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cen la enfermedad no la transmiten, sí, en cambio, las muje-
res, aunque a diferencia de las enfermedades ligadas al cro-
mosoma X, se verán afectados tanto los hijos como las hijas.
La manifestación fenotípica de una enfermedad mitocon-
drial es variable, posiblemente debido al fenómeno de la hete-
roplasmia, ya que en un mismo tejido pueden coexistir dos
poblaciones distintas de mitocondrias: una normal y otra con el
defecto genético. La proporción entre ambas puede ser la clave
para el grado de manifestación de la alteración. El mecanismo
por el cual desde una población con predominio de moléculas
de ADNmt normales (homoplasmia) se pasa, a través de la
heteroplasmia, hasta un estado homoplásmico en el que pre-
domina el ADNmt mutado, está todavía por determinar.
La tasa de mutación del ADNmt de mamíferos se estima
que es unas diez veces superior a la de las secuencias equiva-
lentes del ADN nuclear. Aunque no se han establecido las
causas para esta disparidad, se sospecha que ésta puede estar
relacionada con varias características mitocondriales como: a)
la generación de especies reactivas oxigenadas como conse-
cuencia de la actividad respiratoria mitocondrial, que podrían
atacar al ADNmt, el cual, a diferencia del ADN nuclear, no se
encuentra protegido por histonas; b) el mayor número de
replicaciones del ADNmt, que favorecería la posibilidad 
de generación de mutaciones; c) la carencia de sistemas de
reparación por escisión; d) la existencia de un mecanismo de
replicación especial que mantiene parte del ADN en estado
monocatenario, lo que facilita las desaminaciones espontá-
neas de C y las transiciones correspondientes.
25.4.3 Impronta génica y enfermedades genéticas
Existen determinadas enfermedades genéticas cuyo grado de
expresión fenotípica depende de la procedencia materna o
paterna del gen o cromosoma alterado, hecho que puede
explicarse mediante la participación de la impronta génica
(véase el Cap. 18). Así, por ejemplo, una eliminación en el
brazo largo del cromosoma 15 da lugar al síndrome de
Angelman cuando aquélla se produce en el cromosoma
materno, mientras que si afecta al cromosoma paterno origi-
na el denominado síndrome de Prader-Willi, claramente dife-
renciable fenotípicamente del primero.
Enfermedades en las que la impronta génica parece tener
un papel importante son, entre otras, la fibrosis quística, la
diabetes dependiente de insulina, la enfermedad de
Huntington y la ataxia cerebelosa.
25.5 TERAPIA GÉNICA
Los grandes avances producidos durante las últimas décadas
en la tecnología del ADN y en el conocimiento molecular de
las enfermedades hereditarias han hecho posible el naci-
miento de una nueva disciplina: la terapia génica. La terapia
génica es, en realidad, una estrategia terapéutica encaminada
a modificar el material genético de las células enfermas,
mediante la administración a éstas de moléculas concretas de
ácidos nucleicos. Aunque esta técnica, en un principio, está
encaminada a reparar alteraciones genéticas congénitas,
como las descritas en los apartados anteriores, la terapia
génica también puede ser un medio muy interesante para tra-
tar enfermedades genéticas adquiridas, como el cáncer, las
enfermedades autoinmunitarias y determinados tipos de
enfermedades infecciosas, como el SIDA.
Los numerosos ensayos clínicos que se han autorizado y
llevado a cabo a partir de 1990, fecha en que se realizó con
éxito el primer ensayo de terapia génica en un ser humano, se
han basado principalmente en los avances de la tecnología
del ADN recombinante y de la transferencia de ADN foráneo
a células de mamíferos en cultivo, así como en los refina-
mientos en las técnicas de aislamiento y cultivo de células a
partir de tejidos animales.
25.5.1 Introducción de ácidos nucleicos en células de
mamíferos
Se conoce por transfección el proceso por el que un gen o un
fragmento de ADN foráneo es introducido en el interior de
una célula de mamífero. Para ello debe disponerse del gen
que se ha de introducir en unas concentraciones determina-
das, lo que previamente requiere su aislamiento y clonación
en bacterias (véase el Cap. 23). 
Normalmente, el gen en cuestión se suministra unido a
un segmento de ADN, que puede facilitar tanto la captación
por las células, como la selección de las células del cultivo en
las que se ha introducido el ADN. Aunque el gen pueda ser
captado de forma directa, existe una serie de métodos quími-
cos, físicos y biológicos que mejoran de manera notable la
eficacia de la transfección (Fig. 25-5). El fosfato cálcico y los
liposomas (lipofección) facilitan la asimilación del ADN por
las células. La apertura transitoria de unos microporos de la
membrana celular por medio de una descarga eléctrica con-
trolada (electroporación) facilita la captación de moléculas
exógenas de ADN por la célula. En algunos casos, también
se puede llevar a cabo la transfección mediante el bombardeo
de las células con micropartículas que llevan asociado
(adsorbido) el ADN en cuestión. 
Todos estos métodos, aunque consiguen introducir y en
muchos casos expresar el gen deseado, suelen tener una efi-
cacia baja y una expresión muchas veces transitoria, ya que
el ADN foráneo no suele alcanzar el núcleo celular e inte-
grarse en el ADN nuclear. Frente a estos métodos, los méto-
dos virales, que hacen uso de las estrategias utilizadas por
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25 Capitulo 25 8/4/05 11:49 Página 438
	BIOQUÍMICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR (...)
	CONTENIDO
	PARTE II: BIOLOGÍA Y PATOLOGÍA MOLECULAR
	SECCIÓN V GENOMA, PATOLOGÍA MOLECULAR Y TERAPIA GÉNICA
	25 PATOLOGÍA MOLECULAR Y TERAPIA GÉNICA
	25.4 ENFERMEDADES GENÉTICAS (...)
	25.4.3 Impronta génica y enfermedades genéticas
	25.5 TERAPIA GÉNICA
	25.5.1 Introducción de ácidos nucleicos en células (...)