ZamoraBelloIsaac

•

Teodoro Olivares

Sara Marin

4/2/2024

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UNIVERSIDAD VERACRUZANA
Facultad de Química Farmacéutica Biológica
Maestría en Laboratorio Clínico

Evaluación del efecto anticonvulsivo y su repercusión sobre los
parámetros bioquímicos y hematológicos de cúrcuma y resveratrol
en la rata

Tesis
Que para obtener el grado de
Maestro en Laboratorio Clínico

Presenta:
Q.F.B. Isaac Zamora Bello

Directores de tesis:
Dr. Eduardo Rivadeneyra Domínguez
Dr. Juan Francisco Rodríguez Landa

Xalapa-Enríquez Ver. 7 de Diciembre 2020

Jurado Evaluador

Dr. Eduardo Rivadeneyra Domínguez
Facultad de Química Farmacéutica Biológica, Universidad Veracruzana

Dr. Juan Francisco Rodríguez Landa
Laboratorio de Neurofarmacología, Instituto de Neuroetología, Universidad
Veracruzana

Dr. Omar Lagunes Merino
Facultad de Bioanálisis, Universidad Veracruzana

Dr. Jonathan Cueto Escobedo
Instituto de Ciencias de la Salud Universidad Veracruzana

UNIVERSIDAD VERACRUZANA
Facultad de Química Farmacéutica Biológica
Maestría en Laboratorio Clínico

Evaluación del efecto anticonvulsivo y su repercusión sobre los
parámetros bioquímicos y hematológicos de cúrcuma y resveratrol
en la rata

Tesis
Que para obtener el grado de
Maestro en Laboratorio Clínico

Presenta:
Q.F.B. Isaac Zamora Bello

Directores de tesis:
Dr. Eduardo Rivadeneyra Domínguez
Dr. Juan Francisco Rodríguez Landa

Xalapa-Enríquez Ver. 7 de Diciembre 2020

El presente trabajo se realizó bajo la dirección del Dr. Eduardo Rivadeneyra
Domínguez en el Laboratorio de Farmacotoxicología de la Facultad de
Química Farmacéutica Biológica y del Dr. Juan Francisco Rodríguez Landa del
Instituto de Neuroetología de la Universidad Veracruzana. Este trabajo forma
parte de las actividades del Cuerpo Académico “Biología, Química y
Funcionalidad Molecular de Metabolitos Vegetales (UV-CA-235)”.

Dedicatoria
A mis padres, Candi y Pedro, por darme su apoyo emocional y sentimental para
llegar hasta este logro, además por inspirarme a salir a delante.

Agradecimientos
Al Dr. Eduardo Rivadenerya Domínguez por su dirección y apoyo que me ha
permitido cumplir mis objetivos académicos y profesionales.
Al Dr. Juan Francisco Rodríguez Landa por su por todas sus aportaciones y el
apoyo que me brindo durante la elaboración de este proyecto siempre bajo un
ambiente de respeto y amabilidad.
A mi comité evaluador:
Dr. Omar Lagunes Merino
Dr. Jonathan Cueto Escobedo
Por su disposición y sus valiosas aportaciones para mejorar este trabajo.

INDICE
Índice de figuras ........................................................................................................... 9
Índice de tablas .......................................................................................................... 10
Índice de Anexos ........................................................................................................ 10
Abreviaturas ............................................................................................................... 11
Resumen ..................................................................................................................... 12
3. Introducción ............................................................................................. 13
4. Antecedentes ........................................................................................... 15
4.1. Epilepsia ........................................................................................................... 15
4.1.1. Estado epiléptico .......................................................................................... 15
4.1.2. Tratamientos para la epilepsia ..................................................................... 16
4.2. Generalidades de Curcuma longa .................................................................. 20
4.2.1. Clasificación taxonómica de Curcuma longa ............................................. 21
4.2.2. Descripción botánica de Curcuma longa .................................................... 21
4.2.3. Actividades biológicas de Curcuma longa ................................................. 23
4.2.4. Efector neuroprotector de Curcuma longa ................................................. 25
4.3. Generalidades del Resveratrol ........................................................................ 26
4.3.1. Estructura química del Resveratrol ............................................................. 27
4.3.1. Acciones terapéuticas del Resveratrol........................................................ 28
4.3.2. Efecto neuroprotector del Resveratrol ........................................................ 28
4.4. Riñón de la rata ................................................................................................ 30
4.4.1. Localización .................................................................................................. 30
3.4.2. Características anatómicas .......................................................................... 30
4.4.3. Funciones del riñón ...................................................................................... 31
4.4.4. Nefrotoxicidad ............................................................................................... 32
4.4.5. Pruebas de función renal ............................................................................. 32
4.4.6. Creatinina ...................................................................................................... 33
4.4.7. Urea ................................................................................................................ 33
4.4.8. Nitrógeno ureico ........................................................................................... 34
4.4.9. Glucosa ......................................................................................................... 34
4.5. Hígado de rata .................................................................................................. 35
4.5.1. Localización .................................................................................................. 35
4.5.2. Características anatómicas .......................................................................... 35
4.5.3. Funciones del hígado ................................................................................... 35
4.5.4. Hepatotoxicidad ............................................................................................ 36
4.5.5. Pruebas de funcionamiento hepático .......................................................... 37
8

4.5.6. Transaminasas .............................................................................................. 37
4.5.7. Fosfatasa alcalina (ALP) ............................................................................... 38
4.5.8. Gammaglutamil transferasa (γ-GT) .............................................................. 38
4.5.9. Bilirrubina ...................................................................................................... 39
4.5.10. Proteínas totales ......................................................................................... 40
4.5.11. Albúmina ..................................................................................................... 40
4.6. Citometría Hemática Completa ....................................................................... 41
5. Planteamiento del problema ................................................................... 45
6. Hipótesis .................................................................................................. 46
7. Objetivo .................................................................................................... 46
7.1. Objetivos particulares ..................................................................................... 46
8. Materiales y Métodos .............................................................................. 47
8.1. Sujetos experimentales ................................................................................... 47
8.2. Dosis ................................................................................................................. 47
8.3. Diseño experimental ........................................................................................ 48
8.4. Administración oral ......................................................................................... 48
8.5. Inducción del estado epiléptico con litio-pilocarpina ................................... 49
8.6. Punción cardiaca ............................................................................................. 50
8.7. Pruebas de laboratorio .................................................................................... 51
8.8. Análisis estadístico ......................................................................................... 52
9. Diagrama de trabajo ............................................................................................... 53
10. Resultados ............................................................................................................ 54
10.1. Evaluación conductual del estado epiléptico .............................................. 54
10.2. Pruebas de la química sanguínea ................................................................. 58
10.3. Pruebas de funcionamiento hepático ........................................................... 58
10.4. Citometría hemática completa ...................................................................... 59
10.5. Hemograma .................................................................................................... 60
11. Discusión .............................................................................................................. 62
11.1 Efecto de la cúrcuma y resveratrol en el estado epiléptico ......................... 62
11.2 Efecto de la cúrcuma y el resveratrol en la química sanguínea .................. 64
11.3 Efecto de la cúrcuma y resveratrol en las pruebas de funcionamiento
hepático ................................................................................................................... 66
11.4 Efecto de la cúrcuma y resveratrol en la citometría y el diferencial ........... 68
12. Conclusión ............................................................................................................ 72
13. Modelo teórico del posible mecanismo protector de cúrcuma y resveratrol ... 73
14. Prospectivas ......................................................................................................... 77
15. Referencias ......................................................................................................... 100
9

16. ANEXOS .............................................................................................................. 114
ANEXO1. Aprobación del Proyecto por el Comité Interno para el Cuidado y Uso de
Animales de Laboratorio ............................................................................................ 114
ANEXO 2. Carta de aceptación para el XX Congreso Nacional de Química Clínica y
Medicina de Laboratorio ............................................................................................. 115
ANEXO 3. Carta de aceptación para el Congreso Internacional Virtual de
Neurociencias ............................................................................................................ 116
ANEXO 4. Propuesta: Artículo de comunicación corta ............................................... 117

Índice de figuras

Figura 1. Distribución de la familia zingiberácea…………………………………….20
Figura 2. Curcuma longa ……………..…………………….………………………….21
Figura 3. Estructura de la curcumina……………………………….……..………….23
Figura 4. Actividades biológicas de la curcumina……………………………………24
Figura 5. Estructura química del resveratrol (formas cis y trans)………………….27
Figura 6. Administración oral en ratas macho Wistar……………………………….49
Figura 7. Punción cardiaca en rata macho Wistar………………………………..…51
Figura 8. Latencia a la primera crisis generalizada (IV/V) después de la inyección
de pilocarpina.……….……………………………………….………………………..…54
Figura 9. Latencia al EE después de la primera inyección de pilocarpina…......…55
Figura 10. Duración de la primera crisis generalizada……….…….….……..…..…56
Figura 11. Número de crisis generalizadas fase IV y fase V…….…….………..….57
Figura 12. Células de la seria blanca de rata Wistar………....…………..…………61
Figura 13. Modelo teórico del mecanismo protector de la cúrcuma y del resveratrol
en el EE inducido con litio-pilocarpina………………………………………..……….77

Índice de tablas

Tabla 1. Reacciones adversas frecuentes de fármacos antiepilépticos ………….17
Tabla 2. Taxonomía de la Curcuma longa……...………………………………….…21
Tabla 3. Composición de la Curcuma longa……...…………………………………..22
Tabla 4. Valores de referencia de química sanguínea y pruebas de funcionamiento
hepático para ratas de la cepa Wistar………...……………………………….………52
Tabla 5. Valores de referencia de la citometría hemática para ratas de la cepa
Wistar macho……………………………………………………………………………..52
Tabla 6. Química sanguínea de las ratas después del EE…...…………...………..58
Tabla 7. Pruebas de funcionamiento hepático después del EE …………….……..59
Tabla 8. Citometría hemática después del EE …………………………………..…..60
Tabla 9. Conteo diferencial de leucocitos ………………………………………..…..61

Índice de Anexos

ANEXO 1. Aprobación del proyecto por el Comité Interno para el Cuidado y Uso
de Animales de Laboratorio (CICUAL)……………………………………………….112
ANEXO 2. Carta de aceptación para el XX Congreso Nacional de Química Clínica
y Medicina de Laboratorio……………………………………………………………..113
ANEXO 3. Carta de aceptación para el Congreso Internacional Virtual de
Neurociencias………………………………………………………………….…….…114
ANEXO 4. Propuesta: Artículo de comunicación corta....………………………....115

Abreviaturas

ALC América Latina y el Caribe
AMPA α-amino-3-hidroxi-5-metilo-4-isoxazolpropiónico
ANOVA Análisis de varianza
APP Proteína precursora del amiloide
BHE Barrera hematoencefálica
EA Enfermedad de Alzheimer
E.E.M. Error estándar de la media
EE Estado Epiléptico
EEG Electroencefalograma
EP Enfermedad de Parkinson
FA Fármaco antiepiléptico
GABA Ácido gamma aminobutírico
HbA1c Hemoglobina glicosilada
ILAE Liga Internacional contra la Epilepsia
i.p. Intraperitoneal
MAO Enzima monoamino oxidasa
mEq/Kg Miliequivalente por kilogramo de peso
mg/Kg Miligramo por kilogramo de peso
NCCD Comité de Nomenclatura sobre Muerte Celular
NMDA N-Metil-D-Aspartato
NOM Norma oficial mexicana
OMS Organización Mundial de la Salud
RAM
Reacción adversa medicamentosa
s.c. Subcutáneo
SN Sistema Nervioso
SNC Sistema Nervioso Central
V.O. Vía oral

Resumen

Introducción: La epilepsia es un desorden neurológico crónico que se presenta
principalmente en los primeros (2-4 años) y últimos años de vida (> 60 años), se
caracteriza por crisis convulsivas espontáneas y recurrentes. En México, padecen
este desorden entre 1 y 2 millones de personas. Un tipo de actividad epiléptica es el
Estado Epiléptico (EE), caracterizado por crisis epilépticas consecutivas por un
período mayor a 30 min, sin la recuperación completa de la conciencia. Las crisis
epilépticas generalizadas del EE generan complicaciones cerebrales (muerte
neuronal) y sistémicas (acidosis e hipercalcemia), por lo que se le considera una
emergencia médica. Hasta ahora, no hay cura para la epilepsia y su tratamiento
consiste en el consumo crónico de uno o más fármacos antiepilépticos (FA); lo cual
puede ocasionar daño a nivel hepático y renal (asociado a topiramato), además de
deterioro cognitivo. El uso de antioxidantes, al parecer puede producir efectos
anticonvulsivos, tal es el caso de la Curcuma longa (Familia Zingiberáceas), y del
principio activo resveratrol, pero sus efectos asociados al consumo prolongado son
desconocidos. Objetivo: Evaluar el efecto anticonvulsivo de la administración oral
crónica de Curcuma longa y resveratrol y su repercusión sobre los parámetros
bioquímicos y hematológicos en la rata adulta. Método: Se emplearon 42 ratas
macho de la cepa Wistar (250-300 g), divididas en seis grupos (n= 7 cada grupo):
Vehículo (agua purificada), Resveratrol 1 (30mg/kg), Resveratrol 2 (60mg/kg),
Cúrcuma 1 (150mg/kg), Cúrcuma 2 (300mg/kg) y Carbamazepina (300 mg/kg) como
control farmacológico de actividad anticonvulsivante. Los tratamientos fueron
administrados por vía oral cada 24 horas durante 35 días. En el día 36 se indujo el
EE utilizando el modelo de litio-pilocarpina (3 mEq/kg, i.p. y 30mg/Kg s.c.,
respectivamente), donde se evaluó la severidad de las convulsiones con la escala
de Racine (Fase 0 a Fase V). Una hora después de iniciar el EE y bajo anestesia
profunda, se procedió a la extracción de sangre por punción cardiaca para el análisis
bioquímico y hematológico. Los datos fueron analizados mediante ANOVA de una
vía, considerando como único factor los tratamientos y la prueba post hoc de Tukey.
Resultados. Los tratamientos con Cúrcuma 2 y Resveratrol 2 tuvieron una latencia
al inicio de la actividad epiléptica generalizada mayor, respecto al vehículo. En los
grupos tratados con Cúrcuma 1, Cúrcuma 2 y Resveratrol 2 la latencia al EE
aumentó y el número de crisis generalizada Fase V disminuyó en comparación con
el grupo vehículo. Por otro lado, no se encontraron alteraciones significativas en la
química sanguínea, pruebas de funcionamiento hepático y la citometría hemática
entre los grupos, donde los todos los parámetros evaluados se encontraron dentro
de los intervalos de referencia. Conclusión. La administración crónica de cúrcuma
y resveratrol retrasa la aparición de las crisis convulsivas generalizadas y disminuye
su severidad de acuerdo a la escala de Racine, sín producir daño renal o hepático,
ni alteraciones en la citometría hemática bajo estas condiciones experimentales; lo
que sugiere que la cúrcuma y el resveratrol podrían tener un potencial terapéutico
como adyuvantes en el tratamiento de la epilepsia.

3. Introducción

La epilepsia es un trastorno del Sistema Nervioso Central (SNC) que presenta
actividad eléctrica anormal y sincronizada de un grupo de neuronas de un área
particular del cerebro (Engel, 1995, 2006; Jibiki, 2014). El Estatus Epileptico (EE)
es un tipo de actividad epiléptica con presencia de dos o más crisis secuenciales
sin recuperación de la conciencia entre las crisis por un periodo de 30 minutos o
más (Calderón et al., 2005). Entre las consecuencias mas relevantes del EE esta
la epileptoenesis, daño y muerte neuronal, observadas tanto en humanos como en
modelos animales (Fujikawa et al., 2000; Fujikawa et al., 2007; Niquet et al., 2010).
Por ello, el entendimiento de los mecanismos de neuroprotección es uno de los
blancos principales para el estudio y el tratamiento de este trastorno neurológico.
En este sentido, los pacientes buscan alternativas de tratamiento, una de ellas es el
uso de plantas con aparentes propiedades medicinales, neuroprotectoras y efectos
biológicos como antioxidantes, antiinflamatorios, anticancerígenos y
antiinfecciosos, entre otros. Tales propiedades medicinales están dadas por el
contenido de sustancias de diversa naturaleza química (metabolitos secundarios),
que varían según la especie de la planta (Clapé y Alfonso, 2011). Un gran número
de plantas contienen flavonoides, polifenoles, glucósidos, taninos, triterpenos y
otros compuestos con marcada acción antioxidante, que han sido utilizados como
antiespasmódicos, antitrombóticos, contraceptivos, hipoglucemiantes y
hepatoprotectores. Además, para tratar a pacientes con enfermedad de Alzheimer
(EA), hipertensión arterial, epilepsia, hepatitis, asma bronquial, fibrosis quística,
entre otras (Clapé y Alfonso, 2011). La cúrcuma (Curcuma longa) es una planta
comestible de la familia Zingiberaceae a la que se le confiere propiedades
medicinales por su contenido de curcuminoides (Clapé y Alfonso, 2011). Por otra
parte, el resveratrol es un flavonoide polifenólico que se encuentra principalmente
en la cáscara de las uvas, los arándanos y las moras, su consumo tiene beneficios
para la salud, como su efecto antiglucémico, disminución de agregación
plaquetarias y la disminución de los efectos nocivos de una dieta rica en grasas
14

(Baur y Sinclair, 2006; Borge et al., 2013). Tanto la Curcuma longa como el
resveratrol poseen propiedades antioxidantes y podrían ser neuroprotectores
potenciales ante las enfermedades neurodegenerativas, debido a que estas
enfermedades se encuentran asociadas con la toxicidad de los radicales libres. En
este sentido, se ha observado un efecto neuroprotector en la enfermedad de
Parkinson (EP), EA y el trauma cerebral por parte de la cúrcuma y el resveratrol,
todas relacionadas con sus propiedades antioxidantes (Bengmark et al., 2009;
López-Miranda et al., 2012; Salir, 2014).
Durante las crisis convulsivas del EE se generan radicales libres que
contribuyen a la citotoxicidad facilitada por el glutamato sobre las neuronas que
induce el proceso de apoptosis. A mayor severidad y duración de las convulsiones,
mayor será el daño celular. Estudiar el efecto de la Curcuma longa y el resveratrol
en el potencial control de las crisis epilépticas e identificar o descartar efectos
indeseables sobre la química sanguínea y el funcionamiento renal y hepático, podría
contribuir en un futuro al desarrollo de estrategias terapéuticas complementarias
para el tratamiento de la epilepsia y mitigar sus efectos neurológicos en el largo
plazo.

4. Antecedentes

4.1. Epilepsia
El termino epilepsia tiene su origen en la palabra griega Epilambaneim, que significa
“atacado o tomado por sorpresa de manera violenta” (Magiorkinis et al., 2010; Rubio
et al., 2011). La epilepsia es un trastorno neurológico cuya principal característica
es la presencia de crisis epilépticas espontáneas resultado de descargas
sincrónicas de una población neuronal debido a un dinamismo anormal de las redes
neuronales (Engel, 2006; López-Meraz et al., 2009). La epilepsia es un trastorno
neurológico cuya principal característica es la presencia de crisis epilépticas
espontáneas resultado de descargas sincrónicas de una población neuronal debido
a un dinamismo anormal de las redes neuronales (Engel, 2006; López-Meraz
et al.,
2009). La epidemiologia indica que la epilepsia afecta a 50 millones de personas en
el mundo y entre el 75 y el 80% de los pacientes afectados se encuentra en países
en vías de desarrollo (Engel, 2006; Rubio et al., 2011; OMS, 2017). Además, los
varones son más suseptibles a padecer epilepsia que las mujeres, dato que
concuerda con la mortalidad reportada de 62,1% para varones y 37.9 % para
mujeres en América Latina y el Caribe. Por otro lado, la prevalencia de la epilepsia
en México es de 1 a 2 millones de personas (Rubio et al., 2011).

4.1.1. Estado epiléptico

El EE se describe como la persistencia de actividad ictal continua de 30
minutos o más, o 2 o más crisis sin recuperación total de la conciencia entre ella
(Wasterlain y Chen, 2006). En 1824 Luis Florent Calmeil describió como un
padecimiento de mal pronóstico por su alta mortalidad “el peligro es inminente,
muchos pacientes mueren” (Hauser, 1983). El EE puede ser convulsivo o no
convulsivo, el seguimiento electroencefalográfico y la anamnesis del paciente
permite el diagnóstico y la valoración del tratamiento. Las benzodiazepinas y la
fenitoína o fosfenitoína son los fármacos de elección de primera y segunda línea
16

(García et al., 2013). Entre las causas del EE están: infección febril sistémica en
niños, infección aguda del SNC (meningitis, encefalitis), enfermedad
cerebrovascular, traumatismo craneoencefálico, tumores o abscesos cerebrales,
intoxicación farmacológica (isoniacida, tricíclicos, neurolépticos), el inclumplimiento
del tratamiento farmacológico y la abstinencia a tóxicos (alcohol) (De Lorenzo et al.,
1996; Wu et al., 2002; García et al., 2013). Respecto a la muerte neuronal generada
por el EE, las áreas cerebrales más susceptibles son el hipocampo, la corteza y el
tálamo (García et al., 2013).
El desarrollo del EE se da a través del desequilibrio de los mecanismos
inhibitorios y excitatorios (Gil-Nagel y García., 2007). En una crisis epiléptica
mantenida se producen cambios dinámicos en neurotransmisores y membranas
postsinápticas, generando desregulación en el recambio de receptores GABA A. LA
disminución de fosforilación de proteincinasas del receptor GABA A en la subunidad
β y la activación del complejo clatrinas-AP2 permite la internalización vía
endocitosis de receptores GABA A, lo que reduce su efecto inhibitorio.
Simultáneamente aumenta la expresión de receptores NMDA en la membrana
sináptica (Gil-Nagel y García., 2007; Dudek, 2009).

4.1.2. Tratamientos para la epilepsia

El diagnóstico en pacientes con sospecha de epilepsia o crisis epilépticas debe ser
realizado por médicos especialistas en el trastorno. A pesar de que en la mayoría
de los casos el diagnóstico puede ser realizado con ayuda de la información
obtenida del interrogatorio del paciente y de los testigos de las crisis, y además del
examen físico del paciente (historia clínica), es necesaria la confirmación por medio
de un electroencefalograma (EEG) de superficie (Lonso et al., 2009). Una vez
diagnosticada la epilepsia se debe iniciar el tratamiento a base de Fármacos
Antiepilépticos (FA), empleando dosis terapéuticas adecuadas bajo la
recomendación de un especialista. El tratamiento consiste en el consumo de uno o
más FA de forma crónica y periódica (Lonso et al., 2009). Estos fármacos pueden
17

generar reacciones adversas medicamentosas (RAMs) debido a sus distintos
mecanismos de acción. Las principales RAMs son de tipo neurológico, pero también
se pueden afectar otros órganos y sistemas. Entre las reacciones neurológicas se
encuentran: mareos, somnolencia, pérdida de memoria, trastorno en la conducta y
aprendizaje, depresión, ataxia y diplopía. Respecto al daño de órganos y sistemas
se han reportado: hiponatremia, hepatotoxicidad, teratogénesis, infecciones de las
vías respiratorias superiores y leucopenia (Fricke-Galindo et al., 2018), ver Tabla 1.

Tabla 1. Reacciones adversas frecuentes y muy frecuentesa de fármacos
antiepilépticos.
Fármaco
antiepiléptico
Tipo de reacciones adversas
Neurológicas Cutáneas Otras
Acetato de
eslicarbazepina

Mareos, somnolencia,
cefalea, insomnio,
temblor, diplopía,
inestabilidad, trastornos
en la conducta y
aprendizaje
MPE

Hiponatremia,
anorexia,
náuseas, vómito,
diarrea

Ácido valproico

Pérdida de memoria,
temblor

MPEb

Aumento de peso,
hepatotoxicidadb,
teratogénesisb
Carbamazepina

Pérdida de memoria,
mareos, somnolencia,
inestabilidad

SJS, TEN,
DRESS, HSS

Hiponatremia, náuseas,
vómito, teratogénesisb

Clobazam

Somnolencia, mareos,
irritabilidad, ataxia,
vértigo, cefalea

Hipersalivación,
aumento de peso

Clonazepam

Somnolencia, mareos,
ataxia, pérdida
de memoria, depresión
NR

Infecciones de vías
respiratorias
superiores, sinusitis

Etosuximida

Somnolencia, ataxia,
cefalea, dificultad
para concentrarse

Náuseas, vómito,
leucopenia, indigestión,
diarrea, pérdida de
peso, hipo, anorexia

Fenitoína

Somnolencia, pérdida de
memoria,
cambios de humor

SJS, TEN,
DRESS, HSS

Hiperplasia gingival,
hirsutismo,
teratogénesisb

Fenobarbital

Somnolencia, mareos,
pérdida de memoria,
cambios de humor

MPEa, SJSb,
TENb

Gabapentina

Somnolencia, mareos,
ataxia

DRESSb

Dolor de articulaciones,
dolor muscular,
resequedad bucal,
náuseas, diarrea,
edema periférico

Lacosamida

Pérdida de memoria,
somnolencia, mareos,
ataxia, diplopía, cefalea

SJS, TEN,
MPE

Rinitis, náuseas,
Teratogénesisb

Levetiracetam

Somnolencia, depresión,
diplopía, mareos, fatiga,
cefalea, depresión,
nerviosismo
SSJb

Faringitis

Oxcarbazepina

Pérdida de memoria,
somnolencia,
cefalea, diplopía, fatiga
SJS, TEN,
DRESS, HSS

Náuseas, vómitos,
Hiponatremia

Perampanel

Mareos, ataxia,
somnolencia, irritabilidad
MPEb

Aumento de peso

Pregabalina

Mareos, somnolencia,
vértigo, visión borrosa,
dificultad para
concentrarse, ataxia,
fatiga
MPE

Resequedad bucal,
edema, aumento de
peso

Topiramato

Somnolencia, mareos,
fatiga, dificultad para
aprender, inestabilidad,
parestesias, dificultad
para concentrarse,
problemas para hablar

MPE

Anorexia, pérdida de
peso, nefrolitiasis

Zonisamida

Irritabilidad, confusión,
ataxia, mareos,
depresión, dificultad para
concentrarse
SJS, TEN,
MPE

Nefrolitiasis, anorexia,
pérdida de peso

Tomada de Fricke-Galindo et al., 2018. DRESS: reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas
sistémicos; HSS: síndrome de hipersensibilidad; MPE: exantema maculopapular; NR: reacciones no reportadas
comúnmente para esos antiepilépticos; SJS: síndrome de Stevens-Johnson; TEN: necrólisis epidérmica tóxica.
a- Reacciones frecuentes se consideraron aquellas que se presentan en ≥ 1/100 a < 1/10 de los pacientes, y
muy frecuentes aquellas reportadas por ≥ 1/10 pacientes. b- Estas reacciones adversas se presentan con una
frecuencia ≥ 1/100, sin embargo, fueron incluidas por su gravedad e importancia en la farmacogenética.
19

Por otro lado, la carbamazepina (CBZ) es un fármaco antiepiléptico
comúnmente utilizado de forma prolongada, para el tratamiento de la epilepsia
parcial simple y compleja, así como en la secundariamente generalizada (crisis
tónico-clónicas generalizadas) y en los síndromes epilépticos. La CBZ tiene
acciones sobre los canales de Na+. Inhibe las descargas de alta frecuencia en los
focos epilépticos y alrededor de ellos con una interrupción mínima del tránsito
neuronal normal. Las concentraciones máximas suelen lograrse entre 6 y 8 h
después de su administración. La vida media plasmática es de 30 h cuando se da
una
sola dosis, y alrededor de 15 h cuando se administra repetidamente. Menos del
3% del fármaco se recupera en la orina como compuesto original o epóxido (Willow
et al., 1985; Marson et al., 2002). Cabe mencionar que para efectos de esta tesis,
se utilizó como control farmacológico.

Un tercio de los pacientes epilépticos presentan convulsiones resistentes a
FA lo que dificulta aún más el tratamiento (Kwan y Brodie, 2009). Otra alternativa
de tratamiento altamente invasivo es la cirugía, efectuada en pacientes con
epilepsia del lóbulo temporal. La cirugía es altamente efectiva (del 60% al 90% de
los pacientes pueden esperar liberarse de las convulsiones incapacitantes después
de la cirugía); pero, en países desarrollados esta técnica es infrautilizada. Aunado
a esto, no todos los pacientes epilépticos pueden ser candidatos a cirugía por tener
más de un sitio de origen de las crisis o por estar dentro de regiones que pueden
causar grandes déficits neurológicos (Engel, 2006; Choi et al., 2008). Otro
tratamiento que ha sido empleado en países de occidente en las últimas décadas
es la medicina complementaria y alternativa (CAM de las siglas en inglés para
complementary and alternative medicine), basada en el consumo de productos
naturales para mejorar la salud, prevenir las crisis convulsivas y disminuir los efectos
adversos de los medicamentos antiepilépticos (Devinsky et al., 2005; Li et al., 2009).
Se ha reportado una gran cantidad de plantas que se usan de forma tradicional
como tratamiento para la epilepsia, entre ellas se encuentran la Valeriana officinalis,
Passiflora incarnata, Piper nigrum, Withania somnífera, Piper methysticum, Panax
20

ginseng, Hypericum perforatum y Gingko biloba, por mencionar algunos ejemplos
(Devinsky et al., 2005; Harms et al., 2009; Li et al., 2009).

4.2. Generalidades de Curcuma longa

También conocida como turmérico o azafrán cimarrón, la Curcuma longa es una
planta de la familia Zingiberáceae (plantas herbáceas) distribuida en las regiones
tropicales y subtropicales (Judd et al., 2007), ver Figura 1. Esta planta es utilizada
en la industria alimentaria, en medicina y en cosmética. La Curcuma longa es
comestible, estable en el estómago y en el intestino delgado; su elevada lipofilia le
permite una rápida absorción gastrointestinal por difusión pasiva y tras su
administración, es metabolizada y excretada por bilis, heces y orina (Goel et al.,
2008).

Figura 1. Distribución de la familia zingiberácea (color verde). Las especies más
representativas son jengibre (Zingiber Officinale), cúrcuma (Curcuma longa), cardamomo
(Amomum y Elattaria). Tomado de Judd et al., 2007.

4.2.1. Clasificación taxonómica de Curcuma longa
Tabla 2. Taxonomía de la Curcuma longa.
Reino: Plantae
División: Magnoliophyta
Clase: Liliopsida
Subclase: Zingiberidae
Orden: Zingiberales
Familia: Zingiberaceae
Género: Curcuma
Especie: Curcuma longa
Tomada de Chattopadhyay et al., 2009.

4.2.2. Descripción botánica de Curcuma longa

Curcuma longa alcanza una altura hasta de 1 metro, tiene tallos subterráneos
muy ramificados (rizomas) de color naranja y aromáticos. Sus hojas están
dispuestas en filas, se dividen en vainas, peciolo y lámina de la hoja. Sus flores son
hermafroditas y están formada por tres pétalos (Figura 2). La planta necesita
aproximadamente 8-10 meses para madurar (Goel et al., 2008).

Figura 2. Curcuma longa. a) Flor, b) rizomas y c) raíz molida.

La cúrcuma contiene carbohidratos, aceites esenciales, ácidos grasos y
curcuminoides (Tabla 3). El curcuminoide principal es la curcumina (C21H20O6) y es
el principal responsable de sus propiedades medicinales y farmacológicas. Otros
https://es.wikipedia.org/wiki/Reino_(biolog%C3%ADa)
https://es.wikipedia.org/wiki/Plantae
https://es.wikipedia.org/wiki/Divisi%C3%B3n_(biolog%C3%ADa)
https://es.wikipedia.org/wiki/Magnoliophyta
https://es.wikipedia.org/wiki/Clase_(biolog%C3%ADa)
https://es.wikipedia.org/wiki/Liliopsida
https://es.wikipedia.org/wiki/Zingiberidae
https://es.wikipedia.org/wiki/Orden_(biolog%C3%ADa)
https://es.wikipedia.org/wiki/Zingiberales
https://es.wikipedia.org/wiki/Familia_(biolog%C3%ADa)
https://es.wikipedia.org/wiki/Zingiberaceae
https://es.wikipedia.org/wiki/G%C3%A9nero_(biolog%C3%ADa)
https://es.wikipedia.org/wiki/Curcuma
https://es.wikipedia.org/wiki/Especie
22

curcuminoides son la desmetoxicurcumina (curcumina II), la bisdesmetoxicurcumina
(curcumina III) y la más recientemente descubierta ciclocurcumina (curcumina IV).
Juntas forman el complejo conocido como azafrán indio o amarillo natural 3 y son
responsables de su color característico (González-Albadalejo et al., 2015).

Tabla 3. Composición de la Curcuma longa.
Composición Porcentaje (%) *
Curcuminoides 2.5
Fibra 3.5
Aceites 4.6
Minerales 3.2
Proteínas 5.8
Grasas 4.7
Agua 12.0
Hidratos de carbono 63.7
Tomado de González-Albadalejo et al., 2015. *Este porcentaje varía dependiendo
de la región de origen.

La curcumina (diferuloilmetano), es un polifenol formado por dos anillos
fenólicos conectados entre sí por un puente dicetónico α, β- insaturado de 7
carbonos con el grupo hidroxilo (Figura 3). Con múltiples efectos medicinales, la
curcumina es el componente bioactivo de la cúrcuma y ha sido el objetivo de
investigaciones científicas (principalmente preclínicas) en las últimas décadas,
además es la sustancia causante del color amarillo característico de los rizomas de
esta planta (Bengmark et al., 2009).

Figura 3. Estructura de la curcumina. Tomado de González-Albadalejo et al., 2015.

4.2.3. Actividades biológicas de Curcuma longa

Las propiedades atribuidas a los extractos de Curcuma longa incluyen la actividad
antiinflamatoria, antioxidante, antimicrobiana, hepatoprotectora, colerética,
neuroprotectora, inhibidora de la agregación plaquetaria y reductora de los niveles
de colesterol (Goel et al., 2008). En la medicina tradicional se ha utilizado en
curación de afecciones cutáneas, hepáticas, úlceras, alteraciones digestivas y
contra parásitos intestinales, como remedio contra venenos y frente a distintos
malestares (Srimal, 1997). El ámbito de aplicaciones de la Curcuma longa es muy
extenso, pues, con una disponibilidad biológica óptima, es una sustancia con un
gran potencial. A continuación, se mencionan algunas aplicaciones reportadas por
Salir (2014):
 Antinflamatorio: en diversas patologías crónicas, como cardio-vasculopatías,
enfermedades neurodegenerativas, trastornos autoinmunes y enteropatías
inflamatorias.
 Antiartrítico: disminuyendo la rigidez matutina y la hinchazón de las articulaciones.
 Antidepresivo: en modelos animales a una dosis oral de 5 y 10 mg/kg/día reduce
significativamente el comportamiento depresivo. Además, inhibe la enzima
monoamino oxidasa (MAO) y aumenta la actividad de la serotonina, la noradrenalina
y la dopamina en el cerebro.
24

 Antiasmático: en un modelo con animales la curcumina administrada oralmente (20
mg/kg/día) alivió significativamente la broncoconstricción (aguda) inducida con
ovoalbúmina y la hiperreactividad (tardía) de las vías aéreas (ante histamina) (Salir,
2014).
Las propiedades medicinales de Curcuma longa son atribuidas
principalmente a la curcumina, debido a la diversidad de moléculas diana sobre las
que puede actuar (Goel et al., 2008). La curcumina presenta diferente actividad
biológica dependiendo del nivel estructural, por ejemplo, puede actuar directamente
y modular la actividad de moléculas diana [unirse a moléculas antiinflamatorias: el
factor de necrosis tumoral (TNF-α), las ciclooxigenasas COX-1 y COX-2, y la α1-
glicoproteína ácida humana (α1-GA)] (González-Albadalejo et al., 2015) (Figura 4).

Figura 4. Actividades biológicas de la curcumina. Tomado y
modificado de González-
Albadalejo et al., 2015.

4.2.4. Efector neuroprotector de Curcuma longa

Las enfermedades neurodegenerativas se asocian con la toxicidad producida por
los radicales libres, las mutaciones inducidas por dichas especies reactivas, la
disfunción mitocondrial, la acumulación de agregados de proteínas, daño oxidativo
e inflamación (Cole et al., 2003; Bengmark et al., 2009). La curcumina tiene múltiples
características deseables para considerarse un fármaco neuroprotector como lo son
las actividades antiinflamatorias, antioxidantes y agregados antiproteicos (Cole et
al., 2003; Ringman et al., 2005). Curcuma longa posee ventajas de su uso como la
seguridad al ser administrado por vía oral y costo económico, por lo que tiene un
gran potencial para la prevención de múltiples afecciones neurológicas para las
cuales las terapias actuales no son óptimas. Curcumina es un antioxidante
significativamente más potente que la vitamina E (α-tocoferol) y se ha probado en
tratamientos crónicos en ratones transgénicos de EA donde se ha reportado una
reducción significativa del daño oxidativo (Lim et al., 2001). En consistencia,
estudios epidemiológicos muestran que la prevalencia de EA y EP es menor en la
India, lo cual se ha atribuido al alto consumo de cúrcuma en comparación con los
países occidentales (Muthane et al., 1998).

El estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial están implicados en el proceso
degenerativo de EP y la lesión cerebral traumática (TBI, por sus siglas en inglés
para traumatic brain injury) (Duan y Mattson, 1999). En ratas se encontró que la
dieta con curcumina redujo el daño oxidativo generado por TBI. Las ratas fueron
expuestas a una dieta regular con 500 ppm de curcumina durante 4 semanas, previo
a una TBI, lo cual fue comparado con un grupo libre de curcumina. El grupo con
suplementación de curcumina en la dieta mostró la reducción del daño oxidativo,
normalizó los niveles del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF, por sus
siglas en inglés para Brain-derived Neurotrophic Factor), proteína que juega un
papel principal en procesos de aprendizaje y memoria, que habían sido alterados
después del TBI. Además, la dieta con curcumina contrarrestó el deterioro cognitivo
causado por el TBI (Wu et al., 2006).
26

Rajakrishnan y colaboradores (1999), encontraron que, en ratones, la
curcumina disminuye los efectos negativos del etanol tales como la peroxidación
lipídica, el daño hepático, la inflamación y neurodegeneración en el SNC
(Rajakrishnan et al., 1999). Ratas Wistar tratadas previamente con una dosis
crónica tóxica de etanol (modelo de lesión cerebral) y posteriormente con curcumina
(80 mg/kg v.o.) fueron comparadas con ratas tratadas con una dosis crónica tóxica
de etanol. La curcumina disminuyó la peroxidación de lípidos y los niveles de ácidos
grasos libres, respecto al grupo tratado sólo con etanol, revelando la acción
antioxidante e hipolipemiante frente a la lesión cerebral por etanol (Rajakrishnan et
al., 1999).

4.3. Generalidades del Resveratrol

El resveratrol es un flavonoide polifenólico que se encuentra principalmente en la
cáscara de las uvas (Vitis vinífera), el maní (Arachis hypogaea), la grosella
(Vaccinum spp.) y las moras (Morus spp.). La palabra ‘resveratrol’ proviene de la
palabra latina res (“que procede de”), “vera” de la planta Veratrum grandiflorum
(planta monocotiledónea con propiedades tóxicas y medicinales) de la que proviene;
y el sufijo “ol”, que indica la presencia de hidroxilos en la molécula (Harikumar et al.,
2008). El resveratrol pertenece a la familia de fitoalexinas, un grupo de moléculas
que se producen en respuesta al estrés, como lo son infecciones por patógenos o
irradiación ultravioleta (UV) e inhibe el proceso de ciertas infecciones bacterianas o
fúngicas (Borge et al., 2013). Estudios in vivo, in vitro y epidemiológicos sugieren
que el resveratrol ejerce efectos benéficos para la salud. Sumado a esto el
resveratrol se encuentra disponible como suplemento dietético en forma comercial
(Queen y Tollefsbol, 2010). El resveratrol posee propiedades específicas que
pueden retrasar o alterar la progresión de trastornos neurológicos, como la
enfermedad de Huntington, Parkinson y Alzheimer, por lo que su uso podría ser
benéfico en el tratamiento de la epilepsia (López-Miranda et al., 2012). Es
importante mencionar que el daño originado por los radicales libres y el estrés
27

oxidativo es un factor predisponente para el agravamiento de estos trastornos
neurológicos (Aliev et al., 2008).

4.3.1. Estructura química del Resveratrol

Estructuralmente el resveratrol (trans -3,5,4′-trihidroxiestilbeno) posee dos anillos de
fenol unidos entre sí por un puente de etileno con un peso molecular de 228,25
g/mol. Se encuentra en dos formas isoméricas, cis- y trans–resveratrol (Orallo,
2006; Anisimova et al., 2011) (Figura 5).

Figura 5. Estructura química del resveratrol (formas cis y trans). Tomado de Gambini et
al., 2013.

La forma predominante y a la cual se le atribuye sus múltiples actividades
biológicas es la forma trans. Es estable en condiciones de 75% de humedad y 40 °
C en presencia del aire. Al exponerse a irradiación UV la forma trans se isomeriza
a cis (Orallo, 2006; Anisimova et al., 2011). El trans-resveratrol proviene de la
biotransformación de la fenilalanina, esta reacción es catalizada por la enzima
resveratrol sintetasa. La síntesis del resveratrol disminuye regularmente conforme
28

madura la planta que la contiene, haciéndola susceptible a infecciones (Jeandet et
al., 2002).

4.3.1. Acciones terapéuticas del Resveratrol

Al resveratrol se le atribuyen varias acciones farmacológicas, a continuación se
mencionan algunas de acuerdo a lo reportado por López-Miranda y colaboradores
(2012):
 Activador de la expresión Sirtuina 1 (SIRT1) como efecto neuroprotector ante el
daño originado por los radicales libres y el estrés oxidativo.
 Retrasa la toxicidad inducida por péptidos βA en diferentes modelos de cultivos
neuronales rescatando neuronas del hipocampo y células PC12.
 Inhibidor de acetilcolinesterasa aplicado en la EA.
 Antioxidante: capturando radicales libres e inhibiendo la oxidación lipídica.
 Antiinflamatorio: inhibiendo la producción de citosinas y enzimas proinflamatorias.
 Antineoplásico: induciendo la apoptosis y la disminución de la angiogénesis.
 Antidiabético: preservando la integridad de células beta-pancreáticas, reducción
plasmática de HbA1c (hemoglobina glicosilada) y efecto insulinosensibilizante.
 Cardioprotector: aumentando la síntesis de óxido nítrico, incrementando la
expresión del óxido nítrico sintasa y disminuyendo la formación de moléculas pro-
adhesivas.
 Anticancerígeno: inhibiendo la angiogénesis y apoptosis.
 Hipotensor.
 Vasodilatador. (López-Miranda et al., 2012)

4.3.2. Efecto neuroprotector del Resveratrol

El resveratrol retrasa el desarrollo de trastornos neurológicos relacionados con la
edad (EP y EA). El daño originado por los radicales libres y el estrés oxidativo juega
29

un papel determinante en la patogénesis de estas enfermedades (Aliev et al., 2008).
El estrés oxidativo induce un daño intracelular que afecta a todos los componentes
biológicos. En este sentido, el efecto anti-isquémico, antioxidante y anti-inflamatorio
del resveratrol y la activación de SIRT1 son de suma importancia en su efecto
neuroprotector. SIRT1 promueve la supervivencia y tolerancia al estrés oxidativo en
el SNC (Sun et al., 2010).
Estudios histopatológicos de pacientes con EA revelan dos lesiones clásicas:
las placas seniles compuestas principalmente por péptidos β-amiloides (βA); y los
ovillos neurofibrilares (compuestos por proteínas tau hiper-fosforiladas). El
resveratrol retrasa la toxicidad inducida
por péptidos βA en cultivos neuronales de
ratas el 12° día postnatal, reflejándose en la disminución de la caspasa-3 activa
(caspasa ejecutora en el proceso de apoptosis) y la fragmentación de ADN (Jang et
al., 2007). Otra enfermedad neurológica donde se ha comprobado el efecto
neuroprotector del resveratrol es en la EP, que se caracteriza por una pérdida de
neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra y la presencia frecuente de
inclusiones intraneuronales, cuerpos de Lewy (López-Miranda et al., 2012). La
pérdida de neuronas se puede explicar a través de su neurotóxina iónica MPP+, que
inhibe el complejo “I” en la cadena transportadora de electrones mitocondrial,
originando la expresión de radicales libres y aumentando el estrés oxidativo. En este
sentido, el tratamiento con resveratrol en ratones adultos, 3 horas previas a la
administración de la neurotóxina MPP+, ejerce efectos neuroprotectores en las
neuronas dopaminérgicas, regulando los niveles de ARNm y la expresión de
proteínas de Bax (gen proapoptótico) y Bcl-2, un gen antiapoptótico (Bournival et
al., 2009).
En el trauma cerebral, se ha visto que la administración postraumática de
resveratrol reduce el déficit motor y cognitivo en ratas adultas, además disminuyó el
volumen de la lesión y preservó la integridad celular del hipocampo (Singleton et al.,
2010). En ratas neonatales (P7) con lesión cerebral, el resveratrol mejoró la
actividad locomotriz y exploratoria, además de reducir la ansiedad y mejorar la
capacidad para reconocer objetos, lo cual se asoció con la disminución de la pérdida
neuronal del hipocampo debido a la lesión (Sönmez et al., 2007). A pesar de que
30

los mecanismos específicos por los cuales el resveratrol ejerce este efecto
neuroprotector aún no están claros, parecen relacionarse con sus propiedades
antioxidantes y de captura de radicales libres (Sönmez et al., 2007; Aliev et al., 2008;
Singleton et al., 2010).
En resumen, la cúrcuma y el resveratrol son antioxidantes con un efecto
neuroprotector en enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y
el Parkinson, en las cuales la producción de radicales libres agrava la progresión de
los síntomas (Lim et al., 2001; Wu et al., 2006; Jang et al., 2007; López-Miranda et
al., 2012). El EE se considera una emergencia neurológica que genera muerte
neuronal aparentemente asociada con la producción de radicales libres. Además,
los fármacos antiepilépticos pueden generar daño en órganos y sistemas
(hiponatremia, hepatotoxicidad, alteraciones de la función tubular, teratogénesis,
infecciones de las vías respiratorias superiores y leucopenia) por su consumo
prolongado (Fricke-Galindo et al., 2018). Por lo que el estudio de estos dos
antioxidantes naturales permitirá conocer, en primer lugar, si produce efectos
protectores sobre las crisis epilépticas y, en segundo lugar, identificar si su
administración crónica carece o produce alteraciones a nivel hepático y/o renal.

4.4. Riñón de la rata
4.4.1. Localización

Se encuentra ubicado en el espacio retroperitoneal, en la parte posterior del
abdomen. Ambos riñones están rodeados por una cápsula fibrosa firme que puede
ser fácilmente diseccionada y eliminada del riñón (Krinke, 2000).

3.4.2. Características anatómicas

En la rata adulta de 250 g en promedio, el riñón tiene un peso aproximado de 2 g y
un volumen de 3.7 mL (Sharp y Villano, 2013). Es de color caoba, liso, con forma
de frijol y están cercanos al eje dorsoventral (Dintzis y Treuting, 2012). En el lado
31

cóncavo del riñón se encuentra el hilio a través del cual los vasos (arteria renal,
vena renal, vasos linfáticos) y los nervios pasan hacia el seno renal. Cada riñón está
cubierto por tres capas de tejido. La cápsula renal, es una lámina lisa y transparente
de tejido conectivo. Esta lámina sirve como barrera contra traumatismos y ayuda a
mantener la forma del órgano. La capa intermedia o cápsula adiposa, es una masa
de tejido adiposo que rodea la cápsula renal. La capa superficial o fascia renal es
otra capa delgada de tejido conectivo denso e irregular que fija al riñón a las
estructuras que lo rodean y a la pared abdominal. Esta capa es profunda con
respecto al peritoneo. Un corte frontal del riñón muestra dos regiones, la superficial
(corteza renal) y la profunda (médula renal). Las unidades funcionales del riñón son
las nefronas. Cada riñón de rata se compone de aproximadamente 30 000 a 40 000
nefronas. Cada nefrona se compone de un corpúsculo renal, que contiene el
glomérulo, y un túbulo. Los glomérulos son estructuras altamente vascularizados,
cuya principal función es producir el ultrafiltrado, que también se denomina orina
primaria. La función principal de los túbulos es modificar la orina primaria por
reabsorción, secreción y concentración para producir la orina final, cuyo volumen es
generalmente <1% del ultrafiltrado (Krinke, 2000).

4.4.3. Funciones del riñón

Su principal función es excretar productos de desecho que son derivados del
metabolismo de proteínas y regular la homeostasis de electrolitos y agua. Otras
funciones importantes del riñón incluyen la regulación de la composición iónica a
través de la excreción de potasio y magnesio, así como el metabolismo de calcio y
fósforo; regulación del pH sanguíneo, mantenimiento de la osmolaridad de la
sangre, regulación de la cantidad de glóbulos rojos a través de la producción y
secreción de eritropoyetina, regulación de la concentración de glucosa en sangre,
control de la presión arterial a través del sistema renina-angiotensina-aldosterona,
la producción de renina, angiotensina II, prostaglandinas y cininas (Krinke, 2000).

4.4.4. Nefrotoxicidad

La nefrotoxicidad es definida como la alteración de la estructura y/o función renal
causada por sustancias exógenas o endógenas. El riñón es un órgano muy sensible
a las sustancias tóxicas dada su gran vascularización y su propia función como
depurador de sustancias. Ambos riñones reciben, aproximadamente, del 20% al
25% del gasto cardiaco, lo que representa un importante volumen de flujo
plasmático renal (Lardies-Poza y Cisterne-Ballesta, 1995).
Existen diferentes mecanismos por los cuales las sustancias tóxicas pueden
causar lesiones en la función renal. Hay sustancias que afectan directamente a la
célula alterando su permeabilidad, inhibiendo procesos enzimáticos o interfiriendo
en la síntesis proteica. Otras sustancias que contribuyen a la nefrotoxicidad
interfieren en la perfusión renal disminuyendo el flujo plasmático renal originando
una lesión por isquemia. Algunos fármacos y agentes químicos están relacionados
con nefropatías mediadas inmunológicamente con depósitos inmunoforéticos y
respuesta de macrófagos, las cuales son poco frecuentes y requieren de una
predisposición del sujeto (Lardies-Poza y Cisterne-Ballesta, 1995).
El daño renal implica una rápida pérdida de la función renal, puede causar
aumento de creatinina con caída del aclaramiento renal. La disminución drástica del
aclaramiento renal plantea rápidamente el uso de la hemodiálisis como su
tratamiento. La insuficiencia renal es potencialmente letal y revierte en forma
gradual la homeostasis después de uno o varios días o semanas. Se puede
presentar oliguria; cuando el daño es leve, el volumen urinario no disminuye o
incluso puede aumentar. La falla renal produce un aumento progresivo de las
concentraciones plasmáticas de fosfatos, potasio, iones hidrógeno y metabolitos
nitrogenados como creatinina y nitrógeno ureico. La creatinina plasmática
habitualmente se eleva una vez establecida la falla renal (Borgel et al., 2001).

4.4.5. Pruebas de función renal

Las pruebas de función renal tienen como objetivo la detección precoz de las
lesiones renales, localización anatómica del daño (pre renal, renal, postrenal,
33

glomerular, tubular) y cuantificar el daño del órgano comprometido. Algunas de
estas pruebas van dirigidas a evaluar la función glomerular a través de la medida
de la velocidad de filtración glomerular y, otras, a evaluar la función tubular
(Martínez-Luna, 2015). La valoración del filtrado glomerular se ha considerado como
el mejor parámetro de evaluación de la función renal, su medida constituye el reflejo
de la masa renal funcionante. La concentración sérica de creatinina es la medida
habitualmente utilizada por su rapidez y sencillez en la evaluación de la función
renal. La valoración de la función renal se puede complementar principalmente con
la determinación de urea, nitrógeno ureico en sangre (BUN) y glucosa en muestra
sanguínea (Gómez-Carracedo y Baztán-Cortés, 2009).

4.4.6. Creatinina

La creatinina es el anhídrido de la creatina, se forma en gran parte en el tejido
muscular por deshidratación irreversible no enzimática de la fosfocreatina y pérdida
de fosfato (Murray et al., 2010). Diariamente, entre un 1-2% de la creatina muscular
se convierte a creatinina. Por lo tanto, la producción de creatinina es proporcional a
la masa muscular. En condiciones normales, es filtrada libremente por el glomérulo
y un 10-15% es secretado a nivel tubular. Debido a esta secreción tubular, puede
aumentar hasta el 50% en la insuficiencia renal (García-Fernández et al., 2009).

4.4.7. Urea

El amoniaco derivado principalmente del nitrógeno alfa amino de los aminoácidos,
es potencialmente tóxico para los seres humanos. De esta manera, inicialmente los
tejidos humanos lo eliminan mediante su conversión en glutamina para ser
posteriormente transportado al hígado. En este órgano, la desaminación de la
glutamina libera amoniaco, que luego es convertido de manera eficiente en
compuesto no tóxico, rico en nitrógeno: la urea. La eficiente biosíntesis de urea es
esencial para la conservación de la salud. En condiciones en las cuales la función
hepática está seriamente comprometida, como en personas con cirrosis masiva o
34

hepatitis grave, el amoniaco se acumula en la sangre y conduce a signos y síntomas
clínicos graves (Murray et al., 2010).

4.4.8. Nitrógeno ureico

El nitrógeno ureico en sangre (BUN por sus siglas en inglés) es la cantidad de
nitrógeno circulando en forma de urea en el torrente sanguíneo (Martínez-Luna,
2015). La urea es un compuesto nitrogenado, se produce en el ciclo hepático de la
urea. Dos grandes procesos alteran la concentración de la urea en el suero; éstos
son la tasa de síntesis de urea por los hepatocitos y la tasa de aclaración de la urea
por los riñones. La tasa de aclaración renal depende de la tasa de filtración
glomerular y de la tasa de resorción de urea por los túbulos renales. Las
concentraciones de BUN se usan para evaluar la función renal basada en la
habilidad del riñón de remover desechos nitrogenados de la sangre. En individuos
sanos, la urea es filtrada del plasma por el glomérulo renal, una parte regresa a la
sangre a través de los túbulos renales pero la mayoría se excreta en la orina. Si el
riñón no está funcionando apropiadamente, no se remueve suficiente urea del
plasma, llevando esta al aumento de los niveles de BUN (Mutis-Barreto y Pérez-
Jiménez, 2005). Niveles elevados de BUN están asociados con bajos niveles en la
presión sanguínea, hiponatremia y, las peores consecuencias clínicas, de fallo
cardiaco (Kajimoto et al., 2016).

4.4.9. Glucosa

La glucosa es un carbohidrato que está formado por seis átomos de carbono (Mutis-
Barreto y Pérez-Jiménez, 2005). Su metabolismo oxidativo proporciona la mayor
parte de la energía utilizada por el organismo, por lo que existen distintos
mecanismos de control homeostático para mantener sus concentraciones
constantes (Prieto y Yuste, 2010). La capacidad de la glucólisis para proporcionar
ATP en ausencia de oxígeno tiene crucial significado biomédico porque permite al
músculo esquelético trabajar con mucha eficiencia aun cuando la oxidación aerobia
35

se vuelva insuficiente, a la vez que los tejidos con capacidad glucolítica importante
pueden sobrevivir a episodios de anoxia. La utilización de glucosa depende de la
cantidad de insulina y glucagón que está siendo producida por el páncreas (Mutis-
Barreto y Pérez-Jiménez, 2005).

4.5. Hígado de rata

4.5.1. Localización

En un estudio realizado por Möller-Bredo y Vázquez-Odo (2011) de la anatomía del
hígado de la rata, identificaron que está localizado sobre la cara caudal del
diafragma extendiéndose a ambos lados del plano mediano desde el arco costal
derecho e izquierdo.
4.5.2. Características anatómicas

El hígado presenta las caras parietal de forma convexa y una cara visceral cóncava
unida al estómago y parte craneal del duodeno. Está dividido en los lóbulos
derechos (lateral y medial), izquierdos (lateral y medial), cuadrado (muy pequeño) y
caudado el cual presenta los procesos caudado y papilar (subdividido en la parte
dorsal y ventral), además de no tener vesícula biliar (Möller-Bredo y Vázquez- Odo,
2011).

4.5.3. Funciones del hígado

Las células parenquimatosas hepáticas entran primero en contacto con
aminoácidos, lípidos, carbohidratos, vitaminas, minerales y xenobióticos que son
absorbidos a través del tracto gastrointestinal. Los nutrientes son metabolizados y
distribuidos en la sangre y la bilis. La concentración de glucosa es regulada por el
hígado, el glucagón estimula la degradación de glucógeno a glucosa (cuando los
niveles de glucosa están reducidos) y la insulina promueve la formación de
glucógeno a partir de glucosa (cuando los niveles de glucosa están elevados) en el
hígado. Además, juega un papel importante en el metabolismo y almacenamiento
36

de vitaminas y minerales, especialmente hierro, cobre y zinc. El hígado, es la central
que metaboliza los ácidos biliares, convierte colesterol en ácidos biliares y remueve
ácidos biliares de la sangre proveniente de la vena porta y la arteria hepática.
Además, posee diversos recursos para detoxificar o inactivar las substancias tóxicas
provenientes del exterior o del organismo mismo, la de mayor importancia es la
bilirrubina (Martín-Abreu y Martín-Armendáriz, 2008). La formación de bilis por el
hígado ayuda a la absorción y digestión de nutrientes esenciales (Krinke, 2000).
Los xenobióticos son metabolizados a través de dos tipos de reacciones, las
reacciones metabólicas de fase I a través de oxidación, reducción o hidrólisis; y las
reacciones de fase II a través de conjugación de xenobióticos. Los complejos
inmunes que entran al hígado principalmente del bazo y endotoxinas provenientes
del tracto gastrointestinal son fagocitados o inactivados principalmente por las
células de Kupffer (Krinke, 2000).

4.5.4. Hepatotoxicidad

El hígado es un órgano que se afecta en numerosos procesos inflamatorios
presentes en infecciones víricas, toxicidad por fármacos y sus metabolitos. La
hepatotoxicidad se define como la lesión o daño hepático causado por la exposición
a un medicamento u otros agentes no farmacológicos (Tejada-Cifuentes, 2010).
Dado que el hígado es el principal órgano implicado en el metabolismo de
nutrientes, fármacos y otros xenobióticos potencialmente tóxicos que deben
atravesarlo antes de alcanzar el torrente sanguíneo y otros tejidos, lo hace
particularmente susceptible a los fenómenos de toxicidad química (Tejada-
Cifuentes, 2010).
El número de sustancias ajenas al organismo con actividad biológica capaces
de inducir enfermedad hepática es muy amplio, en la actualidad más de 1,100
fármacos están implicados en episodios de hepatotoxicidad, excluyendo drogas de
abuso y remedios herbolarios (Biour et al., 2000). El daño hepático varía conforme
a su dosis en dos tipos, el agudo que corresponde a los
efectos de una dosis única
y muy elevada de una sustancia; y la crónica que dependerá de la frecuencia y la
cantidad de la dosis. El daño hepático tanto agudo o crónico a menudo se asocia
37

con la falla renal o bien a una faceta del daño sistémico por el tóxico. Las
manifestaciones clínicas habitualmente se presentan de 24 a 36 horas en el caso
de exposiciones agudas, y de 3 a 6 meses por exposiciones crónicas, donde se
produce un incremento de la función hepática, es decir, de sus enzimas hepáticas
(transaminasas y fosfatasa alcalina), así como de otros factores como el aumento
de bilirrubina y disminución de la protrombina (Borgel et al., 2001).

4.5.5. Pruebas de funcionamiento hepático

Las pruebas de función hepática son útiles para detectar la presencia de
hepatopatías, distinguir entre los diferentes tipos de trastornos del hígado y valorar
la magnitud de una lesión hepática conocida. Algunas de ellas no son específicas y
pueden relacionarse con otras situaciones patológicas distintas de las
enfermedades hepáticas; además, debe tenerse en cuenta que los rangos de
normalidad de estas pruebas corresponden a los valores que tienen el 95% de
individuos sanos. Se pueden clasificar las pruebas hepáticas en tres grupos:
pruebas indicativas de la existencia de una enfermedad hepática (aunque carentes
de completa especificidad), pruebas que valoran la alteración global o selectiva de
algunas funciones hepáticas, y pruebas utilizadas en el diagnóstico de las
enfermedades hepatobiliares (Prieto y Yuste, 2010). Las pruebas de funcionamiento
hepático están integradas por transaminasas, fosfatasa alcalina, gamaglutamil
transferasa, bilirrubina, proteínas totales y albúmina, que dan información acerca de
la salud integral del hígado.

4.5.6. Transaminasas

Son enzimas que transfieren un aminoácido a un cetoácido aceptor para dar lugar
a aminoácidos distintos de los originales. En el hígado se han detectado más de 60
reacciones de transaminación (Prieto y Yuste, 2010), pero las únicas
transaminasas con valor clínico son alanina aminotransferasa (ALT, conocida
también como transaminasa glutámico-pirúvica sérica o TGP) y la aspartato
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aminotransferasa (AST, conocida también como transaminasa glutámico-
oxalacética sérica o TGO). La AST se encuentra en el hígado, músculo cardiaco,
músculo esquelético, riñones, cerebro, páncreas, pulmones, leucocitos y eritrocitos,
en orden decreciente de concentración. La ALT está presente en su mayor
concentración en el hígado y es una prueba más sensible y específica del daño
hepatocelular (Rajender y William, 2005). La AST está constituida por dos
isoenzimas, una citoplasmática y otra mitocondrial, mientras que la ALT es
exclusivamente citoplasmática (Prieto y Yuste, 2010). La mayoría de las
transaminasas son eliminadas por el sistema reticuloendotelial (Rajender y William,
2005).

4.5.7. Fosfatasa alcalina (ALP)

Corresponde a un grupo de enzimas presentes en diversos tejidos y órganos que
incluyen: hígado, hueso, intestino, riñón, placenta, leucocitos y diversas neoplasias.
Cataliza la hidrólisis de un gran número de ésteres orgánicos de fosfato,
óptimamente con un pH alcalino y, mediante esta reacción, se generan fosfatos
inorgánicos y radicales orgánicos. Tiende a incrementar en tejidos que
experimentan un estímulo metabólico, de ahí el aumento en fosfatasa alcalina
durante la adolescencia y el embarazo (Rajender y William, 2005). Las fuentes más
importantes de fosfatasa alcalina sérica son el hígado y los huesos (Prieto y Yuste,
2010).

4.5.8. Gammaglutamil transferasa (γ-GT)

Cataliza la transferencia de grupos gammaglutamil de un péptido a otro o de un
péptido a un aminoácido. El tejido en donde se encuentra en mayor cantidad esta
enzima es en el hígado, seguido del páncreas, el bazo y el pulmón. En las células
se localiza en las membranas, fundamentalmente del retículo endoplásmico liso, en
los microsomas, en la fracción soluble del citoplasma y en los conductillos biliares
39

(Prieto y Yuste, 2010). La concentración de γ-GT en el plasma está aumentada
siempre que exista colestasis, es un indicador muy sensible de alteración hepática.
En la lesión hepática aguda, los cambios en la concentración de γ-GT en el plasma
son paralelos a los de las aminotransferasas (Moore y Persaud, 2004).

4.5.9. Bilirrubina

La bilirrubina se forma después de la degradación del grupo hemo proveniente de
la hemoglobina de eritrocitos senescentes y otras hemoproteínas, como citocromos,
catalasa, peroxidasa, pirrolasa y mioglobina. La degradación del grupo hemo y
posterior formación de bilirrubina es catalizada por dos enzimas, una microsomal y
un citosólica: la hemooxigenasa y la biliverdina reductasa, respectivamente. La
biliverdina obtenida de la degradación del grupo hemo es convertida a bilirrubina
circulante por la enzima biliverdina reductasa. La bilirrubina circulante es
transportada por medio de su unión reversible y no covalente con la albúmina, la
fracción resultante se le denomina bilirrubina indirecta o no conjugada (López-
Velázquez, 2012). Una o varias proteínas transportadoras captan la bilirrubina y la
transportan al interior del hepatocito, donde se conjuga con una o dos moléculas de
ácido glucorónico mediante la enzima UDP-GT (bilirrubina uridinofosfato
glucoroniltransferasa) para formar monoglucorónidos y diglucurónidos. La bilirrubina
conjugada o directa es hidrosoluble, lo que le permite pasar a la bilis y, a
continuación, al intestino, donde es transformada por la microbiota intestinal en
urobilinógeno y estercobilina. El urobilinógeno es reabsorbido en parte y excretado
por la orina como urobilina (Prieto y Yuste, 2010).
El incremento de las concentraciones plasmáticas de las bilirrubinas (total,
directa e indirecta) puede deberse a anormalidades en la formación, transporte,
metabolismo y excreción de la bilirrubina (Baynes y Dominiczak, 2006; Ruíz-Reyes
y Ruíz-Argüelles, 2010).

4.5.10. Proteínas totales

Las proteínas plasmáticas, componente fundamental del plasma, tienen diversas e
importantes funciones: la presión oncótica del plasma, intervienen como sistema
tampón en el equilibrio ácido-base, sirven de transporte para muchas sustancias
endógenas y exógenas (fármacos), algunas son reactantes de fase aguda y otras
son parte de la respuesta humoral (anticuerpos) contra agentes infecciosos. En
clínica se puede observar tanto hiperproteinemias como hipoproteinemias debidas
a incrementos o disminución de las diferentes fracciones de proteínas. Existe
hiperproteinemia en los siguientes procesos: plasmocitoma, macroglobulinemia,
kala-azar, linfogranuloma, cirrosis esplenomegálicas, endocarditis lenta. Se ha
encontrado una variación ligera o nula cuando se presenta alguno de los siguientes
procesos: inflamaciones, infecciones, neoplasias, hepatitis, cirrosis hepática y
neoplasias. Se ha reportado hipoproteinemia en los siguientes procesos: síndrome
nefrótico, neoplasias digestivas, esteatorreas, enfermedades consuntivas y
carenciales, cirrosis hepática de larga evolución (Prieto y Yuste, 2010).

4.5.11. Albúmina

Una fracción de importancia clínica de las proteínas totales es la albúmina, proteína
predominante fijadora de hierro, sintetizada en el hígado. Funciona como proteína
transportadora inespecífica, fija ácidos grasos, ácidos biliares y compuestos
exógenos. Asimismo, suministra la presión oncótica de suero (Rajender y William,
2005), por lo que su disminución origina el desplazamiento del líquido del espacio
intravascular al extravascular y la formación de edema. No se conoce una
hiperalbuminemia en términos absolutos, aunque pueden aparecer aumentos
relacionados en los casos de agammaglobulinemia. En los casos de deshidratación
grave puede apreciarse
una falsa hiperalbuminemia debido a la
hemoconcentración. Por otro lado, se puede presentar hipoalbuminemia en los
siguientes casos: defecto de síntesis debido a insuficiencia hepática, cuando hay
desnutrición calórico-proteica por déficit de ingesta o por malabsorción intestinal,
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enfermedades inflamatorias crónicas o tumorales en las que se suma la anorexia
progresiva con un estado hipercatabólico, pérdidas renales cuando la pérdida de
proteínas por orina excede la capacidad de síntesis hepática, pérdidas digestivas,
enteropatías pierde proteínas, pérdidas cutáneas por quemaduras o en casos de
heridas extensas (Prieto y Yuste, 2010).

4.6. Citometría Hemática Completa

La biometría hemática completa, o citometría hemática completa como también se
le conoce, es el examen de laboratorio de mayor utilidad y más frecuentemente
solicitado por el clínico. Esto es debido a que en un solo estudio se analizan tres
líneas celulares completamente diferentes: eritroide, leucocitaria y plaquetaria, que
no sólo orientan a patologías hematológicas; sino también a enfermedades de
diferentes órganos y sistemas. De tal forma que los parámetros hematológicos que
comprenden una citometría hemática completa son: 1) Fórmula roja integrada por
el recuento de eritrocitos, cuantificación de hemoglobina, determinación del
hematocrito, VCM, HCM, CMHC, 2) Fórmula blanca integrada por el recuento de
leucocitos y recuento diferencial de leucocitos, y 3) Recuento de plaquetas.
(Kjeldsberg, 1994; Aquino, 2008).
Serie roja (eritroide): se evalúa tanto por la cantidad de eritrocitos como por su
contenido de hemoglobina. Es importante tomar en cuenta que estos parámetros
varían de acuerdo con la altura sobre el nivel del mar, la edad y el género del
paciente. Por otra parte, los índices eritrocitarios que indican el contenido de
hemoglobina por eritrocito y el tamaño de cada uno de ellos, son datos importantes
que orientan a las posibles etiologías en pacientes con anemia; estos valores se
realizan en una forma muy exacta calculados en equipos automatizados. La
hemoglobina es la proteína contenida en el eritrocito; su principal función es el
transporte de O2 /CO2 de los pulmones a los tejidos y viceversa. En el adulto sano
existen de 4.62 a 5.2 × 1012/L de eritrocitos y representan aproximadamente 45%
del volumen sanguíneo circulante cuando se centrifuga la sangre; la proporción que
estos guardan con el plasma se conoce como hematocrito. La hemoglobina y el
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hematocrito variarán de acuerdo con la edad. Conocer el tamaño de cada eritrocito
y su contenido de hemoglobina se logra con los índices eritrocitarios (Kjeldsberg,
1994):
Volumen corpuscular medio: indica el tamaño y capacidad del eritrocito, y se mide
en femtolitros (fL). De acuerdo con el tamaño permite clasificar como normocítica,
microcítica o macrocítica.
Hemoglobina corpuscular media: indica la cantidad de hemoglobina contenida en
un eritrocito y se expresa en picogramos (pg).
Concentración media de hemoglobina corpuscular: es el promedio de la
concentración de hemoglobina en 100 mL de eritrocitos y se expresa en g/dL. Tanto
la hemoglobina corpuscular media como la concentración media de hemoglobina
corpuscular permiten clasificar a los eritrocitos como normocrómicos, hipocrómicos,
o hipercrómicos, aunque estos últimos excepcionalmente serán informados.
Amplitud de distribución eritrocitaria: representa el coeficiente de variación del
volumen de los eritrocitos y es reportado en porcentaje (Villarrubia y Reverter,
2007).
Reticulocitos: son eritrocitos jóvenes que contienen aún restos de retículo
endoplásmico en su citoplasma. Son discretamente más grandes que los eritrocitos
maduros en la tinción y sólo se pueden identificar en forma exacta con tinciones
supravitales. De mayor utilidad es conocer el número de reticulocitos corregido en
relación con el hematocrito de acuerdo con la siguiente fórmula: hematocrito real x
%reticulocitos informados /hematocrito ideal (Kjeldsberg, 1994).
La forma normal del eritrocito es la de un disco bicóncavo de
aproximadamente 6 micras de diámetro; en algunas condiciones patológicas, como
la deficiencia de hierro, los eritrocitos pueden ser muy pequeños (microcitosis) o de
un tamaño considerablemente mayor, como en la anemia megaloblástica
(macrocitosis). Cuando estas variaciones son identificadas en el frotis de sangre
periférica se denomina anisocitosis. Por otra parte, podemos identificar alteraciones
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en la forma: esquistocitos, drepanocitos, ovalocitos, etc., que son informados como
poiquilocitosis, por lo que es importante que en un paciente con anemia, cuando se
informa anisocitosis o poiquilocitosis, se debe realizar una revisión cuidadosa del
frotis de sangre periférica que será de gran ayuda para orientar el diagnóstico
etiológico (Terol y García, 2007).
Serie leucocitaria: los leucocitos son las células nucleadas de la sangre; incluyen
a los neutrófilos segmentados y en banda, monocitos, eosinófilos y basófilos que
forman parte de la inmunidad innata de cada individuo. Los linfocitos corresponden
a las células que participan en la inmunidad adaptativa. En el niño la distribución de
los leucocitos varía con la edad, pero es importante recordar que más que el
porcentaje en la biometría hemática, deben tomarse en cuenta los valores absolutos
de cada uno de ellos; así, los neutrófilos absolutos en los primeros seis meses de
vida deben ser superiores a 1,000/mm3, mientras que posterior a esta edad los
deberemos encontrar por arriba de 1,500/ mm3. En cuanto a los linfocitos en la
circulación encontraremos un mínimo de 1,000/mm3, que corresponden a linfocitos
B y T, aunque morfológicamente es imposible distinguirlos (Terol y García, 2007).
Los procesos infecciosos locales o sistémicos son la causa principal de
modificaciones en el número total y diferencial de leucocitos. La leucocitosis es la
elevación de leucocitos totales en la circulación; una cuenta total por arriba de 30 ×
103 se conoce como reacción leucemoide, en la que sólo se identifican formas
maduras en la circulación. Cuando la leucocitosis es secundaria a infecciones
bacterianas el predominio es de neutrófilo y puede haber un incremento de bandas;
en cambio, ante la presencia de infecciones virales tiende a aparecer un marcado
incremento de linfocitos. La mononucleosis infecciosa es el ejemplo típico de
reacción leucemoide con incremento de linfocitos y aparición de linfocitos atípicos.
En forma paradójica, algunas infecciones pueden asociarse a leucopenia; la
bacteria más frecuentemente asociada con neutropenia es la causada por
Salmonella. Las enfermedades hematológicas malignas son una causa frecuente
de leucocitosis/leucopenia. En estos casos es necesaria una revisión cuidadosa del
frotis de sangre periférica en donde se demostrará neutropenia y con frecuencia
44

podemos encontrar células inmaduras, blastos, asociado a disminución de la
hemoglobina y de las plaquetas. Deficiencias nutricionales, estrés, drogas, etc., son
problemas médicos que pueden causar modificaciones en el número de neutrófilos
(Kjeldsberg, 1994; Terol y García, 2007; Aquino, 2008).
Serie plaquetaria: la tercera línea celular evaluada en la biometría hemática es la
de plaquetas. A diferencia de lo que sucede con eritrocitos y leucocitos, las
plaquetas tienen un número constante a lo largo de la vida que varía entre 150-450
× 109 /L, miden de 1-3 mm/L; los equipos automatizados utilizados en la actualidad
proporcionan además el volumen plaquetario medio que va de 5-12 femtolitros (fL).
Las plaquetas circulantes simulan un disco oblongo; son fragmentos anucleados del
citoplasma de los megacariocitos presentes en la médula ósea, que sólo contienen
algunas mitocondrias, glucógeno y gránulos específicos importantes para la
coagulación. Las alteraciones numéricas

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