Gluconeogénesis y glucogenolisis

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GLUCÓLISIS 
Empecemos por lo básico: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• El primer paso de esta vía requiere la captación de glucosa de la circulación al 
interior celular. 
• Este proceso se realiza a favor de gradiente de concentración y a través de unos 
transportadores denominados GLUT, que son bidireccionales. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• Algunos tejidos, como el hígado y las células b del páncreas disponen del GLUT2 y 
la entrada de glucosa depende únicamente del gradiente de concentración. 
• En otros tejidos, como el músculo esquelético, el cardíaco y el tejido adiposo, que 
disponen de los GLUT4, la captación de glucosa es dependiente de insulina. 
 
Una vez que la glucosa se encuentra dentro de la célula… 
✓ El primer paso es su fosforilación a expensas de ATP, en una reacción 
catalizada por la hexoquinasa, con formación de glucosa 6-fosfato. 
✓ Esta enzima tiene una tiene una alta afinidad por la glucosa, de forma que 
mediante la rápida transformación de glucosa en glucosa 6-fosfato se facilita 
el mantenimiento del gradiente de glucosa hacia el interior celular. 
En el caso del hígado… 
✓ La hexoquinasa se encuentra saturada por glucosa; la enzima actúa a una 
velocidad constante en la formación de glucosa 6-fosfato. 
✓ Las células hepáticas también disponen de la glucoquinasa, una isoenzima de la 
hexoquinasa con una afinidad más baja que las concentraciones intracelulares 
de glucosa. 
✓ Por este motivo, el hígado capta glucosa de la circulación cuando sus niveles se 
incrementan ligeramente, facilitando la formación de glucosa 6-fosfato, 
aunque se superen las necesidades de la glucolisis. 
✓ La glucosa 6-fosfato es un metabolito intermediario de la glucolisis, la 
gluconeogénesis, la síntesis y la degradación del glucógeno y la vía de las 
pentosa fosfato. 
 
A continuación, un resumen de las reacciones: 
Reacciones ¿Qué pasa? Enzima catalítica: ¿Qué se obtiene? 
1 Fosforilación a expensas 
de ATP 
Hexoquinasa Glucosa 6-fosfato 
2 La glucosa 6-fosfato 
requiere isomerización 
aldosa-cetosa (es 
reversible). 
 
Fosfohexosa isomerasa Fructosa 6-fosfato 
3 Esta reacción es 
prácticamente 
irreversible 
Fosfofructoquinasa-1 fructosa 1,6-
bisfosfato 
4 La fructosa 1,6-
bisfosfato se escinde en 
dos triosas fosforiladas 
Fructosa 1,6-bisfosfato 
aldolasa 
Gliceraldehído 3 
fosfato y la 
dihidroxiacetona 
fosfato 
5 Gliceraldehído 3 fosfato 
es oxidado y fosforilado 
con utilización de NAD+ y 
fosfato inorgánico (Pi) 
Gliceraldehído 3-
fosfato deshidrogenasa 
(G3PDH) 
1,3-bisfosfoglicerato 
6 1,3-bisfosfoglicerato 
contiene un enlace rico 
en energía, que cuando 
se libera es aprovechada 
para la fosforilación de 
un ADP. 
Fosfoglicerato quinasa ATP a nivel de 
sustrato y 3-
fosfoglicerato 
7 3-fosfoglicerato es 
isomerizado 
Fosfoglicerato mutasa 2-fosfoglicerato 
8 Se deshidrata el 2-
fosfoglicerato 
Enolasa Fosfoenolpiruvato 
9 El fosfoenolpiruvato 
cede su fosfato a un ADP. 
 
Piruvato quinasa Piruvato con 
configuración 
enólica, que 
espontáneamente se 
transforma en 
cetónica. 
 
Notas de la tabla: 
1. En la reacción 6, el arsenato puede ejercer una acción tóxica, ya que compite con el fosfato 
inorgánico formándose 1-arseno 3-fosfoglicerato, el cual se hidroliza espontáneamente a 3-
fosfoglicerato, sin formación de ATP. 
2. En la reacción 8, la enolasa es inhibida por fluoruro, y esta propiedad se aprovecha para inhibir la 
glucolisis en eritrocitos cuando se extrae sangre para su análisis 
 
 
DESTINOS DEL PIRUVATO: 
➢ Cuando el piruvato no puede entrar en las mitocondrias para su oxidación, 
(eritrocitos o anaerobiosis), el NADH+ H+ (reacción 5), no puede ser reoxidado a 
través de la cadena respiratoria. En estas condiciones, el piruvato es directamente 
reducido a lactato a expensas de NADH+H+ en el citosol por la acción catalítica de 
la lactato deshidrogenasa. Esto permite que la glucolisis continúe funcionando a 
expensas del NAD+ formado. 
 
➢ La formación de lactato a través de la glucolisis anaerobia es importante en el 
músculo esquelético. Hay otros tejidos, como el tejido nervioso, el tracto 
gastrointestinal, la retina, la médula renal y la piel, que dependen de la actividad 
glucolítica como principal fuente de energía, por lo que también forman lactato. 
 
➢ En tejidos, como el hígado, riñón y el corazón, que captan lactato de la circulación, 
en condiciones aerobias lo oxidan a piruvato, el cual puede ser oxidado en el 
interior de la mitocondria para la formación de acetil-CoA y su entrada en el ciclo 
de Krebs. 
3. El color verde significa que son reversibles. 
 
 
➢ Se dan también situaciones en las que el lactato entra directamente en la 
mitocondria, donde es oxidado a piruvato (lactato deshidrogenasa). Este proceso 
supone una forma de entrada de potencial reductor del citosol al interior de la 
mitocondria para su posterior utilización por la cadena respiratoria. 
 
Reoxidación del NADH+H+ citosólico: 
➢ En presencia de oxígeno, el piruvato y el NADH+H+ deben entrar en la mitocondria 
para ser oxidados. Sin embargo, la membrana interna de la mitocondria no es 
permeable al NADH+H+ y tampoco dispone de un transportador. Por ello, su 
potencial reductor es transferido a un aceptor, capaz de entrar en la mitocondria y 
transferir ese potencial al NAD+ intramitocondrial, es reoxidado y vuelve al 
citoplasma. 
 
➢ Este es el concepto del sistema de lanzaderas, que son vías cíclicas, mediante las 
cuales los equivalentes reductores liberados en el citoplasma en la glucolisis en 
forma de NADH+H+ llegan al interior de las mitocondrias para ser aprovechados 
como sustratos en la cadena respiratoria. 
 
 
➢ La lanzadera malato-aspartato es el principal mecanismo para la transferencia a 
las mitocondrias de dichos equivalentes reducidos. A su vez, la lanzadera del 
glicerol 3-fosfato, es un mecanismo secundario por el que los e- del NADH+H+ 
citoplasmático son transferidos a la dihidroxiacetona-fosfato, que es reducida a 
glicerol 3-fosfato por la glicerol 3-fosfato deshidrogenasa citoplasmática. 
 
Regulación de la glucolisis: (este punto lo dejo largo porque uno nunca 
sabe que pueda preguntar Pedraza, sin embargo, subrayo lo importante) 
❖ Las reacciones catalizadas por la hexoquinasa o la glucoquinasa, la 
Fosfofructoquinasa y la piruvato quinasa es donde se encuentran los principales 
puntos de regulación. 
❖ La hexoquinasa es un punto de regulación poco importante, ya que se inhibe 
cuando hay mucho G-6P en músculo y este se usa para otras vías. 
❖ La fosfofructoquinasa-1 (PFK-1) es clave en el control de la glucolisis. El ATP actúa 
como sustrato y como inhibidor alostérico. Cada una de las subunidades de la 
enzima dispone de dos sitios de unión al ATP. La unión como sustrato se realiza 
fácilmente, pero a concentraciones elevadas de ATP, los sitios inhibidores también 
se ocupan, y ello reduce la capacidad de la enzima para unir a la fructosa 6-fosfato. 
 
❖ Los niveles intracelulares de AMP son un reflejo muy eficaz de la situación 
energética de la célula. Cuando disminuyen los niveles intracelulares de ATP y 
aumentan los de ADP, la concentración intracelular de AMP ha de aumentar. 
❖ La PFK-1 es también inhibida por el citrato, pero el principal modulador de su 
actividad es la fructosa 2,6-bisfosfato, esta impide la inhibición que ejerce el ATP e 
incrementa la afinidad de la enzima por la fructosa 6-fosfato. 
❖ Fructosa 2,6-bisfosfato es también inhibidor alostérico de la fructosa 1,6-
bisfosfatasa (F1,6BPasa), por lo que es responsable de que cuando la glucolisis está 
activa, la gluconeogénesis está inhibida, y viceversa. 
❖ La glucolisis se regula también a nivel de la alanina y el acetil-CoA, mientras que es 
activada por la fructosa 1,6-bisfosfato (F1,6BP). 
❖ La Piruvato Quinasa (PK) dispone de varias isoenzimas. La isoenzima del hígado 
(PK-L),se regula por modificación covalente reversible por 
fosforilación/desfosforilación, modulado por la proteína quinasa dependiente de 
AMPc (PKA), que la inhibe. 
❖ La actividad de la PK-L es modulada por hormonas que controlan los niveles 
intracelulares de AMPc, como el glucagón y la adrenalina. Su principal activador es 
la F1,6BP, que activa la enzima disminuyendo su Km para el fosfoenolpiruvato; el 
ATP actúa como efector negativo. También la PK-L es modulada a nivel de su 
expresión génica, de forma que un incremento en la ingesta de carbohidratos 
aumenta la síntesis de la enzima. 
❖ La isoenzima muscular de la PK (PK-M) se encuentra en el músculo, en el cerebro y 
otros tejidos que necesitan glucosa. Su control es independiente de la PKA, por lo 
que no se ve afectada por cambios hormonales. 
❖ La capacidad de reoxidar en el propio citoplasma al NADH+H+ derivado de la 
glucolisis, gracias a la acción de la lactato deshidrogenasa en condiciones en las 
que la disponibilidad de oxígeno es baja, supone también un eficaz control de la 
actividad de esta vía. 
 
Rendimiento energético de la glucolisis: 
El rendimiento global de la glucolisis anaerobia es de 2ATP. 
El rendimiento de la glucolisis aerobia es: 
 
En caso de que sea utilizada la lanzadera del glicerol 3-fosfato (fig. 9.3), este 
rendimiento se reduce a 36 ATP, ya que los electrones derivados de los dos 
NADH+H+ formados en el citoplasma son transferidos a la mitocondria con 
formación de 2FADH. 
 
Formación de 2,3-bisfosfoglicerato en eritrocitos: 
En eritrocitos, la reacción catalizada por la fosfoglicerato quinasa puede ser 
evitada mediante una reacción catalizada por la bisfosfoglicerato mutasa, que 
convierte el 1,3-bisfosfoglicerato en 2,3-bisfosfoglicerato, esta reacción va 
seguida de la pérdida del grupo fosforilo, a través de la reacción catalizada por 
la 2,3-bisfosfoglicerato fosfatasa, que da lugar a la formación del 3 
fosfoglicerato, el cual sigue la ruta normal de la glucolisis hasta la formación de 
piruvato. Esta derivación de la glucolisis impide la formación del ATP; Sin 
embargo, facilita la formación del 2,3-bisfosfoglicerato, que se une a la 
hemoglobina reduciendo su afinidad por el oxígeno, permitiendo que el 
oxígeno de la Hb llegue más fácil a los tejidos. 
 
GLUCONEOGÉNESIS 
 
Antes unos apuntes de Pedraza: 
• La gluconeogénesis es preprandial y se realiza en la noche. 
• Para estimularla se necesita del lactato que hemos almacenado durante el día. 
• Las reservas de glucosa solo alcanzan para un día, para periodos más largos de 
ayuno se requiere buscar alternativas para obtener glucosa. 
La gluconeogénesis… 
✓ Tiene lugar en el hígado y la corteza renal, aunque en ayunas también ocurre en el 
intestino delgado. 
✓ Se realiza a partir de precursores no glucídicos. 
✓ satisface las necesidades de glucosa cuando sus disponibilidades derivadas de la 
dieta y/o de las reservas de glucógeno son escasas. 
✓ El aporte de glucosa en suficiente cantidad es imprescindible, particularmente 
para el tejido nervioso y los eritrocitos. 
 
A continuación, un resumen de las reacciones: 
Reacciones ¿Qué pasa? Enzima catalítica: ¿Qué se obtiene? 
1 carboxilación del 
piruvato (reacción 
dependiente de 
Biotina) 
Piruvato carboxilasa 
(intermitocondrial) 
oxalacetato 
2 Oxalacetato es 
reducido 
Malato 
deshidrogenasa 
mitocondrial ligada 
a NADH 
Malato 
3 Malato es transportado al citosol por el sistema 
lanzadera malato-aspartato 
 
4 En el citosol, el 
malato es Re 
oxidado 
Malato 
deshidrogenasa 
citosólica ligada a 
NAD+ 
Oxalacetato 
5 Oxalacetato es 
descarboxilado y 
fosforilado 
simultáneamente 
Fosfoenolpiruvato 
Carboxiquinasa 
Fosfoenolpiruvato 
6 Fosfoenolpiruvato 
es metabolizado 
La fructosa 1,6-
bisfosfatasa 
Fructosa 6-fosfato 
7 que transforma la 
glucosa 6-fosfato 
6-fosfatasa Glucosa libre 
 
Sustratos gluconeogénicos: 
CUALQUIER metabolito que pueda ser convertido en lactato o en oxalacetato puede 
ser un precursor de glucosa. Los principales son los AÁ. 
✓ Lactato: Cuando el músculo esquelético está activo debido a que la Glicolisis > 
que la fosforilación oxidativa. 
✓ Aminoácidos: Degradación de proteínas de la dieta o proteínas de músculo 
esquelético; la Alanina (mediante transaminación) es el principal AÁ 
gluconeogénico. 
✓ Glicerol: Hidrolisis de triglicéridos en células adiposas. 
 
Lactato y piruvato como sustratos gluconeogénicos 
✓ En sangre, el lactato deriva principalmente del músculo esquelético, y en menor 
proporción de los eritrocitos y la médula renal. En estos tejidos, el lactato procede 
de la glucolisis anaerobia, y en ellos no puede metabolizarse, sino que sale a la 
circulación, de donde es captado por el hígado o la corteza renal, en un proceso 
dependiente de gradiente de concentración. 
Una vez en el citoplasma celular… 
✓ El lactato es oxidado a piruvato (lactato deshidrogenasa), debido al bajo cociente 
NADH+H+/NAD+ en el citoplasma en estos tejidos gluconeogénicos. La glucosa 
formada a partir de lactato sale a la circulación sanguínea, de donde es captada y 
metabolizada por diversos tejidos como el músculo esquelético, eritrocitos y la 
médula renal, que la metabolizan de nuevo a lactato, el cual vuelve a la sangre. 
Es interesante considerar la vía de transporte del oxalacetato desde el interior de la 
mitocondria al citoplasma en función del sustrato gluconeogénico: Cuando el sustrato 
es el lactato, la salida del oxalacetato de la mitocondria se realiza por medio del 
aspartato. Sin embargo, cuando el sustrato es el piruvato, la salida del oxalacetato de 
la mitocondria se realiza en forma de malato. En este caso, el proceso implica la 
pérdida de potencial reductor del interior de la mitocondria. 
 
Utilización de aminoácidos como sustratos gluconeogénicos 
Nos centraremos en la alanina, por ser cuantitativamente el principal aminoácido 
precursor de glucosa, y la glutamina, porque desempeña un papel importante en la 
gluconeogénesis renal. 
✓ La alanina es liberada a la circulación por numerosos tejidos, entre los que destaca 
el músculo esquelético. La liberación de alanina a la circulación es superior a lo que 
cabría esperar en función de su concentración en las proteínas musculares, debido 
a que la liberación de alanina muscular no es sólo el resultado directo de la 
proteólisis, sino porque también otros aminoácidos, como el glutamato, valina e 
isoleucina, son transformados en alanina. 
✓ El piruvato derivado de la glucolisis desempeña un papel esencial como aceptor del 
grupo amino procedente de la transaminación de esos otros aminoácidos, en la 
reacción catalizada por la alanina aminotransferasa o alanina transaminasa. A su 
vez, el proceso ha llevado a la formulación del ciclo glucosa-alanina: la glucosa 
captada por el músculo desde la circulación sirve como fuente glucolítica de 
piruvato para la síntesis de alanina, esta es liberada a la circulación, captada por el 
hígado y convertida de nuevo en piruvato, que es utilizado en la gluconeogénesis. 
❖ En el caso de la glutamina, el principal tejido responsable de su liberación a la 
circulación es el músculo esquelético, mientras que en situaciones de ayuno o de 
acidosis, su principal consumidor es la corteza renal. Su paso a través de la 
membrana interna de las mitocondrias requiere determinados transportadores 
para llegar a formar glucosa, la glutamina sufre la acción de la glutaminasa y la 
glutamato deshidrogenasa, hasta formar a-cetoglutarato. Este compuesto ya 
forma parte del ciclo del ácido cítrico, a través del cual se transforma en malato, 
que atraviesa la membrana mitocondrial interna y en el citoplasma da lugar a 
oxalacetato, el cual se transforma en glucosa. 
Glicerol como sustrato gluconeogénico 
❖ El glicerol en sangre deriva de la lipolisis de los triacilglicéridos del tejido adiposo. 
En cuantoentra en la célula, el glicerol es fosforilado por acción de la enzima 
citoplasmática glicerol quinasa. 
❖ La glicerol quinasa es especialmente activa en el hígado y la corteza renal, y su 
funcionamiento parece ser exclusivamente dependiente de la disponibilidad del 
glicerol. El glicerol 3-fosfato se oxida por la acción catalítica de la glicerol 3-fosfato 
deshidrogenasa, que requiere NAD+ como coenzima. 
❖ La dihidroxiacetona-fosfato ya forma parte de la gluconeogénesis por lo que los 
átomos de carbono derivados del glicerol no tienen que pasar al interior de la 
mitocondria para llegar a sintetizar glucosa. Todo ello supone que, aunque las 
disponibilidades de glicerol para la gluconeogénesis dependen de la actividad 
lipolítica del tejido adiposo, su incorporación a glucosa es muy eficaz. 
 
Regulación de las enzimas de la gluconeogénesis 
Una forma eficaz de regulación de la gluconeogénesis tiene lugar mediante cambios 
en la disponibilidad de sustratos y coenzimas. Coenzimas: se precisan ATP y NADH+H+ 
para que la vía funcione correctamente. La necesidad de estas dos coenzimas se 
localiza a nivel de dos reacciones reversibles de las triosas: el caso del ATP, en la 
fosfoglicerato quinasa y del NADH+H+ en la gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa. 
El control instantáneo de la vía tiene lugar a nivel alostérico, en enzimas que catalizan 
reacciones irreversibles. La piruvato carboxilasa, que cataliza la síntesis de 
oxalacetato a partir de piruvato, es activada por el acetil-CoA. En condiciones en que 
se activa la b-oxidación de los ácidos grasos, y la formación de cantidades 
importantes de acetil-CoA dentro de las mitocondrias, se produce una inhibición 
de la piruvato deshidrogenasa y activación de la piruvato carboxilasa, con la 
consiguiente activación de la gluconeogénesis. 
 
Control De Los Niveles De La Fructosa 2,6-Bisfosfato 
❖ Por su efecto opuesto sobre la fosfofructoquinasa-1 y la fructosa 1,6-
bisfosfatasa, la fructosa 2,6-bisfosfato desempeña un papel esencial en la 
regulación de la glucolisis y la gluconeogénesis en el hígado. La fructosa 2,6-
bisfosfato se forma en la fosforilación de la fructosa 6-fosfato por la 
fosfofructoquinasa-2 (PFK-2), cuya actividad es modulada por la acción alostérica 
de determinados sustratos. 
❖ Por descenso en la concentración de fructosa 2,6-bisfosfato, la gluconeogénesis 
se activa, mientras que la glucolisis se inhibe. 
 
Ciclos Fútiles En La Glucolisis Y Gluconeogénesis 
El control global de la glucolisis y la gluconeogénesis se realiza 
preferentemente mediante ciclos de enzimas con funciones catalíticas 
opuestas: el de la hexoquinasa y glucosa 6-fosfatasa, el de la 
fosfofructoquinasa-1 y la fructosa 1,6-bisfosfatasa y el de la piruvato quinasa, 
piruvato carboxilasa y fosfoenolpiruvato carboxiquinasa. 
Estas enzimas están reguladas de tal forma que cuando las que forman parte 
de la glucolisis estén activas las de la gluconeogénesis estén inhibidas, y 
viceversa. 
 
Ciclo De La Glucosa/Ácidos Grasos 
o Es la interacción inversa que existe en algunos tejidos, en particular en el 
músculo esquelético, entre la utilización de glucosa y la oxidación de los 
ácidos grasos y cuerpos cetónicos. Estos compuestos circulan en sangre y 
llegan al músculo, donde en su metabolismo dan lugar a un incremento de la 
concentración de acetil-CoA en el interior de las mitocondrias. 
o Cuando hay un incremento en la disponibilidad de ácidos grasos y/o de 
cuerpos cetónicos (ayunas, tras una dieta grasa o en diabetes), el músculo 
esquelético tiende a preservar el consumo de glucosa. De forma opuesta, 
cuando en condiciones normales se produce un incremento en la 
disponibilidad de glucosa, aumenta la salida de insulina del páncreas. 
o La insulina, además de facilitar la captación de glucosa a nivel del GLUT4 e 
incrementar la actividad de la glucolisis, tiene efectos anti lipolíticos en 
tejido adiposo, con lo que disminuyen los niveles circulantes de ácidos 
grasos y cuerpos cetónicos. 
o Todo ello da lugar a un aumento de la utilización de la glucosa por los tejidos 
y la consecuente disminución de la glucemia. En estas condiciones de 
hipoglucemia disminuye la salida de insulina del páncreas, con lo que vuelve 
a aumentar la lipolisis y los niveles de ácidos grasos y cuerpos cetónicos en 
sangre. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
IMPORTANTE TENER EN CUENTA: 
1. La gluconeogénesis NO es el proceso inverso de la glicolisis. 
 
2. 
 
 
 
 
 
 
 
 
3.