Nuevos conocimientos sobre el metabolismo de la bilirrubina y sus implicaciones clínicas

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Nuevos conocimientos sobre el metabolismo de la bilirrubina y sus implicaciones clínicas 
Eva Sticova y Milan Jirsa 
World J Gastroenterol. 14 de octubre de 2013; 19(38): 6398–6407. 
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC3801310/ 
Este artículo ha sido citado por otros artículos en PMC. 
 
Abstracto 
La bilirrubina, un importante producto final de la descomposición del hemo, es un componente importante de la bilis, 
responsable de su color característico. En las últimas décadas, nuestra comprensión del metabolismo de la bilirrubina 
se ha ampliado junto con los procesos de eliminación de otros sustratos aniónicos endógenos y exógenos, mediados 
por la acción de múltiples sistemas de transporte en la membrana sinusoidal y canalicular de los hepatocitos. Varios 
trastornos hereditarios caracterizados por alteración de la conjugación de bilirrubina (síndrome de Crigler-Najjar tipo I y 
tipo II, síndrome de Gilbert) o transporte (síndrome de Dubin-Johnson y Rotor) dan como resultado varios grados de 
hiperbilirrubinemia del tipo predominantemente no conjugado o predominantemente conjugado. Además, la 
alteración de la regulación de los sistemas de transporte hepatobiliar puede explicar la ictericia en muchos trastornos 
hepáticos adquiridos. En esta revisión, discutimos los datos recientes sobre el manejo de la bilirrubina hepática basados 
en el descubrimiento de la base molecular del síndrome de Rotor. Los datos muestran que una fracción sustancial de 
los conjugados de bilirrubina es secretada principalmente por MRP3 en la membrana sinusoidal hacia la sangre, desde 
donde son recaptados posteriormente por los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos OATP1B1 y OATP1B3 
unidos a la membrana sinusoidal. Las proteínas OATP1B también son responsables del aclaramiento hepático de la 
bilirrubina conjugada en los órganos esplácnicos, como el intestino y el riñón, y de varios compuestos endógenos, 
xenobióticos y fármacos. Por lo tanto, la ausencia de una o ambas proteínas OATP1B puede tener un impacto grave en 
la toxicidad de los fármacos de uso común eliminados por este sistema, como las estatinas, los sartanes, el metotrexato 
o la rifampicina. 
Palabras clave: hiperbilirrubinemia, ictericia hereditaria, UGT1A1, ABCC2, polipéptido transportador de aniones 
orgánicos 1B1, polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B3 
Consejo central: Experimentos con Oatp1a / 1b -ratones nulos y Oatp1a / 1b ; Los ratones knockout para la 
combinación Abcc3 demostraron claramente que, incluso en condiciones fisiológicas, una parte sustancial de los 
glucurónidos de bilirrubina no se excreta directamente en la bilis, sino que Abcc3 los transporta de regreso a la 
sangre. Avenap1a / 1bla actividad acentuada en los hepatocitos aguas abajo (centrozonales) permite la recaptación 
eficiente de los conjugados de bilirrubina, con la posibilidad subsiguiente de eliminarse de manera segura mediante la 
excreción en la bilis. Esto y los hallazgos moleculares en el síndrome de Rotor sugieren que los transportadores 
humanos MRP3 y OATP1B forman un ciclo sinusoidal de hígado a sangre que media el cambio (salto) de la bilirrubina y 
otros sustratos desde los hepatocitos periportales a los centrizonales (Referencias 18, 19, 22, 125). 
 
INTRODUCCIÓN 
La bilirrubina es el producto final de la descomposición del hemo. Alrededor del 80% de la bilirrubina se origina en la 
degradación de la hemoglobina de los eritrocitos en el sistema reticuloendotelial; el 20 % restante proviene de la 
eritropoyesis ineficiente en la médula ósea y la degradación de otras hemoproteínas[ 1 - 4]. La bilirrubina no conjugada 
(UCB) insoluble en agua unida a la albúmina se transporta al hígado, donde se elimina del plasma. Se desconoce el 
mecanismo exacto de captación de UCB; sin embargo, la difusión transmembrana pasiva parece combinarse con el 
transporte activo mediado por varios transportadores sinusoidales (véase más adelante). Dentro del citoplasma de los 
hepatocitos, la bilirrubina se une a la ligandina y se transporta al retículo endoplásmico donde tiene lugar la 
conjugación con el ácido glucurónico. La conjugación es catalizada por la enzima uridina difosfato glicosiltransferasa 
1A1 (UGT1A1; EC2.4.1.17), un miembro de una familia de enzimas en el retículo endoplásmico y la envoltura nuclear de 
los hepatocitos [ 5 - 8 ]. Además del hígado, también se ha detectado actividad UGT en el intestino delgado y el 
riñón[ 9, 10 ]. El gen UGT1A1 (ID: 54658) es parte de un locus complejo que codifica 13 UDP-glucuronosiltransferasas 
[ 11 ]. El locus contiene una serie de trece promotores alternativos únicos y primeros exones, seguidos de cuatro 
exones comunes n.º 2-5. En teoría, cada uno de los primeros exones únicos se empalma con el primero de los cuatro 
exones compartidos. Los únicos primeros exones codifican diferentes dominios de unión al sustrato, mientras que los 
otros dominios funcionales codificados por los exones compartidos 2-5 son los mismos [ 11 - 15 ]. En realidad, sólo 9 de 
los 13 UGT1A previstos son genes activos que codifican enzimas funcionales; cuatro son pseudogenes no funcionales. 
La excreción de bilirrubina conjugada en la bilis está mediada por un transportador dependiente de ATP identificado 
como la proteína asociada a la resistencia a múltiples fármacos MRP2/cMOAT y, en menor medida, también por el 
transportador de salida del casete de unión a ATP (ABC) ABCG2. MRP2 está codificado por ABCC2 y se expresa en 
condiciones fisiológicas en la membrana apical (canalicular) de los hepatocitos y, en mucha menor medida, en el riñón, 
el duodeno, el íleon, el cerebro y la placenta[ 16 ].]. Dado que la exportación mediada por MRP2 representa un paso 
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importante en la desintoxicación de muchos sustratos endógenos y exógenos, la ausencia de MRP2 funcionalmente 
activo impide la secreción de estos conjugados en la bilis. La ausencia de transporte mediado por MRP2 es seguida por 
una regulación al alza de los homólogos basolaterales de MRP2 en la membrana sinusoidal de los hepatocitos y el flujo 
de bilirrubina conjugada se redirige a la sangre sinusoidal [ 17 ]. Además del transporte de bilirrubina conjugada a la 
bilis mediado por MRP2, estudios recientes han demostrado que una fracción significativa de la bilirrubina conjugada 
en el hígado es, en condiciones fisiológicas, secretada en la sangre sinusoidal y posteriormente recaptada por los 
hepatocitos para la excreción biliar final [ 18 , 19 ].]. El proceso está mediado por los transportadores sinusoidales 
MRP3 y los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos OATP1B1 y OATP1B3. Los transportadores OATP1B 
facilitan la absorción independiente de sodio de numerosos sustratos endógenos y exógenos [ 20 , 21 ]. Dado que la 
expresión de OATP1B es mayor en los hepatocitos centrolobulillares, es probable que el bucle MRP3-OATP1B1/3 sea 
responsable del desplazamiento (salto) de la bilirrubina conjugaday otros sustratos desde la zona periportal a la zona 
centrolobulillar del lóbulo hepático (Figura(Figura 1).1). Tal transferencia de sustrato intralobulillar puede proteger a los 
hepatocitos periportales contra concentraciones elevadas de varios xenobióticos [ 22 ]. Además, las proteínas OATP1B 
median en la eliminación hepática de la bilirrubina conjugada en los órganos esplácnicos y pueden representar una vía 
alternativa importante en la circulación enterohepática [ 18 ]. 
 
 
 
Figura 1. Ciclo hepático de la bilirrubina conjugada. La bilirrubina conjugada en el retículo endoplásmico de los 
hepatocitos se secreta en la bilis. Este proceso está mediado por MRP2/ABCC2 con posible contribución menor de otros 
transportadores (ABCG2) en la membrana canalicular de los hepatocitos. Además, incluso en condiciones fisiológicas, 
MRP3 secreta una fracción de conjugados de bilirrubina a través de la membrana sinusoidal hacia la sangre, desde 
donde pueden ser recaptados posteriormente por los transportadores OATP1B1 y OATP1B3 unidos a la membrana 
sinusoidal. La expresión general más alta de OATP1B se ha demostrado en los hepatocitos centrolobulillares. El proceso 
de cambio de sustrato (salto) de hepatocitos periportales a centrizonales puede actuar como una protección de los 
hepatocitos periportales contra concentraciones elevadas de varios xenobióticos. PVP: proteína asociada a resistencia a 
múltiples fármacos; OATP: polipéptido transportador de aniones orgánicos; UGT: uridina difosfato 
glucuronosiltransferasa; ABC: Cassette de unión a ATP. 
Los OATP1B también pueden contribuir a la captación hepática de UCB, ya que la ausencia total de ambos OATP1B en el 
síndrome de Rotor (RS, ver más abajo) se asocia con niveles elevados de UCB y se ha demostrado que los polimorfismos 
de un solo nucleótido en los genes que codifican las proteínas OATP1B influyen en el nivel de bilirrubina sérica [ 23 ]. 
, 24 ]. Además, los resultados de los estudios funcionales demuestran que OATP1B3, pero no OATP1B1, puede 
desempeñar un papel importante en la captación de UCB fetal mediada por portadores por el trofoblasto placentario y 
contribuir a la eliminación de UCB a través de la barrera placentaria [ 25 , 26 ]. 
La bilirrubina sérica leve o moderadamente elevada parece ser beneficiosa: la bilirrubina es conocida como un fuerte 
antioxidante [ 27 , 28 ] y los efectos protectores de la bilirrubina sobre la aterogénesis y la cancerogénesis se han 
demostrado en estudios in vitro e in vivo [ 29 - 33 ]. Por otro lado, los pacientes con hiperbilirrubinemia no conjugada 
profunda tienen riesgo de encefalopatía por bilirrubina (kernicterus) [ 34 , 35 ]. Los efectos tóxicos de la bilirrubina se 
explican por la inhibición de la síntesis de ADN[ 36 ]. La bilirrubina también puede desacoplar la fosforilación oxidativa e 
inhibir la actividad de la adenosina trifosfatasa (ATPasa) de las mitocondrias cerebrales.37 , 38 ]. La inhibición mediada 
por la bilirrubina de varios sistemas enzimáticos, la síntesis de ARN y la síntesis de proteínas en el cerebro y el hígado, 
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y/o la alteración del metabolismo de los carbohidratos en el cerebro también pueden contribuir a su toxicidad 
[ 39 - 43 ]. La acumulación de bilirrubina en plasma y tejidos da como resultado una decoloración amarilla característica 
de los tejidos conocida como ictericia o ictericia. 
Los trastornos hereditarios de la vía de excreción de bilirrubina jugaron un papel clave en la comprensión de los pasos 
individuales de la vía de excreción de bilirrubina. La regulación interrumpida de los sistemas de transporte hepatobiliar 
explica la ictericia en muchos trastornos hepáticos adquiridos [ 44 - 48 ]. Se obtuvo información adicional de varios 
modelos animales de ictericia hereditaria. Estos incluyen la rata Gunn y el ratón Ugt1 (-/-) que imitan el síndrome de 
Crigler-Najjar tipo I[ 49 - 51 ], la población boliviana de monos ardilla que imitan el síndrome de Gilbert (GS)[ 52 , 53] y 
ratas mutantes TR o GY (amarillo de Groningen) con defecto de excreción de aniones orgánicos (TR -/-), ratas con 
hiperbilirrubinuria Eizai (EHBR), ovejas mutantes Corriedale y ratones Mrp2 (-/-), todos modelando el síndrome de 
Dubin-Johnson (DJS)[ 54 - 58 ]. 
 
HIPERBILIRRUBINEMIA HEREDITARIA PREDOMINANTEMENTE NO CONJUGADA 
La conjugación de bilirrubina en el retículo endoplásmico es catalizada por la enzima UGT1A1. Las mutaciones 
en UGT1A1 pueden provocar una disminución de la expresión o una inactivación parcial o incluso completa de la 
enzima [ 59 ]. Por el contrario, la expresión de UGT1A1 puede incrementarse mediante la administración de 
fenobarbital (PB). La actividad de respuesta de PB se delinea en una secuencia de módulo potenciador distal de 290 pb 
(-3483/-3194) motivo potenciador de respuesta de fenobarbital de glucuronosiltransferasa (gtBPREM) de 
la UGT1A1 humana [ 59 , 60]. gtBPREM es activado por el receptor huérfano nuclear, receptor activo constitutivo 
humano (hCAR). CAR es un receptor citoplasmático que, después del tratamiento con activadores como PB, se traslada 
al núcleo, forma un heterodímero con el receptor retinoide X y activa el elemento potenciador de la respuesta PB. 
Se reconocen tres tipos de hiperbilirrubinemia hereditaria predominantemente no conjugada con diferentes niveles de 
actividad UGT1A1: síndrome de Crigler-Najjar tipo I (CN1), tipo II (CN2) y GS. 
CN1 (MIM#218800), la forma más dañina, descrita en 1952 por Crigler y Najjar[ 61 ], se caracteriza por la ausencia 
completa o casi completa de la actividad de la enzima UGT1A1 con ictericia grave[ 62 ]. La ictericia que aparece poco 
después del nacimiento se complica con la encefalopatía por bilirrubina (kernicterus). Hasta la introducción de la 
fototerapia y la plasmaféresis, el querníctero era mortal en casi todos los casos durante los dos primeros años de vida o 
causaba daño cerebral grave con secuelas neurológicas permanentes. La fototerapia intermitente dura toda la vida y da 
como resultado una eliminación completa de los fotoisómeros solubles en agua de la bilirrubina no conjugada a 
través de la bilis. La eficacia de la fototerapia puede disminuir gradualmente con la edad y los pacientes tienen un 
mayor riesgo de daño cerebral repentino.63]. 
Aunque ya se han utilizado nuevas modalidades de tratamiento, como el trasplante de hepatocitos o de células 
progenitoras hepáticas, para tratar a lospacientes con CN1, el trasplante de hígado aún se considera el único 
tratamiento definitivo para la CN1[ 63 - 67 ]. La terapia génica parece ser una posibilidad terapéutica prometedora para 
los pacientes con CN1 en un futuro próximo [ 68 , 69 ]. 
El CN2 (síndrome de Arias, MIM #606785), descrito por Arias en 1962[ 70 ], se caracteriza por una actividad reducida de 
la enzima UGT1A1 con un grado moderado de ictericia no hemolítica. Los niveles de bilirrubina no superan los 350 
μmol/L y el CN2 rara vez se complica con el kernicterus [ 71 ]. Prácticamente todas las mutaciones responsables del 
síndrome son autosómicas recesivas, como en CN1, pero varias observaciones también han sugerido la posibilidad de 
un patrón de herencia autosómico dominante [ 72 - 74 ]. 
Una diferencia clínica importante entre la NC tipo I y la tipo II es la respuesta al tratamiento con PB, sin efecto en la tipo 
I (pérdida completa de la actividad de la enzima UGT1A1) y una disminución de los niveles de bilirrubina sérica de más 
del 30% en la NC tipo II ( se conserva algo de actividad residual de UGT1A1). Además, los glucurónidos de bilirrubina 
están presentes en la bilis en CN2. Sin embargo, el método de elección para el diagnóstico del síndrome CN es el 
análisis de mutaciones de UGT1A1 [ 75 ]. 
La SG (MIM n.° 143500), descrita en 1901 por Gilbert y Lereboulet[ 76 ], se caracteriza por hiperbilirrubinemia no 
hemolítica no conjugada leve fluctuante < 85 μmol/l sin hemólisis manifiesta, generalmente diagnosticada alrededor de 
la pubertad y agravada por enfermedades intercurrentes, estrés, ayuno o después de la administración de ciertos 
medicamentos [ 77 , 78 ]. El examen físico y los resultados de las pruebas de laboratorio de rutina son normales, 
además de bilirrubina sérica elevada e ictericia. El diagnóstico clínico de GS se puede establecer si los pacientes tienen 
una hiperbilirrubinemia predominantemente no conjugada leve y una actividad normal de las enzimas hepáticas. La 
prueba de ingesta calórica reducida y la prueba de estimulación con fenobarbital tienen una especificidad diagnóstica 
baja en sujetos GS [ 79]. Los hallazgos histológicos en GS son leves, con una ligera acumulación centrolobulillar de 
pigmento con propiedades similares a la lipofuscina [ 80 ]. Ultraestructuralmente, los hepatocitos revelan hipertrofia 
del retículo endoplásmico liso [ 81 , 82 ]. Dado que el cuadro morfológico de GS es completamente inespecífico y el 
trastorno es benigno, la biopsia hepática no está indicada. 
GS se caracteriza por niveles reducidos de actividad de UGT1A1 a aproximadamente 25%-30% causados por mutaciones 
homocigotas, heterocigotas compuestas o heterocigotas en UGT1A1 con transmisión autosómica recesiva [ 80 ]. 
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GS es la ictericia hereditaria más frecuente que afecta a casi el 5% -10% de la población caucásica [ 83 ]. La base 
genética de GS se reveló por primera vez en 1995[ 84 ] como la presencia del alelo UGT1A1*28 , caracterizado por la 
inserción de TA en la caja TATAA (A[TA] 7 TAA) en el promotor proximal de UGT1A1 . UGT1A1*28 se ha identificado 
como la mutación más frecuente en sujetos caucásicos con GS [ 85 ]. La inserción es responsable de la reducción de la 
transcripción de UGT1A1 al 20 % de lo normal y de una disminución de la actividad de glucuronidación hepática en un 
80 % en un estado homocigoto [ 86 ].]. En los caucásicos y los afroamericanos, la frecuencia del alelo UGT1A1*28 es de 
alrededor del 35 % al 40 %, pero es mucho menor en los asiáticos, incluidos los coreanos (13 %), los chinos (16 %) y los 
japoneses (11 %)[ 87 ]. - 89 ]. Además, en la mayoría de los sujetos GS caucásicos, la expresión de UGT1A1 se reduce 
aún más por la presencia de la segunda mutación T>G en gtPBREM [ 59 , 60 ]. Además de las mutaciones en el 
promotor, la GS puede estar causada por mutaciones en regiones estructurales de la UGT1A1 . En los asiáticos, otras 
variantes, como UGT1A1*6 , caracterizada por una mutación sin sentido que implica la sustitución de G por A en el 
nucleótido 211 (c.211G>A) en el exón 1 (también conocido como p.G71R), UGT1A1*7(p.Y486D), UGT1A1*27 (p.P229Q) 
y UGT1A1*62 (p.F83L) han sido detectados [ 60 , 87 - 90 ]. 
Además del defecto bioquímico que conduce a la reducción de la glucuronidación, otros factores, como la alteración de 
la (re)captación hepática de bilirrubina (consulte el síndrome de Rotor a continuación para conocer el posible 
mecanismo) o una mayor carga de bilirrubina, parecen ser necesarios para la manifestación clínica de GS. 86 , 91 , 92 ]. 
GS es benigno y los portadores de GS se presentan sin enfermedad hepática. Sin embargo, las mutaciones 
en UGT1A1 idénticas a las reconocidas en sujetos GS pueden contribuir al desarrollo de hiperbilirrubinemia neonatal 
prolongada en lactantes [ 93 , 94 ]. 
Además, dado que el proceso de glucuronidación es un paso importante en la eliminación de numerosos sustratos 
endógenos y exógenos, los sujetos con SG pueden ser más susceptibles a los efectos adversos de algunos fármacos 
metabolizados por UGT1A1, como indinavir, atazanavir[ 95 - 99 ] o irinotecan[ 100 - 102 ]. 
 
HIPERBILIRRUBINEMIA HEREDITARIA PREDOMINANTEMENTE CONJUGADA 
Dos tipos de ictericia conjugada hereditaria se conocen como síndrome de Dubin-Johnson y de Rotor. Ambos se 
caracterizan por la presencia de hiperbilirrubinemia mixta, predominantemente conjugada, con bilirrubina conjugada 
superior al 50% de la bilirrubina total. 
DJS (MIM # 237500), un trastorno autosómico recesivo benigno descrito en 1954 por Dubin et al [ 103 ] y Sprinz et al 
[ 104 ], se caracteriza por hiperbilirrubinemia leve fluctuante, predominantemente conjugada, con manifestación típica 
en la adolescencia o la edad adulta joven. La mayoría de los pacientes son asintomáticos, excepto por dolor abdominal 
leve ocasional y fatiga. La excreción urinaria de coproporfirina total en 24 h es normal, pero el 80 % está representado 
por coproporfirinaI. La excreción biliar de colorantes aniónicos, incluidos bromosulfoftaleína (BSP), verde de 
indocianina y radiotrazadores de colescintigrafía, se retrasa con la ausencia o el retraso en el llenado de la vesícula biliar 
[ 105 ]. El aclaramiento de BSP en sujetos DJS es normal a los 45 min con el segundo pico a los 90 min[ 106]. La 
histología del hígado en DJS muestra una acumulación de pigmento lisosomal similar a la melanina en un hígado por lo 
demás normal que le da al órgano un color rosa oscuro característico o incluso negro. El pigmento es positivo en PAS y 
reacción de Masson-Fontana con marcada autofluorescencia. A diferencia de la melanina, el pigmento DJS no reduce la 
solución de amonio de plata neutra [ 103 , 107 ]. La cantidad de pigmento puede variar y puede ocurrir una posible 
pérdida transitoria en coincidencia con otras enfermedades hepáticas [ 108 , 109 ]. El mecanismo molecular en DJS es la 
ausencia o deficiencia del transportador de aniones orgánicos multiespecífico canalicular humano MRP2/cMOAT 
causado por mutación homocigota o heterocigota compuesta en ABCC2(ID del gen: 1244) en el cromosoma 
10q24[ 110 - 114 ]. La mutación ABCC2 altera no solo el transporte de bilirrubina conjugada mediado por MRP2, sino 
también el transporte de muchos sustratos aniónicos, así como una amplia gama de fármacos, como 
quimioterapéuticos, uricosúricos, antibióticos, leucotrienos, glutatión, toxinas y metales pesados. La ausencia de 
MRP2/cMOAT puede provocar una eliminación alterada y la subsiguiente toxicidad renal de los sustratos mencionados 
anteriormente [ 115 - 120 ]. 
Un tipo raro de hiperbilirrubinemia mixta hereditaria causada por la presencia simultánea de mutaciones características 
de DJS y GS se ha clasificado como ictericia hereditaria dual [ 121 ]. Las concentraciones séricas de bilirrubina directa en 
la ictericia hereditaria dual alcanzan solo el 20%-50% de la bilirrubina total. 
RS (MIM #237450), descrito en 1948 por Rotor et al [ 122 ], se caracteriza por hiperbilirrubinemia leve 
predominantemente conjugada con excreción retardada de colorantes aniónicos sin que vuelva a aumentar su 
concentración. La excreción urinaria total de coproporfirina aumenta significativamente y la proporción de 
coproporfirina I en la orina es de aproximadamente el 65 % del total en homocigotos y del 43 % en heterocigotos 
[ 123 , 124 ]. Mediante examen histopatológico, el tejido hepático no muestra anomalías arquitectónicas o 
citomorfológicas marcadas y no hay pigmento presente. 
La presencia de mutaciones homocigóticas en los genes vecinos SLCO1B1 y SLCO1B3 ubicados en el cromosoma 12 con 
deficiencia completa y simultánea de las proteínas OATP1B1 y OATP1B3 se ha identificado recientemente como el 
mecanismo molecular del síndrome [ 125 ]. La ausencia total de ambos transportadores OATP1B1 y OATP1B3 ha sido 
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confirmada por inmunohistoquímica en todos los sujetos Rotor estudiados. Curiosamente, la presencia de un solo alelo 
funcional de SLCO1B1 o SLCO1B3 evitó la ictericia. 
RS no requiere ninguna terapia pero, con respecto al impacto de los transportadores OATP1B en la farmacocinética de 
un amplio espectro de medicamentos de uso común como penicilinas, estatinas, sartanes, rifampicina, metotrexato y 
muchos otros, se supone que los sujetos RS y también aquellos con las mutaciones nocivas en cualquiera de los 
genes SLCO1B , incluso sin la expresión clínica completa del síndrome, pueden tener un mayor riesgo de toxicidad 
farmacológica [ 125 - 129 ]. 
 
PROTEÍNAS DE MANEJO DE LA BILIRRUBINA EN LA COLESTASIS 
Los modelos animales de colestasis obstructiva e intrahepática nos ayudan a descubrir y comprender los principios 
fundamentales de los defectos adquiridos en el transporte hepatobiliar de sales biliares y otros aniones orgánicos. La 
regulación hacia arriba y hacia abajo de estos mecanismos puede explicar el deterioro de la captación y excreción 
hepática de los constituyentes biliares, lo que da como resultado la colestasis y la ictericia que acompañan a muchos 
trastornos hepáticos adquiridos comunes [ 48 , 130 , 131 ].]. Un patrón general de respuesta a la lesión hepática 
colestática se inicia mediante la regulación a la baja de los transportadores unidos a la membrana basolateral NTCP y 
OATP1B1. La expresión de varias bombas canaliculares de exportación no se ve afectada relativamente [bomba de 
exportación de sales biliares (BSEP), proteína de resistencia a múltiples fármacos 2 (MDR2)] o incluso regulada al alza 
(MDR1). La disminución de la expresión de MRP2 en la sepsis o en la colestasis obstructiva va seguida de una regulación 
al alza de varios homólogos de MRP en la membrana basolateral de los hepatocitos que pueden extruir sales biliares de 
regreso a la sangre sinusoidal y la circulación sistémica. Se cree que la mayoría de estos cambios ayudan a prevenir la 
acumulación de componentes biliares potencialmente tóxicos y otros sustratos en el hígado. 
Se observan patrones similares de expresión de las proteínas que manejan la bilirrubina y las sales biliares y el ARNm en 
las enfermedades hepáticas colestásicas en humanos. En el estadio I y II de la cirrosis biliar primaria (PBC), la expresión 
y localización de OATP1B1, OATP1B3, NTCP, MRP2, MRP3 y MDR3 no se modifican. En la etapa III, disminuyen las 
intensidades de inmunotinción de los transportadores de captación sinusoidal y sus niveles de ARNm. La inmunotinción 
irregular de MRP2 sugiere una redistribución de MRP2 en las estructuras intracelulares en las etapas avanzadas de la 
CBP; sin embargo, en las etapas III y IV, los transportadores de captación basolateral NTCP y OATP1B1 están regulados ala baja. La expresión de las bombas canaliculares de exportación de sales biliares (BSEP) y bilirrubina (MRP2) permanece 
sin cambios y las glicoproteínas P canaliculares MDR1 y MDR3 y la bomba de eflujo basolateral MRP3 están reguladas al 
alza[ 132-135]. 
En las primeras etapas de la colestasis en la atresia biliar extrahepática, BSEP, MDR3, MRP2, NTCP/SLC10A1, SLCO1A2 y 
el receptor X farnesoide del receptor nuclear están regulados a la baja. En las últimas etapas de la colestasis, los niveles 
del receptor farnesoide X y BSEP vuelven a la normalidad, MDR3 y MDR1 se regulan al alza y MRP2 se regula a la baja 
[ 136 ]. 
En la colangitis esclerosante primaria, se ha demostrado que el nivel de ARNm de OATP1B1 en el tejido hepático 
representa el 49 % de los controles y el nivel de ARNm de MRP2 se redujo al 27 % de los controles [ 137 ]. 
 
CONCLUSIÓN Y PERSPECTIVAS 
Durante las últimas décadas, se han dilucidado las bases moleculares de los síndromes de hiperbilirrubinemia y se han 
identificado mutaciones que afectan a los transportadores de membrana basolateral y apical responsables de la 
acumulación de bilirrubina conjugada o no conjugada. 
A excepción del SG, la mayoría de los síndromes de hiperbilirrubinemia hereditaria son trastornos autosómicos 
recesivos raros con baja prevalencia en la población general y, aparte del síndrome de CN tipo I y algunos casos de CN 
tipo II en el período neonatal, la mayoría no requiere tratamiento adicional. No obstante, los sistemas enzimáticos y de 
transporte involucrados en el metabolismo de la bilirrubina pueden desempeñar un papel importante en los procesos 
de eliminación y disposición de muchos otros sustratos endógenos y exógenos, incluidas hormonas, fármacos, toxinas y 
metales pesados [ 102 , 138 ].]. La disfunción o la ausencia de estos sistemas, incluidos los transportadores ABC 
seleccionados y los OATP, pueden alterar la farmacocinética y la farmacodinámica de muchos agentes biológicamente 
activos, afectar la penetración de los sustratos en varios tejidos y conducir a su acumulación intracelular con un 
aumento posterior de la toxicidad en los órganos [ 126 , 127 ]. , 128 ]. Además, la ausencia de las proteínas de 
transporte funcionales implicadas en la circulación hepatobiliar y enterohepática puede implicar la disposición del 
fármaco, interacciones fármaco-fármaco o fármaco-alimento y dar como resultado una menor eficacia o incluso 
resistencia a un espectro diverso de agentes quimioterapéuticos y xenobióticos[ 139 - 141]. Los individuos con 
mutaciones en el gen responsable o genes con el fenotipo plenamente expresado del síndrome de hiperbilirrubinemia 
correspondiente, así como los sujetos portadores de mutaciones sin manifestación clínica de hiperbilirrubinemia en 
condiciones normales, pueden ser más susceptibles a los efectos adversos de algunos fármacos y metabolitos[ 142 ]. 
, 143 ]. 
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La aclaración de la base genética molecular de los síndromes de hiperbilirrubinemia hereditaria junto con los 
descubrimientos de los principales sistemas esenciales para el metabolismo y transporte de la bilirrubina y otros 
sustratos endógenos y exógenos representan una contribución sustancial al conocimiento actual de la vía de 
degradación del hemo. La investigación adicional de cómo las proteínas transportadoras de bilirrubina y sus variaciones 
afectan la farmacocinética de los medicamentos puede tener una importancia clínica significativa. 
 
notas al pie 
Con el apoyo del Proyecto (Ministerio de Salud, República Checa) para el Desarrollo de la Organización de Investigación 
00023001 (IKEM, Praga, República Checa), apoyo institucional 
P- Reviewers Marin JJG, Ruiz-Gaspa S, Teng RJ S- Editor Wen LL L- Editor A E- Editor Zhang DN 
 
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