Cirugía molecular y genómica

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Cirugía molecular y genómica
Generalidades de la biología celular molecular
Conceptos básicos de investigación molecular 
Métodos moleculares para la investigación quirúrgica 
Bases de la biología celular y molecular
DNA y herencia 
Regulación génica 
Transcripción
Traducción
Regulación de la expresión génica
Genoma humano 
Ciclo celular y apoptosis 
Vías de transducción de señales 
Vía de la insulina y diabetes
Vía del factor transformador del crecimiento β
(TGF β) y cánceres
Genoterapia y fármacos moleculares en cáncer 
Inmunoterapia
Quimioterapia
Genoterapia
Investigación de células progenitoras 
Medicina genómica personalizada 
Tecnologías de biología celular y molecular
Clonación de DNA 
Detección de ácidos nucleicos y proteínas 
Hibridación de Southern Blot (inmunotransferencia)
Hibridación de Northern Blot
Reacción en cadena de polimerasa
Inmunotransferencia e inmunoprecipitación
Micromatriz de DNA
Manipulación celular 
Cultivo celular
Transfección celular
Manipulación génica 
Ratones transgénicos
Bloqueo génico en ratones
Interferencia de RNA (RNAi)
GENERALIDADES DE LA BIOLOGÍA
CELULAR MOLECULAR
Uno de los objetivos de la biología moderna es analizar la estructura mo-
lecular y lograr la comprensión plena de la forma en que las células, teji-
dos, órganos y la totalidad del organismo funciona bajo condiciones nor-
males y estados patológicos. Se han logrado progresos significativos en 
estudios moleculares de vías metabólicas, expresión génica, señalización 
celular y desarrollo de órganos en seres humanos. El advenimiento de la 
tecnología de DNA recombinante y técnicas como la reacción en cadena 
de polimerasa (PCR) y la conclusión del proyecto del genoma humano 
han afectado de manera positiva a la sociedad al ampliar el conocimiento 
y comprensión del desarrollo de la enfermedad, pero también al ofrecer 
cambios necesarios en el tratamiento de las enfermedades.
El cirujano de hoy en día cada vez se hace más consciente de que mu-
chos de los procedimientos quirúrgicos modernos dependen de la infor-
mación obtenida a través de investigaciones moleculares. Información 
genómica, como la de los protooncogenes BRCA y RET se han utilizado 
para ayudar en procedimientos profilácticos con el fin de eliminar tejidos 
potencialmente peligrosos antes de que dañen al paciente. La ingeniería 
molecular ha conducido a genoterapia específica para el cáncer que servi-
rá en el futuro cercano como un método auxiliar eficaz para la citorreduc-
ción quirúrgica de tumores más que la radiación con la quimioterapia, de 
forma que los cirujanos se beneficiarán de la clara introducción de la bio-
química básica y los principios biológicos relacionados con la biología 
molecular.
En el capítulo se revisa la información actual sobre biología molecular 
moderna para la comunidad quirúrgica. Al escribir esto, los autores inten-
tan cumplir con dos funciones. En primer lugar, introducir o actualizar a 
los lectores con respecto a los conceptos generales de biología celular mo-
lecular, los cuales son esenciales para la comprensión del real poder y po-
tencial de la tecnología molecular moderna. En segundo lugar, se pretende 
informar a los lectores de las técnicas moleculares modernas que se están 
utilizando con frecuencia para investigación quirúrgica y para proporcio-
nar introducción fundamental con respecto a la forma en que estas técni-
cas se desarrollan y se aplican en beneficio de los pacientes.
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 Conceptos básicos de investigación molecular
La era moderna de la biología molecular, que se ha concentrado sobre 
todo en la forma en que los genes controlan la actividad celular, inició en 
1953 cuando James D. Watson y Francis H. C. Crick llevaron a cabo uno 
de los más grandes descubrimientos científicos al deducir la estructura de 
doble hélice del ácido desoxirribonucleico o DNA.1,2 El año 2003 marcó el 
quincuagésimo aniversario de este descubrimiento. Antes del año 1953, 
uno de los aspectos más misteriosos de la biología era la forma en que el 
material genético se duplicaba con precisión de una generación a la si-
guiente. Aunque se ha implicado al DNA como material genético, era la 
estructura de pares de bases del DNA lo que proporcionaba la interpreta-
ción lógica de la forma en que la doble hélice se “descomprimía” para ha-
cer copias de sí misma. Esta síntesis de DNA, denominada replicación, dio 
origen de inmediato al surgimiento de la noción de que participaba una 
plantilla en la transferencia de información entre generaciones, y de ésta se 
confirmó la sospecha de que el DNA portaba la información hereditaria 
del organismo.
En el interior de las células, el DNA se agrupa en los cromosomas. Una 
característica importante del DNA como material genético es su capaci-
dad para codificar información importante para las funciones de todas las 
células corporales (fig. 15-1). Con base en los principios de bases comple-
mentarias, los científicos también descubrieron cómo se transfería con 
precisión la información contenida en el DNA hacia la estructura proteí-
nica. El DNA actúa como plantilla para la síntesis de RNA, hecho que se 
conoce como transcripción, lo que incluye al RNA mensajero (mRNA, o 
RNA codificador de proteínas), RNA ribosómico (rRNA) y RNA de trans-
ferencia (tRNA). El mRNA contiene la información del DNA para la sín-
tesis de proteínas, fenómeno que se conoce como traducción y para el cual 
cuenta con la asistencia de rRNA y tRNA. Cada una de estas etapas se 
controla con precisión de forma tal que los genes se expresen de manera 
apropiada en cada célula a cada momento y ubicación específicos. En años 
recientes se identificaron nuevas clases de RNA no codificadores, por 
ejemplo, el microRNA (miRNA) y RNA con interacción Piwi (piRNA) que 
regula la expresión génica a través de la degradación de mRNA. En conse-
cuencia, la actividad génica diferencial determina las acciones, propieda-
des y funciones celulares.
Métodos moleculares
para la investigación quirúrgica
Los rápidos avances en biología molecular y celular en los últimos 50 años 
han revolucionado la comprensión de la enfermedad y transformado en 
forma radical la práctica de la cirugía. En el futuro, cada vez se aplicarán 
con mayor frecuencia técnicas moleculares para enfermedades quirúrgi-
cas y surgirán nuevas estrategias para la selección e implementación de 
tratamientos quirúrgicos. Los cirujanos deben estar familiarizados con los 
principios fundamentales de biología molecular y celular, de forma que 
los descubrimientos científicos pueden traducirse en mejor atención del 
paciente quirúrgico.
Los grandes avances en el campo de la biología molecular han ocurri-
do en áreas de análisis y manipulación de DNA.1 Desde el descubrimiento 
de la estructura del DNA por Watson y Crick, se han realizado grandes 
esfuerzos para descubrir los secretos más profundos de este ácido. Entre 
los avances tecnológicos, un descubrimiento en particular cambió de ma-
nera espectacular el mundo de la biología molecular: el descubrimiento 
de las técnicas enzimáticas y microbiológicas que producen DNA recom-
binante. La tecnología de DNA recombinante incluye manipulación enzi-
mática de DNA y más tarde la clonación del mismo. Las moléculas de 
DNA se clonan con diversos propósitos, lo que incluye protección 
de muestras de DNA, facilitación de secuencias, generación de sondas y la 
expresión de proteínas recombinantes en uno o más organismos hospeda-
dores. El DNA puede producirse por diversos métodos, lo que incluye la 
digestión restringida de un vector existente, PCR y síntesis de cDNA. Con-
forme se han desarrollado técnicas de clonación de DNA en los últimos 25 
años, los investigadores han modificado su interés del estudio del DNA al 
estudio de las funciones de las proteínas y de los modelos celulares y ani-
males a los tratamientos moleculares en seres humanos.La expresión de 
proteínas recombinantes proporciona un método para analizar la regula-
ción, estructura y función génicas. En años recientes se expandió el uso de 
proteínas recombinantes para incluir varias aplicaciones nuevas, lo que 
comprende la genoterapia y la biofarmacéutica. Los métodos moleculares 
básicos para la investigación quirúrgica incluyen clonación de DNA, ma-
1. El advenimiento de la tecnología de DNA recombinante, las 
técnicas de reacción en cadena de polimerasa y la conclusión 
del proyecto del genoma humano han revolucionado la com-
prensión del desarrollo de la enfermedad y transformado de 
manera radical la práctica de la medicina y la cirugía.
2. Los genes controlan la actividad celular en diferentes tipos de 
células, lo que finalmente conduce a la salud del organismo 
humano. La diversidad celular está controlada por el genoma y 
se lleva a cabo mediante regulación estricta de la expresión 
génica en una célula dada en un momento dado.
3. Las enfermedades humanas se originan de cambios inapropia-
dos en el genoma. La comprensión continua de la forma en 
que funciona el genoma hará posible que se ajuste la medicina 
en forma individual. El objetivo de la medicina genómica per-
sonalizada es controlar la enfermedad al elegir tratamientos 
personalizados que funcionan con el perfil genómico indivi-
dual. La medicina genómica personalizada sin duda revolucio-
nará la práctica de la medicina moderna.
4. La mejoría en las perspectivas para las enfermedades de los 
 seres humanos sólo puede provenir de la mejor comprensión 
de los mecanismos de señalización molecular que causan la 
enfermedad y el éxito subsiguiente de los regímenes terapéu-
ticos.
PUNTOS CLAVE
Genómica
Proteómica
Genómica
funcional
DNA 
RNA
Proteínas
Transcripción
Traducción
Estructura
Metabolismo
Señalización
Funciones celulares
Figura 15-1. Flujo de la información genética del DNA a la proteína 
y a las funciones celulares. El proceso de transmisión de la información 
genética de DNA a RNA se denomina transcripción y el proceso de 
transmisión de RNA a una proteína se denomina traducción. Las 
proteínas son componentes controladores esenciales de la estructura 
celular, señalización celular y metabolismo. La genómica y la proteómica 
son el estudio de la composición genética de un organismo vivo al nivel 
del DNA y de las proteínas, respectivamente. El estudio de la relación 
entre los genes y sus funciones celulares se denomina genómica 
funcional.
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Año Investigador Evento
1865 Mendel Establecimiento de las leyes de la 
genética
1869 Miescher Aislamiento del DNA
1905 Garrod Metabolopatías congénitas humanas
1913 Sturtevant Mapeo lineal de genes
1927 Muller Demuestra que los rayos X causan 
daño genético hereditario
1928 Griffith Descubrimiento de la transformación
1941 Beadle y Tatum Concepto de “un gen, una enzima”
1944 Avery, MacLeod, McCarty DNA como material de herencia
1950 McKlintock Se confirma la existencia de 
transposones
1953 Watson y Crick Estructura helicoidal doble del DNA
1957 Benzer y Kornberg Recombinación y polimerasa de DNA
1966 Nirenberg, Khorana, Holley Se establece el código genético
1970 Temin y Baltimore Transcriptasa inversa
1972 Cohen, Boyer, Berg Tecnología de DNA recombinante
1975 Southern Transferencia de fragmentos de DNA 
de gel a nitrocelulosa (transferencia 
de Southern)
1977 Sanger, Maxim, Gilbert Métodos de secuenciación de DNA
1982 — Fundación de la base de datos 
GenBank
1985 Mullis Reacción en cadena de polimerasa
1986 — Secuenciación automatizada de DNA
1989 Collins Identificación del gen de fibrosis 
quística por coronamiento 
posicional y análisis de ligamiento
1990 — Se inicia el proyecto del genoma 
humano
1997 Roslin Institute Clonación de un mamífero (oveja 
Dolly)
2001 IHGSC y Celera Genomics Publicación de versiones previas de 
las secuencias de genoma humano
2003 — Conclusión del proyecto del genoma 
humano
IHGSC, International Human Genome Sequencing Consortium.
nipulación celular, modelos de enfermedad en animales y estudios clínicos 
en seres humanos.
BASES DE LA BIOLOGÍA CELULAR Y MOLECULAR
DNA y herencia
El DNA forma una estructura de doble hélice con giro hacia la derecha que 
está compuesta por dos tiras antiparalelas de desoxirribonucleótidos uni-
dos por enlaces fosfodiéster entre los carbonos 5′ de un radical desoxirri-
bosa con el carbono 3′ del siguiente (fig. 15-2). El DNA está compuesto 
por cuatro tipos de desoxirribonucleótidos: adenina (A), citocina (C), 
guanina (G) y timina (T). Los nucleótidos se unen a través de enlaces fos-
fodiéster. En la estructura de doble hélice deducida por Watson y Crick, las 
dos tiras de DNA son complementarias una con otra. Por el tamaño, for-
ma y composición química, una molécula de adenina siempre se combina 
con timina, y lo mismo ocurre con la citocina y guanina, a través de la 
formación de puentes de hidrógeno entre las bases complementarias que 
estabilizan la doble hélice.
El reconocimiento de la transmisión hereditaria de la información ge-
nética se atribuye a un monje austriaco, Gregor Mendel, cuyo trabajo ori-
ginal se ignoró desde su publicación hasta su redescubrimiento en el año 
1900, en el cual establecía las leyes de la segregación y la variedad indepen-
diente. Estos dos principios establecieron la existencia de unidades ele-
mentales pares de herencia y definieron las leyes estadísticas que los con-
trolaban.3 En 1869 se aisló el DNA y a principios del siglo XX se llevaron 
a cabo varias observaciones importantes de las bases hereditarias de cier-
tas enfermedades. Hoy en día parece fácil comprender la forma en que se 
replica el DNA, pero antes del decenio de 1950 la idea del DNA como 
material genético primario no era muy apreciada. La era moderna de la 
biología molecular inició en 1944 cuando se demostró que el DNA era 
la sustancia que llevaba la información genética. La primera evidencia ex-
perimental de que el DNA es material genético provino de experimentos 
de transformación simple realizados en el decenio de 1940 con estudios en 
Streptococcus pneumoniae. Una cepa de la bacteria se convirtió en otra al 
incubarla con DNA de otra bacteria, al igual que el tratamiento de DNA 
con desoxirribonucleasa inactivado a la actividad transformadora del 
DNA. La misma forma, a inicios del decenio de 1950, antes del descubri-
miento de la estructura del DNA de doble tira, es la entrada del DNA víri-
co y no de su cubierta proteínica en una bacteria hospedadora, lo que se 
creía necesario para iniciar la infección por un virus bacteriano o bacte-
riófago. En el cuadro 15-1 se muestran los eventos históricos clave relacio-
nados con la genética.
Bloques de construcción de DNA
G
T
G
G
C
C
T
A
A
A
5'
3'
3'
5'
A
T
C
G
A
T
G
G
C
C
T
A
G
G
C
T
T
A
3'
5'
5'
3'
5' 3'
G
G
G C TA
Tira de DNA
C
A
G
G
C
C
T
T
T
A
Carbohidrato
fosfatado
Fosfato
Carbohidrato
Base
DNA de doble tira DNA de doble hélice
Estructura de
carbohidratos-
fosfato
Pares de bases unidas
por puentes de hidrógeno
+
Nucleótido
Figura 15-2. Representación esquemática de la molécula de DNA que 
forma una doble hélice. El DNA está constituido por cuatro tipos de 
nucleótidos, los cuales se unen en forma coherente para dar origen a 
una tira de DNA. Una molécula de DNA está compuesta por dos tiras 
que se mantienen unidas por puentes de hidrógeno entre los pares de 
bases. Las puntas de flecha en los extremos de las tiras de DNA indican 
la polaridad de las dos tiras, que corren en sentido antiparalelo una 
con otra en la molécula de DNA. El diagrama en el extremo inferior 
izquierdo de la figura muestra una molécula de DNA rectificada. En 
realidad la molécula de DNA forma una doble hélice, en la cual cada 
vuelta del DNA está constituida por 10.4 pares de nucleótidos, como 
se muestra en la imagende la derecha. (Tomada de Alberts et al.1 
con autorización.)
CUADRO 15-1 Eventos históricos en genética y biología 
molecular
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G T G GC CTA A A
C A G GC CT T TA
C A G GC CT T TA
G T G GC CTA A A
C A G GC CT T TA
G T G GC CTA A A
Tira aislada
Tira aislada
Tira aislada nueva
Tira aislada nueva
Tira aislada de DNA que actúa como plantilla
Tira aislada de DNA que actúa como plantilla
5'
3'
3'
5'
5'
5'
5'
5'
3'
3'
3'
DNA original de doble hélice (se muestra
la molécula rectificada): 
3'
El DNA es una plantilla para su propia duplicación
Figura 15-3. Replicación de DNA. El 
nucleótido A sólo se combina con T, y G 
sólo con C; por tanto, puede establecerse 
la secuencia de nucleótidos de DNA en su 
tira complementaria. De esta forma, puede 
copiarse con precisión la estructura del 
DNA de doble hélice. (Tomada de Alberts 
et al.1 con autorización.)
Núcleo Citoplasma
DNA
Transcripción
de RNA mRNA mRNA Proteína
Proteína
activa
Recambio
de mRNA
Recambio
de proteínas
Transcripción
Transporte
de RNA
Control
transcripcional
Control
postranscripcional
Control de la
traducción
Control después
de la traducción
Envoltura nuclear
Degradación
de RNA
Degradación
de proteínas
Modificación después
de la traducción
Traducción
Procesamiento
de RNA
Figura 15-4. Cuatro pasos principales en el control de la expresión génica de células eucariotas. El control transcripcional y postranscripcional 
determina el nivel de RNA mensajero (mRNA) que está disponible para la síntesis de proteínas, en tanto que el control de la traducción y después de la 
misma determina el resultado final de las proteínas funcionales. Nótese que los controles postranscripcional y después de la traducción consisten en 
varias etapas.
Para que las células pasen su material genético (DNA) a cada miembro 
de su progenie, la cantidad de DNA debe duplicarse. Watson y Crick reco-
nocieron que la estructura de pares de bases complementarias de DNA 
implicaba la existencia de un mecanismo de plantilla para la copia del ma-
terial genético.2 La transferencia de material de DNA de la célula madre a 
las células hijas tiene lugar durante la división de la célula somática (pro-
ceso también conocido como mitosis). Antes de la división celular, el DNA 
debe duplicarse con precisión. Durante la replicación, las dos tiras de 
DNA se separan y cada tira crea una nueva tira complementaria por la 
correspondencia precisa de pares de bases (fig. 15-3). Las dos nuevas mo-
léculas de DNA de doble tira poseen la misma información genética, la 
cual se pasará a las dos células hijas. Los mecanismos de corrección asegu-
ran que el proceso de replicación se lleve a cabo con un alto grado de 
precisión. La fidelidad de la replicación del DNA es absolutamente crucial 
para el mantenimiento de la integridad del genoma de una generación a la 
siguiente. Sin embargo, aún pueden ocurrir errores durante este proceso, 
lo que da origen a mutaciones, que pueden ocasionar un cambio de las 
proteínas codificadas por el DNA y, en consecuencia, cambiar la conducta 
de las células. La dependencia de muchas características de los organismos 
modernos de cambios sutiles en el genoma se asocia con los mecanismos 
de herencia mendelianos y también contribuye al proceso evolutivo des-
crito por Darwin. Además, pueden ocurrir cambios masivos, también co-
nocidos como inestabilidad genética en el genoma de células somáticas, 
como en las células cancerosas.
Regulación génica
Las células vivas tienen los mecanismos necesarios para transcribir por 
medios enzimáticos el DNA en RNA y traducir el mRNA en proteínas. 
Estos mecanismos ocurren a través de los dos pasos principales necesarios 
para la expresión génica en todos los organismos: transcripción y traduc-
ción (fig. 15-4). Sin embargo, la regulación génica es mucho más compleja, 
en particular en organismos eucariotas. Por ejemplo, gran parte de la 
transcripción génica debe empalmarse para eliminar las secuencias inter-
medias. Las secuencias que son empalmadas se denominan intrones, que 
al parecer carecen de utilidad, pero que de hecho portan cierta informa-
ción reguladora. Las secuencias que se unen y que en forma eventual son 
traducidas en proteínas, se denominan exones. La regulación adicional de 
la expresión génica incluye la modificación de mRNA, control de la esta-
bilidad de mRNA y su exportación nuclear hacia el citoplasma (donde se 
ensamblan en ribosomas para su traducción). Después que el mRNA es 
traducido en proteínas, los niveles y funciones de las proteínas pueden 
regularse en el proceso después de la traducción. Sin embargo, en las sec-
ciones siguientes se realizarán sobre todo la regulación génica y los fenó-
menos siguientes a la transcripción y traducción.
Transcripción
La transcripción es el proceso enzimático de síntesis de RNA a partir de 
DNA.4 En las bacterias, una sola polimerasa de RNA lleva a cabo toda la 
síntesis de RNA, lo que incluye al mRNA, rRNA y tRNA. La transcripción 
a menudo se acopla con la traducción en una forma tal que una molécula 
de mRNA tiene acceso pleno a los ribosomas, y la síntesis de proteínas 
bacterianas inicia con una molécula de mRNA incluso mientras se en-
cuentra aún en síntesis. Por tanto, la revisión de la regulación génica de un 
sistema procariota simple siempre precede a procesos más complejos 
como la transcripción y regulación postranscripcional de los genes euca-
riotas.
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Segunda base en el codón
U C A G
Pr
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a 
ba
se
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n 
el
 c
od
ón
UUU Phe [F] UCU Ser [S] UAU Tyr [Y] UGU Cys [C] U
Te
rc
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a 
ba
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 e
n 
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 c
od
ón
U UUC Phe [F] UCC Ser [S] UAC Tyr [Y] UGC Cys [C] C
UUA Leu [L] UCA Ser [S] UAA STOP — UGA STOP — A
UUG Leu [L] UCG Ser [S] UAG STOP — UGG Trp [W] G
CUU Leu [L] CCU Pro [P] CAU His [H] CGU Arg [R] U
CUC Leu [L] CCC Pro [P] CAC His [H] CGC Arg [R] C
C CUA Leu [L] CCA Pro [P] CAA Gln [Q] CGA Arg [R] A
CUG Leu [L] CCG Pro [P] CAG Gln [Q] CGG Arg [R] G
AUU Ile [I] ACU Thr [T] AAU Asn [N] AGU Ser [S] U
AUC Ile [I] ACC Thr [T] AAC Asn [N] AGC Ser [S] C
A AUA Ile [I] ACA Thr [T] AAA Lys [K] AGA Arg [R] A
AUG Met [M] ACG Thr [T] AAG Lys [K] AGG Arg [R] G
GUU Val [V] GCU Ala [A] GAU Asp [D] GGU Gly [G] U
GUC Val [V] GCC Ala [A] GAC Asp [D] GGC Gly [G] C
G GUA Val [V] GCA Ala [A] GAA Glu [E] GGA Gly [G] A
GUG Val [V] GCG Ala [A] GAG Glu [E] GGG Gly [G] G
A, adenina; C, citocina; G, guanina; U, uracilo; Ala, alanina; Arg, arginina; Asn, asparagina; Asp, ácido espástico; Cys, cisteína; Glu, ácido glutámico; Gln, glutamina; Gly, glicina; His, histidina; Ile, 
isoleucina; Leu, leucina; Lys, lisina; Met, metionina; Phe, fenilalanina; Pro, prolina; Ser, serina; Thr, treonina; Trp, triptófano; Tyr, tirosina; Val, valina. La letra en corchetes [ ] indica el código de una 
letra para el aminoácido.
Transcripción en bacterias. El inicio de la transcripción en células pro-
cariotas inicia con el reconocimiento de secuencias de DNA por la poli-
merasa de RNA. En primer lugar, la polimerasa de RNA bacteriana catali-
za la síntesis de RNA a través de unión laxa a cualquier región en el DNA 
de doble tira y más tarde a través de la unión específica con regiones pro-
motoras con la asistencia de proteínas accesorias denominadas factores 
σ (factores sigma). Una región promotora es la región de DNA al inicio del 
sitio de transcripción. La polimerasa de RNA se une en forma estrecha a 
los sitios promotores y causa la rectificación de la estructura del DNA de 
doble tira. En consecuencia, pocos nucleótidos pueden ser pares de bases, 
con las cuales la plantilla de DNA inicia la transcripción. Una vez que 
inicia la transcripción, se libera el factor σ. La cadena de RNA crecien-
te puede separarse conforme se elongala cadena. Esto ocurre de forma 
que siempre existen 10 a 12 nucleótidos de la cadena de RNA en sínte-
sis que forman pares de bases con la plantilla de DNA.
El promotor bacteriano contiene una región de casi 40 bases que inclu-
yen dos elementos conservados denominados región −35 y región −10. El 
sistema de numeración comienza en el sitio de inicio, el cual se designa 
como posición �1 y se lleva a cabo una cuenta regresiva (números negati-
vos) desde el promotor y hacia la región transcrita. Aunque ambas regio-
nes con diferentes promotores no tienen las mismas secuencias, están muy 
conservadas y son muy similares. Esta conservación proporciona el inicio 
rápido y preciso de la transcripción para la mayor parte de genes bacteria-
nos. También es común en las bacterias que un promotor sirva para trans-
cribir una serie de genes agrupados, denominados operones. Un mRNA 
transcrito contiene una serie de regiones de codificación, cada una de las 
cuales se traduce más tarde en forma independiente. De esta manera, los 
productos proteínicos se sintetizan en una forma coordinada. La mayor 
parte de las veces tales proteínas participan en la misma vía metabólica, lo 
que demuestra que el control por un operón es un sistema eficiente. Des-
pués del inicio de la transcripción, la polimerasa se desplaza a lo largo del 
DNA para elongar la cadena de RNA, aunque en cierto punto se detendrá. 
Cada paso de la síntesis de RNA, lo que incluye el inicio, elongación y 
terminación requiere de funciones integrales de la polimerasa de RNA, así 
como interacciones de la polimerasa con las proteínas reguladoras.
Transcripción en células eucariotas. Los mecanismos de transcripción 
en células eucariotas difieren de los que se observan en células procariotas. 
Las características singulares de la transcripción en las primeras son: a) en 
las células eucariotas participan tres polimerasas separadas de RNA; la po-
limerasa I de RNA transcribe los precursores de RNA 5.8S, 18S y 28S; la 
polimerasa II de RNA sintetiza los precursores de mRNA y de microRNA; 
la polimerasa III de RNA sintetiza tRNA y rRNA 5S. b) En células eucario-
tas, la transcripción inicial a menudo es el precursor para los mRNA, 
tRNA y rRNA finales. El precursor más tarde se modifica, se procesa o 
ambas cosas en su forma funcional final. El empalme de RNA es un tipo 
de procesamiento para eliminar intrones que no codifican (las regiones 
entre los exones que sí codifican) en el mRNA. c) A diferencia del DNA 
bacteriano, el DNA de células eucariotas a menudo está empacado con 
una histona o proteína no histona en la cromatina. La transcripción ocurre 
sólo cuando la estructura de la cromatina cambia en forma tal que el DNA 
se encuentra accesible a la polimerasa. d) El RNA se forma en el núcleo y 
se transporta hacia el citoplasma, donde ocurre la traducción. Por tanto, a 
diferencia de las bacterias, las células eucariotas sufren transcripción no 
acoplada y traducción.
La transcripción génica en células eucariotas también incluye el reco-
nocimiento y unión de la polimerasa de RNA con el promotor de DNA. 
Sin embargo, la interacción entre la polimerasa y el DNA es mucho más 
compleja en células eucariotas que en procariotas. La mayor parte de los 
estudios se han dirigido a la regulación y función de las proteínas, por lo 
que este capítulo se enfoca principalmente a la forma en que el mRNA que 
codifica a las proteínas es elaborado por acción de la polimerasa II de 
RNA.
Traducción
El DNA dirige la síntesis de RNA, que a su vez dirige la síntesis de las pro-
teínas. Estas últimas son polímeros polipeptídicos de longitud variable 
compuestas por diversas combinaciones de 20 diferentes aminoácidos y 
que son las moléculas trabajadoras de la célula. El proceso de descodifica-
ción de la información en el mRNA para la síntesis de proteínas se deno-
mina traducción (fig. 15-1). La traducción tiene lugar en los ribosomas 
compuestos por rRNA y proteínas ribosómicas. Los numerosos descubri-
mientos durante el decenio de 1950 facilitaron la comprensión de la forma 
en que la replicación del DNA y su transcripción involucra la formación 
de pares de bases entre una y otra moléculas de DNA o entre moléculas de 
DNA y RNA. Sin embargo, a la fecha es imposible comprender la forma en 
que el mRNA transfiere la información a la maquinaria de síntesis de pro-
teínas. La información genética en el mRNA está compuesta por secuen-
cias de cuatro bases que son transferidas en una disposición lineal de 20 
aminoácidos en una proteína. Los aminoácidos se caracterizan por una 
unidad central de carbono unida a cuatro cadenas laterales: un grupo ami-
no (−NH2), un grupo carboxilo (−COOH), un hidrógeno y un grupo va-
riable (−R). La cadena de aminoácidos se ensambla a través de enlaces 
peptídicos entre los grupos amino de un aminoácido y el grupo carboxilo 
del siguiente. Por esta descodificación, la información transportada por el 
mRNA depende del tRNA. La traducción incluye a los tres tipos de RNA. 
La transferencia precisa de la información de mRNA a proteínas es con-
trolada por el código genético, un grupo de reglas por medio de las cuales 
se traducen los codones en aminoácidos (cuadro 15-2). Un codón es un 
CUADRO 15-2 El código genético
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triplete de bases que codifica un aminoácido. En este caso, las combinacio-
nes aleatorias de las cuatro bases forman 4 × 4 × 4, o 64 códigos. Los 64 
códigos son más que suficientes para los 20 aminoácidos, y por tanto la 
mayor parte de los aminoácidos son codificados por más de un codón. El 
codón de inicio es AUG, el cual también corresponde con la metionina; 
por tanto, casi todas las proteínas inician con este aminoácido. La secuen-
cia de tripletes de nucleótidos que sigue al codón de señal de inicio se de-
nomina marco de lectura. Los codones en el mRNA se reconocen de ma-
nera secuencial por proteínas adaptadas a las de tRNA. Enzimas específicas 
denominadas sintetasas de aminoacil-tRNA unen un aminoácido específi-
co con un tRNA específico. La traducción de mRNA a una proteína re-
quiere que el complejo ribosómico se desplace en forma escalonada a lo 
largo del mRNA hasta que se identifique la secuencia iniciadora de metio-
nina. En coordinación con varios factores iniciadores de proteínas, la 
metionil-tRNA se coloca sobre el mRNA e inicia la síntesis proteínica. 
Cada nuevo aminoácido se añade de manera secuencial por el tRNA apro-
piado en combinación con las proteínas denominadas factores de elonga-
ción. La síntesis proteínica se lleva a cabo en la dirección del grupo amino 
al extremo carboxilo.
La versatilidad biológica de las proteínas es sorprendente. Entre diver-
sas funciones, las proteínas actúan como enzimas que catalizan reaccio-
nes bioquímicas críticas, transportan señales desde y hacia el medio extra-
celular y median diversas funciones reguladoras y de señalización en el 
medio intracelular. También transportan iones y varias moléculas peque-
ñas a través de las membranas plasmáticas. Las proteínas constituyen los 
componentes estructurales fundamentales de las células y la matriz extra-
celular y participan en la motilidad celular. Las propiedades funcionales 
singulares de las proteínas están determinadas en gran medida por su es-
tructura (fig. 15-5).
Regulación de la expresión génica
El organismo de los seres humanos está constituido por una miríada de 
diversos tipos celulares que, pese a sus características sumamente diferen-
tes, contienen el mismo material genético. Esta diversidad celular es con-
trolada por el genoma y se logra a través de la regulación estrecha de la 
expresión génica. Esto conduce a la síntesis y acumulación de diferentes 
complementos de RNA y, por último, a las proteínas que se encuentran en 
varios tipos celulares. Por ejemplo, el músculo y el hueso expresan genes 
diferentes o los mismos genes a diferentes momentos.Además, la elección 
de los genes que se expresan en una célula dada en un momento dado de-
pende de las señales recibidas del entorno. Existen múltiples niveles a los 
cuales puede controlarse la expresión génica a lo largo de la vía de DNA a 
RNA y a proteínas (fig. 15-4). El control transcripcional se refiere a los me-
canismos para regular el momento y la frecuencia con la que se transcribe 
un gen. El empalme de una transcripción primaria de RNA (control de 
procesamiento de RNA) y la selección del mRNA completado para la ex-
portación nuclear (control de transporte de RNA) constituye un paso regu-
lador adicional. El mRNA en el citoplasma puede traducirse de manera 
selectiva en los ribosomas (control de la traducción) o puede estabilizarse o 
degradarse de manera selectiva (control de degradación de mRNA). Por 
último, las proteínas resultantes pueden sufrir inactivación selectiva, inac-
tivación o compartimentalización (control de actividad de las proteínas).
Numerosos genes son regulados al nivel de la transcripción, y por tan-
to a la regulación de la transcripción génica (es decir, mRNA) a menudo se 
le conoce como regulación génica en una definición estrecha. Cada uno de 
los pasos durante la transcripción es regulado de manera apropiada en las 
células eucariotas. Los genes se regulan de manera diferencial uno con 
otro, y por tanto un gen puede regularse de manera diferencial en diferen-
tes tipos de células o en diferentes etapas del desarrollo. Por tanto, la regu-
lación génica al nivel de la transcripción depende en gran medida del con-
texto. Sin embargo, hay un esquema común que aplica la transcripción al 
nivel molecular (fig. 15-6). Cada gen promotor posee secuencias únicas 
denominadas cajas TATA que pueden ser reconocidas y unirse a comple-
jos grandes que contienen polimerasa II de RNA, formando la maquinaria 
de transcripción basal.
Los potenciadores son varias secuencias reguladoras que se encuentran 
al inicio de la caja TATA (pero en ocasiones a distancias más largas) que 
son reconocidos por proteínas reguladoras conocidas como factores de 
transcripción. Estos factores de transcripción se unen de manera específica 
con los promotores, a menudo en respuesta a situaciones del entorno o del 
desarrollo, y cooperan uno con otro y con los factores de transcripción 
basal para iniciar la transcripción. Las secuencias reguladoras que produ-
cen regulación negativa del inicio de la transcripción también se presentan 
en los promotores de DNA. Los factores de transcripción que se unen a 
estos sitios se denominan represores, a diferencia de los activadores, que 
activan la transcripción. Las interacciones moleculares entre factores de 
transcripción y promotores de DNA, así como entre los factores de trans-
cripción cooperativos están muy regulados y dependen del contexto para 
su función. En específico, el reclutamiento de factores de transcripción 
con el promotor de DNA ocurre en respuesta a señales fisiológicas. Va-
rios motivos estructurales de estos factores de transcripción que unen 
DNA facilitan este reconocimiento e interacción, lo que incluye los moti-
vos hélice-giro-hélice, homeodominio, dedo de cinc, cremallera de leuci-
na y hélice-asa-hélice.
Proteína inactiva no plegada
Proteína inactiva plegada
Proteína inactiva madura
Unión a proteína
Modificación después
de la traducción
(p. ej., fosforilación)
P
Unión a un cofactor
Figura 15-5. Maduración de una proteína funcional. Aunque a menudo 
se muestra la secuencia lineal de aminoácidos de una proteína, la función 
de una proteína también depende del correcto plegamiento 
tridimensional. Además, muchas proteínas tienen modificaciones 
coherentes después de la traducción, como fosforilación o unión no 
covalente con una molécula pequeña o proteína.
TF
Coactivador
o correpresor
Holoenzima
Pol II
TBPTBP
TATA
TFBS
Figura 15-6. Control de la transcripción por la polimerasa de RNA. El 
DNA se encuentra agrupado en la estructura de la cromatina. TATA, 
secuencia común en el promotor reconocida por TBP y la holoenzima 
polimerasa II; TF, factor de transcripción hipotética; TBP, proteínas 
transportadoras de TATA y factores asociados; TFBS, sitio de unión del 
factor de transcripción; estructuras redondeadas, nucleosomas. Los 
coactivadores o correpresores son factores que unen TF con el complejo 
Pol II.
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Genoma humano
Genoma es un término colectivo para todos los genes presentes en un or-
ganismo. El genoma humano contiene secuencias de DNA de 3 mil millo-
nes de pares de bases agrupados en 23 cromosomas; se calcula que contie-
ne de 25 000 a 30 000 genes, y que en su conjunto son 99.9% idénticos en 
todas las personas.5,6 Se han identificado casi 3 millones de ubicaciones 
donde existen diferencias en una base de DNA, lo que se conoce como 
polimorfismos únicos de nucleótido. Éstos pueden ser determinantes críti-
cos de las variaciones humanas en la susceptibilidad a la enfermedad y la 
respuesta a los factores ambientales.
En el año 2003 se completó la secuencia del genoma humano, lo que 
representó un gran avance en la ciencia moderna. El proyecto del genoma 
humano dio origen al campo de la genómica, que consiste en el estudio del 
material genético en detalle (fig. 15-1). El campo médico está construyen-
do el conocimiento, recursos y tecnologías desde el genoma humano para 
la comprensión más amplia de las relaciones de los genes y sus mutaciones 
para la salud y enfermedad de los seres humanos. Esta expansión de la 
genómica hacia las aplicaciones de la salud ha producido el campo de 
la medicina genómica.
El surgimiento de la genómica como ciencia transformará la práctica 
de la medicina y la cirugía en este siglo. Este avance ha permitido que los 
científicos obtengan conocimientos que son de gran importancia para la 
vida de los seres humanos. Por último, el objetivo consiste en utilizar dicha 
información a fin de desarrollar nuevas formas para el tratamiento, cura-
ción o incluso prevención de miles de enfermedades que afectan a la hu-
manidad. En el siglo xxi el trabajo incorporará la información incluida en 
la secuencia del genoma humano a la práctica quirúrgica. Al hacer esto, la 
información de la genómica puede utilizarse para el diagnóstico y pronós-
tico de las enfermedades y la susceptibilidad a las mismas. Pueden desa-
rrollarse pruebas diagnósticas diseñadas para detectar genes nocivos en 
pacientes en quienes se sospechen enfermedades particulares o se encuen-
tran en riesgo de desarrollarlas. Además, hoy en día es posible la explora-
ción de la función de cada gen humano, lo que brinda la información de la 
forma en que los genes faltantes participan como causa de la enfermedad. 
Este conocimiento también hace posible el desarrollo de nuevas genera-
ciones de tratamientos basados en genes. El diseño de los fármacos se ha 
revolucionado conforme los investigadores crean nuevas clases de medica-
mentos con base en métodos razonados para el uso de la información de 
las secuencias genéticas y la función estructural de las proteínas en lugar 
de emplear el método tradicional de ensayo y error. Los fármacos dirigidos 
a sitios específicos en el cuerpo prometen tener menos efectos secunda-
rios que muchos de los medicamentos disponibles hoy en día. Por último, 
otras aplicaciones de la genómica incluirán la transferencia de genes para 
la sustitución de versiones defectuosas o el uso de la genoterapia para in-
crementar las funciones normales, por ejemplo, la respuesta inmunitaria.
El término proteómica se refiere al estudio de la estructura y expresión 
de las proteínas, así como las interacciones entre las proteínas codificadas 
por el genoma humano (fig. 15-1).7 Existen varios sitios en la Internet 
para secuencias de proteínas, lo que incluye la página electrónica Swiss-
Prot (http://www.expasy.ch). Estas bases de datos permiten la compara-ción de proteínas que se identificaron en fechas recientes con secuencias 
identificadas con anterioridad para la prevención de similitudes, identifi-
cación de variantes de empalme y predicción de la topología de membra-
na y modificaciones después de la traducción. Las herramientas para el 
perfil de la proteómica incluyen la electroforesis en gel tridimensional, 
“tiempo de vuelo” en la espectrometría de masa, desorción/ionización de 
matriz asistida con láser y micromatriz proteínica. La proteómica estruc-
tural se encarga de describir la estructura tridimensional de las proteínas 
que son fundamentales para comprender su función. La genómica funcio-
nal asigna las funciones bioquímicas, fisiológicas, de biología celular, del 
desarrollo o varias de éstas para cada gen estudiado. Los métodos cada 
vez más numerosos incluyen animales transgénicos, interferencia de RNA 
(RNAi) y diversas estrategias de mutación, lo que permite la disección 
de las funciones relacionadas con los genes recién descubiertos. Aunque 
el potencial de este campo de estudio es vasto se encuentra en etapas ini-
ciales.
Se espera que la genómica y la proteómica como métodos para el estu-
dio de la enfermedad conduzcan a una nueva comprensión de la patoge-
nia, lo que dará origen al desarrollo de estrategias eficaces para el diagnós-
tico precoz y el tratamiento.8 Por ejemplo, la identificación de la expresión 
de proteínas alteradas en órganos, células, estructuras subcelulares o com-
plejos proteínicos puede conducir al desarrollo de nuevos biomarcadores 
para la detección de la enfermedad. Además, la mejor comprensión de la 
forma en que la estructura proteínica determina las funciones permitirá 
la identificación racional de objetivos terapéuticos y por tanto acelerará el 
desarrollo de fármacos y permitirá la creación de nuevas estrategias para 
valorar la eficacia terapéutica y potencial tóxico.7
Ciclo celular y apoptosis
Todo organismo tiene diferentes tipos celulares. Muchas células prolife-
ran, en tanto que algunas, como las células nerviosas y el músculo estriado 
no lo hacen. Todas las células en proliferación tienen capacidad de dupli-
car su DNA genómico y transferir copias idénticas de su información ge-
nética a cada una de sus células hijas. Así, el ciclo celular es el mecanismo 
fundamental para mantener la homeostasis de los tejidos. Un ciclo celular 
comprende cuatro periodos: G1 (primera fase de inactividad antes de la 
síntesis de DNA), S (fase de síntesis, cuando ocurre la replicación del 
DNA), G2 (la fase de inactividad antes de la mitosis) y M (mitosis, la fase 
donde se generan dos células hijas con DNA idéntico) (fig. 15-7). Después 
de un ciclo celular completo, las células hijas entran de nuevo a la fase G1, 
y cuando reciben las señales apropiadas inician otro ciclo, y así, en forma 
sucesiva. Los mecanismos que estimulan la progresión del ciclo celular 
están constituidos por un grupo de enzimas denominadas cinasas depen-
dientes de ciclina (CDK). La expresión de ciclinas varía durante el ciclo 
celular, y las ciclinas son esenciales para las actividades de CDK y forman 
complejos con CDK. La ciclina A/CDK1 y la ciclina B/CDK1 estimulan la 
progresión de la fase M, en tanto que la ciclina A/CDK2 es el complejo 
primario en la fase S. La ciclina G1 temprana D/CDK4/6 o la ciclina G1 
tardía E/CDK2 controlan la transición entre las etapas G1 y S. También 
existen reguladores negativos para CDK, denominados inhibidores CDK, 
que inhiben la actividad o unión para la formación de los complejos cicli-
na-CDK. La expresión de las ciclinas y de los inhibidores de la CDK a 
menudo está regulada por factores ambientales y del desarrollo.
El ciclo celular está conectado con las vías de transducción de señales, 
al igual que con la expresión génica. Las fases S y M rara vez están sujetas 
a los cambios impuestos por las señales extracelulares, en tanto que las 
fases G1 y G2 son los periodos primarios cuando las células pueden cam-
biar o no a la siguiente fase. Durante la fase G1, las células reciben las seña-
les de avance o alto, es decir, el inicio de la fase S o la detención en etapas 
G1. Las células en crecimiento proliferan sólo cuando reciben los factores 
mitógenos apropiados. La célula se compromete a entrar al ciclo celular 
sólo al finalizar la etapa G1. Las señales mitógenas estimulan la actividad 
de las CDK G1 tempranas (p. ej., ciclina D/CDK4) que inhiben la acti-
vidad de la proteína pRb y activan los factores de transcripción denomina-
dos E2F para inducir la expresión de las baterías de genes esenciales para 
la progresión de la etapa G1 a la fase S. Mientras tanto, las células también 
reciben señales contra la proliferación, como aquellas provenientes de los 
supresores tumorales. Estas señales antiproliferativas también actúan en la 
fase G1 para interrumpir el progreso de la célula hacia la fase S al indu-
cir la producción de CKI. Por ejemplo, cuando hay daño del DNA, las cé-
lulas lo repararán antes de iniciar la fase S. Por tanto, la fase G1 contiene 
uno de los puntos de verificación más importantes para la progresión del 
ciclo celular. Si se establece la analogía de que CDK representa para la cé-
lula lo que es el motor para un automóvil, entonces las ciclinas y CKI cons-
tituyen, respectivamente, el acelerador y el freno. La proliferación acelera-
da o la progresión inapropiada del ciclo celular con DNA dañado serían 
desastrosas. Las mutaciones genéticas de incremento de la función en los 
oncogenes (que a menudo favorecen la expresión o actividad del complejo 
de ciclina/CDK) o las mutaciones con pérdida de la función en los supre-
sores tumorales (que estimulan la producción de CKI) son factores causa-
les de la transformación maligna.
Además del control del ciclo celular, las células utilizan mecanismos 
programados genéticamente para la destrucción celular. Este proceso ce-
lular, conocido como apoptosis o muerte celular programada es esencial 
para el mantenimiento de la homeostasis de los tejidos (fig. 15-8).
Los tejidos sanos sufren apoptosis de manera apropiada para elimi-
nar células indeseadas, aquellas que han completado su trabajo, que han 
sufrido daños o que proliferan de manera inadecuada. La apoptosis puede 
activarse por diversos estímulos fisiológicos, como señales de receptores 
de muerte (p. ej., Fas o la citocina factor de necrosis tumoral), privación 
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de factores de crecimiento, daño de DNA y señales de tensión oxidativa. 
Dos de las vías principales para controlar los mecanismos bioquímicos 
controlan la apoptosis: el receptor de muerte y la vía mitocondrial. Sin 
embargo, avances recientes en investigación de apoptosis sugieren que 
existe una interconexión entre las dos vías. Un aspecto fundamental para 
el mecanismo de apoptosis es la activación de las proteinasas denomina-
das caspasas. En forma similar a CDK en el ciclo celular, la actividad y 
expresión de caspasas están bien controladas por reguladores positivos 
y negativos. El complejo mecanismo de apoptosis debe tener un control 
estricto. Las perturbaciones en este proceso pueden causar transforma-
ción neoplásica u otras enfermedades.
Vías de transducción de señales
La expresión génica está controlada en forma temporal y espacial, al me-
nos en parte, por vías de señalización.9 Una vía de señalización por lo ge-
neral inicia en la superficie celular y después la señal es transmitida por 
una cascada de efectores intracelulares que terminan en el núcleo (fig. 
15-9). Todas las células tienen la capacidad de percibir cambios en el en-
torno externo; pueden responder a muchas sustancias bioactivas, lo que
incluye proteínas, péptidos cortos, aminoácidos, nucleótidos/nucleósidos, 
esteroides, retinoides, ácidos grasos y gases disueltos. Algunas de estas
sustancias son lipofílicas y por tanto pueden cruzar la membrana plasmá-
B/CDK1
A/CDK1A/CDK2 E/CDK2
D/CDK4
D/CDK6
G1
G2
S
M
Mitosis
Replicación
de DNA
Figura 15-7. Ciclo celular y su sistema de 
control. M es la fase de mitosis, cuando el núcleo 
y el citoplasma se dividen; S es la fase cuando el 
DNA se duplica; G1 es el intervalo entre las fases M 
y S; G2 es el intervalo entre las fases S y M. Un 
complejo de ciclina y la cinasa dependiente de 
ciclina (sérica) controlan eventos específicos de 
cada fase. Sin la ciclina, CDK es inactiva. Se 
muestran diferentes complejos de ciclina/CDK a 
lo largo del ciclo celular. A, B, D y E significan, 
respectivamente, ciclina A, ciclina B, ciclina D y 
ciclina E.
Núcleo
Señal de muerte
(p. ej., TNF o Fas)
Receptor
de la señal
de muerte
Membrana
plasmática
Activación de la cascada
de caspasa
Liberación
de citocromo c
Vía de
señalización
de muerte
Mitocondria
Célula normal que recibe el estímulo
Célula en apoptosis
que recibió el estímulo
Figura 15-8. Esquema simplificado de la vía 
de la apoptosis. La vía del estímulo de muerte 
celular incluye la activación de los receptores 
de Fas y del factor de necrosis tumoral (TNF) 
con la consecuente activación de la vía de 
caspasa. La vía de muerte intracelular indica la 
liberación del citocromo c de la mitocondria, 
lo cual desencadena la activación de la 
cascada de caspasas. Durante la apoptosis las 
células sufren fragmentación de DNA, 
destrucción de las membranas celular y 
nuclear y por último ocurre la digestión de la 
célula por otras células.
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tica por difusión para unirse a una proteína específica en el citoplasma 
(receptor intracelular). Otras sustancias se unen de manera directa con 
una proteína transmembrana (receptor de superficie celular). La unión del 
ligando con su receptor inicia una serie de reacciones bioquímicas (trans-
ducción de señales) que por lo común implica interacciones entre proteínas 
y la transferencia de grupos fosfato ricos en energía, lo que produce diver-
sas respuestas celulares terminales.
Una característica común de las vías de transducción de señales en las 
células es el control y especificidad a través de interacciones simples entre 
proteínas (lo que se conoce como interacciones adhesivas).10 La señaliza-
ción también incluye actividades catalíticas de moléculas de señalización, 
como proteína cinasas/fosfatasas, que modifican la estructura de proteínas 
de señalización fundamentales. Hasta la unión, modificación o ambas, por 
moléculas de señalización, los efectores que participarán más tarde en las 
reacciones sufren un cambio conformacional (alostérico) y en consecuen-
cia, cambian de función. La señal que se origina en la superficie celular se 
transmite a las proteínas del citoplasma y a menudo alcanza al final el apa-
rato de transcripción en el núcleo. Esto altera la unión del DNA y las acti-
vidades de factores de transcripción que modifican los genes de manera 
directa para activarlos o inactivarlos en respuesta a un estímulo dado. Las 
alteraciones en las actividades de señalización y capacidad en células por lo 
demás normales pueden conducir a enfermedades, por ejemplo, el cáncer.
En los últimos dos decenios, los avances en biología han expandido de 
manera espectacular la percepción de la forma en que las células están 
controladas por las vías de señalización. En una célula dada, muchas vías 
de señalización operan de manera simultánea y mantienen comunicación 
una con otra. Una célula por lo general reacciona a una señal hormonal en 
diversas formas: a) al cambiar su metabolito o proteína, b) al generar una 
corriente eléctrica o c) al ocasionar una contracción. Las células están su-
jetas en forma continua a múltiples señales de estímulo que activan de 
manera simultánea y secuencial múltiples receptores y vías de transduc-
ción de señales que no son mediadas por receptores, lo que forma una red 
de señalización. Los reguladores causantes de la conducta celular se iden-
tifican con rapidez como consecuencia de las técnicas de genómica y pro-
teómica, pero aún deben definirse las funciones específicas de las proteí-
nas individuales, la forma en que se ensamblan y la red que controla la 
conducta celular. Un incremento en la comprensión de las vías regulado-
ras celulares (y de cómo se alteran en estados patológicos) probablemente 
revelará temas comunes basados en dominios de interacciones proteínicas 
que dan origen a asociaciones directas de proteínas con otros polipép-
tidos, fosfolípidos, ácidos nucleicos y otras moléculas reguladoras. Los 
avances en la comprensión de las redes de señalización necesitan de méto-
dos de investigación diferentes a los métodos “lineales” tradicionales en la 
informática médica y biología computacional. La apabullante complejidad 
biológica de dichas redes obliga a la investigación multidisciplinaria y 
transdisciplinaria. La gran cantidad de información que surge con rapidez 
de la genómica y proteómica necesita del desarrollo de nuevos métodos 
para la creación de modelos, con el surgimiento de disciplinas de matemá-
tica y física médicas.
Las vías de señalización a menudo se agrupan con base en las propieda-
des de los receptores de señalización. Muchas moléculas de señalización hi-
drófobas son capaces de cruzar la membrana plasmática por difusión y al-
canzar de manera directa sitios citoplásmicos específicos. Las hormonas 
esteroideas, tiroideas, los retinoides y vitamina D son ejemplos de sustan-
cias que ejercen su actividad después de la fijación a proteínas receptoras con 
relación estructural que pertenecen a la superfamilia de receptores hormona-
les nucleares. La unión a ligando induce un cambio conformacional que in-
crementa la actividad de transcripción de estos receptores. La mayor parte 
de las moléculas de señalización extracelular interactúan con proteínas 
transmembrana que actúan como receptores y que se unen a ligando para 
dar origen a señales intracelulares, produciendo las acciones biológicas.
Hay tres clases principales de receptores de superficie celular: conduc-
tos iónicos controlados por transmisores, receptores acoplados con proteína 
G con siete dominios transmembrana (GPCR, seven transmembrane G pro-
tein coupled receptors) y los receptores unidos a enzimas. La superfamilia de 
GPCR es una de las familias más grandes de proteínas, que representa más 
de 800 genes del genoma humano. Los miembros de esta superfamilia 
comparten una configuración característica con siete dominios trans-
membrana. Los ligandos para estos receptores son diversos e incluyen 
hormonas, quimiocinas, neurotransmisores, proteinasas, mediadores in-
flamatorios e incluso señales sensoriales como odoríferos y fotones. La 
mayor parte de las señales GPCR ocurren a través de proteínas G heterotri-
méricas que son complejos reguladores de guanina-nucleótido. Así, el re-
ceptor actúa como el sitio de acoplamiento, la proteína G actúa como 
transductor y la enzima es la porción efectora. Los receptores unidos a en-
zimas poseen un dominio de reconocimiento del ligando extracelular y un 
dominio citosólico con actividad enzimática intrínseca o que se une direc-
tamente con una enzima. Desde el punto de vista estructural, estos recep-
tores por lo común tienen un dominio transmembrana. Los receptores de 
factores de crecimiento, de al menos cinco formas de receptores unidos a 
enzimas clasificados con base en la actividad enzimática con la que se aco-
plan, como los receptores de tirosina cinasa o receptores de serina/treoni-
na cinasa median diversos eventos celulares, lo que incluye el crecimiento 
celular, diferenciación, metabolismo y supervivencia/apoptosis. Los tras-
tornos de la regulación (en particular las mutaciones) de estos receptores 
parecen participar en situaciones de proliferación celular anómala en el 
contexto del cáncer. En las siguientes secciones se revisan dos ejemplos de 
vías de señalización de factores de crecimientoy de su conexión con enfer-
medades en seres humanos.
Vía de la insulina y diabetes11
El descubrimiento de la insulina al inicio del decenio de 1920 fue uno de 
los eventos más espectaculares en el tratamiento de la enfermedad huma-
na. La insulina es una hormona peptídica secretada por las células β del 
páncreas; es necesaria para el crecimiento y metabolismo de la mayor par-
te de las células de mamíferos, las cuales contienen receptores de superficie 
celular para insulina (InsR, insulin receptors), a los que se une la insulina 
dando origen a la actividad de la cinasa de InsR. Éstos añaden grupos fos-
fato en un proceso conocido como fosforilación y más tarde activan su 
Ligando (p. ej.,
factor de crecimiento)
Receptor de
superficie
celular
Membrana
plasmática
Núcleo
Expresión
génica
Ligando
(p. ej., hormona)
Cascada de señalización
Receptor
intracelular
Figura 15-9. Vía de receptores intracelulares y de superficie. Vías de 
señalización extracelular: la mayor parte de los factores de crecimiento 
y otras moléculas hidrofílicas de señalización son incapaces de 
desplazarse a través de la membrana plasmática y activan en forma 
directa receptores de superficie celular como receptores acoplados a 
proteína G y receptores unidos a enzimas. El receptor actúa como sitio 
de acoplamiento y a su vez desencadena una secuencia de señales 
celulares. Vía de señalización intracelular: las hormonas y otras moléculas 
difusibles penetran a la célula y se unen a receptores intracelulares en el 
citoplasma o en el núcleo. Las señales intracelulares o extracelulares 
alcanzan el núcleo para controlar la expresión génica.
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efecto intracelular inmediato, conocido como sustrato del receptor de insu-
lina (IRS, insulin receptor substrate), el cual participa en la coordinación de 
la señalización de insulina al activar diferentes vías de señalización, como la 
vía PI3K-Akt y MAPK, las cuales poseen múltiples proteína cinasas que 
controlan la transcripción, la síntesis proteínica y la glucólisis (fig. 15-10).
La función primaria de la insulina es la homeostasis de la glucosa, 
que se logra a través de la estimulación de la captación de glucosa por teji-
dos sensibles a la insulina, como tejido adiposo y músculo estriado. Los 
defectos en la síntesis/secreción de insulina o en su respuesta son el factor 
principal causal en la diabetes, una de las principales causas de muerte e 
incapacidad en Estados Unidos, que afecta a casi 16 millones de estado-
unidenses. La diabetes tipo 2 constituye casi 90% de los casos de diabetes. 
La predisposición familiar en la diabetes tipo 2 y en determinados grupos 
étnicos apunta a fuertes antecedentes genéticos para la aparición de la en-
fermedad. Más de 90% de los individuos afectados tienen resistencia a 
la insulina, la cual se desarrolla cuando el cuerpo ya no es capaz de respon-
der en forma correcta a la insulina circulante. Poco se sabe con respecto a 
las bases bioquímicas de este trastorno metabólico, pero es claro que en 
dicha enfermedad hay una disfunción de la vía de señalización de la insu-
lina. También se sabe que mutaciones genéticas en InsR o IRS causan dia-
betes tipo 2, aunque no se sabe con certeza cuáles. La mayor parte de casos 
de este trastorno puede ser consecuencia de defectos en los componen-
tes de la vía de señalización de la insulina. La diabetes tipo 2 también se 
asocia con disminución en la función de las células β, con reducción en la 
secreción de insulina; estas vías se encuentran bajo intenso estudio. La 
comprensión plena de las bases de la resistencia a la insulina es fundamen-
tal para el desarrollo de nuevos tratamientos para la diabetes tipo 2. Ade-
más de este trastorno, la resistencia a la insulina es una característica 
 central de otros trastornos comunes en el ser humano, lo que incluye ate-
roesclerosis, arteriopatía coronaria, hipertensión y obesidad.
Vía del factor transformador del crecimiento β
(TGF β) y cánceres12
El factor de crecimiento envía señales para controlar el crecimiento, dife-
renciación y apoptosis celulares. La insulina y muchos factores de creci-
miento mitógenos favorecen la proliferación celular, mientras que algunos 
factores de crecimiento y hormonas inhiben la proliferación celular. El 
factor transformador del crecimiento β (TGF β, transforming growth fac-
tor β) es uno de ellos. El equilibrio entre mitógenos y TGF β desempeña 
una función importante en el control del paso apropiado en la progresión 
del ciclo celular. La función de inhibición del crecimiento de la señaliza-
ción de TGF β en las células epiteliales tiene una participación importante 
en el mantenimiento de la homeostasis hística.
La superfamilia del TGF β comprende a un gran número de factores de 
diferenciación y crecimiento con relación estructural que actúan a través 
de un complejo de receptores en la superficie celular (fig. 15-11). El com-
plejo consiste en serina/treonina cinasas de transmembrana. El receptor 
produce señales a través de la activación de complejos heterotriméricos de 
efectores intracelulares denominados SMAD (por su relación con sus ho-
mólogos Caenorhabditis elegans Sma y Drosophila Mad, dos genes conser-
vados por la evolución para la señalización del TGF β). Hasta la fosforila-
ción por los receptores, los complejos SMAD sufren translocación hacia el 
núcleo, donde se unen con genes promotores y cooperan con factores de 
transcripción específicos para regular la expresión génica que controla la 
proliferación y diferenciación celulares. Por ejemplo, del TGF β induce 
fuertemente la transcripción de un gen denominado p15INK4B (un tipo de 
CKI) y, al mismo tiempo, reduce la expresión de muchos oncogenes como
c-Myc. El resultado de la alteración en la expresión de genes conduce a la
inhibición del progreso del ciclo celular. Mientras tanto, la duración y
fuerza de la señalización del TGF β es objeto de ajustes finos por diversos
moduladores positivos o negativos, lo que incluye a las fosfatasas de pro-
teínas. Por tanto, la activación controlada de la señalización del TGF β es
un mecanismo intrínseco para asegurar que las células presentan prolife-
ración controlada.
La resistencia del TGF β a la acción antineoplásica es una de las carac-
terísticas distintivas de las células cancerosas de seres humanos. Los recep-
tores del TGF β y SMAD se identifican como supresores tumorales. El 
circuito de señalización del TGF β puede alterarse en diversas formas y en 
diferentes tipos de tumores humanos. Algunos pierden su capacidad de 
Membrana
plasmática
Núcleo
Receptor
de insulina
(InsR)
Expresión
génica
Cascada
MAPK
Metabolismo
de lípidos
y glucosa
Supervivencia
celular
IRS
Insulina
Adaptador PI3K
Figura 15-10. Vías de señalización de la insulina. La insulina es un factor 
de crecimiento peptídico que se une a un receptor complejo 
heterotetramérico y lo activa (InsR), el cual posee actividad de tirosina 
cinasa y es capaz de causar la fosforilación del sustrato del receptor de 
insulina (IRS). El IRS fosforilado actúa como andamio y controla la 
activación de múltiples vías para la expresión génica, la supervivencia 
celular y el metabolismo de glucosa. La desactivación de la vía de insulina 
produce diabetes tipo 2.
Membrana
plasmática
Receptor
de TGF 
Expresión
génica
Núcleo
SMAD
TGF
Efecto
antiproliferativo
β
β
Figura 15-11. Vía de señalización de TGF β. La familia del TGF β tiene al 
menos 29 miembros codificados en el genoma humano. También son 
factores de crecimiento peptídicos. Cada miembro se une a un complejo 
heterotetramérico que consiste en dos grupos distintos de receptores 
tipo I y tipo II. Los receptores del TGF β son proteínas del grupo de 
cinasas de serina/treonina y pueden causar la fosforilación de sustratos 
denominados proteínas SMAD. Las moléculas de SMAD fosforiladas se 
transportan directamente al núcleo, dondese unen al DNA y regulan la 
expresión génica que inhibe la proliferación celular. La desactivación de 
la vía del TGF β a través de mutaciones genéticas en los receptores del 
TGF β o SMAD es frecuente en células cancerosas humanas, lo que 
conduce a la proliferación incontrolada de las células neoplásicas.
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respuesta al TGF β a través de la regulación descendente o mutaciones de 
sus receptores. Las proteínas citoplásmicas SMAD4 transducen señales 
provenientes del ligando activado de los receptores del TGF β a los sitios 
efectores y pueden eliminarse a través de la mutación del gen que los codi-
fica. El locus que codifica al inhibidor del ciclo celular p15INK4B puede ser 
eliminado. Otra alternativa es que el sitio efector inmediato, la cinasa 4 de-
pendiente de ciclina (CDK 4), puede no responder a las acciones inhibido-
ras de p15INK4B por una mutación que impida la unión a p15INK4B. El 
complejo resultante de ciclina D/CDK4 produce inactivación constitutiva 
del supresor tumoral pRb por hiperfosforilación. Por último, la mo lécula 
funcional pRb que es el final de esta vía, puede perderse a través de muta-
ción de su gen. Por ejemplo, en los cánceres pancreáticos y colorrectales, 
100% de las células derivadas de estos cánceres portan defectos genéticos 
en la vía de señalización del TGF β. Por tanto, la convergencia de la vía 
antiproliferativa en pRb y el ciclo de división celular altera, en una forma 
u otra, la mayor parte de las células del cáncer humano. Además del cán-
cer, la pérdida de la regulación de la señalización del TGF β se ha asociado 
con otras enfermedades en seres humanos, como el síndrome de Marfan y 
el aneurisma de la aorta torácica.
Genoterapia y fármacos moleculares en cáncer
Los avances en el uso de biología molecular para manipular el genoma han 
contribuido en gran medida a la comprensión de las bases moleculares de 
la forma en que las células viven, mueren o se diferencian. Dado el hecho 
de que las enfermedades en los seres humanos se originan de cambios in-
apropiados en el genoma, la comprensión continua de la manera en que 
éste funciona hará posible la elaboración de medicamentos en forma indi-
vidual. Persisten obstáculos significativos, pero la evolución de las aplica-
ciones terapéuticas de la biología molecular ya han sido analizadas en va-
rias publicaciones médicas. En esta sección se utiliza el cáncer como un 
ejemplo de algunas aplicaciones terapéuticas de la biología molecular. La 
medicina molecular moderna incluye genoterapia y fármacos moleculares 
dirigidos a genes o productos génicos que controlan la actividad de las 
células de los seres humanos.
El cáncer es una enfermedad compleja, que incluye el crecimiento in-
controlado y la diseminación de células tumorales (fig. 15-12). El desarro-
llo del cáncer depende de la adquisición y selección de características es-
pecíficas que diferencian a las células tumorales de las células somáticas 
normales. Las células cancerosas tienen defectos en los circuitos regulado-
res que controlan la proliferación celular normal y la homeostasis. Varias 
líneas de evidencia indican que el surgimiento de tumores es un proceso 
de varias etapas, las cuales reflejan alteraciones génicas que favorecen la 
transformación progresiva de las células humanas normales en derivados 
con alto grado de malignidad. Los genomas de las células tumorales de 
manera invariable presentan alteraciones en múltiples sitios, con altera-
ciones a través de lesiones tan sutiles como mutaciones puntuales y como 
cambios obvios en los complementos cromosómicos. Una sucesión 
de cambios genéticos, cada uno confiriendo uno u otro tipo de ventaja en 
el crecimiento, conduce la conversión progresiva de las células humanas 
normales en células cancerosas.
La investigación del cáncer en los últimos 20 años ha generado un 
complejo y abundante cuerpo de conocimientos, que revela dicho trastor-
no como una enfermedad con cambios dinámicos en el genoma. Las cau-
sas de ésta incluyen predisposición genética, influencias ambientales, 
agentes infecciosos y envejecimiento. Esta transformación de células nor-
males a células cancerosas por pérdida en la continuidad de varias vías 
reguladoras incluye las vías de transducción de señales, mecanismos del 
ciclo celular y vías de la apoptosis.13 La noción temprana de que el cáncer 
era causado por mutaciones en genes críticos para el control de la prolife-
ración celular implicó que la estabilidad del genoma es importante para la 
prevención de la glucogénesis. Existen dos clases de genes neoplásicos en 
los cuales se han identificado alteraciones en las células cancerosas huma-
nas y animales: oncogenes con mutaciones dominantes de incremento de 
la función y genes supresores de tumores, con mutaciones recesivas que 
causan pérdida de la función. En las células normales los oncogenes favo-
recen el crecimiento celular al activar la progresión hacia el ciclo celular, 
en tanto que los supresores tumorales contrarrestan la función de dichos 
oncogenes. Por tanto, el equilibrio entre los oncogenes y los supresores 
tumorales mantiene bien controlado el estado del crecimiento celular.
Durante el desarrollo de la mayor parte de tipos de cáncer humano, las 
células cancerosas pueden desprenderse de las masas tumorales primarias, 
invadir los tejidos adyacentes y viajar a sitios distantes donde forman nue-
vas colonias. Este proceso de diseminación tumoral, denominado metás-
tasis, causa 90% de las muertes de seres humanos con cáncer. Las células 
cancerosas metastásicas que alcanzan el torrente sanguíneo pueden en-
contrarse prácticamente en todos los tejidos corporales. Los huesos son 
uno de los sitios más comunes para que estas células se implanten y reini-
cien su crecimiento. Las metástasis óseas son una de las causas más fre-
Las células tumorales abandonan
los vasos sanguíneos y proliferan
para formar tumores metastásicos
Vasos sanguíneos
Las células tumorales pierden
sus mecanismos de fijación
y alcanzan el torrente sanguíneo
Proliferación celular
incontrolada
Proliferación celular
Proliferación celular
Célula con múltiples
mutaciones
Célula con dos mutaciones
Células epiteliales mutantes Células epiteliales normales
Figura 15-12. Evolución clonal tumoral y metástasis. Un tumor se 
desarrolla por células mutantes con múltiples mutaciones genéticas. A 
través de alteraciones repetidas en el genoma, las células epiteliales 
mutantes son capaces de desarrollar un grupo de células (denominadas 
clona tumoral) que proliferan en forma incontrolada. Los cambios 
adicionales en las células tumorales pueden transformarlas en grupos 
celulares que alcancen los vasos sanguíneos y se establezcan en nuevas 
ubicaciones.
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 cuentes de dolor en personas con cáncer. También puede causar fracturas 
óseas y producir otros síntomas y problemas para el paciente.
La progresión en el conocimiento de la biología del cáncer se ha acele-
rado en años recientes. Los conocimientos científicos adquiridos a través 
del arduo trabajo e investigación han hecho posible la prevención y trata-
miento de dicho trastorno. Como consecuencia de los nuevos descubri-
mientos, se han desarrollado algunos tratamientos modernos. El éxito de 
estos últimos, en conjunto con tratamientos tradicionales como los proce-
dimientos quirúrgicos, resaltan aún más por el hecho de que en el año 
2002 la tasa de cáncer se redujo en Estados Unidos. Los métodos recientes 
para el tratamiento del cáncer incluyen la destrucción de células neoplási-
cas con compuestos químicos tóxicos, radiación o cirugía. Asimismo, han 
surgido varios nuevos tratamientos biológicos y genoterapia dirigidos a 
incrementar las defensas corporales naturales contra los cánceresinvaso-
res. La comprensión de la biología de las células neoplásicas ha llevado al 
desarrollo de terapéuticas diseñadas para la prevención y tratamiento del 
cáncer. La genoterapia, modulación del sistema inmunitario, anticuerpos 
creados por ingeniería genética y fármacos químicos diseñados a nivel 
molecular son métodos promisorios en la lucha contra el cáncer.
Inmunoterapia
El crecimiento del cuerpo es controlado por muchas señales naturales a 
través de vías de señalización complejas. Algunos de estos agentes natura-
les se han utilizado en el tratamiento del cáncer y han demostrado su efi-
cacia en diversos cánceres a través de estudios clínicos. Tales agentes bio-
lógicos naturales, como los interferones, interleucinas y otras citocinas 
pueden producirse en el laboratorio. Éstos, al igual que los agentes sintéti-
cos que simulan señales naturales, se administran a pacientes para influir 
en la respuesta inmunitaria natural ya sea al alterar de manera directa el 
crecimiento de las células neoplásicas o al actuar en forma indirecta para 
ayudar a las células sanas a controlar el cáncer. Una de las aplicaciones más 
excitantes de la inmunoterapia proviene de la identificación de ciertos ob-
jetivos tumorales denominados antígenos hacia los cuales se dirigen anti-
cuerpos. Esto se utilizó por primera vez como un método de localizar tu-
mores en el cuerpo para el diagnóstico, y en fechas más recientes para 
atacar a las células cancerosas. El trastuzumab es un ejemplo de tales 
fármacos;14 consiste en un anticuerpo monoclonal que neutraliza la acti-
vidad mitógena de los receptores de factor de crecimiento de la superficie 
celular HER-2. Casi 25% de los cánceres mamarios expresan en exceso 
HER-2. Tales tumores tienden a crecer con mayor rapidez y por lo general 
tienen mayor probabilidad de recurrir en comparación con los tumores 
que no producen cantidades excesivas de HER-2. Trastuzumab se diseñó 
para atacar células neoplásicas que expresan en exceso HER-2; reduce o 
interrumpe la tasa de crecimiento de las células e incrementa la supervi-
vencia de las pacientes con cáncer mamario positivo para HER-2. Otro 
ejemplo significativo es la administración de interleucina-2 (IL-2) a pa-
cientes con melanoma metastásico o cáncer renal, que ha mostrado me-
diar una regresión duradera del cáncer metastásico. IL-2 es una citocina 
producida por los linfocitos T colaboradores humanos que tiene una am-
plia gama de efectos reguladores inmunitarios, lo que incluye la expansión 
de linfocitos después de la activación por un antígeno específico. IL-2 no 
tiene impacto directo sobre las células neoplásicas; su impacto sobre las 
células cancerosas in vivo se deriva de su capacidad para incrementar el 
número de linfocitos con actividad antitumoral. Los linfocitos expandidos 
reconocen de alguna forma los antígenos sobre las células cancerosas. De 
esta manera, la identificación molecular de antígenos neoplásicos abrió 
nuevas posibilidades para el desarrollo de inmunoterapias eficaces para 
pacientes con cáncer. Estudios clínicos empleando inmunización con pép-
tidos derivados de antígenos cancerosos mostraron que pueden producir-
se cifras elevadas de linfocitos con actividad antitumoral en pacientes con 
cáncer. Es posible aislar linfocitos antitumorales con gran actividad, de 
pacientes inmunizados, para su crecimiento in vitro y uso en tratamientos 
con transferencia celular.
Quimioterapia
La función principal de los compuestos químicos antineoplásicos es blo-
quear las diferentes etapas relacionadas en el crecimiento y replicación 
celulares. Estos compuestos químicos a menudo bloquean reacciones quí-
micas críticas en una vía de transducción de señales o durante la replica-
ción de DNA o expresión génica. Por ejemplo, STI571, también conocido 
como mesilato de imatinib es uno de los primeros fármacos moleculares 
dirigidos que se basa en los cambios que produce el cáncer en las células.15 
El mesilato de imatinib ofrece un método promisorio para el tratamiento 
de la leucemia mieloide crónica (CML, chronic myeloid leukemia) y 
muy pronto superará al interferón γ como tratamiento estándar para la 
enfermedad. En la leucemia mieloide crónica el mesilato de imatinib actúa 
sobre la cinasa Bcr-Abl, un producto del oncogén activado en CML (fig. 
15-13). Bcr-Abl es una cinasa de proteína con gran actividad producida
por una anomalía genética específica generada por la translocación cro-
mosómica que se encuentra en las células de pacientes con leucemia mie-
loide crónica. La inhibición de la actividad de la cinasa de Bcr-Abl media-
da por el mesilato de imatinib evita la proliferación celular de las células
leucémicas transformadas con Bcr-Abl, además de inducir la apoptosis.
Desde el punto de vista clínico, el fármaco corrige con rapidez las anoma-
lías hematológicas causadas por la leucemia en la mayoría de los pacientes; 
logra la desaparición completa de las células leucémicas en sangre y resta-
blece el recuento de células sanguíneas a cifras normales. Además, el fár-
maco parece tener cierto efecto sobre otros cánceres, lo que incluye algu-
nos tumores cerebrales y tumores del estroma del tubo digestivo, un tipo
muy poco común de cáncer gástrico.
Genoterapia
Es un tratamiento experimental que consiste en la alteración genética de 
las propias células tumorales del paciente o de sus linfocitos (células del 
sistema inmunitario, algunas de las cuales pueden atacar células neoplási-
cas). Por años, el concepto de genoterapia ha sido promisorio como un 
nuevo método potencial para el tratamiento del cáncer. En el último dece-
nio se ha atestiguado un rápido progreso en la comprensión de aspectos 
moleculares y químicos de la genoterapia, pero hasta la fecha tal modali-
dad terapéutica no ha mostrado ser superior a los tratamientos estándar 
en seres humanos.
Deben resolverse varios problemas para transformarlos en una forma 
de tratamiento de importancia clínica. Los principales aspectos que limitan 
Inactiva (en
presencia de ATP)
Actividad evidente
Proliferación celular
incontrolada
Bloqueo de la proliferación
celular
Bloqueo de la actividad
ATP
Sustrato
Cinasa
de
Bcr-Abl
PO4
Tyr
STI571
Sustrato
Cinasa
de
Bcr-Abl
Tyr
Sustrato
Cinasa
de
Bcr-Abl
Tyr
Figura 15-13. Mecanismo de STI571 como fármaco 
molecular. Bcr-Abl es un oncogén activador potente 
que es producto de anomalías genéticas específicas 
generadas por translocación cromosómica que se 
encuentra en las células de pacientes con leucemia 
mieloide crónica. Bcr-Abl es una proteína cinasa 
activada que requiere de trifosfato de adenosina (ATP) 
para la fosforilación de sustratos, lo que a su vez 
favorece la proliferación celular. La STI571 es una 
molécula pequeña que compite con el sitio de unión 
a ATP y de esta forma bloquea la transferencia de 
grupos fosfato al sustrato. PO4, fosfato; Tyr, tirosina.
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su traducción a la clínica incluyen la necesidad de mejorar la selección de 
células tumorales, mejorar el suministro del fármaco al tumor y el incre-
mento de la tasa de transducción de las células de interés. En la mayor 
parte de estudios clínicos de genoterapia para enfermedades malignas, 
puede obtenerse acceso al tumor e inyectarse directamente (genoterapia in 
situ), lo cual también ofrece una mejor distribución del virus vector a través 
del tumor. Por último, podría ser más eficaz una combinación de estrate-
gias de genoterapia que el uso de un sistema de genoterapia aislado. Un 
aspecto importante de la genoterapia eficaz incluye la elección de los genes 
apropiados para la manipulación. Los genes que favorecen la producción 
de compuestos químicos mensajeros u otras sustancias con actividad in-
munitaria pueden transferirse a las células de los pacientes. Esto incluye 
genes que inhiben la progresión del ciclo celular; que inducen apoptosis; 
que mejoran la respuesta