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REV NEUROL 2008; 46 (7): 430-435430 REVISIÓN INTRODUCCIÓN El diagnóstico de la enfermedad de Parkinson (EP) y los diferen- tes síndromes parkinsonianos –atrofias multisistémicas (AMS), parálisis supranuclear progresiva (PSP), degeneración cortico- basal (DCB), demencia por cuerpos de Lewy (DCL) difusos y parkinsonismo farmacológico (PF)– se establece mediante la aplicación de criterios clínicos establecidos. A pesar de estos criterios, en la EP alrededor de un 20-24% de los pacientes han sido diagnosticados de forma incorrecta [1,2], ya que el diag- nóstico definitivo únicamente puede establecerse mediante el estudio neuropatológico. A su vez, el diagnóstico diferencial entre los diferentes síndromes parkinsonianos –en especial, la diferenciación entre la EP, el PF y el temblor esencial (TE)– en ocasiones puede resultar difícil [3-5]. Desde el punto de vista de las exploraciones de imagen, las técnicas de imagen funcional como la tomografía por emisión de positrones (PET), la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) o la resonancia magnética funcional (RMf) ayudan de forma significativa en la comprensión de la fi- siopatología de la EP y, asimismo, se han convertido, para el clí- nico, en una herramienta útil en el diagnóstico diferencial de los diversos síndromes parkinsonianos. El objetivo del presente ar- tículo es realizar una revisión de la utilidad de las diferentes he- rramientas empleadas en la evaluación de la integridad del siste- ma dopaminérgico nigroestriado, mediante la visualización de los transportadores presinápticos de la dopamina (TPD) y los re- ceptores D2 (RcD2) postsinápticos –iodobenzamida ( 123I-IBZM)– con técnicas de SPECT, así como el papel que desempeña la gammagrafía cardíaca utilizando la metiliodobenzilguanidina o MIBG (Tabla). ENFERMEDAD DE PARKINSON Estudio presináptico de la vía nigroestriada La sintomatología cardinal de la EP (temblor de reposo, bradi- cinesia, rigidez y alteración de los reflejos posturales) aparece como consecuencia de una degeneración de etiología multifac- torial, aunque no exclusiva, de las neuronas dopaminérgicas lo- calizadas en la pars compacta de la sustancia negra (SN) me- sencefálica. En nuestro medio, el estudio presináptico de la in- tegridad del sistema dopaminérgico nigroestriado se puede rea- lizar mediante el 123I-FP-CIT, análogo de la cocaína, que pre- senta una especial afinidad por los TPD, localizados estriatal- mente. La integridad de dicho sistema se encuentra afectado en los síndromes parkinsonianos [6-10]. Diversos estudios realiza- dos en la EP han demostrado una menor densidad de los TPD a nivel estriatal en dichos pacientes comparado con sujetos con- troles; esta reducción es más marcada putaminalmente. El ren- dimiento diagnóstico varía según los diferentes estudios, pero, por lo general, la sensibilidad gira en torno al 90-97% y la espe- cificidad se sitúa cercana al 100% [5,10], con un valor predicti- vo negativo del 97%, en la valoración de la integridad presináp- tica nigroestriada en los pacientes con el diagnóstico clínico de EP; todo ello permite una diferenciación entre la EP, el TE y los sujetos sanos [11,12]. Además, los estudios que evalúan la inte- gridad de la vía nigroestriada mediante la visualización in vivo de los TPD han demostrado su utilidad en la monitorización de la progresión [13] de la enfermedad, y cualitativamente se pue- den establecer diferentes estadios en función del grado de dis- minución estriatal de dichos transportadores [10] (Fig. 1). Estudio postsináptico de la vía nigroestriada La vía nigroestriada postsináptica se puede evaluar con el estu- dio de la densidad relativa de los RcD2 estriatales mediante el uso de la 123I-IBZM. Así, en las fases iniciales de la EP se sabe NEUROIMAGEN FUNCIONAL MEDIANTE SPECT EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON Y LOS PARKINSONISMOS Resumen. Introducción. El diagnóstico de la enfermedad de Parkinson y de los diversos síndromes parkinsonianos actual- mente se determina mediante la aplicación de criterios clínicos establecidos. Hoy día, las diferentes técnicas de neuroimagen, como la tomografía por emisión de positrones y la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT), ayudan en la comprensión tanto de la fisiopatología como del diagnóstico de los diferentes cuadros parkinsonianos. Objetivo. Revisar la utilidad de las diferentes herramientas empleadas en la evaluación de la integridad del sistema nigroestriado mediante la vi- sualización de los transportadores presinápticos de la dopamina y los receptores postsinápticos D2 con técnicas de SPECT, así como el papel de la alteración de la inervación simpática cardíaca mediante el empleo de la metiliodobencilguanidina. Desarrollo. Se revisa la utilidad de las diferentes técnicas de medicina nuclear en el diagnóstico y diagnóstico diferencial de los diversos cuadros que cursan con sintomatología parkinsoniana, y se desarrollan las posibles perspectivas futuras de di- chas técnicas. Conclusiones. La combinación de las diversas técnicas de medicina nuclear revisadas es útil en el estudio y la caracterización de los síndromes parkinsonianos. En un futuro se podrían utilizar para detectar posibles sujetos en riesgo de desarrollar un parkinsonismo y poder evaluar el efecto de posibles terapias modificadoras de la enfermedad. [REV NEUROL 2008; 46: 430-5] Palabras clave. Enfermedad de Parkinson. IBZM. [123]I-FP-CIT. MIBG. SPECT. Aceptado tras revisión externa: 16.01.08. a Servicio de Medicina Nuclear. b Servicio de Neurología. Hospital General Universitari Vall d’Hebron. Barcelona, España. Correspondencia: Dr. Jorge Hernández Vara. Servicio de Neurología. Hos- pital General Universitari Vall d’Hebron. Consultas Externas de Neurolo- gía (anexo 3.ª planta). Passeig de la Vall d’Hebron, 119-129. E-08035 Bar- celona. Fax: +34 934 894 258. E-mail: 36043jhv@comb.es 2008, REVISTA DE NEUROLOGÍA Neuroimagen funcional mediante SPECT en la enfermedad de Parkinson y los parkinsonismos C. Lorenzo-Bosquet a, J. Hernández-Vara b, J. Castell-Conesa a, F. Miquel-Rodríguez b SPECT EN PARKINSONISMOS Tabla. Principales radioisótopos disponibles y usados para la evaluación de los síndromes parkinsonianos mediante técnicas de medicina nuclear. Transportadores de dopamina 123I-FP-CIT a 123I-β-CIT 123I-IPT 99mTc-TRODAT-1 Gammagrafía cardíaca MIBG a Receptores D2 123I-IBZM a 123I-IBF 123I-Epidepride 123I-Spiperone 123I-Lisuride a Radioisótopos comercialmente disponibles en España. REV NEUROL 2008; 46 (7): 430-435 431 que puede existir tanto una normalidad como un aumento en la unión de la 123I-IBZM a los RcD2, poniendo de manifiesto la integridad de dichos receptores o bien una sobrerregulación en la expresión de éstos en aras de intentar compensar el déficit do- paminérgico presináptico [14,15]. En cambio, en las fases avan- zadas de la enfermedad puede objetivarse una disminución de la captación estriatal de 123I-IBZM. Teniendo en cuenta estos da- tos, parece que la SPECT, utilizando 123I-IBZM, permitiría esta- blecer el diagnóstico diferencial entre la EP y los demás parkin- sonismos en fases iniciales, ya que la densidad relativa de los RcD2 se encontraría conservada en la EP y disminuida, en gra- do variable, en el resto de síndromes parkinsonianos [15,16]. Estudio posganglionar de la inervación simpática cardíaca La gammagrafía cardíaca con 123I-MIBG, análogo de la nor- adrenalina, permite la evaluación de la integridad y distribución de las células noradrenérgicas del sistema simpático posgan- glionar a nivel miocárdico. Existen evidencias, tanto en estudios animales como en estudios clínicos, de que la inervación simpá- tica posganglionar cardíaca se ve afectada en las fases iniciales de la enfermedad de Parkinson [17] (Fig. 2). Asimismo, se ha descrito que existe un incremento en el lavado en la imagen miocárdica tardía en la EP, lo cual ha permitido establecer el diagnóstico diferencial respecto a otras enfermedades neurode- generativas con síntomas extrapiramidales,como en el caso de los parkinsonismos atípicos [18,19]. La captación miocárdica de 123I-MIBG tiene una correlación con la gravedad y la dura- ción de la enfermedad en los pacientes con EP [20]. Estudios preliminares en estadios iniciales de la enfermedad (afectación unilateral) han puesto de manifiesto una buena correlación entre la densidad de los TPD y la captación de MIBG a nivel cardía- co, postulando que el uso combinado de ambas pruebas podría contribuir al diagnóstico precoz de la enfermedad. Además, la pérdida de la función nigroestriada iría pareja a la pérdida de in- ervación simpática cardíaca [21]. La traducción clínica de la de- nervación simpática cardíaca aún está por esclarecer. PARKINSONISMOS ATÍPICOS La EP es la principal causa de parkinsonismo neurodegenerati- vo, seguido de los parkinsonismos atípicos (PSP, AMS y DCB). En ocasiones, la diferenciación entre las diferentes entidades re- sulta difícil debido a que pueden presentar una sintomatología que se solapa, incluyendo la asimetría, el temblor de reposo y, en algunos casos, incluso una respuesta terapéutica a la levodo- pa. Por lo tanto, un diagnóstico lo más correcto posible no sólo es crucial por lo que respecta al consejo y tratamiento de los pa- cientes, sino que también lo es de cara a estudios epidemiológi- cos y farmacológicos. Estudio presináptico de la vía nigroestriada Los diferentes parkinsonismos atípicos, al igual que la EP, pre- sentan una degeneración neuronal que afecta a la SN de tal for- ma que suelen mostrar un grado variable de afectación presi- náptica mediante el estudio con radioligandos con afinidad por los TPD. Sin embargo, el patrón de neurodegeneración que se produce en la SN de un paciente con EP difiere en relación con los parkinsonismos atípicos. En la EP, la degeneración se inicia en el borde ventrolateral, y no es hasta fases más avanzadas de la enfermedad cuando se ve afectada la SN de manera más ho- mogénea, aunque suele persistir una asimetría. Por el contrario, en los parkinsonismos atípicos la degeneración es más uniforme en las primeras fases, por lo que cabría esperar una afectación por igual (putamen y caudado) de los TPD y de forma más si- métrica. Teniendo en cuenta estas diferencias en los patrones de degeneración, se han llevado a cabo estudios para investigar el posible potencial discriminativo de la SPECT, pero, en general, usando los diferentes marcadores de degeneración presináptica ha resultado difícil establecer una diferenciación entre las dis- tintas entidades [22]. Sin embargo, recientes estudios que han utilizado como radiotrazador el 123I-β-CIT y análisis por vóxe- les han demostrado el potencial discriminativo de esta técnica en la diferenciación entre EP, AMS y PSP [23,24]. Estudio postsináptico de la vía nigroestriada En la AMS, las neuronas medioespiculadas, localizadas en el estriado, y que expresan RcD2 en su superficie, se pierden pro- gresivamente, mientras que en la PSP y la DCB la afectación es- triatal es variable. Por ello, como se ha mencionado anterior- mente, se puede estudiar la densidad relativa postsináptica de los receptores mediante la 123I-IBZM. El hecho de disponer de este marcador ha motivado la realización de estudios para evaluar su utilidad en la diferenciación de los diversos síndro- mes parkinsonianos. A diferencia de lo señalado antes para la EP, la captación estriatal de 123I-IBZM puede estar disminuida, en grado variable, en las fases iniciales de la AMS, la PSP y la DCB [25] (Fig. 3). El rendimiento diagnóstico para diferenciar una EP de un parkinsonismo atípico varía según los diversos es- tudios, con una sensibilidad que oscila entre el 48 y el 71%, una especificidad en torno al 100% y un valor predictivo positivo que se aproxima al 100% [15,16,26]; en consecuencia, una re- ducción de la densidad relativa de los RcD2 en fases iniciales es altamente sugestiva de un parkinsonismo atípico, y a la inversa, una densidad normal no puede excluir un parkinsonismo atípico. En nuestra experiencia personal en la utilidad de la 123I-IBZM en el diagnóstico diferencial de los parkinsonismos, la sensibili- dad y la especificidad fueron del 76 y el 77%, respectivamente, con un valor predictivo positivo del 88%, pero lo más destacado es que observamos una redistribución de los RcD2, de manera C. LORENZO-BOSQUET, ET AL REV NEUROL 2008; 46 (7): 430-435432 que a medida que la densidad relativa estriatal disminu- ía, se observó un aumento de la densidad relativa ex- traestriatal, sobre todo en el tálamo y la corteza frontal, por lo que pueden utilizarse en estudios posteriores co- mo elementos potencialmente diferenciadores [27]. DEMENCIA POR CUERPOS DE LEWY DIFUSOS La DCL constituye en nuestro medio la segunda causa de demencia degenerativa. Los criterios diagnósticos vigentes en la actualidad [28] son muy específicos, pe- ro su sensibilidad es muy variable entre los distintos es- tudios (22-83%) [28,29]. A pesar de la aplicación de di- chos criterios, alrededor de un 15% de pacientes son in- fradiagnosticados. Actualmente, la SPECT con 123I-FP- CIT forma parte de los nuevos criterios diagnósticos de la DCL [28], y los datos procedentes de estudios con confirmación anatomopatológica de pacientes diagnos- ticados clínicamente de DCL patológica mediante SPECT con 123I-FP-CIT han evidenciado un muy elevado valor predictivo de esta técnica [30]. Asimismo, los pacientes diagnosticados de enfermedad de Alzheimer (EA), y que en el curso de ésta se añade un síndrome acinético, la SPECT con 123I-FP-CIT muestra una normalidad en la captación estriatal, lo que indica un origen extraes- triatal [31]; por el contrario, los pacientes diagnostica- dos de una EP y que posteriormente presentan un cua- dro de demencia asociado, el grado de afectación es- triatal de la SPECT con 123I-FP-CIT es mucho más in- tenso que en los pacientes con EP sin demencia [32]. Por tanto, considerando estos datos, puede concluirse que la SPECT con 123I-FP-CIT también es una herra- mienta útil en el estudio de los pacientes con un síndro- me parkinsoniano y demencia, y, además, permite el diagnóstico diferencial entre la DCL y la EA [31,32]. Otra aproximación al diagnóstico diferencial entre la EA y la DCL mediante técnicas de medicina nuclear es el empleo de la gammagrafía cardíaca con MIBG. Varios estudios han puesto de manifiesto que en la DCL la ratio corazón/mediastino tardía es una herra- mienta muy sensible para diferenciar ambos grupos, con una sensibilidad y especificidad del 100% [33,34]. Su empleo está limitado por los estrictos criterios de in- clusión para su realización. PARKINSONISMO SIN EVIDENCIA DE DÉFICIT DOPAMINÉRGICO Gracias a los diversos ensayos clínicos llevados a cabo para evaluar el posible efecto neuroprotector de fárma- cos en fases iniciales de la enfermedad, y en los que se realizaron pruebas de neuroimagen seriadas bien con PET [35] bien con SPECT [36,37], se sabe que en un porcentaje que varía entre el 10 y el 14% no existen al- teraciones en la vía nigroestriada, y reciben el nombre de SWEDD (scans without evidence of dopaminergic deficit). Cabría preguntarse cuál es el diagnóstico co- rrecto de estos pacientes. Gracias al seguimiento a largo plazo se sabe que quizá esta subpoblación no presenta una EP ya que parece que no responden a la levodopa [38], como cabría espe- rar, y la retirada de ésta no produce un empeoramiento clínico [11,12], por lo que pueden establecerse otros diagnósticos al- ternativos, como parkinsonismo psicógeno, distonía que res- Figura 1. Gammagrafía cardíaca con MIBG. a) Enfermedad de Parkinson idiopática. Nótese la práctica ausencia de captación, tanto en la imagen precoz, como en la tar- día (flechas). b) Atrofia multisistémica. Se puede observar que la captación de MIBG por parte del miocardio es normal, tanto en la imagen precoz, como en la tardía (pun- tas de flecha). Figura 2. Visualización de los transportadores presinápticos de dopamina mediante 123I-FP-CIT y su gradación cualitativa. Estadio I: afectación putaminalunilateral. Es- tadio II: afectación putaminal bilateral. Estadio III: afectación bilateral y asimétrica. Estadio IV: ausencia de captación (adaptado de [10]). a b Normal Estadio I Estadio I Estadio III Estadio II SPECT EN PARKINSONISMOS REV NEUROL 2008; 46 (7): 430-435 433 ponde a la levodopa, distonía-mioclonía o bien parkinsonismo no degenerativo. PERSPECTIVAS FUTURAS Como se ha mencionado más arriba, el empleo de radioisótopos como el 123I-FP-CIT permite una visualización in vivo de la vía nigroestriada a nivel presináptico, siendo muy sensible respecto a la detección de alteraciones en dicha vía en pacientes que pre- sentan un síndrome parkinsoniano. Se sabe que en la EP existe una tasa de pérdida anual de neuronas dopaminérgicas de apro- ximadamente un 4%; en condiciones fisiológicas, ésta es de un 4% cada diez años. En los estadios iniciales (presintomático o premotor), la pérdida de neuronas dopaminérgicas es progresiva y lineal y, posteriormente, rápida y exponencial, dando lugar a la aparición de la sintomatología motora cuando existe una pér- dida del 50% o más de la neuronas nigroestriatales o del 80% de los niveles dopaminérgicos estriatales [39]. Teniendo en cuenta estas premisas, parece que la EP, como otras enfermedades neu- rodegenerativas, se caracteriza por una fase presintomática, que probablemente dura años, durante la cual ya se está teniendo lugar una degeneración neuronal. Esto representa un reto, pues si somos capaces de identificar a sujetos en riesgo durante este período preclí- nico, en un futuro, podrían instaurarse trata- mientos que modifiquen el curso natural de la enfermedad. Evidencias recientes han puesto de manifiesto que el proceso patológi- co en la EP tendría un curso ascendente y predecible, desde estructuras troncoencefáli- cas bajas hasta estructuras corticales con una afectación inicial en el bulbo olfatorio y nú- cleo dorsal del vago [40]. El avance del pro- ceso patológico puede dar lugar a la apari- ción de una serie de síntomas denominados premotores, que pueden anteceder en años a la aparición de la sintomatología motora clá- sica. Entre estas manifestaciones, cabe desta- car los trastornos del olfato [41], alteraciones del sueño –p. ej., trastorno del comporta- miento de la fase REM (TCR)– [42,43], alte- raciones del ritmo deposicional [44] y del es- tado de ánimo –p. ej., síntomas depresivos– [45]. Varias líneas de evidencia parecen su- gerir que el empleo de técnicas que permiten la visualización in vivo de la vía nigroestria- da podría identificar a sujetos en fases preclí- nicas de la enfermedad. Así, los síntomas de la EP generalmente suelen aparecer en un la- do corporal y progresan hasta hacerse bila- terales. Mediante estudios de imagen se ha comprobado que existe una reducción signi- ficativa de los TPD en el estriado contralate- ral al lado asintomático, lo cual pone de ma- nifiesto la presencia de una pérdida dopami- nérgica preclínica [46]. Por otro lado, en su- jetos con alteración idiopática de la olfacción [47,48] o que presentan un TCR [49], o bien la combinación de ambos [50], se ha objeti- vado la presencia de disfunción de la vía ni- groestriada visualizada mediante 123I-FP-CIT o 123I-β-CIT. Re- cientemente, se ha descrito la presencia de afectación cardíaca posganglionar simpática en pacientes con TCR de similares ca- racterísticas a lo que acontece en la EP [51]. Otras aproximacio- nes con el propósito de identificar a sujetos con disfunción pre- clínica con métodos de imagen se han focalizado en poblacio- nes en riesgo, como familiares, gemelos no afectados o en por- tadores de mutaciones causantes de EP monogénica sin clínica, en los que se ha evidenciado la presencia de déficit dopaminér- gico presináptico [52,53]. Aunque es preciso confirmar los re- sultados de estos trabajos con estudios de mayor tamaño y se- guimiento a largo plazo, la evidencia actual parece indicar que las técnicas de neuroimagen funcional podrían identificar la presencia de disfunción dopaminérgica preclínica. CONCLUSIONES La combinación de las técnicas de medicina nuclear descritas en el presente artículo es útil en el estudio y la caracterización Figura 3. Tomografía computarizada por emisión de fotón único cerebral con IBZM. a) Varón de 61 años con diagnóstico clínico de enfermedad de Parkinson. Examen considerado como nor- mal; b) Varón de 65 años con diagnóstico clínico de atrofia multisistémica. Nótese la disminu- ción bilateral de la captación del radioligando en el putamen (flechas). Figura 4. Resumen esquemático de los principales hallazgos en la caracterización de los sín- dromes parkinsonianos. a b Enfermedad de Parkinson Parkinson + demencia Demencia por cuerpos de Lewy difusos 123I-FP-CIT IBZM MIBG Atrofias multisistémicas Degeneración corticobasal Parálisis supranuclear Temblor esencial Parkinsonismo por fármacos Enfermedad de Alzheimer y parkinsonismo C. LORENZO-BOSQUET, ET AL REV NEUROL 2008; 46 (7): 430-435434 de los síndromes parkinsonianos, como se resume en la figura 4. Las técnicas que evalúan la integridad de la vía dopaminérgica presináptica permiten diferenciar entre la EP, el TE, el parkinso- nismo farmacológico y el psicógeno, en cambio no permiten es- ta diferenciación entre la EP y los parkinsonismos atípicos. El uso de marcadores que evalúan la densidad de los RcD2, como la 123I-IBZM, puede resultar de utilidad en la diferenciación en- tre la EP y los parkinsonismos atípicos, sobre todo en las fases iniciales, pero no permite una diferenciación entre estos últi- mos. La gammagrafía cardíaca con MIBG es una herramienta emergente y útil en el diagnóstico diferencial entre EP y AMS, así como entre DCL y EA. Por último, las técnicas de neuroimagen funcional serán úti- les en un futuro para detectar sujetos en riesgo de desarrollar un parkinsonismo y poder evaluar el efecto de posibles terapias modificadoras de la enfermedad. BIBLIOGRAFÍA 1. Hughes AJ, Daniel SE, Blankson S, Lees AJ. A clinicopathologic study of 100 cases of Parkinson’s disease. Arch Neurol 1993; 50: 140-8. 2. Schrag A, Ben-Shlomo Y, Quinn N. How valid is the clinical diagnosis of Parkinson’s disease in the community? J Neurol Neurosurg Psychi- atry 2002; 73: 529-34. 3. Bain PG. The management of tremor. 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The diagnosis of Parkinson’s disease and the different Parkinsonian syndromes is currently determined by applying established clinical criteria. Today, different neuroimaging techniques, such as positron emission tomography and single-photon emission computerised tomography (SPECT), are a valuable aid to further our understanding of both the pathophysiology and the diagnosis of the different Parkinsonian pictures. Aim. To examine the usefulness of the different tools utilised to assess the integrity of the nigrostriatal system by visualising the pre-synaptic dopamine transporters and post- synaptic D2 receptors using SPECT techniques; we also sought to determine the role played by the alteration of the cardiac sympathetic innervation using meta-iodobenzylguanidine. Development. We review the usefulness of the different nuclear medicine techniques for the diagnosis and differential diagnosis of the distinct clinical pictures that are accompanied by Parkinsonian symptoms, and we also discuss the possible future perspectives of said techniques. Conclusions. A combination of the different nuclear medicine techniques that have been reviewed here is useful in the study and characterisation of Parkinsonian syndromes. In the future they could be used to detect subjects who are possibly at risk of developing Parkinsonism and to be able to assess the effect of therapies that may have a potential modifying effect on the disease. [REV NEUROL 2008; 46: 430-5] Key words. [123]I-FP-CIT. IBZM. MIBG. Parkinson’s disease. SPECT. SPECT EN PARKINSONISMOS REV NEUROL 2008; 46 (7): 430-435 435
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