SG8 Herencia Multifactorial

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Seminario de genética 8:
Herencia multifactorial
III Unidad Académica de Genética
Carrera de Medicina
Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires
Año 2020
Mecanismos multifactoriales
En la génesis de la enorme mayoría de los rasgos (y enfermedades) hay coexistencia de factores genéticos y ambientales.
Lo que cambia es la importancia relativa de cada componente.
Ambiental
Monogénica
Poligénica
Mecanismos multifactoriales
Son las condiciones con componente hereditario más numerosas.
El porcentaje de afectados por enfermedades multifactoriales va aumentando a medida que se van encontrando mecanismos responsables de enfermedades ya conocidas, por ahora está en un 60% de la población.
Se consideran responsables de muchas de las anomalías congénitas, así como de enfermedades propias de la población adulta, como por ejemplo la diabetes de tipo 2, hipertensión, enfermedad coronaria, etc.).
Son los mecanismos subyacentes en los enfoques de riesgo en salud.
Rasgos continuos
Son aquellos caracteres que pueden cuantificarse y medirse en una escala continua.
Ejemplos: tensión arterial, glucemia, estatura, peso.
Se oponen a los que se expresan como variables discretas, que no toman cualquier valor dentro de un espectro: a, b o c; presente o ausente; etc.
Suelen tener mecanismos genéticos y ambientales de regulación, y el componente genético es en general poligénico.
Sus valores tienen en la población una distribución normal o gaussiana.
Distribución poblacional de los rasgos con valores continuos 
Tomado de Jorde, LB; Carey JC y Bamshad MJ. Medical Genetics. 5ta Ed. Canadá: Elsevier; 2016.
Regresión a la media
Postulado estadístico que sostiene que al obtener valores extremos de rasgos continuos en una curva gaussiana, si repito la medición es probable que de más cerca de la media que la primera medida tan extrema.
Ejemplo: tensión arterial. Ante un valor muy extremo tomado al azar en una población determinada, la regresión a la media postula que si repito la medición a la misma persona lo más probable es que de más cerca de la media (es decir, más “normal”).
Teoría del umbral
Tomado de Jorde, LB; Carey JC y Bamshad MJ. Medical Genetics. 5ta Ed. Canadá: Elsevier; 2016.
Enfermedades multifactoriales comunes
Las más prevalentes.
Importantísimas causas de mortalidad y morbilidad.
Responsables de trastornos a nivel individual y colectivo, con años de vida potencialmente perdidos y elevadísimos gastos en salud.
Ejemplos: la mayoría de los tipos de diabetes, obesidad, cáncer y enfermedad coronaria.
Anomalías congénitas
Condición patológica de origen prenatal, sea o no evidente al nacimiento.
Puede ser morfológica y/o funcional.
Puede ser esporádica o hereditaria.
Determinantes sociales, ambientales y psicosociales, y genómicos.
Genómicos
Psicosociales/ambientales
Sociales
Anomalías congénitas
Prevalencia a nivel mundial estimada entre 1-5% (Bidondo y cols. 2014) 
http://rasp.msal.gov.ar/rasp/articulos/volumen21/38-44.pdf
Segunda causa de mortalidad infantil en Argentina (muertes de menores de 1 año) (DEIS 2019, datos de 2018)
Como causa de muerte, por grupo de edad:
0-4 años: segunda
5-14 años: tercera
Anomalías congénitas
Algunos ejemplos donde hay fuerte presencia de mecanismos multifactoriales:
Cardiopatías congénitas
Fisura labio-alvéolo-palatina
Estenosis hipertrófica del píloro
Displasia congénita de cadera (antes llamada luxación congénita)
Disrafias (defectos en el cierre del tubo neural y/o de las cubiertas que lo acompañan)
¿Qué es la herencia multifactorial?
Es la producción de un rasgo determinado a partir de una combinación de factores genéticos y ambientales.
Se distingue del término poligénico, que refiere a un rasgo dado por el efecto de varios genes en simultáneo.
En muchas condiciones multifactoriales el componente genético es poligénico.
Herencia compleja (multifactorial)
A diferencia de los caracteres monogénicos, la herencia de caracteres -o enfermedades- complejos no sigue un patrón específico.
Si bien hay agregación familiar debido a factores compartidos (genes y ambiente), no se ven patrones tan característicos en el genograma como en el caso de las enfermedades monogénicas.
Riesgo de recurrencia y patrones de transmisión complejos.
Herencia compleja (multifactorial)
Se estima a través de modelos empíricos desarrollados para cada condición.
En líneas generales, es más probable la recurrencia cuando:
El fenotipo es más severo
La enfermedad es más rara en la población
Hay mayor número de personas afectadas en una familia
El sexo del probando es el menos afectado en la población general para esa condición
Menos distancia intergeneracional hay
Enfoque multifactorial
Interacción de genoma y ambiente.
Que sea genético no implica necesariamente que sea inmodificable.
Importancia de los avances recientes en la comprensión del funcionamiento de genoma y epigenoma.
Enfoque multifactorial - Estudio
Cuando analizamos la secuencia completa de un genoma nos encontramos con muchas variantes (SNP). Lo complejo es saber qué significado tiene cada una de ellas.
En 2005 apareció la tecnología de secuenciación rápida (NGS), y se fue simplificando y abaratando. Se puede secuenciar un genoma completo -o un exoma- en pocos días, pero luego hay que organizarlo, almacenarlo y analizarlo.
El enfoque es distinto si estoy haciendo un análisis individual o familiar, que si busco información poblacional.
Comparando la aparición de la misma variante en miles de personas, separando por afectados y no afectados por determinado rasgo o enfermedad, se puede estimar la importancia de determinadas SNP en la génesis multifactorial de una condición.