9788491138051

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Vinay Kumar, MBBS, MD, FRCPath; Abdul K. Abbas, MBBS; 
Jon C. Aster, MD, PhD, y Andrea T. Deyrup, MD, PhD
Un excelente recurso de aprendizaje de los autores 
más prestigiosos en el ámbito de la patología.
Robbins. Patología esencial, la nueva incorporación a la reconocida familia Robbins 
de obras de referencia en anatomía patológica, es un conciso volumen que abarca 
el conocimiento esencial necesario para las clases, el estudio y los 
exámenes, idóneo para el estudiante actual. Ideal para los programas de estudios 
de Medicina con currículos integrados, ofrece contenidos avalados por la garantía Robbins 
en un formato sucinto, de fácil aprendizaje, y plenamente integrado con recursos 
electrónicos en inglés (casos interactivos, preguntas de opción múltiple 
e imágenes). Eficiente y actualizado, este nuevo miembro de la colección Robbins 
proporciona la información esencial necesaria para dotarse del más sólido fundamento 
científico en el marco de la anatomía patológica.
• La obra, la más concisa de la familia Robbins, ofrece un contenido de alta calidad 
basado en casos y orientado a la optimización de las clases, el estudio 
y la preparación de exámenes.
• Se centra en el conocimiento esencial de los mecanismos de la enfermedad 
y de los aspectos clínicos que los estudiantes de Medicina deben conocer.
• Contiene más de 500 imágenes y tablas, que ilustran los trastornos y conceptos 
clave.
• Incluye acceso a Student Consult, que ofrece el contenido completo del libro en 
formato electrónico y herramientas de aprendizaje integradas (disponibles 
en inglés):
 Casos interactivos e imágenes que refuerzan la aplicación clínica de los conceptos 
fundamentales.
 Preguntas de autoevaluación en todos los capítulos del libro, muy útiles para valorar 
los propios progresos.
ROBBINS
PATOLOGÍA ESENCIAL
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Una nueva forma de adquirir conocimientos
gracias al acceso al contenido
desde cualquier dispositivo electrónico.
Los contenidos están íntegramente
en inglés
Características del contenido:
BUSCABLE
PORTÁTIL
PERPETUO
Sistema fácil e intuitivo
de navegación y búsqueda
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de la cubierta. 
La licencia de uso de la edición actual
de la versión electrónica de este título
(ebook) es individual e intransferible.
El acceso al ebook se limita a la primera
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facilitado en el interior de la cubierta,
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mediante reventa, préstamo ni ningún
otro medio.
ISBN 978-84-9113-805-1
9 788491 138051
16 mm
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 PATOLOGÍA 
ESENCIAL 
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 ROBBINS 
 PATOLOGÍA 
ESENCIAL 
 Vinay Kumar , MBBS, MD, FRCPath 
 Alice Hogge and Arthur A. Baer Distinguished Service Professor 
 Department of Pathology 
 Biologic Science Division 
 The Pritzker School of Medicine 
 The University of Chicago 
 Chicago, Illinois 
 Abul K. Abbas , MBBS 
 Professor and Chairman Emeritus 
 Department of Pathology 
 University of California San Francisco 
 San Francisco, California 
 Jon C. Aster , MD, PhD 
 Professor of Pathology 
 Brigham and Women’s Hospital 
 Harvard Medical School 
 Boston, Massachusetts 
 Andrea T. Deyrup , MD, PhD 
 Associate Professor 
 Department of Pathology 
 Duke University Medical Center 
 Durham, North Carolina 
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 Avda. Josep Tarradellas, 20-30, 1.°, 08029, Barcelona, España 
 Robbins Essential Pathology 
 Copyright © 2021 by Elsevier, Inc. All rights reserved. 
 ISBN: 978-0-323-64025-1 
 Th is translation of Robbins Essential Pathology, by Vinay Kumar, Abul K. Abbas, Jon C. Aster and Andrea T. 
Deyrup, was undertaken by Elsevier España, S.L.U., and is published by arrangement with Elsevier Inc. 
 Esta traducción de Robbins Essential Pathology, de Vinay Kumar, Abul K. Abbas, Jon C. Aster y Andrea T. 
Deyrup, ha sido llevada a cabo por Elsevier España, S.L.U., y se publica con el permiso de Elsevier Inc. 
 Robbins. Patología esencial, de Vinay Kumar, Abul K. Abbas, Jon C. Aster y Andrea T. Deyrup 
 © 2021 Elsevier España, S.L.U. 
 ISBN: 978-84-9113-805-1 
 eISBN: 978-84-1382-051-4 
 Todos los derechos reservados. 
 Reserva de derechos de libros 
 Cualquier forma de reproducción, distribución, comunicación pública o transformación de esta obra solo 
puede ser realizada con la autorización de sus titulares, salvo excepción prevista por la ley. Diríjase a CEDRO 
(Centro Español de Derechos Reprográfi cos) si necesita fotocopiar o escanear algún fragmento de esta obra 
( www.conlicencia.com ; 91 702 19 70 / 93 272 04 45).
 
 Advertencia 
 Esta traducción ha sido llevada a cabo por Elsevier España, S.L.U., bajo su única responsabilidad. Facultativos 
e investigadores deben siempre contrastar con su propia experiencia y conocimientos el uso de cualquier 
información, método, compuesto o experimento descrito aquí. Los rápidos avances en medicina requieren 
que los diagnósticos y las dosis de fármacos recomendadas sean siempre verifi cados personalmente por el 
facultativo. Con todo el alcance de la ley, ni Elsevier, ni los autores, los editores o los colaboradores asumen res-
ponsabilidad alguna por la traducción ni por los daños que pudieran ocasionarse a personas o propiedades por 
el uso de productos defectuosos o negligencia, o como consecuencia de la aplicación de métodos, productos, 
instrucciones o ideas contenidos en esta obra. 
 Revisión científi ca: 
 Dra. M.ª Jesús Fernández Aceñero 
 Especialista en Anatomía Patológica 
 Profesora titular de Anatomía Patológica. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid 
 Jefa del Servicio de Anatomía Patológica del Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid 
 Servicios editoriales: GEA Consultoría Editorial, S.L. 
 Depósito legal: B. 2.417 - 2021 
 Impreso en España 
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 P R E FA C I O 
 Nos complace presentar un nuevo miembro de la familia Robbins, 
enraizado en los mismos principios que sus demás integrantes. 
 En el prefacio de la primera edición de su Textbook of Pathology–
With Clinical Applications (publicado en 1957), Stanley Robbins esta-
bleció las líneas maestras de su nuevo libro: «El tema tratado debe ser 
presentado de forma lógica, concisa, de fácil lectura, privada de detalles 
que distraigan la atención, y con un notable énfasis en la correlación 
entre la patología y la medicina clínica». Si bien estos fundamentos, de 
reconocida tradición, se han mantenido sólidamente asentados en el 
ámbito de la enseñanza médica, dos importantes cambios han tenido 
una notable repercusión en el modo en que la disciplina se enseña en la 
actualidad y en la forma en que los estudiantes la aprenden. En primer 
lugar, en la mayoría de las facultades de Medicina, los fundamentos 
científi cos básicos y clínicos se enseñan en el contexto de un plan de 
estudios integrado, basado en los sistemas orgánicos, que combina 
principios básicos con criterios clínicos. En segundo lugar, dada la tem-
pranaexposición de los estudiantes a la problemática clínica, el tiempo 
dedicado a la enseñanza de la patología (y de otras ciencias básicas) ha 
ido disminuyendo de manera progresiva. Robbins. Patología esencial es 
una obra pensada para satisfacer las necesidades de los estudiantes de 
Medicina de hoy día, sintetizando los conceptos básicos de la patoge-
nia y la morfología, y proporcionando casos clínicos que destacan la 
relevancia de la patología para el conocimiento de la enfermedad. Para 
la consecución de estos objetivos, esta nueva incorporación a la familia 
Robbins consta de tres componentes integrados: 
 • Un conjunto de 19 capítulos en los que los temas tratados se presen-
tan «de forma lógica, concisa, de fácil lectura y privada de detalles 
que distraigan la atención». La materia se condensa en la información 
esencial para cualquier estudiante de Medicina, prestando especial 
atención a los mecanismos de la enfermedad. 
 • Cada capítulo se asocia con cinco o seis casos clínicos, disponibles 
 online en inglés, que resaltan «la correlación entre la patología y la 
medicina clínica». Los casos destacan el fundamento científi co de la 
práctica de la medicina y subrayan la relevancia de los mecanismos 
patógenos. Las correlaciones clínico-patológicas han sido siempre 
uno de los puntales de la familia Robbins y están estrechamente 
vinculadas al tejido que conforma Robbins. Patología esencial. 
 • El libro contiene más de 600 preguntas de opción múltiple, disponi-
bles online en inglés, similares a las del examen de licencia médica 
USMLE, destinadas a reforzar los conceptos importantes abordados 
en los capítulos y los casos, y a ayudar a preparar los exámenes de cer-
tifi cación. Deseamos que los casos, basados en los diversos sistemas 
orgánicos y vinculados tanto al texto como a las preguntas, faciliten 
una asimilación plena de la información fundamental necesaria para 
la cumplimentación de los planes de estudio integrados. 
 El acceso al contenido electrónico facilita la integración interactiva 
del texto impreso con los casos y las preguntas (disponibles online en 
inglés), a fi n de promover el aprendizaje activo. Los casos sirven para 
que el estudiante aplique aquello que ha asimilado de la lectura del 
texto y del trabajo en clase. En efecto, pueden interpretarse como breves 
tutoriales que brindan la posibilidad de que los estudiantes aprendan 
a su propio ritmo, en el momento y el lugar que elijan. El realce de los 
rasgos macroscópicos e histológicos convierte este libro en un experto 
patólogo para el estudiante. Lógicamente, esta interactividad solo es 
posible en formato electrónico. Por otra parte, una extensa galería de 
imágenes (e-fi guras complementarias) de la colección de fotografías 
Robbins facilita el aprendizaje visual y aumenta la dotación de imágenes 
clave incluidas en el texto. 
 Aunque el texto está en formato impreso, los casos, las preguntas 
y la colección ampliada de imágenes solo se ofrecen en formato elec-
trónico (disponibles en inglés). Animamos fi rmemente a los lectores a 
que optimicen el aprovechamiento de los tres componentes de Robbins. 
Patología esencial. 
 Esperamos haber tenido éxito en el empeño de ofrecer un libro 
plenamente adaptado a la enseñanza moderna de la patología. Todos 
los comentarios y opiniones remitidos por los estudiantes y docentes 
serán bienvenidos y, por supuesto, apreciados en su justa medida. La 
cooperación entre los autores y los lectores es esencial para alcanzar la 
excelencia en la enseñanza. 
 Vinay Kumar 
 Abul K. Abbas 
 Jon C. Aster 
 Andrea T. Deyrup 
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 A G R A D E C I M I E N T O S 
 Escribir un libro nuevo es siempre una labor ardua. Hemos abordado 
esta tarea en respuesta a las solicitudes de numerosos compañeros de 
profesión que requerían un texto breve y de orientación clínica, ajustado 
a los planes de estudio integrados en los que la patología no se contempla 
como materia independiente. 
 Son muchas las personas que nos han servido de estímulo para la 
realización de esta obra; demasiadas para mencionarlas individualmente, 
pero cabe destacar, entre ellas, a los doctores Raga Ramachandran, UCSF, 
y Scott Lovitch, BWH. Jim Merritt, nuestro editor en Elsevier, hizo 
cuanto estuvo en su mano para que este libro viera la luz. 
 Deseamos expresar nuestra gratitud a todos aquellos que nos pres-
taron asesoramiento sobre el contenido de los capítulos específi cos, 
como los doctores Tony Chang, de la University of Chicago (riñón), 
Ryan Gill, UCSF (hígado) y Marta Margeta, UCSF (sistema nervioso). 
Varias personas de la Duke University School of Medicine nos prestaron 
consejo durante el desarrollo de los casos clínicos. Cabe citar entre 
ellas a los doctores Anna Lisa Crowley (corazón), E. Wayne Massey 
(neurología) y John K. Roberts (riñón). Muchos de nuestros colegas nos 
proporcionaron imágenes de sus colecciones personales. Estas valiosas 
aportaciones han recibido el pertinente reconocimiento en los casos en 
los que se han utilizado en el libro. 
 Algunas de las preguntas de opción múltiple fueron publicadas ori-
ginalmente en la obra Robbins y Cotran. Repaso de anatomía patológica, 
de Vinay Kumar y Ed Klatt, merecedores, en consecuencia, de nuestro 
agradecimiento. 
 El libro se fue gestando mientras lo escribíamos, pasando de los 
textos originales al diseño. Fueron muchas las personas de Elsevier que 
trabajaron infatigable y pacientemente con nosotros durante el proceso 
de producción. Mención especial merecen Jim Merritt, Executive Con-
tent Strategist; Rebecca Gruliow, Director, Content Development; Kate 
Mannix, Senior Project Manager; Brian Salisbury, diseñador, y Paul 
Dever, Senior Manager Ebooks and Clinical Key. 
 Por último, aunque no por ello menos importante, tenemos una pro-
funda deuda de gratitud con nuestras familias: Raminder Kumar, Ann 
Abbas, Erin Malone y Tony Williamson. Sin su inquebrantable apoyo no 
nos hubiera sido posible agregar una obra más a las ya muchas de esta 
colección en las que nos hemos venido implicando. Andrea T. Deyrup 
desea agradecer su imperecedera labor de orientación y asesoramiento 
al recientemente fallecido doctor Tony Montag (1954-2018). Finalmente, 
cada uno de nosotros reconoce y agradece el trabajo de los demás miem-
bros del equipo editorial, que ha servido para complementar y mejorar 
nuestras respectivas contribuciones individuales. 
 Vinay Kumar 
 Abul K. Abbas 
 Jon C. Aster 
 Andrea T. Deyrup 
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 A nuestros alumnos, que siempre serán para nosotros una fuente inagotable 
de inspiración y desafío. 
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 Í N D I C E D E C A P Í T U L O S 
 1 Lesiones y muerte celular, 1
 2 Infl amación y reparación, 14
 3 Trastornos hemodinámicos, tromboembolia y shock, 30
 4 Enfermedades del sistema inmunitario, 41
 5 Neoplasia, 63
 6 Enfermedades genéticas, 88
 7 Enfermedades de los vasos sanguíneos, 105
 8 Corazón, 118
 9 Sistemas hematopoyético y linfoide, 137
 10 Pulmón y vías respiratorias altas, 163
 11 Riñón, 186
 12 Aparato digestivo, 205
 13 Hígado, sistema biliar y páncreas, 222
 14 Aparato genital masculino, próstata y vejiga urinaria, 240
 15 Aparato genital femenino y mama, 250
 16 Sistema endocrino, 264
 17 Trastornos del sistema nervioso, 280
 18 Sistema musculoesquelético y piel, 296
 19 Enfermedades ambientales, 314
Índice alfabético, 327
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63© 2021. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
 Neoplasia 
 5 
 El cáncer es la neoplasia más temida y sigue siendo la segunda causa 
de muerte en niños y adultos. 
 A pesar de avances notables en el conocimiento de la biología de 
las neoplasias y de su diagnóstico y tratamiento, solo las enfermeda-
des cardiovasculares superan al cáncer como causa de morbimorta-
lidad en EE. UU. En 2017 se registraron alrededor de 1,69 millones 
de casos nuevos de cáncer y más de 600.000 muertes por esta causa 
en este país. La figura 5.1 contiene los datos de incidencia de los 
cánceres más frecuentes, con los principales causantes de mortalidad 
identificados. 
 Nuestro estudio de la neoplasia empieza por defi nir las caracterís-
ticas biológicas y morfológicas de las neoplasias benignas y malignas. 
A continuación, se exponen el sustrato genético y molecular del cáncer 
y las características comunes compartidas por todas las neoplasias 
malignas, las denominadas «señas de identidad del cáncer». Por último, 
se abordan las manifestaciones clínicas y el diagnóstico de laboratorio 
del cáncer. 
 DEFINICIÓN DE NEOPLASIA 
 Neoplasia (literalmente, crecimiento nuevo) se refi ere a una pro-
liferación clonal de células que han «escapado» a los mecanismos 
normales de control del crecimiento mediante la adquisición de 
anomalías genéticas. 
 Casi siempre las células en una neoplasia determinada comparten un 
conjunto de mutaciones genéticas, lo que indica que las neoplasias están 
formadas por células «hijas» relacionadas genéticamente procedentes de 
una sola célula fundadora anómala. Se dice que las células neoplásicas 
tienen un origen clonal porque proceden de una sola célula progenitora. 
Las mutaciones que causan una neoplasia alteran la función de los 
genes que regulan el crecimiento y la supervivencia celular (descrita 
más adelante), confi riendo de este modo la propiedad más llamativa de 
las neoplasias: su capacidad para producir una masa localizada deno-
minada tumor (del latín tumere, crecer). El estudio de los tumores se 
denomina oncología (del griego oncos, «tumor» y logos, «estudio de»). 
Las mutaciones que causan neoplasias son adquiridas habitualmente, 
pero también pueden ser hereditarias. Más adelante se retoma el tema 
de las mutaciones y el cáncer. 
 A diferencia de la neoplasia, la hiperplasia se produce cuando muchas 
células en el interior de los tejidos afectados empiezan a proliferar 
simultáneamente en respuesta a señales de crecimiento fi siológicas o 
fi siopatológicas; como consecuencia, las hiperplasias son policlonales. 
Algunos ejemplos de hiperplasia son el aumento de tamaño de los 
tejidos linfáticos causado por mediadores infl amatorios y el del útero en 
respuesta a hormonas gestacionales durante el embarazo. A diferencia 
de las neoplasias, las hiperplasias son reversibles: la tumefacción de los 
ganglios linfáticos remite cuando cura la infección y el útero recupera 
su estado previo después del parto. 
 NEOPLASIAS BENIGNAS Y MALIGNAS 
 Por lo general, las neoplasias benignas están bien delimitadas, se 
extirpan con facilidad y no se propagan desde su lugar de origen, 
mientras que las neoplasias malignas infi ltran a menudo los tejidos 
circundantes y pueden propagarse a distancia (metastatizar). 
 Las neoplasias se defi nen como benignas o malignas por el aspecto 
macro- y microscópico de la proliferación (descrito más adelante), que 
es predictivo de la conducta clínica probable de un tumor determinado. 
 • Benigno implica que un tumor permanecerá localizado y permite
realizar una extirpación quirúrgica completa. Los pacientes afec-
 Í N D I C E D E L C A P Í T U L O 
 Defi nición de neoplasia , 63 
 Neoplasias benignas y malignas , 63 
 Terminología , 64 
 Terminología de los tumores benignos , 64 
 Terminología de los tumores malignos , 64 
 Características de las neoplasias benignas y malignas , 66 
 Diferenciación de las neoplasias , 66 
 Infi ltración local , 67 
 Metástasis , 68 
 Sustrato molecular de las neoplasias , 69 
 Genes del cáncer y mutaciones «conductoras» , 69 
 Alteraciones epigenéticas en el cáncer , 69 
 Carcinogenia: proceso de varios pasos dirigido mediante evolución 
darwiniana , 70 
 Origen de las mutaciones carcinógenas , 70 
 Papel de los agentes infecciosos en el cáncer , 72 
 Importancia de las mutaciones pasajeras , 72 
 Señas de identidad del cáncer , 73 
 Autosufi ciencia en relación con las señales de crecimiento , 74 
 Insensibilidad a las señales inhibidoras del crecimiento , 75 
 Alteración del metabolismo celular , 77 
 Evasión de la muerte celular , 79 
 Potencial de replicación ilimitado (inmortalidad) , 80 
 Angiogenia continua , 80 
 Invasión y metástasis , 80 
 Evasión de la vigilancia inmunitaria , 81 
 Inestabilidad genómica como habilitador de la malignidad , 83 
 Infl amación promotora de tumor como habilitador 
de malignidad , 83 
 Aspectos clínicos de las neoplasias , 84 
 Efectos clínicos de los tumores , 84 
 Gradación y estadifi cación del cáncer , 85 
 Diagnóstico del cáncer , 86 
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64 CAPÍTULO 5 Neoplasia
tados sobreviven, por lo general, pero algunos tumores «benignos» 
pueden causar morbilidad grave o incluso la muerte; por ejemplo, 
mediante un efecto masa local en un órgano esencial (p. ej., el 
encéfalo). 
 • Maligno se aplica a las lesiones que pueden infiltrar y destruir 
tejidos adyacentes y metastatizar a distancia, causando la muer-
te. Los tumores malignos se denominan en conjunto cánceres 
(derivado de la palabra latina para «cangrejo»), porque su cre-
cimiento infiltrante hace que «se agarren» a los tejidos normales 
y se adhieran firmemente como un cangrejo. Aunque no todos 
los cánceres tienen una evolución mortal y algunos de los más 
agresivos están entre los más curables, el adjetivo maligno es una 
señal de alarma. 
 Todos los tumores, benignos o malignos, tienen dos componentes: 
1) células neoplásicas, y 2) estroma no neoplásico formado por tejido 
conjuntivo, vasos sanguíneos y células infl amatorias. Como se explica 
en el apartado «Señas de identidad del cáncer», la conducta de una neo-
plasia depende de las propiedades intrínsecas de las células neoplásicas 
y del tipo de respuesta estromal que las células tumorales «manipulan» 
para favorecer su crecimiento y supervivencia. 
 TERMINOLOGÍA 
 La terminología de las distintas neoplasias es importante, porque 
cada término implica ciertas características asociadas en relación con 
la biología de la neoplasia y de su probable conducta clínica. 
 Terminología de los tumores benignos 
 La mayoría de los tumores benignos se denominan añadiendo el sufi jo 
«-oma» al tipo de célula originaria del tumor ( tabla 5.1 ). Otros tienen 
nombres que refl ejan sus patrones de crecimiento. Un papiloma es una 
neoplasia epitelial benigna que crece sobre una superfi cie que produce 
proyecciones macro- o microscópicas digitiformes. Un pólipo es una 
masa que se proyecta desde una mucosa como la intestinal para formar 
una estructura visible macroscópicamente ( fi g. 5.2 ). Aunque este térmi-
no se usa con frecuencia para los tumores benignos, algunos tumores 
malignos empiezan como crecimientos polipoideos, sobre todo en el 
intestino. 
 Terminología de los tumores malignos 
 La terminología de los tumores malignos es similar a la de los tumores 
benignos (v. tabla 5.1 ), con algunas adiciones y excepciones: 
 • Los carcinomas son neoplasias malignasde células epiteliales y se 
subdividen según los patrones de crecimiento y diferenciación. 
 • Los sarcomas son neoplasias malignas formadas por células parecidas 
a las presentes en los tejidos mesenquimatosos sólidos. Los sarco-
mas se denominan según el tipo de célula o de tejido al que más se 
parecen. 
 • Las leucemias y los linfomas son neoplasias malignas de las células 
progenitoras hematopoyéticas originadas en las células sanguíneas 
e inmunitarias. Las leucemias afectan preferentemente a la médula 
ósea y la sangre, y los linfomas a los tejidos linfáticos (ganglio linfá-
tico y bazo) (v. capítulo 9 ). 
 Las células transformadas en una neoplasia, benigna o maligna, se 
parecen habitualmente a las células de una estirpe concreta. No obs-
tante, en algunos tumores, las células neoplásicas siguen más de una 
línea de diferenciación, como el adenoma polimorfo de la glándula 
salival, un tumor mixto típico, que (aunque clonal) está formado por 
elementos neoplásicos epiteliales y mesenquimatosos ( fi g. 5.3 ). Con 
poca frecuencia, los tumores malignos contienen elementos malignos 
de estirpes diferentes, como los carcinosarcomas, con componentes 
mesenquimatosos y epiteliales. El teratoma es otro tipo de tumor 
con diferenciación en varias estirpes ( e-fi g. 5.1 complementaria ). 
Los teratomas proceden de células germinales totipotenciales con 
capacidad para diferenciarse en cualquier tipo celular y pueden con-
tener elementos dispuestos anárquicamente que recuerdan a muchos 
tejidos diferentes. 
 En la tabla 5.1 pueden apreciarse algunas incongruencias llamativas 
en los criterios de la nomenclatura señalados antes. Por ejemplo, linfoma, 
mesotelioma, melanoma y seminoma «suenan» benignas, pero todas 
son neoplasias malignas. 
A. INCIDENCIA DE CÁNCER ESTIMADA POR LOCALIZACIÓN
Y SEXO EN 2019
Próstata
870.970 hombres 891.480 mujeres 321.670 hombres 282.210 mujeres
Pulmón
y bronquios
Colon
y recto
Vejiga
urinaria
Melanoma
cutáneo
Linfoma no
hodgkiniano
Riñón
Cavidad oral
Leucemia
Páncreas
Otras
localizaciones
20%
13%
9%
7%
7%
5%
5%
4%
4%
3%
23%
Mama
Pulmón
y bronquios
Colon
y recto
Cuerpo uterino
Tiroides
Linfoma no
hodgkiniano
Melanoma
cutáneo
Riñón
Páncreas
Otras
localizaciones
30%
13%
7%
7%
4%
4%
5%
3%
3%
21%
B. MORTALIDAD POR CÁNCER ESTIMADA POR LOCALIZACIÓN
Y SEXO EN 2019
Pulmón y
bronquios
Próstata
Colon
y recto
Páncreas
Leucemia
Esófago
Hígado
y vías biliares
Linfoma no
hodgkiniano
Vejiga
urinaria
Otras
localizaciones
24%
10%
9%
7%
7%
4%
4%
4%
4%
24%
Pulmón
y bronquios
Mama
Colon
y recto
Páncreas
Ovario
Leucemia
Cuerpo uterino
Linfoma no
hodgkiniano
Encéfalo
Hígado
Otras
localizaciones 
23%
15%
8%
8%
5%
3%
3%
4%
4%
3%
24%
Riñón 3%
Ovario3%
 Figura 5.1 Incidencia estimada de cáncer y mortalidad por localización y sexo en EE. UU. Se excluyen los carcinomas 
basocelulares y epidermoides cutáneos y los carcinomas preinvasores, excepto los de la vejiga urinaria. (Adaptado de 
Cancer Facts and Figures 2019. American Cancer Society. www.cancer.org/research/cancer-facts-statistics/all-cancer-
facts-fi gures/cancer-facts-fi gures-2019.html .) 
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 Tabla 5.1 Terminología de los tumores 
Tejido de origen Benigno Maligno
Formado por un tipo celular parenquimatoso
Tejido conjuntivo y derivados Lipoma Liposarcoma
Condroma Condrosarcoma
Osteoma Osteosarcoma
Vasos sanguíneos Hemangioma Angiosarcoma
Mesotelio Mesotelioma
Cubiertas cerebrales Meningioma Meningioma infi ltrante
Células hematolinfáticas Leucemias, linfomas
Músculo liso Leiomioma Leiomiosarcoma
Epitelio escamoso Papiloma escamoso Carcinoma espinocelular/epidermoide
Células basales de la piel o los anejos Carcinoma basocelular
Revestimiento epitelial de glándulas 
o conductos
Adenoma 
 Papiloma 
 Cistoadenoma
Adenocarcinoma
Células hepáticas Adenoma hepático Carcinoma hepatocelular
Epitelio de las vías urinarias (transicional) Papiloma urotelial Carcinoma urotelial
Epitelio placentario Mola hidatídica Coriocarcinoma
Epitelio testicular (células germinales) Seminoma 
 Carcinoma embrionario
Tumores de los melanocitos Nevos Melanoma
Formado por más de un tipo de célula neoplásica: tumores mixtos, habitualmente derivados de una capa de células germinales
Glándula salival Adenoma polimorfo (tumor mixto de glándula salival) Tumor mixto maligno de glándula salival
Esbozo renal Tumor de Wilms
Más de un tipo de célula neoplásica derivada de más de una capa de células germinales: teratógenos
Células totipotenciales en gónadas 
o en restos embrionarios
Teratoma maduro, quiste dermoide Teratoma inmaduro, teratocarcinoma
 Figura 5.2 Pólipo del colon. Este tumor glandular (adenoma) se proyecta en 
la luz del colon y está unido a la mucosa por un pedículo solitario. 
 Figura 5.3 Tumor mixto de la glándula parótida. En este campo se observan 
nidos pequeños de células epiteliales y estroma mixoide con formación de 
cartílago y hueso (una característica inusual). (Por cortesía de la Dra. Vicky Jo, 
Department of Pathology, Brigham and Women’s Hospital, Boston.) 
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66 CAPÍTULO 5 Neoplasia
 CARACTERÍSTICAS DE LAS NEOPLASIAS 
BENIGNAS Y MALIGNAS 
 La mayoría de los tumores benignos y malignos pueden distinguirse 
mediante la evaluación de tres características: grado de diferencia-
ción, invasión local y metástasis. 
 En la mayoría de los casos, la distinción entre benigno y maligno 
se hace con mucha precisión aplicando criterios clínicos y anatómicos 
contrastados. Las características que permiten distinguir habitualmente 
entre neoplasias benignas y neoplasias malignas, usando los tumores 
endometriales como ejemplo, se resumen en la fi gura 5.4 y se describen 
con detalle en el texto. 
 Diferenciación de las neoplasias 
 La diferenciación se refi ere al grado en que las células tumorales se 
parecen a las células parenquimatosas de origen, tanto morfológica 
como funcionalmente. 
 En general, las neoplasias benignas están formadas por células bien 
diferenciadas muy parecidas a las normales. Por el contrario, la mayoría 
de las neoplasias malignas presentan alteraciones morfológicas que 
delatan su naturaleza maligna. Los tumores formados por células indife-
renciadas son anaplásicos, un indicador fi able de malignidad. Anaplasia 
signifi ca literalmente «retroceso», lo que implica desdiferenciación, o 
pérdida de las características estructurales y funcionales de las células 
diferenciadas normales. Las células anaplásicas presentan a menudo una 
o más de las características siguientes: 
 • Pleomorfismo (variación del tamaño y la forma celular; fig. 5.5 ). 
Algunos ejemplos extremos son el tumor de células gigantes, que 
son bastante más grandes que sus vecinas y cada una contiene un 
núcleo enorme o varios núcleos. 
 • Anomalías nucleares como hipercromatismo (tinción intensa), varia-
ción del tamaño y la forma nuclear, o un nucléolo inusualmente 
prominente o varios. El aumento de tamaño de los núcleos puede 
aumentar la relación núcleo/citoplasma y los nucléolos pueden 
adquirir tamaños sorprendentes parecidos al diámetro de los linfo-
citos normales. 
 • Mitosis atípicas, que pueden ser numerosas. La separación anómala 
de las cromátidas durante la división celular puede producir fi guras 
mitóticas tripolares o cuadripolares ( fi g. 5.6 ). 
 • Pérdida de polaridad, de manera que grupos de células neoplásicas 
carecen de patrones normales de orientación entre sí. En los tumoresmás anaplásicos las células crecen en láminas desorganizadas, con 
pérdida total de estructuras organizadas como glándulas o de una 
estructura escamosa estratifi cada. 
 Las células tumorales bien diferenciadas conservan probablemente 
las propiedades funcionales de las células normales, mientras que las 
células tumorales anaplásicas tienen muchas menos probabilidades 
de conservar estas propiedades (se analiza más adelante, en gradación 
tumoral). Por ejemplo, las neoplasias benignas y los cánceres bien 
Trompa de Falopio
Ovario
Tumor
Vena
Endometrio
BENIGNO
(leiomioma)
Pequeño
Bien delimitado
Crecimiento lento
No invasivo
No metastásico
Bien diferenciado
MALIGNO
(leiomiosarcoma)
Grande
Mal delimitado
Crecimiento rápido con
hemorragia y necrosis
Localmente invasivo
Metastásico
Poco diferenciado
 Figura 5.4 Comparación entre un tumor endometrial benigno (leiomioma) y un tumor maligno del mismo origen 
(leiomiosarcoma). 
 Figura 5.5 Tumor maligno pleomorfo (sarcoma indiferenciado). Obsérvense 
la notable variación del tamaño celular y nuclear, los núcleos hipercromáticos 
y la presencia de células tumorales gigantes. (Por cortesía del Dr. Trace Worrell, 
Department of Pathology, University of Texas Southwestern Medical School, 
Dallas.) 
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diferenciados de las glándulas endocrinas elaboran con frecuencia las 
hormonas características de su célula de origen. Asimismo, los carcino-
mas escamosos bien diferenciados producen queratina ( fi g. 5.7 ) y los 
carcinomas hepatocelulares bien diferenciados segregan bilis. En otros 
casos aparecen funciones imprevistas. Es destacable que los cánceres no 
endocrinos pueden causar signos y síntomas secundarios a la secreción 
de las denominadas hormonas ectópicas, como hormona adrenocor-
ticótropa (ACTH), proteína relacionada con la hormona paratiroidea 
(PTrP), insulina, glucagón y otras. Más adelante se explican mejor estos 
síndromes paraneoplásicos. 
 La displasia es un crecimiento alterado de células epiteliales anóma-
las, pero no malignas. 
 Es importante detectar la displasia, porque es un precursor conocido 
del carcinoma en muchos tejidos como el cérvix uterino, el endometrio 
y el tubo digestivo. Las características utilizadas para evaluar la dis-
plasia son: 
 • Pleomorfi smo celular y nuclear, por lo general con núcleos hiper-
cromáticos anormalmente grandes. 
 • Actividad mitótica anómala, con más fi guras mitóticas y mitosis en 
las capas superfi ciales del epitelio escamoso estratifi cado, donde no 
se observan normalmente. 
 • Desorganización estructural. Algunos ejemplos son la pérdida parcial 
o completa de la maduración progresiva habitual de las células en 
el epitelio escamoso estratifi cado o en el epitelio transicional de la 
vejiga, con una mezcla desordenada de células oscuras de aspecto 
basal. Si los cambios displásicos son pronunciados y afectan a todo 
el grosor del epitelio, la lesión se denomina carcinoma in situ (intra-
epitelial), un estadio preinvasor del cáncer ( fi g. 5.8 ). 
 La progresión de displasia a cáncer es evitable y las displasias pueden 
desaparecer completamente, sobre todo si se eliminan las causas inci-
tantes. No obstante, como norma, la presencia de displasia indica que 
un tejido tiene un mayor riesgo de presentar un carcinoma infi ltrante. 
 Infiltración local 
 Junto con las metástasis, la invasividad es la característica más fi able 
para distinguir los cánceres de los tumores benignos. 
 Los tumores benignos crecen y se expanden lentamente, por lo que 
la mayoría forma una cubierta de tejido fi broso denominada cápsula 
( fi g. 5.9 ). La cápsula se forma por el depósito de colágeno de las células 
estromales, como los fi broblastos. Los tumores benignos encapsulados 
son solitarios, móviles (no fi jos) y habitualmente fáciles de extirpar. Los 
cánceres infi ltrantes pueden provocar también una respuesta estromal 
asociada a fi brosis y los tumores malignos de crecimiento lento pueden 
parecer encapsulados en la inspección macroscópica. No obstante, los 
 Figura 5.7 Carcinoma epidermoide bien diferenciado de la piel. Las células 
tumorales son llamativamente parecidas a las células epiteliales escamosas 
normales, con puentes intercelulares y nidos de queratina (fl echa). 
 Figura 5.6 Imagen de gran aumento de las células tumorales anaplásicas con 
variación de tamaño y forma de las células y los núcleos. La célula prominente 
en el centro del campo tiene un huso tripolar anómalo. 
A B
 Figura 5.8 Carcinoma localizado. (A) Imagen de bajo aumento en la que se observa que todo el grosor del 
epitelio está formado por células displásicas sin diferenciación ordenada. La membrana basal está íntegra y no 
hay tumor en el estroma subepitelial. (B) Imagen de gran aumento de otra región en la que se aprecian una falta 
de diferenciación normal, pleomorfi smo nuclear y celular notable y numerosas fi guras mitóticas con extensión 
hacia la superfi cie. 
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cánceres, incluso los que parecen circunscritos, carecen de cápsula 
verdadera e invaden, infi ltran y destruyen progresivamente los tejidos 
circundantes ( fi g. 5.10 ). Este crecimiento infi ltrante obliga a extirpar 
un margen amplio de tejido «sano» circundante al realizar la extirpación 
quirúrgica de un tumor maligno. Estas características distintivas no 
son absolutas: algunos tumores benignos (p. ej., hemangiomas) no pre-
sentan una cápsula y no están bien delimitados. 
 Metástasis 
 Las metástasis corresponden a la propagación de un tumor a zonas 
sin continuidad física con el tumor primario, y la capacidad para 
metastatizar indica que un tumor es maligno. 
 La invasividad de las células cancerosas les permite entrar en los 
vasos sanguíneos, los conductos linfáticos y las cavidades corporales 
con probabilidad de diseminación ( fi g. 5.11 ). Alrededor del 30% de los 
pacientes a los que se diagnostican tumores malignos sólidos (excepto 
los cánceres cutáneos distintos de los melanomas) tienen metástasis 
clínicamente evidentes y otro 20% tienen metástasis ocultas (escondidas) 
en el momento del diagnóstico. En general, los cánceres voluminosos 
y anaplásicos tienen más probabilidades de metastatizar, pero pueden 
hacerlo incluso los tumores primarios pequeños. Algunos cánceres, 
como el carcinoma basocelular cutáneo y la mayoría de los tumores 
primarios del sistema nervioso central, son localmente agresivos, pero 
metastatizan excepcionalmente. Por tanto, la capacidad de invadir no 
siempre implica potencial metastásico. 
 Las neoplasias malignas de la sangre (leucemias y linfomas) son espe-
ciales: estos tumores se originan en las células que forman la sangre, que 
circulan en el torrente sanguíneo y migran a tejidos distantes. Por tanto, 
con pocas excepciones, las leucemias y los linfomas son enfermedades 
diseminadas en el momento del diagnóstico y siempre se consideran 
malignas. 
 Las neoplasias malignas se diseminan por una de tres vías: 
 • Diseminación por el interior de cavidades corporales. Este tipo 
de diseminación es especialmente característico de los carci-
nomas ováricos, que a menudo se diseminan por superficies 
peritoneales, y de algunas neoplasias del sistema nervioso central 
(p. ej., meduloblastoma, ependimoma), que pueden entrar en 
los ventrículos cerebrales, viajar por el líquido cefalorraquídeo 
e implantarse en las superficies meníngeas junto al encéfalo o la 
médula espinal. 
A B
 Figura 5.10 Carcinoma ductal infi ltrante de mama.(A) La lesión infi ltra la mama circundante causando retracción 
tisular y tiene una consistencia pétrea a la palpación. (B) Esta imagen microscópica muestra la invasión del estroma 
mamario y de la grasa por nidos y cordones de células tumorales. (B, por cortesía del Dr. Trace Worrell, Department 
of Pathology, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas.) 
A B
 Figura 5.9 Fibroadenoma mamario. (A) El tumor pequeño encapsulado de color pardo está bien delimitado respecto 
al tejido mamario más blanco. (B) Aspecto microscópico. La cápsula fi brosa (derecha) delimita con nitidez el tumor 
respecto del tejido circundante. (B, por cortesía del Dr. Trace Worrell, Department of Pathology, University of Texas 
Southwestern Medical School, Dallas.) 
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 • Diseminación linfática. Aunque es más característica de los carcino-
mas, todos los tipos de cáncer pueden diseminarse por los conductos 
linfáticos. El patrón de afectación de los ganglios linfáticos depende 
de la localización del tumor primario y de las vías naturales de dre-
naje linfático locales. Un ganglio linfático «centinela» es el primer 
ganglio linfático regional que recibe el fl ujo de linfa de un tumor 
primario. Los hallazgos en la biopsia del ganglio centinela se usan 
para valorar la diseminación tumoral por los linfáticos, porque orien-
ta el tratamiento. El aumento de tamaño de los ganglios linfáticos 
cerca de un tumor primario puede estar causado por diseminación 
metastásica de las células cancerosas o por reacciones inmunitarias 
frente a los antígenos tumorales. Por tanto, la causa del aumento de 
tamaño de los ganglios linfáticos solo puede determinarse con certeza 
mediante biopsia y análisis histopatológico de los ganglios linfáticos 
afectados. 
 • Diseminación hematógena. La diseminación por los vasos sanguíneos 
es la vía preferente en los sarcomas, pero también pueden usarla los 
carcinomas. Las venas de pared delgada son penetradas con más 
facilidad que las arterias de pared gruesa, y son la vía habitual de 
diseminación. Las células tumorales transportadas por la sangre se 
detienen a menudo en el primer lecho capilar que encuentran: los 
cánceres digestivos se diseminan con frecuencia al hígado a través del 
sistema portal, mientras que otros cánceres metastatizan en primer 
lugar a los pulmones. Los cánceres originados cerca de la columna 
vertebral embolizan con frecuencia a través del plexo paraverte-
bral; esta vía explica probablemente la alta frecuencia de metástasis 
vertebrales en pacientes con carcinomas tiroideos o prostáticos. Sin 
embargo, la localización anatómica de una neoplasia y su drenaje 
venoso no explican por completo la distribución sistémica de las 
metástasis. Por ejemplo, el carcinoma de pulmón metastatiza con 
frecuencia a las glándulas suprarrenales y el encéfalo, y el neuroblas-
toma lo hace al hígado y a los huesos. Por el contrario, las metástasis a 
los músculos esqueléticos son infrecuentes, a pesar de su abundancia 
en capilares. 
 SUSTRATO MOLECULAR DE LAS NEOPLASIAS 
 Genes del cáncer y mutaciones «conductoras» 
 Todas las neoplasias se desarrollan por mutaciones que alteran 
la función de los genes que regulan la conducta de las células 
normales. 
 Por esta razón, el cáncer es, en esencia, una enfermedad genética. 
Los genes mutados o desregulados de manera repetida en las células 
cancerosas pueden denominarse genes del cáncer. Hay cientos y, aparte 
de su número elevado, a menudo tienen acrónimos impronunciables 
difíciles de recordar incluso para los expertos. Una manera de simplifi car 
esta complejidad es considerar cuatro clases funcionales principales de 
genes del cáncer: 
 • Los oncogenes son genes que si se sobreexpresan o mutan estimulan el 
crecimiento celular. Sus equivalentes celulares normales se denomi-
nan protooncogenes. La mayoría de los oncogenes codifi can factores 
de transcripción o moléculas de señalización que participan en las 
vías que potencian el crecimiento. Se consideran genes dominantes, 
porque la mutación en un solo alelo es sufi ciente para producir un 
efecto prooncógeno. 
 • Los genes supresores tumorales son aquellos que previenen normal-
mente el crecimiento descontrolado; en las neoplasias se pierde la 
función de estos genes por mutaciones disruptivas o silenciamiento 
epigenético (represión génica). En la mayoría de los casos, debe 
perderse la función de ambos alelos de un gen supresor tumoral para 
permitir un crecimiento celular desregulado. 
 • Los genes que regulan la apoptosis actúan principalmente aumen-
tando la supervivencia celular, no mediante la estimulación de la 
propia proliferación. Los genes que protegen de la apoptosis están 
sobreexpresados a menudo en las células cancerosas, mientras que 
los que la promueven están infraexpresados. 
 • Los genes que regulan las interacciones entre células tumorales y células 
del huésped presentan también mutaciones o alteraciones funcionales 
repetidas en algunos cánceres. Son especialmente importantes los 
genes que aumentan o inhiben el reconocimiento de células tumo-
rales por el sistema inmunitario del huésped. 
 Las mutaciones que favorecen la aparición o el avance de los cánceres 
se denominan mutaciones conductoras. La mayoría de las mutaciones 
conductoras afectan a genes que codifi can proteínas, pero también pue-
den afectar a genes que codifi can ARN reguladores, como micro-ARN. 
Las mutaciones conductoras presentan diversidad estructural, y son: 
 • Sustituciones de nucleótido único e inserciones y deleciones pequeñas. 
Según el tipo y la localización precisa, pueden activar una onco-
proteína o inactivar una proteína supresora tumoral. 
 • Deleciones grandes, que con frecuencia eliminan uno o más genes 
con función supresora tumoral. 
 • Reordenamientos cromosómicos (a menudo por translocación cro-
mosómica) que producen cambios notables en la estructura cromo-
sómica ( fi g. 5.12 ). En algunos casos con afectación de oncogenes, el 
reordenamiento sitúa un elemento regulador potente (un promotor 
o un potenciador) cerca de un oncogén, y esto provoca la sobre-
expresión de una proteína normal. En otros casos se forma un gen 
híbrido que codifi ca una proteína de fusión oncógena formada por 
partes de dos proteínas diferentes. Estos tipos de reordenamientos 
son especialmente frecuentes en los sarcomas y en las neoplasias 
malignas sanguíneas, pero también pueden estar presentes en los 
carcinomas. 
 • Las amplifi caciones génicas producen copias adicionales de uno o 
más oncogenes y representan otra vía para aumentar la concen-
tración de una proteína con actividad oncógena ( fi g. 5.13 ). Los genes 
amplifi cados pueden transportarse en fragmentos de ADN extracro-
mosómicos denominados cromosomas dobles diminutos o pueden 
estar presentes en el interior de un cromosoma y aparecer como una 
región con tinción homogénea anómala, detectada mediante tinción 
de un cromosoma en metafase con colorantes especiales. 
 Otra anomalía genética frecuente en las células cancerosas es la aneu-
ploidía, defi nida como adquisición o pérdida de cromosomas enteros o 
de regiones grandes de estos (v. capítulo 6 ). No se sabe bien cómo pro-
duce el cáncer, pero se cree que condiciona cambios en la expresión de 
los genes del cáncer residentes en las regiones cromosómicas afectadas. 
 Alteraciones epigenéticas en el cáncer 
 Los cambios epigenéticos se defi nen como cambios hereditarios en 
la expresión de un gen sin mutación de este. 
 La expresión génica se regula mediante modifi caciones posteriores 
a la traducción de las histonas y mediante metilación del ADN, ambasalteradas con frecuencia en las células cancerosas comparadas con las 
células equivalentes normales. No se entiende bien cómo contribuyen 
 Figura 5.11 Hígado con numerosas metástasis. 
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a las neoplasias estas alteraciones del epigenoma, pero en la mayoría de 
los casos, o en todos, están causadas por alteración de la expresión de los 
genes del cáncer. 
 Carcinogenia: proceso de varios pasos dirigido 
mediante evolución darwiniana 
 Los cánceres empiezan y avanzan mediante una adquisición gradual 
de anomalías genéticas múltiples que alteran grupos de genes del 
cáncer con funciones prooncógenas complementarias. 
 Aunque la aparición del tumor empieza en una sola célula funda-
dora, los cánceres siguen evolucionando genéticamente ( fig. 5.14 ), 
un proceso que contribuye al fenómeno denominado progresión 
tumoral. Se cree que, a nivel molecular, la progresión tumoral está 
provocada por mutaciones adicionales que se acumulan de manera 
independiente en diferentes células cancerosas. Algunas de estas 
mutaciones pueden alterar la función de los genes del cáncer y esto 
hace que las células afectadas estén más preparadas para el cre-
cimiento, la supervivencia, la invasión, la metástasis o la evasión 
inmunitaria, con una progresión parecida a la evolución darwiniana 
(supervivencia del mejor adaptado). Dada esta ventaja selectiva, 
determinados subclones pueden llegar a dominar un tumor, bien en 
el foco primario o bien en las metástasis. Debido a la mutación y la 
selección continuas, los tumores malignos monoclonales en origen 
son, por lo general, genéticamente heterogéneos en el momento de 
la presentación clínica. 
 La heterogeneidad genética tiene implicaciones en la progresión del 
cáncer y en la respuesta al tratamiento. 
 Los tumores recidivantes después de quimioterapia son casi siempre 
resistentes a la quimioterapia original. Esta resistencia adquirida es 
consecuencia de la aparición de subclones con mutaciones (o altera-
ciones epigenéticas) que alteran la resistencia a los fármacos. Por tanto, 
la evolución genética lograda mediante selección darwiniana puede 
explicar las dos propiedades más nocivas de los cánceres: la tendencia 
a aumentar su agresividad con el tiempo y la pérdida de la sensibilidad 
al tratamiento. 
 Origen de las mutaciones carcinógenas 
 La mayoría de las mutaciones conductoras que alteran la función 
de los genes del cáncer se adquieren durante la vida, pero también 
pueden heredarse. 
 Los factores que contribuyen a la aparición de mutaciones somáticas 
oncógenas adquiridas durante la vida son: 
 • Edad. En general, la frecuencia de cáncer aumenta con la edad y la 
mayoría de los cánceres se manifi estan entre los 55 y los 75 años. 
El aumento de incidencia con la edad se explica en gran parte por 
la acumulación de mutaciones somáticas. Algunas mutaciones se 
explican por los factores descritos anteriormente, pero la mayor 
parte de la carga mutacional asociada al envejecimiento es conse-
cuencia de reacciones químicas espontáneas como la desaminación 
de los residuos citosina y metilcitosina para formar residuos uracilo 
y timina, respectivamente. 
NMYC
HSR
Minicromosomas
dobles
 Figura 5.13 Amplifi cación del gen NMYC en el neuroblastoma humano. El 
gen NMYC, presente normalmente en el cromosoma 2p, se amplifi ca y se 
ve como minicromosomas dobles o como una región con tinción homogénea 
integrada cromosómicamente, por lo general en un cromosoma distinto 
del cromosoma 2. NMYC tiene una relación estructural notable con MYC 
y también es un factor de transcripción oncógeno. (Modifi cado de Brodeur 
GM, Seeger RC, Sather H, et al: Clinical implications of oncogene activation in 
human neuroblastomas. Cancer 58:541, 1986. Reproducido con autorización 
de Wiley-Liss, Inc., una fi lial de John Wiley & Sons, Inc.) 
CROMOSOMAS
NORMALES
CROMOSOMAS
NORMALES
LEUCEMIA
MIELOIDE
CRÓNICA
Tirosina
cinasa
Inhibidor
de tirosina
cinasa
Activación
de vías
de señalización
del factor de
crecimiento
LINFOMA
DE BURKITT
Aumento
de proteína
MYC
Aumento
de expresión
de genes
procrecimiento
8 14 8 14
Gen
IG
Gen IG
Oncogén
MYC
Oncogén
ABL
Oncogén
ABL
Gen híbrido
ABL-BCR
Locus
BCR
Locus
BCR
Oncogén
MYC
9 22 9 22
 Figura 5.12 Translocaciones cromosómicas y oncogenes asociados. En la 
leucemia mieloide crónica, una translocación equilibrada de los cromosomas 
9 y 22 crea un gen quimérico que contiene partes de los genes BCR y ABL, 
que codifi can una proteína de fusión BCR-ABL quimérica con actividad tirosina 
cinasa constitutivamente activa. En el linfoma de Burkitt, una translocación 
equilibrada de los cromosomas 8 y 14 sitúa la secuencia codifi cante del gen 
 MYC junto con elementos reguladores potentes en el gen de la cadena pesada 
de la inmunoglobulina, lo que provoca sobreexpresión de MYC, un factor de 
transcripción oncógeno. 
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 • Exposición a agentes mutágenos. Los agentes que dañan el ADN, 
como el tabaquismo, la luz ultravioleta (en personas con poca pig-
mentación), los fármacos antineoplásicos (muchos dañan el ADN), 
la radioterapia (a menudo para tratar el cáncer) y diversos productos 
químicos ambientales, aumentan el riesgo de diversos cánceres. La 
 tabla 5.2 es una lista de algunos agentes carcinógenos importantes. 
Los carcinógenos químicos tienen grupos electrófi los muy reactivos 
que dañan el ADN y causan mutaciones. Hay dos tipos: agentes con 
acción directa (p. ej., agentes alquilantes), que no precisan conversión 
metabólica para ser carcinógenos, y agentes de acción indirecta 
(p. ej., benzo[a]pireno, pigmentos azoicos, afl atoxina), que no son 
activos hasta que se convierten en carcinógenos defi nitivos mediante 
vías metabólicas endógenas. Por tanto, los polimorfismos de las 
enzimas endógenas, como el citocromo P-450, pueden infl uir en 
la carcinogenia mediante alteración de la conversión de agentes de 
acción indirecta en carcinógenos activos. 
 • Aumento de la proliferación celular. Las mutaciones son más proba-
bles durante la replicación del ADN y la división celular, que puede 
aumentar por varios factores. La infl amación crónica se asocia a 
un aumento de la proliferación celular como parte del proceso de repa-
ración. Esto puede explicar, al menos en parte, la incidencia más alta de 
carcinoma en muchos trastornos infl amatorios crónicos ( tabla 5.3 ). 
El incremento de la exposición a las hormonas mitógenas se asocia 
también a un mayor riesgo de carcinoma en los tejidos sensibles a 
las hormonas. Por ejemplo, las mujeres expuestas a concentraciones 
altas de estrógenos (un mitógeno potente del epitelio mamario y 
endometrial) durante mucho tiempo tienen más riesgo de carcinoma 
de mama o endometrio. 
 • Reordenamiento y mutagenia regulados del ADN. Los linfocitos B y 
T usan la rotura y la reunifi cación regulada del ADN para ensam-
blar una variedad amplia de genes antígeno-receptor (receptores de 
inmunoglobulinas y de linfocitos T) y (en el caso de los linfocitos B) 
permitir una mutagenia regulada para mejorar la afi nidad de las 
inmunoglobulinas por los antígenos. Los errores en estos procesos 
pueden crear oncogenes y contribuyen de forma importante a la 
patogenia de los tumores de linfocitos B y linfocitos T. 
 Otra causa importante de mutaciones conductoras son las anomalías 
de línea germinal (hereditarias). 
 Estas mutaciones hereditarias aparecen en todas las células del orga-
nismo, lo que condiciona que la persona afectada tenga un mayor riesgode desarrollar un cáncer. En las familias con estas mutaciones, el riesgo de 
cáncer se suele comportar como un carácter hereditario autosómico 
dominante. En la mayoría de los casos, la causa es una mutación de línea 
germinal en un gen que codifi ca un gen supresor tumoral, una proteína 
con una o más actividades que impide la transformación celular. En 
general, los genes supresores tumorales funcionan de forma adecuada en 
estado heterocigótico; por este motivo, las personas afectadas están sanas 
hasta que aparece el cáncer (y, en algunos casos, aparecen varios cán-
ceres), con frecuencia en edades tempranas. Las células transformadas 
contienen habitualmente una segunda mutación esporádica en el alelo 
normal que anula por completo la función del gen supresor tumoral. 
La necesidad de un segundo impacto (hipótesis del doble golpe) para 
producir un fenotipo «procáncer» se dedujo de la herencia autosómica 
dominante de uno de estos síndromes de cáncer, el retinoblastoma 
familiar (se expone más adelante), y se ha confi rmado ampliamente 
mediante estudios moleculares posteriores. 
Mutación iniciadora
Célula
normal
Mutación inducida
por carcinógeno
Mutaciones conductoras
adicionales
Mutaciones adicionales,
aparición de subclones
Acumulación de mutaciones
conductoras y pasajeras
Diagnóstico
Precursor iniciado con
propiedades parecidas
a las células madre
Célula cancerosa
fundadora
Cáncer heterogéneo
genéticamente
Adquisición de las señas
de identidad del cáncer
Evaluación genética
adicional
 Figura 5.14 Desarrollo del cáncer mediante la acumulación gradual de mutaciones conductoras complementarias. 
El orden en el que se producen las distintas mutaciones conductoras suele ser desconocido y puede variar de tumor 
a tumor. 
 Tabla 5.2 Carcinógenos principales y cánceres asociados 
Agente Cánceres humanos asociados Mecanismo
Tabaco Carcinomas de pulmón, vejiga, cabeza y cuello, 
páncreas y riñón
Daño del ADN mediante carcinógenos y procarcinógenos 
en el humo del tabaco (p. ej., benzo[a]pireno)
Luz ultravioleta Cáncer de piel (melanoma, carcinoma epidermoide, 
carcinoma basocelular)
Daño del ADN
Asbesto Carcinoma de pulmón, esófago, estómago y colon; 
mesotelioma
Dudoso. Activa el infl amasoma y provoca infl amación local
Antineoplásicos alquilantes Leucemia mieloide aguda Daño del ADN
Radiación ionizante Muchos cánceres Daño del ADN
Afl atoxina B 1 Cáncer hepático Daño del ADN
Nitrosamina y nitrosamidas Cáncer gástrico, cáncer esofágico Daño del ADN
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72 CAPÍTULO 5 Neoplasia
 La tabla 5.4 contiene los síndromes cancerosos familiares importan-
tes con los genes asociados. La secuenciación del genoma ha revelado 
también que un porcentaje alto de los cánceres infantiles están asociados 
a mutaciones en la línea germinal de los genes del cáncer, incluso en 
niños sin antecedentes familiares. Supuestamente, muchas son muta-
ciones nuevas que afectaron a las células germinales de los padres o 
aparecieron en el feto en fases precoces de la embriogenia. 
 Papel de los agentes infecciosos en el cáncer 
 Los agentes infecciosos causan hasta el 25% de los cánceres en todo el 
mundo; por este motivo, algunos cánceres pueden prevenirse median-
te vacunación contra los agentes causales o mediante tratamiento 
efi caz de las infecciones consolidadas. 
 Los estudios epidemiológicos y etiológicos han implicado con fi r-
meza a diversos agentes infecciosos en la etiología de distintos cánceres 
( tabla 5.5 ). Los agentes infecciosos pueden aumentar el riesgo de cáncer 
mediante dos mecanismos principales: 
 • Inducción de infl amación crónica y reparación tisular, aumentando 
de este modo la velocidad de adquisición de mutaciones conducto-
ras, como se ha descrito antes. Algunos ejemplos son el virus de la 
hepatitis C y el virus de la hepatitis B, que provocan daños hepáticos 
crónicos y se asocian de forma clara al carcinoma hepatocelular 
(cáncer de hígado), y Helicobacter pylori, una bacteria que coloniza 
y daña la mucosa gástrica, vinculada al carcinoma y el linfoma gás-
tricos. 
 • Alteración de la función de las proteínas producidas por los genes 
del cáncer o estimulación de la proliferación celular. El ejemplo más 
importante y mejor conocido de este mecanismo es el virus del 
papiloma humano (VPH), que causa la mayoría de los casos de 
carcinoma de cérvix uterino y muchos casos de carcinoma epider-
moide de cabeza y cuello. Como se expone más adelante, el VPH 
codifi ca dos proteínas, E6 y E7, que se unen a dos de las proteínas 
supresoras tumorales más importantes, p53 y RB, respectivamente, 
y las inactivan. 
 Importancia de las mutaciones pasajeras 
 Las mutaciones pasajeras crean variantes que no alteran las propie-
dades de crecimiento, pero infl uyen en la respuesta del huésped al 
tumor. 
 Son mucho más numerosas que las mutaciones conductoras, sobre 
todo en los cánceres causados por exposición a mutágenos, como la 
mayoría de los melanomas y el cáncer de pulmón relacionado con el 
tabaquismo. A pesar de su naturaleza aparentemente inocua, las muta-
ciones pasajeras son importantes por varias razones: 
 Tabla 5.3 Trastornos infl amatorios crónicos y cáncer 
Trastorno Neoplasia(s) asociada(s) Agente etiológico
Asbestosis, silicosis Mesotelioma, carcinoma pulmonar Fibras de asbesto, partículas de sílice
Enfermedad intestinal infl amatoria Carcinoma colorrectal
Liquen escleroso Carcinoma epidermoide vulvar
Pancreatitis Carcinoma de páncreas Alcoholismo, mutaciones de línea germinal
Colecistitis crónica Cáncer de vesícula biliar Cálculos en la vesícula biliar
Esófago de Barrett Carcinoma esofágico Ácido gástrico
Síndrome de Sjögren, tiroiditis de Hashimoto Linfoma de la zona marginal extraganglionar
Opistorquiasis, colangitis Colangiocarcinoma, carcinoma de colon Trematodos hepáticos
Gastritis/úlceras Adenocarcinoma gástrico, linfoma MALT Helicobacter pylori 
Hepatitis Carcinoma hepatocelular Virus de la hepatitis B y/o C
Osteomielitis Carcinoma en fístulas Infección bacteriana
Cistitis crónica Carcinoma de vejiga Esquistosomiasis
 Adaptado de Tlsty TD, Coussens LM: Tumor stroma and regulation of cancer development. Ann Rev Pathol Mech Dis 1:119, 2006. 
 Tabla 5.4 Predisposición hereditaria al cáncer 
Trastorno hereditario Gen(es) Defecto funcional
Síndromes de cáncer autosómicos dominantes
Retinoblastoma RB Pérdida de control del ciclo celular
Síndrome de Li-Fraumeni (distintos tumores) TP53 Aumento de la inestabilidad genómica
Melanoma P16-INK4A Pérdida de control del ciclo celular
Poliposis adenomatosa/cáncer de colon familiar APC Aumento de señalización de la vía Wnt
Neurofi bromatosis 1 y 2 NF1, NF2 Aumento de señalización procrecimiento
Tumores mamarios y ováricos BRCA1, BRCA2 Aumento de la inestabilidad genómica
Cáncer de colon hereditario no poliposo MSH2, MLH1, MSH6 Aumento de la inestabilidad genómica
Síndrome de carcinoma basocelular nevoideo PTCH1 Aumento de señalización de la vía Hedgehog
Síndromes autosómicos recesivos por reparación defectuosa del ADN
Xerodermia pigmentaria Diversos genes implicados en la reparación 
de la escisión de nucleótidos
Aumento de la inestabilidad genómica
Ataxia-telangiectasia ATM Aumento de la inestabilidad genómica
Síndrome de Bloom BLM Aumento de la inestabilidad genómica
Anemia de Fanconi Diversos genes implicados en la reparación 
de los enlaces cruzados en el ADN
Aumento de la inestabilidad genómica
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 • Las mutaciones pasajeras pueden crear variantes genéticas que con-
fieren resistencia a los agentes terapéuticos. Bajo la presión selectiva 
del tratamiento, pocas células portadoras de mutaciones de resis-
tencia adquieren ventajas y fi nalmente dominan la población celular 
tumoral. 
 • Las mutaciones pasajeras pueden crear neoantígenos tumorales 
(secuencias de proteínas que difi eren de las de las células normales). 
Las células del sistema inmunitario pueden considerar «extraños» 
estos antígenos y esto puede causar una respuesta antitumoral del 
huésped. Los neoantígenos y la inmunidad del huésped se exponen 
más adelante. 
 SEÑAS DE IDENTIDAD DEL CÁNCER 
 Todos los cánceres presentan cambios fundamentales de la fi siología 
celular que se consideran las señas de identidad del cáncer. 
 Como se ha mencionado, en el contexto de las propiedades fenotí-
picas comunes de las células cancerosas pueden considerarse cientos 
de genes del cáncer. Estas propiedades se refl ejan en la fi gura 5.15 y 
son: 
 • Autosufi ciencia en relación con las señales de crecimiento. 
 • Insensibilidad a las señales inhibidoras del crecimiento. 
 • Alteración del metabolismo celular. 
 • Evasión de la muerte celular. 
 • Potencial de replicación ilimitado (inmortalidad). 
 • Angiogenia continua. 
 • Invasión y metástasis. 
 • Evasión de la vigilancia inmunitaria. 
 Además, la adquisición de las alteraciones genéticas y epigenéticas 
que confieren estas propiedades puede acelerarse gracias a la infla-
mación favorecedora del cáncer y la inestabilidad genómica, que son 
habilitadoras permisivas porque facilitan la transformación celular y la 
consiguiente progresión tumoral. 
 Las mutaciones en los genes que regulan algunos o todos estos 
caracteres celulares aparecen en todos los cánceres; por tanto, estos 
caracteres son el eje central de la explicación siguiente sobre los orígenes 
moleculares del cáncer, en la que se incluyen también algunos genes del 
cáncer con papeles frecuentes o bien defi nidos en este (resumidos en la 
 tabla 5.6 ). A lo largo de la explicación (por convención), los símbolos 
 Tabla 5.5 Microorganismos infecciosos vinculados al cáncer 
Microorganismo Cánceres Mecanismo
Virus ADN
Virus del papiloma humano (VPH) Carcinomas epidermoides de cérvix uterino, 
amígdala, vulva y pene
El virus codifi ca oncoproteínas que inactivan p53 
y RB
Virus de Epstein-Barr (VEB) Linfomas B, carcinoma nasofaríngeo Dudoso. El virus codifi ca proteínas que activan 
vías de señalización oncógenas
Virus del herpes humano 8 (VHH8) Sarcoma de Kaposi, linfomas B Dudoso. El virus codifi ca proteínas que activan 
vías de señalización oncógenas
Virus de la hepatitis B Carcinoma hepatocelular Dudoso. Causa infl amación hepática crónica 
y reparación asociada
Virus ARN
Virus de la hepatitis C Carcinoma hepatocelular Dudoso. Causa infl amación hepática crónica 
y reparación asociada
Retrovirus
Virus linfótropo humano de linfocitos T 1 (HTLV1) Leucemia de linfocitos T en adultos Dudoso. El virus codifi ca proteínas que causan 
expansión de los linfocitos T infectados
Bacterias
 Helicobacter pylori Carcinoma gástrico, linfoma B gástrico Dudoso. Causa gastritis crónica y reparación 
asociada y estimula una respuesta inmunitaria 
crónica
Parásitos
 Schistosoma haematobium Carcinoma vesical Dudoso. Causa cistitis crónica y reparación 
asociada
Trematodos hepáticos Colangiocarcinoma Dudoso. Causa infl amación crónica y reparación 
asociada de las vías biliares
Señalización
proliferativa
mantenida
Inducción
de angiogenia
Activación
de la invasión
y las metástasis
Desregulación
de la
maquinaria
energética
celular
Resistencia
a la muerte celular
Habilitación de la
inmortalidad
replicadora
Inflamación
promotora
tumoral
Evasión
de supresores
de crecimiento
Evitación de la
destrucción
inmunitaria
Inestabilidad genómica
(fenotipo mutador)
 Figura 5.15 Ocho señas de identidad del cáncer y dos factores habili-
tadores (inestabilidad genómica e infl amación promotora de cáncer). La 
mayoría de las células cancerosas adquieren estas propiedades durante 
su desarrollo, habitualmente por mutaciones en genes críticos. (Tomado 
de Hanahan D, Weinberg RA: Hallmarks of cancer: the next generation. 
 Cell 144:646, 2011.) 
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74 CAPÍTULO 5 Neoplasia
de los genes se escriben en cursiva y sus productos proteicos no (p. ej., 
gen RB y proteína RB). 
 Autosuficiencia en relación con las señales 
de crecimiento 
 La autosuficiencia en el crecimiento que caracteriza a las células 
cancerosas se debe principalmente a mutaciones con aumento de 
función en las proteínas de señalización que disminuyen o anulan la 
dependencia del factor de crecimiento. 
 Estas mutaciones convierten los protooncogenes en oncogenes 
que codifican constitutivamente proteínas activas (oncoproteí-
nas) que transmiten señales procrecimiento, incluso en ausencia de 
factores de crecimiento. Para apreciar cómo los oncogenes impulsan 
el crecimiento celular inapropiado, recuerde que la señalización 
inducida por factor de crecimiento puede resumirse en los pasos 
siguientes: 
 • Unión de un factor de crecimiento a su receptor específi co en la mem-
brana celular. 
 • Activación transitoria de la señal del receptor del factor de crecimiento 
que, a su vez, activa proteínas transductoras de la señal. 
 • Transmisión de la señal transducida a través del citosol hasta el núcleo 
mediante segundos mensajeros o una cascada de moléculas de trans-
ducción de señal. 
 • Activación de factores de transcripción que aumentan la expresión de 
los genes que regulan la replicación del ADN y la biosíntesis de otros 
componentes celulares (p. ej., orgánulos, componentes de membrana 
y ribosomas) necesarios para la división celular. 
 • Progresión de la célula a través del ciclo celular, con división celular 
en última instancia y «nacimiento» de dos células hijas; este proceso 
está regulado normalmente a varios niveles mediante un equilibrio 
entre proteínas que favorecen la progresión del ciclo celular (factores 
de crecimiento, receptores de factores de crecimiento, moléculas de 
señalización y complejos ciclina/cinasa dependiente de ciclina) y las 
que se oponen a la progresión del ciclo celular (RB, p53 e inhibidores 
cinasa dependientes de ciclina, que se describen más adelante). 
 Todos estos pasos pueden alterarse en las células cancerosas. Las 
oncoproteínas mutadas responsables con mayor frecuencia de la inde-
pendencia de los factores de crecimiento de las células cancerosas son 
distintos receptores de estos, las proteínas RAS y algunos factores de 
señalización distales a RAS. Algunas de estas mismas proteínas son las 
dianas de fármacos efi caces. 
 • Receptores de factores de crecimiento y proteínas relacionadas. Un tipo 
frecuente de mutación oncógena hace que los receptores de los 
factores de crecimiento o las proteínas relacionadas envíen señales 
mitógenas a las células continuamente, incluso en ausencia de 
factor de crecimiento. Muchos receptores de factores de crecimiento 
tienen actividad tirosina cinasa intrínseca activada por factores de 
crecimiento y estimulan cascadas de señalización posteriores. Otras 
proteínas con actividad tirosina cinasa no son receptores de superfi -
cie, pero conservan la capacidad de estimular las mismas vías cuando 
se activan. Las mutaciones oncógenas en genes que codifi can dichas 
 Tabla 5.6 Genes del cáncer importantes 
Gen del cáncer Clase de gen Función Efecto de las mutaciones Cánceres asociados
 TP53 Supresor tumoral Sensor del estrés celular, 
repara el ADN
La pérdida de función causa inestabilidad 
genómica, resistencia a situaciones 
de estrés proapoptósicas
Diversos cánceres
 RB Supresor tumoral Regulador negativo 
del ciclo celularLa pérdida de función causa 
aumento del crecimiento y fallo 
de la diferenciación
Mutado en retinoblastoma, 
osteosarcoma; desregulado 
en diversos cánceres
 HER2 Oncogén Receptor de factor 
de crecimiento
La ganancia de función causa 
señalización independiente de factor 
de crecimiento
Amplifi cado en un subtipo 
de cánceres de mama 
y otros carcinomas
 ABL Oncogén Tirosina cinasa no 
receptora
La ganancia de función causa 
señalización independiente de factor 
de crecimiento
Activado por translocaciones 
en varias leucemias
 RAS Oncogén Molécula de señalización La ganancia de función causa 
señalización independiente de factor 
de crecimiento
Diversos cánceres
 BRAF Oncogén Molécula de señalización La ganancia de función causa señalización 
independiente de factor de crecimiento
Mutado con frecuencia 
en melanoma
 Ciclina D Oncogén Regulador del ciclo 
celular
La ganancia de función se opone a la 
acción de RB, aumenta la proliferación
Sobreexpresado por 
translocación o amplifi cación 
en linfoma, cáncer de mama
 MYC, NMYC Oncogén Factores de transcripción La sobreexpresión causa reprogramación 
del metabolismo
Translocado en el linfoma 
de Burkitt, amplifi cado en 
neuroblastoma; desregulado 
en diversos cánceres
 IDH1, IDH2 Oncogén Enzima metabólica La mutación conduce a actividad 
enzimática nueva que produce 
un oncometabolito
Leucemia mieloide aguda, 
glioma, condrosarcoma, 
colangiocarcinoma
 BCL2 Antiapoptosis Se opone a la actividad 
de los factores 
proapoptósicos
La sobreexpresión causa resistencia 
a la apoptosis
Translocado en linfoma 
folicular; desregulado 
en diversos cánceres
 PDL1, PDL2 Interacciones huésped/
células cancerosas
Activa vías de puntos 
de control inmunitario 
en linfocitos T
La sobreexpresión conduce 
a inmunoevasión
Amplifi cado en linfoma 
de Hodgkin, sobreexpresado 
en diversos cánceres
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proteínas dan lugar a una tirosina cinasa activada constitutivamente o 
una sobreexpresión de receptores estructuralmente normales, permi-
tiendo la señalización incluso cuando las concentraciones de factores 
de crecimiento son muy bajas. Un ejemplo de un gen tirosina cinasa 
no receptor que se convierte en oncogén mediante translocaciones 
cromosómicas es ABL, reordenado en algunas leucemias. Por el con-
trario, el gen HER2, que codifi ca una tirosina cinasa receptora, está 
amplifi cado a menudo en el cáncer de mama. El efecto neto de ambos 
tipos de alteraciones es el mismo: hiperactivación de una cascada de 
señalización en la que participa RAS y factores distales a RAS. 
 • RAS. Los genes RAS son los oncogenes mutados con más fre-
cuencia en los tumores humanos. Alrededor del 30% de todos los 
tumores humanos tienen mutaciones en RAS. Las proteínas RAS 
pertenecen a la familia de proteínas G que se unen a nucleótidos de 
guanosina (trifosfato de guanosina [GTP] y difosfato de guanosina 
[GDP]). En condiciones normales, RAS se encuentra entre un 
estado excitado transmisor de señal (unida a GTP) y un estado 
inactivo (unida a GDP) ( fi g. 5.16 ). La activación de receptores de 
factores de crecimiento (por la unión a factores de crecimiento o, 
como en los cánceres, por una mutación del receptor) provoca un 
intercambio de GDP por GTP, con los cambios conformacionales 
consiguientes que activan RAS. Este estado excitado emisor de señal 
suele durar poco en condiciones normales, porque RAS tiene una 
actividad intrínseca guanosina trifosfatasa (GTPasa) que hidroliza 
la GTP a GDP, devolviendo la proteína a un estado inactivo unida 
a GDP. En el cáncer, esta protección queda anulada a menudo por 
mutaciones puntuales que ocasionan sustituciones de aminoácidos 
que interfi eren en la actividad GTPasa: RAS queda así, de forma 
permanente, en un estado activado unida a GTP y envía señales 
constantemente. 
 • Factores de señalización y factores de transcripción distales a RAS. RAS 
activada estimula reguladores distales de la proliferación mediante 
varias vías interconectadas. La mutación de algunos de estos factores 
distales imita los efectos de estimulación del crecimiento de RAS 
activada (p. ej., mutaciones de BRAF en los melanomas o de PI3-
cinasa en diversos tumores). Estas señales convergen en el núcleo y 
regulan al alza la expresión de genes que favorecen el crecimiento 
celular, como la ciclina D, un factor necesario para la progresión del 
ciclo celular, y MYC, un factor de transcripción con efectos diversos 
en el metabolismo anabólico y en el crecimiento celular, ambos 
explicados más adelante. 
 Insensibilidad a las señales inhibidoras del crecimiento 
 La mutación de oncogenes es insuficiente para producir la proli-
feración desenfrenada característica de las células cancerosas; el 
crecimiento excesivo también necesita mutaciones complementarias 
que inhiban la función de los genes supresores tumorales que, en las 
células normales, aplican «frenos» a la proliferación celular. 
 Se han descrito muchos genes supresores tumorales, pero dos son 
especialmente importantes en la carcinogenia: RB, un regulador clave 
del ciclo celular, y TP53, que ayuda a mantener la integridad genómica 
de las células. Como se explica más adelante, muchos cánceres contienen 
alteraciones genéticas que alteran directa o indirectamente la función 
de estos supresores tumorales esenciales. 
 RB: regulador de la proliferación celular 
 RB regula el punto de control G 1 -S, la puerta que deben atravesar las 
células antes de empezar la replicación del ADN. 
 La proliferación y la diferenciación celular normales están coor-
dinadas por miembros de la familia de proteínas del retinoblastoma 
(RB), denominada aquí simplemente RB. RB fue el primer gen supresor 
tumoral identifi cado y es un representante prototípico. Alrededor del 
40% de los retinoblastomas son familiares con transmisión de la predis-
posición a presentar tumores como carácter autosómico dominante por 
la presencia de una copia defectuosa del gen RB en la línea germinal de 
las personas afectadas. 
 Los retinoblastomas, familiares o esporádicos, tienen siempre una 
pérdida completa de función RB por inactivación de ambos alelos RB, 
una anomalía mucho más probable en personas que heredan una copia 
defectuosa y adquieren una mutación somática del otro alelo. Las muta-
ciones RB ocurren esporádicamente en diferentes cánceres y muchos 
cánceres tienen otras alteraciones, como modifi caciones epigenéticas, 
que infl uyen indirectamente en RB. Como consecuencia, la mayoría 
(y probablemente todos) los cánceres tienen uno o más defectos adqui-
ridos que conducen a la pérdida de función de RB. 
 Para entender la función de RB es necesario un repaso breve del ciclo 
celular. Las fases sucesivas del ciclo celular en las células en crecimiento 
son G 1 , una fase de duración variable; S, una fase en la que las células 
replican su ADN; G 2 , una segunda fase de duración variable; y M, la 
fase en la que las células inician y completan la mitosis, generando dos 
células hijas que vuelven a la fase G 1 . El avance de las células a través 
del ciclo celular está controlado por tres grupos de factores principales: 
Factor
de crecimiento
Proteína
de unión Activa
Activación
Inactivación por
hidrólisis de GTP
GDP GTP
NF1
PTEN
p16
Receptor de factor de crecimiento
Anclaje de membrana farnesilo
RAS activo
Activación
de la transcripción
PI3K
Metabolismo
procrecimiento
Aumento de síntesis
de proteínas
MYC
Ciclinas D
RAF
MAPK
CRECIMIENTO
CELULAR
Progresión
del ciclo celular
RAS
inactivo
RAS
activo
 Figura 5.16 Señalización por los factores de crecimiento oncógenos. Cuando 
se estimula una célula normal mediante un receptor de factor de crecimiento