Farmacología Factores que afectan la Biotransformación

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Factores que afectan la Biotransformación
Inhibición enzimática:
Disminución en la actividad de algunas enzimas, por la presencia de xenobiótico,
produciéndose interferencias. Se producen dos mecanismos:
1) Inhibidores reversibles: Unión no covalente, sin reacciones químicas al unirse a la
enzima existen dos tipos:
A) Inhibidores reversibles competitivos
Son quimicamente muy parecidos al sustrato. de tal manera que pueden ocupar el
sitio activo de la enzima, pero ésta no lo transforma. Mientras el inhibidor esté dentro
del sitio activo el verdadero sustrato no puede entrar y por lo tanto no es posible que
se forme ES y no hay formación de producto.
B) Inhibidores reversibles no competitivos:
Se unen a la enzima en un sitio especifico diferente al activo. No compiten con el
sustrato para ocupar el sitio activo.
La unión del inhibidor con el sitio alostérico cambia la conformación de la enzima de
modo que la afinidad del sustrato por el sitio activo se reduce. Cuando El se rompe, la
enzima adquiere su conformación activa.
2) Inhibidores irreversibles:
Reaccionan con la enzima de forma covalente y modifican su estructura quimica a
nivel de residuos esenciales de los aminoácidos necesarios para la actividad
enzimática.
Compuestos muy tóxicos, pueden detener una via metabólica debido a la pérdida
total de alguna de las enzimas que catalizan esa serie de reacciones.
Excreción
Son los procesos por los cuales los fármacos son eliminados del
organismo, inalterados o modificados como metabolitos a través de
distintas vías.
Vias de excreción
Son órganos o estructuras que utilizan vias determinadas para expulsar
el fármaco del cuerpo:
Orina
Lágrimas
Sudor
Saliva
Respiración
Glándulas sudoriparas
Glandulas lacrimales
Leche materna
Heces
Bilis
Orina
El riñón es el principal órgano excretor para fármacos y sus metabolitos.
Sustancias deben ser hidrosolubles y de tamaño molecular limitado.
Los procesos de eliminación renal son:
Filtración glomerular.
Secreción tubular.
Reabsorción tubular.
Reabsorción tubular con almacenamiento
Factores que afectan la Biotransformación
Inducción enzimática (citocromo p450):
Incremento en la actividad de algunas enzimas debido a la absorción de
determinado xenobiótico puede ser:
Beneficioso: aumenta el metabolismo del sustrato
Contraproducente: metabolito posea mayor toxicidad que la sustancia
absorbida y subdosificaciones.
EJ.: Barbitúricos, alcohol, hidrocarburos aromáticos, griseofulvina.
Factores que afectan la Biotransformación
Edad: Reducida en animales jóvenes y viejos.
Sexo: hembras en gestación aumentan el metabolismo de los fármacos a mitad
y al final de la gestación.
Especie: Fenilbutazona se metaboliza en: humanos 3h, conejo 6h,
caballo 8h, mono 18h,raton 36h.
Cerdos: incapacidad de metabolizar por la via del sulfato.
Gatos: acetaminofen--ac. Glucuronico-incapaz de glucuronizarlo utilizan la via
glutation--se satura---toxicidad.
Caninos: incapacidad de acetilación.
Aves: incapacidad para conjugar por la via de la glicina. Humanos: acetiladores
rápidos y lentos.
Condición patológica.
Orina
Filtración glomerular: El glomérulo filtra un 10% del flujo sanguineo
renal 2,5% del gasto cardiaco. El fármaco se filtra a través de la
membrana basal glomerular (todos los fármacos de uso habitual no
ligados a proteínas plasmáticas.
Secreción tubular: Se lleva a cabo por transporte activo para ácidos
y bases orgánicas. Se excretan fármacos ligados a proteínas
plasmáticas.
Reabsorción tubular: Los fármacos son reabsorbidos por difusión
pasiva, esto ocurre por:
Flujo urinario bajo.
Fármacos liposolubles no ionizados.
La acidificación de la orina aumenta la reabsorción y disminuye la
excreción de los ácidos débiles, y por el contrario, reduce la
reabsorción de las bases débiles. La alcalinización de la orina
produce el efecto inverso.
Reabsorción tubular con almacenamiento: Se pueden reabsorber
ciertos fármacos (aminoglicosidos) en las células tubulares por medio
de procesos de pinocitosis y se pueden almacenar en determinados
componentes celulares (reacciones tóxicas).
Bilis y heces
La bilis es un producto de secreción hepática, que los hepatocitos
producen en forma continua y que se almacena en la vesícula biliar,
se excreta por el conducto biliar y desemboca en el duodeno
Bilis y heces
Se excretan sustancias polares y de elevado peso molecular, por ello no
son reabsorbidas de nuevo.
Mecanismos de excreción biliar:
1.- Excreción de ácidos débiles: Antibióticos (tetraciclinas).
2.- Excreción de bases débiles. Atropina, isoproterenol.
3.-Excreción de metales: plomo.
Diferencia entre especies:
Aves y canidos: Alta capacidad de excreción biliar.
Primates y conejos: Baja capacidad de excreción biliar.
Gatos y rumiantes: intermedia capacidad de excreción renal.
Recirculación entero hepatica
Una vez absorbido el fármaco por el intestino puede volver a ser
absorbido estableciéndose un ciclo entero hepático, que impide o retrasa
su eliminación por las heces.
Leche
Se excretan sustancias liposolubles y de pH básico (arsénicos, alcaloides,
psicofármacos, antibióticos, ciertos pesticidas, etc.).
Puede ser peligroso para crías y lactantes humanos
Piel
Por el sudor y las lagrimas es insignificante la cantidad de fármaco
excretado.
Se excretan sustancias liposolubles.
Ej. Arsénico, plomo.
Pulmones
Se eliminan:
Gases y vapores anestésicos.
Pequeñas cantidades de fármacos y sus metabolitos.
Venenos volátiles, alcoholes, cetonas, oxido de carbono.
Enzimas de la familia p450, encargadas del metabolismo de las sustancias
lipófilas.
Factores que alteran la respuesta animal a los medicamentos
Tolerancia
Resistencia adquirida a un fármaco o un toxico por exposición repetida del
mismo o a otro relacionado quimicamente con el, se caracteriza por disminución
de la respuesta farmacológica a la dosis y se requiere incrementar la dosis.
Puede ser:
Congénita: Ratas y conejos resistencia a la atropina intoxican a sus
depredadores.
Lorazepan ineficaz en perros - tranquilizante en humanos.
Adquirida: Se produce en individuos por empleo continuo de la droga. Ej.,
morfina, cocaína,
Factores que alteran la respuesta animal a los medicamentos
Taquifilaxia (tolerancia aguda).
Desarrollo de tolerancia en forma muy rápida, por administración muy
frecuente del fármaco o tóxico.
Se caracteriza por:
Efecto menor a la misma dosis.
No incremento de la respuesta aunque se incremente la dosis.
Dependencia fisiológica.
Es el estado de adaptación del organismo que necesita un cierto nivel
de presencia del fármaco o sustancia para funcionar normalmente
Adicción.
Hábito de conductas peligrosas o de consumo de determinados
productos, en especial drogas, del que no se puede prescindir o resulta
muy dificil hacerlo por razones de dependencia psicológica o incluso
fisiológica.
Sindrome de abstinencia
Es el conjunto de sintomas y signos de malestar de carácter fisico y
psiquico que aparecen cuando se interrumpe o disminuye de forma
importante la administración del fármaco o sustancia a la que el
individuo habia desarrollado una dependencia.
Idiosincrasia.
Es una respuesta anómala de un individuo de una población, que
responde de forma inusual, aparece al primer contacto con la droga.
Alergia.
Respuesta anormal, diferente a la acción farmacológica.
Ocurre por una reacción ag-ac.
Los sintomas aparecen con cada administración de la droga.
La sensibilización puede durar de meses a años.
Las reacciones son especificas para cada individuo ante una droga
o grupo de drogas emparentadas.
Hipersensibilidad.
Respuesta muy exagerada de un individuo a la dosis ordinaria de un
medicamento, requieren que el individuo haya sido previamente
sensibilizado, es decir, que haya sido expuesto al menos una vez a los
antigenos en cuestión. Se clasifica en:
Tipo 1 inmediata (o atópica, o anafiláctica).
Tipo 2-dependiente de anticuerpos.
Tipo 3-Complejo inmune.
Tipo 4- Mediada por células (Retrasada o Tardia)
Hipersensibilidad.
Tipo I inmediata (o atópica, o anafiláctica).Es una reacción alérgica provocada por re-exposición a un antigeno
referido como un alérgeno.
Ocurre por ingestión, inyección o por contacto directo.
Secreción de histamina, leucotrieno y prostaglandina,
produciéndose vasodilatación y contracción del músculo liso.
Reacción puede ser localizada o sistémica.
Los sintomas desde irritación leve a la muerte súbita por anafilaxia.
Tratamiento con epinefrina, antihistamínicos y corticosteroides.
Factores que alteran la respuesta animal a los medicamentos
Hipersensibilidad.
Tipo 3-Complejo inmune.
Se forman en la sangre complejos inmunes solubles, es decir, agregados de
anticuerpos IgG e IgM, estos se unen al antigeno.
Son depositados en varios tejidos (piel, vasos sanguineos, riñón y las
articulaciones).
Activación del complemento causando vasculitis, glomerulonefritis y artritis.
La reacción puede tardar desde varias horas hasta dias para desarrollarse.
Ej.:
Glomerulonefritis por complejos inmunes
Artritis reumatoide
Endocarditis bacteriana subaguda
Lupus eritematoso sistémico
Hipersensibilidad.
Tipo 4- Mediada por células (Retrasada o Tardia).
Respuesta inmune caracteristica a las 24-48 hs después del contacto con el
antigeno en individuos previamente sensibilizados.
Se desencadena por linfocitos T CD4+ y linfocitos T CD8+, estos secretan
citoquinas que activan a los macrófagos.
La injuria tisular es consecuencia de los productos de los macrófagos activados,
entre los que se destacan enzimas hidroliticas, intermediarios reactivos del
oxigeno, oxido nitrico y citoquinas proinflamatorias.
Ejemplos:
Rechazo de trasplantes
Enfermedad celiaca
Dermatitis alérgica
Hiposuceptibilidad.
Respuesta disminuida de un individuo a la dosis de un medicamento.
Ej., Individuos que necesitan 20 veces la dosis promedio de cumarinas para
prolongar su tiempo de coagulación- genético.
Anafilaxia.
Aumento de la sensibilidad del organismo a un antigeno que
administrado previamente provoco una reacción normal.
Hipersensibilidad.
Tipo 2-dependiente de anticuerpos.
Antigenos son reconocidas por macrófagos o células dendríticas
que actúan
como células presentadoras de antigeno. Linfocitos B respondan
produciendo anticuerpos en contra del susodicho antigeno.
IgG e IgM (ac) se unen a estos antígenos formando complejos que
activan la via clásica del complemento, iniciando una secuencia que
terminará con la eliminación de las células que presentan los
antigenos extraños, causando lisis y muerte celular.
Es el proceso regular de eliminación de patógenos, volviéndose
peligroso para el hospedador sí el proceso se activa en contra de
sus propias células.
Ej, reacción a la penicilina, se une a los eritrocitos causando que
éstas sean
reconocidas como extrañas para el cuerpo. Anemia hemolítica.
Miastenia gravis.