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pasos, por tanto, limitan el proceso, y se pueden esquemati-
zar del modo siguiente:
1. Invasión de la membrana basal. La célula cancerosa
se une a la membrana basal, a través de receptores
glicoproteicos que reconocen glicoproteínas de la
membrana basal, como laminina o fibronectina.
2. Degradación de la membrana basal por acción de
proteasas, fundamentalmente metaloproteinasas,
como colagenasas y estromelisinas.
3. Movimiento e infiltración de la célula tumoral, a tra-
vés de la membrana basal hacia el estroma circun-
dante. Factores autocrinos y citoquinas regulan estos
desplazamientos.
4. Incorporación al sistema circulatorio por intravasa-
ción. Entrada en vénulas delgadas o canales linfáti-
cos (sangre o linfa).
5. Transporte en el torrente circulatorio bien en forma
de pequeños trombos, constituidos por agregados
celulares, o bien, como células individuales.
6. Supervivencia de estos trombos frente a las defensas
del sistema inmunitario (linfocitos, monocitos, célu-
las citocidas o citolíticas —NK—), y frente a defen-
sas no inmunitarias (turbulencias de la sangre, paso
por capilares muy estrechos, etc.).
7. Detención y adherencia en algún lugar de la red de
capilares, próximo a algún órgano lejano al de ori-
gen.
8. Extravasación. Algunas células tumorales atraviesan
las paredes de estos capilares y se introducen en el
tejido u órgano. Para ello, tras eliminar las células
endoteliales de esa zona, segregan proteasas que des-
truyen la membrana basal de los vasos.
9. Proliferación en el parénquima del órgano y desarro-
llo de una vasculatura adecuada (angiogénesis),
sobreviviendo nuevamente a factores del sistema
inmunitario y respondiendo a factores específicos
del órgano que influyen en su crecimiento.
10. Posible reiteración de todo el proceso con la consi-
guiente producción de metástasis secundarias, o las
denominadas metástasis de metástasis.
En cualquier caso, hay que tener en cuenta que la simple pre-
sencia de células tumorales en la circulación no implica
necesariamente la aparición de metástasis, ya que suelen ser
rápidamente eliminadas, y tras circular durante 24 horas,
sólo menos del 0.1% consigue sobrevivir. De hecho, se esti-
ma que de las células tumorales circulantes, sólo menos del
0.01% consiguen iniciar una metástasis.
Entre los factores que favorecen el desarrollo de la metás-
tasis se encuentran los siguientes:
a. Disminución de la expresión o inactivación de cadhe-
rinas, glicoproteínas de adhesión que mantienen uni-
das las células e impiden su movimiento y la invasión
celular. En carcinomas de estómago, de mama y de
colon se ha identificado al gen de la cadherina E como
un gen supresor de tumor. 
b. Disminución de las integrinas (receptores de mem-
brana de la célula) que la mantienen unida con otras
células y aumento de la expresión de las integrinas
que favorecen la migración a través de la membrana
basal y otros tejidos. 
c. Existencia de la variante con poder metastático de las
proteínas CD44, glicoproteínas de membrana, tam-
bién implicadas en la adhesión celular.
d. Disminución de los niveles de inhibidores de protei-
nasas (ITMP), secretados por las propias células
tumorales y por las células normales del entorno.
e. Expresión de oncogenes que impliquen el desarrollo de
la metástasis tras la proliferación. Así, por ejemplo, la
expresión del oncogén src implica la fosforilación de
cadherina y, con ello, su incapacidad para mantener
unidas las células. En otros casos, como en las células
metastásicas de melanoma se ha encontrado activado el
gen RhoC, implicado en procesos de motilidad celular. 
f. Disminución de la expresión de genes supresores de
metástasis, como el nm23.
La angiogénesis puede definirse como el proceso de desarro-
llo de nuevos vasos sanguíneos, producidos a partir del creci-
miento y la ramificación de vasos preexistentes (Fig. 29-5).
Se diferencia de la vasculogénesis, que consiste en la forma-
ción de nuevos vasos sanguíneos a partir de células precurso-
ras de los vasos sanguíneos embrionarios. Asimismo, es un
proceso diferente al de expansión vascular, habitualmente
producido tras pérdidas sanguíneas y, que tiene como objeti-
vo, el aumento del diámetro del vaso para transportar mayor
cantidad de sangre.
Las células tumorales pueden inducir la angiogénesis
mediante la producción de varios factores angiogénicos, tales
como el factor de crecimiento de fibroblastos, el factor de
crecimiento endotelial vascular o el factor de crecimiento
derivado de plaquetas. 
El proceso de angiogénesis consta de varios pasos que
comienzan con la estimulación de las células endoteliales,
que rompen la membrana basal y se disponen hacia el lugar
donde se ubica el tumor. A continuación, se produce la expansión
y elongación de los nuevos vasos inmaduros. Se prosigue con la
canalización, es decir, la formación de un entramado, junto con
la ramificación y el establecimiento de conexiones que dan lugar
a la red vascular. Finalmente, la red capilar, ya madura, se rodea
por la membrana basal y otras células perivasculares.
Cáncer. Aspectos moleculares | 511
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