llevan a cabo en las 
sociedades modernas. Desafortunadamente no existe cura para ellas ni tratamientos eficaces. 
Recientemente se ha producido el descubrimiento de un sistema de comunicación intercelular, 
denominado sistema cannabinoide endógeno, implicado en diversos mecanismos fisiológicos 
tales como la inflamación, la modulación del dolor o la liberación de neurotransmisores. Debido 
a su íntima relación con el sistema nervioso y sistema inmune, se promete como una 
herramienta útil en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas. Es por ello que 
este trabajo centrará su atención en el papel que el sistema endocannabinoide puede ejercer 
sobre las patologías neurodegenerativas más frecuentes que se presentan hoy en día. 
 
Abstract 
Neurodegenerative diseases have become a major problem that affects the world population, 
caused by the increase in life expectancy, and supported by medicine advances and the 
sedentary lifestyles characteristics of modern societies. Unfortunately, there is no cure and, 
more importantly, there is no effective treatments to alleviate the symptoms. Recently, a new 
intercellular communication system, the endocannabinoid system, implicated in various 
physiological mechanisms such as inflammation, pain modulation or neurotransmitter release, 
has been discovered. Due to its probed relationship with the nervous and the immune system, 
it may be a promising and useful tool in the treatment of neurodegenerative diseases. This 
review will be focused on the role of the endocannabinoid system in the most frequent 
neurodegenerative diseases. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
3 
 
1. Introducción 
 
El sistema cannabinoide endógeno o sistema endocannabinoide es un sistema de 
comunicación intercelular presente en casi todos los organismos del reino animal. Esta 
comunicación se basa en una interacción ligando-receptor, donde las moléculas principales, 
denominadas endocannabinoides, se unen a receptores específicos localizados en distintas 
partes del organismo. Destaca su presencia en el sistema nervioso central donde se ha 
demostrado que media procesos fisiológicos tales como la liberación de neurotransmisores, la 
regulación de la percepción del dolor, así como procesos de neuroinflamación (Fraguas y cols., 
2014). Este trabajo se centrará en la implicación que el sistema endocannabinoide posee en el 
sistema nervioso, intentando dar respuesta a las principalespreguntas que se plantean hoy en 
día respecto a este tema. ¿Qué es el sistema endocannabinoide? ¿Cómo funciona? ¿Cuál es su 
relación con las principales enfermedades neurodegenerativas? ¿Cuáles son sus posibles 
aplicaciones en la medicina terapéutica? 
1.1. Justificación del trabajo 
Cada momento de la historia reciente se ha visto marcada de una manera u otra por 
distintas enfermedades. Hasta hace menos de un siglo, las enfermedades infecciosas causadas 
por bacterias y virus se cobraban millones de vidas al año, hasta el descubrimiento de la 
penicilina y las vacunas. Hoy en día, debido al aumento de la esperanza de vida, las 
enfermedades neurodegenerativas pasan a tener una elevada prevalencia, siendo una de las 
mayores causas de dependencia y mortalidad en la población adulta. 
Mi pasión por el cerebro como centro neurálgico de la vida, el cual lleva la batuta de 
todas nuestras acciones, tanto conscientes como inconscientes y el cual es capaz de convertir 
un caos de fisiología en algo armonioso íntimamente regulado e interconectado, es la razón que 
me ha llevado a interesarme por los desórdenes que en él se producen. Además, el 
descubrimiento del sistema cannabinoide endógeno ha supuesto una revolución silenciosa que 
abre la puerta para dar un paso más en el conocimiento de cómo funciona nuestro cerebro. 
1.2. Hipótesis 
La pregunta general a la que voy a intentar dar respuesta a lo largo de esta revisión es: 
- ¿Es el sistema endocannabinoide la herramienta clave para tratar de conocer la etiología de 
las enfermedades neurodegenerativas? Y, en tal caso, ¿podría servir para encontrar una cura a 
dichas enfermedades? 
4 
 
1.3. Objetivos 
Para ello abordare los siguientes puntos: 
- Conocer el sistema cannabinoide endógeno: que partes lo componen, cómo es su mecanismo 
de acción y que acciones fisiológicas desempeña. 
- Caracterizar las principales enfermedades neurodegenerativas e investigar sus causas. 
- Tratar de analizar el papel del sistema cannabinoide endógeno dentro del sistema nervioso y 
buscar una relación con las enfermedades neurodegenerativas para su posible aplicación en la 
medicina terapéutica. 
 
2. Material y métodos: Criterios de búsqueda 
 
En una primera toma de contacto con el tema, comencé buscando las palabras clave del 
trabajo en el buscador de Google. Estás palabras fueron “sistema endocannabinoide”, 
“enfermedades neurodegenerativas”, “endocannabinoides”, “Parkinson”, “Alzheimer”, etc, con 
el fin de familiarizarme con el tema, puesto que estas patologías más o menos las conocía pero 
el término de “sistema endocannabinoide” era nuevo para mí. Esta primera búsqueda sirvió para 
conocer grosso modo el significado de los términos “endocannabinoides” y “sistema 
endocannabinoide”. 
Una vez llegado a este punto y para comenzar a profundizar en el tema, mi tutora Eva 
Martínez-Pinilla, experta en este campo, me ofreció unos PDFs con las revisiones más actuales 
que se habían realizado. Gracias a ello comencé a investigar sobre el tema en cuestión y a 
conocer los autores más importantes en los que tenía que fijarme. Así, mis búsquedas 
comenzaron en el que es, desde mi punto de vista, el buscador más importante en el campo de 
la investigación: Pubmed. En un principio traté de buscar revisiones en español, puesto que sería 
más fácil su lectura, pero fue casi imposible puesto que la mayoría de las publicaciones se 
encuentran en inglés. 
A partir de este punto comencé a buscar los autores más importantes y sus trabajos, 
aunque conseguirlos en algunos casos fuese una ardua tarea. Los medios que utilicé para ello 
fueron Pubmed, Google Scholar, ScienceDirect y Researchgate. También he encontrado una gran 
cantidad de artículos en revistas científicas entre las que cabe destacar: The Journal of 
5 
 
Pharmacology and Expermiental Therapeutics, Journal of the American Chemical Society, 
Molecular Pharmacology. En el mejor de los casos además se podía encontrar algún artículo 
gratis en las prestigiosas revistas Science y Nature. Además, me he apoyado en dos libros acerca 
de los cannabinoides y su relación con las enfermedades neurodegenerativas: Guía básica sobre 
cannabinoides de la Sociedad Española de Investigación sobre Cannabinoides (SEIC) y 
Cannabinoids in Neurologic and Mental Disease. 
Con todo ello he conseguido obtener bibliografía suficiente para la realización de este 
trabajo de revisión acerca del sistema endocannabinoide y su implicación en las enfermedades 
neurodegenerativas. 
 
3. Desarrollo 
3.1. Antecedentes en el uso terapéutico de los 
cannabinoides 
 
El término “cannabinoide” se refiere a un conjunto de compuestos orgánicos de 
naturaleza lipídica derivados de ácidos grasos los cuales son sintetizados por la planta Cannabis 
sativa. Esta planta ha suscitado el interés del ser humano desde tiempos ancestrales, siendo 
utilizada con una amplia variedad de fines entre los que destacan su utilidad en la industria textil 
o su uso como alimento para el ganado, si bien su mayor reconocimiento es debido a sus 
propiedades medicinales. La primera referencia sobre el extracto de esta planta, el cannabis, se 
remonta al año 2737 a.C. (Ben Amar, 2006) en el continente asiático, donde el emperador chino 
Shen Nung, descubridor del té y la efedrina, constató los efectos terapéuticos que poseían los 
extractos de las flores de esta planta en el tratamiento de la malaria, el beri-beri o el 
estreñimiento. Además de estas propiedades, también se describían otras que tenían que ver 
con sus efectos psicotrópicos y que eran relatadas, en aquella época, como “visiones diabólicas”. 
Existen varios tratados de la medicina tradicional árabe donde se describen sus propiedades 
antiepilépticas, diuréticas, antieméticas, antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas, entre 
otras (Lozano, 1997). Sin embargo, no fue hasta el siglo XIX cuando el cannabis comenzó a 
emplearse en la medicina occidental, en Estados Unidos e Inglaterra, como tratamiento contra 
las infecciones tanto bacterianas, principalmente el cólera y el tétanos, como víricas, véase la 
6 
 
rabia. También se empleaba para disminuir las convulsiones infantiles y los dolores causados 
por el reumatismo (Kalant, 2001). 
A pesar de las numerosas aplicaciones observadas, a partir de la primera mitad del siglo 
XX el cannabis fue desterrado del arsenal terapéutico, debido en gran parte a la variabilidad en 
la potencia de los extractos, a sus efectos secundarios psicoactivos y al interés de las grandes 
empresas farmacéuticas que veían con temeridad el auge de una planta medicinal con 
numerosas aplicaciones no patentables. De hecho, y debido precisamente a sus efectos 
secundarios, en los años treinta fue considerada una droga de abuso y prohibido su uso en casi 
todo el mundo; se crearon leyes específicas concernientes al cultivo, posesión, venta y consumo 
de cannabis, lo que llevó una mayor dificultad en el avance de la investigación en este campo. 
Sin embargo, la regulación del uso del cannabis suscitó un enorme interés en el estudio de 
los componentes activos de la planta. Desde principios del siglo pasado los esfuerzos en este 
campo se centraron en dilucidar la estructura química de estos compuestos, a los que se les paso 
a denominar fitocannabinoides. El primer fitocannabinoide descubierto en un laboratorio fue el 
Cannabinol (CBN), el cual carecía de efectos psicoactivos (Feigen y Walter, 1942). Continuando 
en la búsqueda de ese componente que interactuaba con la psique, se aisló el segundo 
compuesto perteneciente a esta clase de moléculas, el Cannabidiol (CBD), el cual tampoco 
poseía dichos efectos (Adams y cols., 1940). Unos años más tarde se aisló el 
tetrahidrocannabinol (THC), el principal componente psicoactivo del cannabis (Mechoulam y 
Shvo, 1963)(Gaoni y Mechoulam, 1964) (Fig. 3, pág. 7). En la actualidad se han descrito más de 
100 fitocannabinoidesentre los que cabe destacar, además de los anteriormente citados, el 
Cannabigerol (CBG) o el Cannabicromeno (CBC) (Fraguas y cols., 2014). 
Tras el aislamiento y caracterización de los fitocannabinoides, la industria farmacéutica 
comenzó a diseñar y desarrollar compuestos análogos más potentes pero que carecían de 
efectos psicoactivos, los cannabinoides sintéticos (Fig. 3, pág. 7) (Devane y cols., 1988; Croxford 
y Yamamura, 2005). Pero sin duda, el hecho que marcó un antes y un después en el uso 
terapéutico de los cannabinoides fue el descubrimiento del sistema cannabinoide endógeno o 
sistema endocannabinoide (Howlett y Johnson, 1988; Lee, 2012). 
 
 
7 
 
3.2. Sistema cannabinoide endógeno 
 
En un principio se pensó que los cannabinoides, debido su alta liposolubilidad, ejercerían 
su función a través de modificaciones en la estructura de la membrana plasmática celular. Sin 
embargo, el descubrimiento de receptores específicos para estas moléculas hizo cambiar las 
perspectivas en este campo puesto que se había descubierto un sistema de comunicación 
endógeno (Mechoulam y cols., 1998). Si existían receptores endógenos para los cannabinoides 
deberían existir moléculas sintetizadas por nuestro organismo que desencadenasen funciones 
celulares específicas al unirse a estos receptores, y efectivamente las había. Este sistema 
endógeno se denominó entonces “sistema endocannabinoide” o “sistema cannabinoide 
endógeno” y se compone, además de por los receptores específicos para cannabinoides y sus 
correspondientes ligandos endógenos, por los enzimas implicados en la síntesis y degradación 
de estos componentes (Felder y cols., 1995; Hosking y Zajicek, 2008). 
 
3.2.1. Receptores cannabinoides 
 
Los primeros receptores cannabinoides caracterizados y clonados, y cuyo conocimiento 
dio paso al estudio de este sistema de comunicación como un sistema endógeno, fueron los 
receptores para cannabinoides tipo 1 (CB1) (Devane y cols., 1988; Matsuda y cols., 1990) y tipo 
2 (CB2) (Munro y cols., 1993). Son unos receptores transmembrana formados por siete hélices 
alfa que pertenecen a la superfamilia de receptores de membrana acoplados a proteínas G 
(GPCRs) (Fig. 1). Si bien su estructura es común, poseen diferencias tanto en la composición de 
sus cadenas de aminoácidos como en su distribución tisular y mecanismos de transducción de 
señales. 
 
El receptor CB1 se localiza principalmente en el sistema nervioso central (SNC), a nivel 
de ganglios basales, corteza e hipocampo, aunque también se ha descrito su presencia en 
Figura 1. Principales receptores cannabinoides 
8 
 
pulmón, sistema vascular u órganos reproductores, entre otros (Howlett y Johnson, 1988; García 
y cols., 2007) (Fig. 2). Por su parte el receptor CB2 se encuentra de manera abundante asociado 
al sistema inmune (Linfocitos B, linfocitos T y monocitos), así como en las amígdalas y el bazo. 
Recientes estudios han demostrado que también se expresa en algunas zonas del SNC, 
principalmente en células gliales (Pertwee, 1997; Carlisle y cols., 2002; Scotter y cols., 2010) (Fig. 
2). 
En los últimos años, se ha postulado la existencia de otros receptores cannabinoides, como los 
receptores huérfanos GPR55, GPR18 o GPR119, o el receptor vanilloide de potencial transitorio 
1 (RVPT1), si bien éstos son menos conocidos y están menos estudiados (Mestre y cols., 2006; 
Fraguas y cols., 2014). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Los ligandos cannabinoides se unen a los receptores en un modelo de llave-cerradura, 
en el cual los endocannabinoides se anclan a la perfección. Los fitocannabinoides y 
cannabinoides sintéticos actúan como una falsa llave, desencadenando unos efectos celulares 
similares pero distintos a los cannabinoides endógenos. Los agonistas cannabinoides, tanto 
endógenos como exógenos, derivados del cannabis o sintéticos, activan diferentes tipos de 
receptores cannabinoides. Los antagonistas, por el contrario, los bloquean (Pertwee, 1997; 
Svízenská y cols., 2008). 
 
Figura 2. Representación esquemática de la distribución de los principales 
receptores cannabinoides CB1 y CB2 en el cuerpo humano. (Fuente: Fundación 
Canna). 
9 
 
3.2.2. Ligandos endocannabinoides 
 
Los endocannabinoides son ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga derivados de 
fosfolípidos de membrana, esencialmente del ácido araquidónico, los cuales son sintetizados a 
demanda por el organismo. Entre los más conocidos y que fueron descubiertos en un primer 
momento cabe destacar la Anandamida (AEA) (Devane, 1992), que es la etanolamida del ácido 
araquidónico, y el 2-araquidonil glicerol (2-AG) (Mechoulam y cols., 1995) (Fig. 3). Otros 
descubiertos más recientemente son el 2-araquidonil glicerol éter, la N-araquidonil dopamina 
(NADA) o la O-araquidonil etanolamida (Virodhamina). 
 
 
 
 
 
 
 
 
Localización y afinidad de los endocannabinoides 
 
Los principales cannabinoides descritos y estudiados son, como ya se ha comentado en 
el apartado anterior, la AEA y el 2-AG, siendo además los únicos objeto de análisis en las 
enfermedades neurodegenerativas, lo que pone de manifiesto su posible implicación en los 
mecanismos patológicos que subyacen a estas enfermedades. Su distribución es de suma 
importancia, pues nos ayuda a comprender los mecanismos fisiológicos que regulan y cuáles son 
sus zonas de actuación. 
La AEA ha sido identificada a nivel de SNC así como en tejidos periféricos de rata y 
humanos (Felder y cols., 1996). En el cerebro, los mayores niveles se encuentran en el 
Figura 3. Estructura química de distintos cannabinoides. Fitocannabinoide más abundante: Δ9-
THC; endocannabinoides más importantes: Anandamida y 2-araquidonil glicerol; ejemplo de 
cannabinoide sintético: CP55940. (Fuente: Guía básica sobre cannabinoides del SEIC). 
10 
 
hipocampo, tálamo, núcleo estriado y tronco cerebral, donde existe una alta concentración de 
receptores CB1, si bien se ha descrito su presencia en la corteza cerebral y cerebelo, aunque en 
una concentración mucho menor (Bisogno y cols., 1999). Destaca también su presencia en bazo, 
donde se encuentran unos altos niveles del receptor CB2. Además, se han encontrado cantidades 
muy pequeñas pero detectables en corazón humano, apareciendo trazas en suero, plasma y 
líquido cefalorraquídeo. Sus efectos fisiológicos responden a la activación de los distintos 
receptores sobre los que actúa como agonista: CB1, CB2 y TPRV1 (Devane y cols., 1992; Felder y 
cols., 1995; Lake y cols., 1997) 
Por su parte, se ha descrito la presencia de 2-AG tanto en SNC como en tejidos 
periféricos. Su descubrimiento en intestino de perro y más tarde en bazo y páncreas, hizo pensar 
que se trataba de un ligando periférico (Mechoulam y cols., 1995). Un tiempo después se 
comprobó que también era sintetizado en el cerebro, en cantidades incluso superiores a la AEA 
(Sugiura y cols., 1995). Dentro del cerebro, los mayores niveles se dan en hipocampo, núcleo 
estriado y tronco cerebral, además de en la médula espinal. El 2-AG es agonista tanto de los 
receptores CB1 como de los CB2, destacando su mayor afinidad por este último por delante de 
la AEA (Bisogno y cols., 1999). Esto demostró que el 2-AG puede ser un ligando potencial del 
receptor CB2; posee una vida media más larga que la AEA, por lo que su acción se prolongaría 
más en el tiempo (Sugiura y Waku, 2000; Gonsiorek y cols., 2000). 
 
Síntesis y degradación de los endocannabinoides 
 
Los endocannabinoides como moléculas que participan en la comunicación celular 
(neurotransmisores, sistema nervioso) se sintetizan en respuesta a un determinado estímulo y, 
tras activar su correspondiente receptor, son inactivados y degradados en el interior celular. Las 
rutas que vamos a detallar a continuación son las de los dos endocannabinoides más estudiados: 
la AEA y el 2-AG. 
La AEA es sintetizada y liberada por un mecanismo calcio-dependiente.La síntesis se 
produce a partir de un precursor fosfolipídico presente en la membrana celular, la fostatidil-
tanolamina (PEA) que por acción del enzima N-acetiltransferasa (NAT) da lugar a la N-
araquidonil-fosfatidiletanolamina (NAPE) que a su vez se hidroliza, en un proceso mediado por 
la fosfolipasa D (PLD), dando lugar a la AEA (Fig. 4) (Di Marzo y cols., 1996; Mestre y cols., 2006). 
 
11 
 
 
Por su parte, el fosfaditil inositol (PI) por acción del enzima fosfolipasa C (PLC) da lugar 
al diacilglicerol (DAG) que a su vez, y mediante una hidrolisis catalizada por la diacilglicerol lipasa 
(DAGL), da lugar al 2-AG (Figura 5)(Pacher, 2006). 
 
 
Además de estas rutas, existen otras vías de síntesis alternativas. A partir del ácido 
araquidónico y una etanolamina se puede formar AEA, por acción del enzima FAAH (enzyme 
fatty acid amide hydrolase), siempre y cuando ambos sustratos se encuentren en altas 
concentraciones. El 2-AG se puede sintetizar también a partir de PI pero por acción de enzimas 
distintos, la fosfolipasa A (PLA) y la lisofosfolipasa C (Liso-PLC). 
En cuanto a su degradación, ésta se puede llevar a cabo por diferentes procesos. La AEA 
presenta una vida media muy corta y su metabolización puede producirse por tres mecanismos 
principalmente (Danert, 2004): 
1) Hidrólisis producida por la FAAH que separa a la AEA en ácido araquidónico y 
etanolamida (Cravatt y cols., 1996). 
2) Oxidación hepática por medio del citocromo P450 (CYP450), dando lugar a unos 
veinte metabolitos activos (Snider y cols., 2007). 
Figura 4. Esquema de la síntesis de anandamida (AEA) (Modificado de Fraguas y cols., 2014). 
Figura 5. Esquema de la síntesis de 2-araquidonil glicerol (2-AG) (Modificado de Fraguas y cols., 2014). 
12 
 
3) Oxidación mediada por la ciclooxigenasa 2 (COX-2), en la que la AEA da lugar a las 
prostaglandinas E2-etanolamida y D2-etanolamida (Kozak y cols., 2002; Ross y cols., 
2002). 
Además, se ha descrito el efecto de la lipooxigenasa (LOX) sobre la AEA para producir 
5/11/12/15-H(P)-AEA (Danert, 2004). 
En cuanto a la degradación del 2-AG, aunque se ha estudiado menos, se sabe que una 
vez ejercida su función es metabolizada por medio del enzima monoacilglicerol lipasa (MAGL), 
dando lugar a ácido araquidónico y una molécula de glicerol (Dinh y cols., 2004; Pacher, 2006). 
Además, estudios in vivo ha demostrado la capacidad de la FAAH para degradar este compuesto, 
aunque con una menor afinidad que por la AEA (Lambert y Fowler, 2005). También se han 
estudiado las vías por las que COX-2 puede metabolizar el 2-AG para dar lugar a diferentes 
prostaglandinas (E2, F2α, D2) y tromboxanos (Kozak y cols., 2002). Como se puede deducir, 
tanto la AEA como el 2-AG pueden seguir rutas de degradación relativamente similares. 
 
3.3. Aplicaciones terapéuticas en las enfermedades 
neurodegenerativas 
 
Las aplicaciones terapéuticas de los cannabinoides están bien descritas desde tiempos 
inmemoriales, cuando la antigua cultura china ponía de manifiesto los beneficios de la planta 
del Cannabis en diversas dolencias (hace más de 5000 años) y siglos más tarde los árabes 
promovieran su uso en numerosos tratados de medicina. Aun cuando en aquel tiempo no tenían 
la más remota idea de cómo ejercían su efecto, los hechos demostraban mejorías significativas 
en el tratamiento de numerosas patologías. Gracias a los constantes avances que se producen 
en la medicina contemporánea cada vez comienzan a conocerse mejor los mecanismos por los 
cuales estas sustancias ejercen su función. 
Desde los comienzos de la investigación en este campo, los efectos psicotrópicos que 
producen los cannabinoides han hecho suponer su implicación en el SNC, lo cual ha sido 
confirmado por el descubrimiento de los componentes del sistema endocannabinoide en el 
cerebro de la rata y posteriormente en el de los humanos. 
El sistema cannabinoide endógeno posee un amplio espectro de acción sobre los 
circuitos neuronales y participa en una gran cantidad de procesos fisiológicos. Hasta el 
13 
 
momento, son los únicos compuestos conocidos capaces de actuar como mensajeros 
retrógrados en las sinapsis neuronales, es decir, se sintetizan por un mecanismo dependiente 
de calcio en los terminales postsinápticos, siendo capaces de difundir al terminal presináptico 
inhibiendo la liberación de neurotransmisores. Esta propiedad refuerza la idea de que los 
endocannabinoides poseen una alta capacidad de interacción con distintos sistemas de 
neurotransmisión, tanto excitatorios como inhibitorios (Mestre y cols., 2006). Por lo tanto, la 
utilización de agonistas y antagonistas de este sistema podría regular la sintomatología de 
muchas afecciones nerviosas. Además, con el paso de los años se ha venido demostrando la 
capacidad que posee el sistema endocannabinoide para mediar en distintos procesos 
relacionados con la respuesta inmune como, por ejemplo, en los procesos neuroinflamatorios 
muy habituales en la mayoría de las enfermedades neurodegenerativas. Estudios recientes 
también han postulado que los endocannabinoides podrían actuar como agentes antioxidantes 
en situaciones de elevado estrés oxidativo (McCarron y cols., 2003). 
Las enfermedades neurodegenerativas son un grupo heterogéneo de condiciones 
patológicas en las que se produce una degeneración progresiva del sistema nervioso, tanto SNC 
como SNP, la cual lleva asociada una disminución de determinadas poblaciones neuronales. 
Dependiendo de la localización en la que se produzca la pérdida neuronal, los síntomas serán 
diferentes para cada una de las patologías, siendo los más frecuentes las alteraciones en los 
procesos de memoria y aprendizaje, así como las afecciones motoras y desordenes 
conductuales. Cada una de ellas posee una etiología diferente y actualmente no hay cura 
descrita ni medicamentos eficaces para tratar sus síntomas. Las enfermedades 
neurodegenerativas presentan una incidencia relativamente alta (se estima que en España entre 
un 13-16% de la población padece algún tipo de enfermedad neurológica) y con una tendencia 
al alza, lo cual supone una parte importante del gasto en sanidad a nivel de la Unión Europea 
(Gustavsson y cols., 2011). Recientes estudios publicados en la revista PLOS ONE afirman que 
hasta un 8% del PIB español se dedica a tratar aquellas afecciones relacionadas con el sistema 
nervioso (Parés-Badell y cols., 2014). Estos datos se perfilan tanto para los gastos directos 
(medicamentos, hospitalizaciones, atención primaria y especializada) como indirectos, el coste 
de los cuidadores y las bajas laborales temporales o permanentes, entre otros (Fig.6, pág. 14). 
14 
 
 
 
Según datos del Instituto Nacional de Estadística, la tasa de mortalidad por enfermedades del 
sistema nervioso se colocó como la cuarta causa de defunción en España en 2014 (Fig. 7). Si bien 
uno de los mayores problemas no es tanto la mortalidad, sino más bien la morbilidad y el 
desarrollo de estas enfermedades en el tiempo, con unos tratamientos largos, costosos y en la 
mayoría de los casos poco efectivos. 
 
 
Así pues, el desarrollo de nuevas terapias que frenen o al menos alivien de una manera 
eficaz los síntomas de las enfermedades neurodegenerativas centra muchos de los esfuerzos de 
Figura 7. Datos de defunción según la causa de muerte (Fuente: Instituto 
Nacional de Estadística). 
Figura 6. Coste anual por paciente en base a los tipos de afección y costes (Modificado de: Parés-
Badell y cols., 2014). 
15 
 
distintos grupos de investigación a lo largo del mundo. En este contexto el sistema 
endocannabinoide podría asentar las bases de una nueva generación de dianas terapéuticas. 
En base a la relación del sistema endocannabinoide con el sistema nervioso y el sistema 
inmune, las patologías que se tratará de abordar en este trabajo son aquellas que cursan con 
desajustes del SNC y en los que suelen subyacerfallos de carácter inmunológico, además de 
estar entre las enfermedades neurodegenerativas con mayor prevalencia en la sociedad como 
son la Esclerosis Múltiple, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y la Corea 
de Huntington. 
 
3.3.1. La Esclerosis Múltiple 
 
La Esclerosis Múltiple (EM) es una enfermedad autoinmune y crónica que afecta al SNC 
(cerebro y médula espinal), la cual cursa con una destrucción progresiva de la mielina. La mielina 
es un compuesto formado por proteínas y lípidos que protege los axones de las neuronas siendo 
necesaria para la correcta transmisión del impulso nervioso; cuando se produce daño en esta 
cubierta protectora las señales eléctricas disminuyen o se interrumpen (Goldenberg, 2012). 
La degeneración axonal en esta patología es debida a procesos de inflamación 
continuados, como respuesta a un proceso de autoinmunidad, en el que las células de defensa 
del organismo atacan a las vainas de mielina. Su etiología es desconocida, si bien se presupone 
que puede ser consecuencia de algún tipo de virus, de defectos congénitos o una combinación 
de ambos (Dendrou y cols., 2015). Los agentes externos, como los factores ambientales o los 
hábitos de vida, pueden jugar un cierto papel en el desarrollo de esta enfermedad, la cual se ha 
convertido en la primera causa de enfermedad neurológica en jóvenes adultos, siendo 
diagnosticada mayoritariamente entre los 20 y los 40 años de edad (Alcalde-Cabero y cols., 
2013). 
La sintomatología de la EM está relacionada con la zona en la que se producen los daños 
y abarca un amplio espectro de efectos, tanto a nivel muscular (espasticidad, temblores), como 
a nivel neurológico (dolor crónico, pérdida del equilibrio) y ocular (visión doble, pérdida de 
visión). 
 
 
16 
 
Los cannabinoides en la EM 
Modelos experimentales como el de la encefalitis alérgica experimental crónica, 
aprobado como un modelo animal de la EM, arrojaron datos acerca de los efectos positivos de 
los cannabinoides en el tratamiento de la sintomatología asociada a la espasticidad muscular a 
través de la activación de los receptores CB1 y CB2 (Baker y cols., 2000). 
Quizás aún más interesante es el hecho de que, debido al componente inmunológico de 
la enfermedad y a las propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras que poseen los 
cannabinoides podrían desarrollarse terapias enfocadas a reducir los problemas asociados con 
la neuroinflamación autorreactiva típica que aparece en la EM (Mestre y cols., 2006). El 
mecanismo por el cual ejerce esta función parece estar relacionado con el efecto inhibitorio 
inducido por los agonistas cannabinoides sobre la producción de citocinas. En este contexto se 
han realizado dos investigaciones interesantes. Una de ellas pone de manifiesto que los 
cannabinoides actúan como antagonistas del receptor de la interleucina 1(IL-1) en la microglía y 
en los astrocitos, lo cual lleva a la interrupción de la cascada de inflamación puesto que se limitan 
las acciones la IL-1β, una de las citocinas que primero responde a la inflamación (Molina-holgado 
y cols., 2003). También se ha comprobado que la activación del receptor CB2 inhibe la producción 
de citocinas de la familia de la IL-12 implicadas en la iniciación y progreso de la inmunidad 
adquirida típica de la inflamación crónica (Correa y cols., 2005). 
 Recientes trabajos con el modelo de encefalomielitis murina de Theiler, que plantea el 
posible origen vírico de la enfermedad, demostraron que la activación de los receptores CB1 y 
CB2, por medio de diferentes agonistas, mejoraba considerablemente la función motora e 
inducia una drástica reducción de los procesos inflamatorios y un aumento de la remielinización 
(Arevalo-Martín y cols., 2003). 
En 2005 se realizó el primer ensayo clínico a gran escala para comprobar si los 
cannabinoides tenían un efecto beneficioso en la sintomatología de la EM. Así, la administración 
de cannabinoides exógenos como el CBD o el Sativex© (uno de los pocos fármacos cannabinoides 
comercializados) demostró cierta mejoría en los pacientes estudiados frente a los pacientes que 
fueron tratados con placebo (Zajicek y cols., 2005). Otros estudios han demostrado también que 
la administración de extractos de cannabis reducía en cierta medida los espasmos musculares e 
incrementaba la movilidad de los enfermos, confirmando la acción positiva de los cannabinoides 
sobre la EM (Vaney y cols., 2004). 
 
17 
 
3.3.2. La enfermedad de Alzheimer 
 
La enfermedad de Alzheimer (EA) es posiblemente la enfermedad neurodegenerativa 
más importante y la causa más frecuente de demencia asociada a la vejez. El aumento de la 
esperanza de vida ha ido ligado a una mayor prevalencia de esta patología, la cual se estima que 
siga aumentando en los países desarrollados en los próximos 15 años. Posee un inicio lento, 
progresivo y de carácter irreversible que conlleva una pérdida crónica de sinapsis y muerte 
neuronal en el cerebro y, asociado a ella, un deterioro tanto de las facultades de la memoria y 
del pensamiento como de la conducta de la persona (Korolev, 2014). 
La EA es otra de las tantas enfermedades cuya etiología es desconocida si bien se sabe 
con certeza que ciertos componentes genéticos están detrás de los mecanismos con los que 
cursa (Reiman y cols., 1996). Además, no se puede descartar la posibilidad de que sea causada 
por ciertos virus, tóxicos o factores ambientales. 
La principal característica de esta afección son los depósitos de β-amiloide en el espacio 
extracelular el cerebro formando las denominadas placas seniles (García y Jay, 2004). A nivel 
intracelular también se producen cambios histopatológicos como son la formación de ovillos 
neurofibrilares, resultantes de la acumulación de la proteína tau hiperfosforilada (Menéndez y 
cols., 2002). La acumulación de estas proteínas dará lugar a la activación crónica de mecanismos 
inflamatorios, así como efectos dañinos causados por estrés oxidativo y excitotoxicidad, los 
cuales causaran en último término la disfunción sináptica y la muerte neuronal (Fagan y 
Campbell, 2015). 
 
Los cannabinoides en la EA 
Numerosos estudios han informado acerca de una disminución de los receptores CB1 en 
zonas de la corteza frontal e hipocampo de los pacientes con EA (Ramirez, 2005). Por el 
contrario, otros autores han demostrado un aumento drástico de los receptores CB2 en 
pacientes con la misma patología, principalmente en la microglía cercana a las placas de β-
amiloide (Benito y cols., 2003). Estos hechos hacen suponer de la existencia de una relación 
entre el sistema endocannabinoide y la EA. 
Modelos in vitro e in vivo de la EA han demostrado la capacidad de los cannabinoides 
para prevenir la formación de las placas seniles, lo cual atacaría la enfermedad en primera 
instancia (Iuvone y cols., 2004; Martín-moreno y cols., 2011). Además, los procesos 
18 
 
inflamatorios que se producen en el entorno de estas placas de amiloide podrían ser inhibidos 
como hemos visto en el apartado anterior. 
Por otra parte, los cannabinoides pueden tener un rol importante como 
neuroprotectores debido a su implicación en los mecanismos de excitotoxicidad que se 
presentan en la EA. La excitotoxicidad es un proceso en el cual se dañan las neuronas por la 
sobreestimulación de los receptores del neurotransmisor excitatorio glutamato. Recientes 
estudios han demostrado que la activación de los receptores CB1 regularían la liberación de 
glutamato (Wang, 2003). 
Todas estas aplicaciones hacen a los cannabinoides herramientas prometedoras en el 
tratamiento de esta enfermedad desde sus etapas iniciales. Sin embargo, una vez desarrollada 
la EA, los agonistas cannabinoides también han demostrado cierta eficacia en el tratamiento de 
los síntomas asociados disminuyendo la agitación nocturna de los pacientes y modulando la 
actividad motora (Walther y cols., 2006). Además, se hareferenciado la capacidad de 
neurogénesis que poseen los cannabinoides, lo que podría llegar a revertir en cierto grado la 
muerte neuronal y con ello producirse una mejora en las capacidades intelectuales deterioradas 
(Marchalant y cols., 2009). 
 
 
3.3.3. La enfermedad de Parkinson 
 
La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad degenerativa del sistema nervioso 
que se produce por una pérdida progresiva de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia 
negra del cerebro, con la consecuente disminución de la liberación de dopamina. Es la segunda 
enfermedad neurodegenerativa más frecuente en los países industrializados por detrás de la EA, 
presentando una incidencia del 1% en personas mayores de 55 años y llegando al 3% en las 
mayores de 70 (Chávez-León y cols., 2013). 
Los síntomas que muestran los afectados por esta patología son principalmente 
motores, si bien algunos casos pueden presentar signos de demencia. Las manifestaciones más 
claras son los temblores, la rigidez muscular y en enlentecimiento de los movimientos, así como 
alteraciones en la postura y en la marcha (Davie, 2008). Los casos que presentan demencia, 
principalmente alteraciones de la memoria o alucinaciones, se encuentran asociados a la 
formación de cuerpos de Lewy. Estos cuerpos son acúmulos intracelulares de proteínas, 
19 
 
principalmente α-sinucleína, que comienzan a depositarse de manera anómala al perder su 
estructura nativa (Rivera y cols., 2011). 
Hasta la fecha no se ha descubierto su causa ni tampoco una cura, únicamente 
medicamentos paliativos que tratan de abordar la sintomatología. Estos medicamentos están 
enfocados a tres aspectos distintos pero siempre relacionados con un aumento en la cantidad 
de dopamina: sustitutivos de la dopamina endógena (L-DOPA), agonistas dopaminérgicos o 
inhibidores de la recaptación de la dopamina. 
 
Los cannabinoides en la EP 
Las acciones de los cannabinoides en la EP están relacionadas con los problemas 
motores asociados a la enfermedad, así como la inflamación causada por la muerte neuronal. 
Varios estudios se han centrado en la utilización de diversos antagonistas del receptor 
CB1 para modular las respuestas motoras y reducir la disquinesia (movimientos musculares 
anormales) causada por los tratamientos con L-DOPA que se les administra a los pacientes. La 
utilización de antagonistas CB1 junto con la administración de dopamina demostró resultados 
muy eficaces en la recuperación locomotriz de ratas tratadas con reserpina, un modelo animal 
de EP muy utilizado (Di Marzo y cols., 2000). 
Sin embargo, ensayos clínicos llevados a cabo en humanos arrojaron resultados 
contradictorios ya que el tratamiento con cannabinoides no parecía tener ninguna eficacia sobre 
las disquinesias ni sobre los síntomas parkinsonianos de los pacientes (Fernández-Ruiz y cols., 
2013). 
Por otro lado, recientemente se ha descubierto que en la EP también se producen 
procesos neuroinflamatorios, sobre los cuales los cannabinoides podrían intervenir por medio 
de la inhibición de la cascada de inflamación (Concannon y cols., 2015). 
Otros estudios han tratado de abordar los problemas mentales causados por la EP, como 
la psicosis, la cual se presenta en un tercio de los afectados por esta enfermedad. El tratamiento 
farmacológico que reciben los pacientes se postula como la causa más probable de estas 
alteraciones. En este sentido, la administración del fitocannabinoide CBD ha demostrado una 
clara atenuación de los desórdenes psiquiátricos causados por el tratamiento con L-DOPA 
(Zuardi y cols., 2009). 
 
20 
 
3.3.4. La Corea de Huntington 
 
La Corea de Huntington (CH) es una enfermedad hereditaria, autosómica dominante que 
conlleva una afectación neurológica grave y progresiva. Su incidencia es de 1 por cada 10.000 
nacimientos, registrándose unas 4.000 personas afectadas en España y unas 15.000 en riesgo 
de padecerla por haber heredado el gen o bien por tener familiares cercanos con esta condición. 
Hace unos veinte años se dilucidó que el gen responsable de la enfermedad se haya en 
el cromosoma nº4 y que su mutación lleva a la repetición en exceso de una parte de ese 
cromosoma. Debido a ello, se produce una agregación anormal de una proteína conocida como 
huntingtina (Htt), la cual posee un papel importante sobre la neurogénesis y en la apoptosis 
neuronal (Arango-Lasprilla y cols., 2003). La consecuencia de la neurodegeneración asociada a 
la CH es una degeneración de los ganglios basales, con una clara disminución de los 
neurotransmisores GABA y serotonina. 
Sus manifestaciones clínicas se presentan como trastornos psiquiátricos, deterioro 
cognitivo y alteraciones motoras. Entre los trastornos psiquiátricos cabe destacar 
comportamientos antisociales, psicosis, irritabilidad y alucinaciones. Dentro de las alteraciones 
motoras suelen producirse movimientos anormales (movimientos coreicos) como muecas 
faciales y movimientos espasmódicos de los miembros, así como una necesidad de girar la 
cabeza para cambiar la posición de los ojos. Estos síntomas suelen presentarse entre los 45-55 
años, si bien existen formas más graves que se manifiestan en la adolescencia o juventud, antes 
de los 20 años (Naarding y cols., 2002; Casteels y cols., 2015). 
Hasta la fecha no se ha descubierto la cura para la enfermedad, ni tan siquiera 
medicamentos efectivos que retrasen o impidan el progreso degenerativo de la misma. Los 
tratamientos están enfocados a tratar la sintomatología y normalmente se basan en la reducción 
de la dopamina para intentar controlar tanto los comportamientos como los movimientos 
anormales. 
 
Los cannabinoides en la CH 
Los cannabinoides pueden tener un papel importante en la CH debido a sus ya 
comentadas propiedades neuromoduladoras, es decir, la capacidad que poseen para mediar la 
liberación de neurotransmisores (Casteels y cols., 2015). 
21 
 
Estudios en modelos animales de CH han demostrado la capacidad que posee el CBG en 
el tratamiento de la misma. Por una parte, este compuesto ha demostrado ser capaz de regular 
la expresión génica y disminuir la agregación de la Htt, lo cual serviría para frenar el avance de 
la enfermedad en sus primeros estadios. Además, se ha comprobado que agonistas 
cannabinoides como dexanabinol o el WIN 55,212-2 reducen la toxicidad asociada a los 
acúmulos de Htt por medio de la activación de los receptores CB1 en ratones con CH (Scotter y 
cols., 2010). 
Por otra parte, se ha visto que el CBG es capaz de atenuar la activación glial y con ello 
disminuir la inflamación del núcleo estriado mejorando los síntomas motores (Valdeolivas y 
cols., 2015). Además, se pone de manifiesto una vez más la importancia de los cannabinoides 
en procesos de neuroinflamación y neuroprotección, en los cuales pueden funcionar como 
agentes antioxidantes per-se por su capacidad de unirse a radicales libres o bien interceder en 
estas acciones por medio de la activación de los receptores específicos CB1 y CB2. El 
medicamento Sativex©, una combinación 1:1 de THC y CBD ha demostrado ser eficaz en este 
aspecto en modelos animales (Fernández-Ruiz y cols., 2007). 
De todas maneras, diferentes ensayos clínicos en humanos no han demostrado efectos 
beneficiosos sobre la sintomatología motora asociada a la CH tras el tratamiento con agonistas 
cannabinoides como el CBD o la nabilona, por lo que se requiere un estudio más profundo para 
dilucidar si realmente los cannabinoides pueden ser efectivos en el tratamiento de esta 
enfermedad (Curtis, 2006; Curtis y cols., 2009). 
 
 
 
 
 
 
 
 
22 
 
4. Conclusiones 
 
En base a todos los trabajos leídos y tras un exhaustivo análisis de los mismos, el cual ha 
quedado reflejado en los puntos anteriores, he podido llegar a las siguientes conclusiones acerca 
del tema planteado: 
-El sistema cannabinoide endógeno es un sistema de comunicación celular complejo formadopor los receptores cannabinoides, sus ligandos específicos denominados endocannabinoides y 
los enzimas que participan en la síntesis y degradación de estos últimos. 
-El sistema endocannabinoide desempeña unas funciones muy importantes en el organismo 
como la modulación de la neurotransmisión, actuando de manera retrógrada en las sinapsis 
neuronales, y la regulación de la respuesta inflamatoria. 
-Los cannabinoides tanto exógenos como endógenos han demostrado ser moléculas 
neuroprotectoras, bien por su propia naturaleza uniendo radicales libres directamente o bien a 
través de la unión con los receptores específicos. También, se ha comprobado su claro potencial 
antiinflamatorio al intervenir de manera directa en la cascada de las reacciones inflamatorias. 
- La regulación del sistema endocannabinoide parece ser una herramienta terapéutica útil para 
hacer frente a las enfermedades neurodegenerativas. 
-Se necesita una mayor investigación en este campo, todavía se conoce bien poco de cómo 
funcionan los cannabinoides en nuestro cuerpo y cuáles son las verdaderas acciones que en él 
desempeñan. 
 
 
 
 
 
 
 
23 
 
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