Espondilitis anquilosante- etiología, patogenia y tratamientos

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Espondilitis anquilosante- etiología, patogenia y tratamientos 
Wei Zhu , 1 Xuxia He , 2 Kaiyuan Cheng , 1 Linjie Zhang , 1 Di Chen , 3 Xiao Wang , 4 Guixing Qiu , 1 Xu Cao , # 4 y Xisheng 
Weng # 1 
Res. ósea 2019; 7: 22. 
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6804882/?report=classic 
Este artículo ha sido citado por otros artículos en PMC. 
Resumen 
La espondilitis anquilosante (EA), un tipo común de espondiloartropatía, es una enfermedad autoinmune inflamatoria 
crónica que afecta principalmente a las articulaciones de la columna vertebral y causa dolor crónico severo; además, en 
casos más avanzados, puede causar fusión de columna. En la última década se han logrado avances significativos en su 
fisiopatología y tratamiento. Se ha sugerido que las células inmunitarias y las citoquinas innatas son cruciales en la 
patogenia de la EA, especialmente el antígeno leucocitario humano (HLA)-B27 y el eje interleucina-23/17. Sin embargo, 
la patogenia de EA sigue sin estar clara. El estudio actual revisó la etiología y la patogenia de la EA, incluidos los estudios 
de asociación del genoma completo y las vías de las citocinas. Este estudio también resumió el tratamiento 
farmacéutico y quirúrgico actual con una discusión de futuras terapias potenciales. 
Términos del tema: Trastornos metabólicos del calcio y el fosfato, Patogénesis 
Introducción 
La espondiloartropatía (SpA) se refiere a un grupo heterogéneo de enfermedades reumáticas que presentan 
características clínicas y genéticas comunes, que se clasifican como periféricas o axiales (axSpA) en función de qué 
partes del cuerpo están predominantemente afectadas. La espondilitis anquilosante (EA), un tipo de EspA, es una 
enfermedad autoinmune que afecta principalmente a las articulaciones de la columna, las articulaciones sacroilíacas 
(ASI) y los tejidos blandos adyacentes, como los tendones y los ligamentos. En casos más avanzados, esta inflamación 
puede dar lugar a fibrosis y calcificación, dando como resultado la pérdida de flexibilidad y la fusión de la columna, 
asemejándose a un “bambú” con una posición inmóvil. Las principales manifestaciones clínicas incluyen dolor de 
espalda y rigidez espinal progresiva, así como inflamación de caderas, hombros, articulaciones periféricas y dedos de 
manos y pies. Además, existen manifestaciones extraarticulares, como la uveítis anterior aguda y la enfermedad 
inflamatoria intestinal (EII). Sin embargo, estas manifestaciones extraarticulares difieren entre las poblaciones de Asia 
oriental y del Cáucaso. En un estudio en el que participaron 988 pacientes con espondilitis anquilosante en el este de 
Asia, solo el 0,4 % desarrolló enfermedad inflamatoria intestinal.1 Sin embargo, en algunos análisis realizados en países 
occidentales, ~5%–10% de los pacientes con EA presentan enfermedad inflamatoria intestinal. 2 , 3 
La prevalencia de EA tiene una clara correlación con la tasa positiva de antígeno leucocitario humano (HLA)-B27 en 
poblaciones específicas. Los estudios han revelado que en poblaciones positivas para HLA-B27, la tasa de prevalencia de 
EA es de ~5% a 6%. 4 En una encuesta nacional de 2009 en los Estados Unidos, la prevalencia de poblaciones positivas 
para HLA-B27 varió en diferentes comunidades étnicas, con 7.5 %, 4.6 % y 1.1 % en blancos no hispanos, 
mexicoamericanos y no hispanos. negros, respectivamente. 5En la literatura, los hombres representan la gran mayoría 
de los casos de AS, mientras que la incidencia entre hombres y mujeres es similar en la espondiloartropatía axial no 
radiográfica (nr-axSpA), que se refiere a individuos que cumplen los criterios clínicos para axSpA sin evidencia 
radiológica de sacroilitis. Un metanálisis que incluyó ocho estudios que incluyeron 2 236 pacientes con EA y 1 242 
pacientes con nr-axSpA reveló que los hombres representaban el 70,4 % de los pacientes con EA y el 46,5 % de los 
pacientes con nr-axSpA. 6 Los resultados de susceptibilidad genética han mostrado los siguientes factores de riesgo 
recurrentes en diferentes generaciones de familiares: gemelos monocigóticos (MZ), 63% (17/27); familiares de primera 
generación, 8,2% (441/5 390); familiares de segunda generación, 1,0% (8/834); y familiares de tercera generación, 0,7% 
(7/997). 7 
Los conjuntos de criterios disponibles se utilizan con frecuencia en la práctica clínica para ayudar a los médicos a 
realizar diagnósticos. Actualmente, la clasificación diagnóstica de EA más ampliamente aplicada es el criterio 
modificado de Nueva York (mNY). En este sistema de clasificación, un paciente debe cumplir al menos un criterio clínico 
y el diagnóstico radiológico de SA. Otra clasificación son los criterios de Amor y los criterios del European 
Spondyloartropathy Study Group (ESSG) para el diagnóstico de AS. En 2012, AV Tubergen discutió los diferentes 
conjuntos de criterios de clasificación para EA y SpA. 8Además, los criterios ASAS, los criterios diagnósticos dominantes 
para axSpA, han ganado popularidad en Europa (actualización de 2016 de las recomendaciones de manejo ASAS-EULAR 
para la espondiloartritis axial). Como los médicos parecían tener dificultades para diferenciar EA y SpA, Joel D. Taurog 
estableció un algoritmo para el diagnóstico o exclusión de axSpA. 9 
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La confusión en el diagnóstico y la falta de terapias modificadoras de la enfermedad, incluido el tratamiento de la EA 
con anti-TNF-α y anti-IL-17, se deben en gran medida al conocimiento limitado de la patogénesis, que puede involucrar 
la inmunidad, la herencia y otros factores. En este artículo, revisamos la etiología de AS, las investigaciones actuales de 
su patogenia y los tratamientos disponibles. 
Etiología 
Como enfermedad autoinmune, EA se desarrolla a través de interacciones complejas entre antecedentes genéticos y 
factores ambientales. Aunque se ha logrado un progreso significativo en las últimas décadas, la etiología de EA sigue sin 
estar clara hasta cierto punto. Hasta la fecha, los estudios han revelado algunos factores que pueden estar relacionados 
con la aparición de AS, incluidos los antecedentes genéticos, la reacción inmunitaria, la infección microbiana y la 
anomalía endocrina. 
Fondo genético 
Los factores genéticos han sido reconocidos como cruciales en lagénesis de AS. La correlación entre EA y la genética ha 
sido un tema perpetuo desde que los factores hereditarios de EA se confirmaron por primera vez dentro de las familias 
en 1961. 10 Los estudios de gemelos han revelado una concordancia significativamente mayor entre gemelos 
monocigóticos (63 %) que entre gemelos dicigóticos (23 %). Los efectos genéticos se han identificado como factores 
patogénicos que contribuyen a más del 90 % de la variación poblacional de las manifestaciones de AS. 11 , 12 Uno de los 
factores genéticos más importantes es el alelo HLA-B27 de clase I del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), 
que fue descubierto en 1973. 13A pesar del mecanismo patológico poco claro, HLA-B27 se ha asociado con la 
prevalencia de EA en diferentes poblaciones de todo el mundo. 14 Los estudios han demostrado que entre el 90 % y el 
95 % de los pacientes con EA son HLA-B27 positivos, mientras que entre el 1 % y el 2 % de las poblaciones con HLA-B27 
positivos desarrollan AS. Este número aumentó al 15%-20% para aquellos con un familiar de primer grado 
afectado. 15 , 16 La tendencia familiar de SA fue notable con riesgos relativos de 94, 25 y 4 para familiares de primer, 
segundo y tercer grado, respectivamente. 17 Además de la asociación con la génesis de la EA, los pacientes HLA-B27 
positivos mostraron una edad de aparición promedio significativamente más baja y una mayor prevalencia de uveítis 
anterior aguda que los pacientes HLA-B27 negativos. 18HLA-B27 tiene un alto grado de polimorfismo. Hasta el momento 
se han identificado más de 100 subtipos, 19 con diferentes tasas de prevalencia entre diferentes etnias, especialmente 
entre los descendientes de asiáticos orientales y caucásicos. Como se informó, los subtipos más prevalentes en EA son 
HLA-B2705 (poblaciones caucásicas), HLA-B2704 (poblaciones chinas) y HLA-B2702 (poblaciones 
mediterráneas). 19 – 22 Por el contrario, dos subtipos, HLA-B2706 y HLA-B2709, parecen no estar relacionados con 
AS. 17 , 23 , 24 Además, la influencia genética no está sola en el desarrollo de AS. Estudios en ratas transgénicas HLA-B27 
sobre microglobulina β2 (β2m), 25una parte no covalente del complejo MHC-I, ha demostrado que la β2m adicional 
reduce el plegamiento incorrecto de HLA-B27 y promueve la artritis y la espondilitis, lo que implica que el plegamiento 
incorrecto de B27 está asociado con la inflamación intestinal. 26 Este resultado sugirió que β2m anormal puede 
coordinarse con HLA-B27 en el desarrollo de AS, lo que puede explicarse por las teorías de plegamiento incorrecto de 
proteínas y se discutirá más adelante en la sección de patogenia. 
Incluso como el factor genético más enfatizado, la contribución general de HLA-B27 a la heredabilidad de EA es solo 
~20%, 27 lo que indica que otras influencias genéticas contribuyen a AS. Con el progreso de los estudios de asociación 
del genoma completo (GWAS) y otras tecnologías, se han identificado genes no HLA-B27 e incluso no HLA en EA en los 
últimos años; básicamente, las diferencias genéticas entre varias etnias han sido exploradas y comparadas en los 
últimos años. HLA-B60 está relacionado con EA HLA-B27-negativo y aumenta la susceptibilidad a la enfermedad de 3 a 6 
veces. 28 Un análisis en una población taiwanesa sugirió que la interacción entre HLA-B60 y HLA-B27 podría ser un 
mejor marcador del riesgo de susceptibilidad a AS. 29 HLA-B7, 30 HLA-B16, HLA-B35,31 , 32 HLA-B38 y HLA-B39 33 también 
se han asociado con EA HLA-B27 negativo en varias etnias con mecanismos desconocidos. Un estudio de 1 000 
pacientes con EA y 1 500 individuos sanos informó una asociación inicial y una replicación independiente de dos nuevos 
loci relacionados con AS, ERAP1 (también conocido como ARTS1 ) e IL23R , en una muestra de América del Norte y 
proporcionó evidencia preliminar para varios no- Polimorfismos de un solo nucleótido no sinónimos del MHC 
(nsSNP). 34 Otro estudio que incluyó GWAS de 2 053 pacientes con EA y 5 140 controles presentó SNP en dos desiertos 
genéticos en 2p15 [rs10865331; combinado P  = 1,9 × 10(−19)] y 21q22 [rs2242944; PAGS = 8,3 × 10(−20)], así como en 
los genes ANTXR2 [rs4333130; P  = 9,3 × 10(−8)] e IL1R2 [rs2310173; P  = 4,8 × 10(−7)]. 35 Se han realizado muchos 
GWAS en poblaciones caucásicas y de Asia oriental, centrándose en los polimorfismos genéticos de la susceptibilidad a 
AS. Uno de estos estudios 36 genotipificó 69 SNP asociados con EA no MHC y encontró que seis loci (rs6759298, 
rs2297518, rs75301646, rs12615545, rs5837881 y rs27044) mostraron diferencias significativas en las poblaciones 
caucásica y EA, con rs6759298 ubicado en un 'gen'. desierto' en el cromosoma 2p15 que exhibe la mayor 
significación. Sin embargo, se han identificado diferencias genéticas en varios SNP. Por ejemplo, rs27980 y rs7711564 
enERAP1 previamente identificado en ascendencia caucásica se asoció significativamente con EA en chino Han, 
mientras que no se mostró asociación para ERAP1 SNP como rs27044. 37 - 39 De manera similar, IL23R (rs11209026), 
ampliamente considerado un importante SNP asociado con EA en Europa, no mostró importancia en una población 
china con AS. 37 Estos estudios sobre genes no HLA-B27 y SNP indicaron una diferencia en el mecanismo de la 
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patogénesis de la enfermedad entre varias etnias y pueden proporcionar nuevos conocimientos sobre la patogénesis y 
el tratamiento de la EA. 
Factores inmunológicos y microbianos 
La EA está relacionada con una serie de enfermedades autoinmunes, como la EII, la uveítis anterior y la psoriasis, lo que 
sugiere que pueden compartir una base genética y algunos procesos inmunológicos comunes. Las diferencias 
observadas en las células inmunitarias y las citoquinas en EA sugieren el papel de los efectos inmunológicos en la 
patogénesis de AS. Enla sangre periférica de pacientes con EA y controles positivos para HLA-B27 sanos, los niveles de 
células T que secretan factor de necrosis tumoral (TNF)-α e interferón (IFN)-γ fueron más bajos. Las células T CD8+ en 
pacientes con EA tendían a secretar más IL-10. 40 Otros hallazgos también han demostrado influencias inmunológicas en 
el desarrollo de AS, que se analizan en la siguiente sección. 
La infección microbiana actúa como un factor desencadenante del sistema inmunitario innato del huésped y del 
desarrollo de AS. 41 Las ratas transgénicas HLA-B27 no desarrollaron características de SpA en un ambiente libre de 
gérmenes, lo que cambió cuando se introdujeron bacterias comensales en los modelos libres de gérmenes, 42 , 43 lo que 
sugiere posibles interacciones entre HLA-B27 y el microbioma. El microbioma intestinal, que 
incluye Lachnospiraceae , Veillonellaceae , Prevotellaceae , Porphyromonadaceae y Bacteroidaceae , mostró diferencias 
significativas en pacientes con EA en comparación con los controles sanos. 44 Klebsiella pneumoniaeactúa como un 
patógeno oportunista en el intestino humano normal, y los estudios han sugerido que puede ser un agente exacerbante 
en el proceso autoinmune de AS. 45 Existen resultados controvertidos con respecto a la relación entre la carga de 
microbioma fecal, como Klebsiella pneumoniae , y la actividad de AS. Algunos científicos plantearon la hipótesis de 
que Klebsiella pneumoniae influye indirectamente en el desarrollo de EA a través de la interacción con HLA-
B27. 46 Además, la infección del microbioma intestinal se debe en parte a la deficiencia relativa de componentes 
inmunitarios, lo que lleva a respuestas inmunitarias de mayor intensidad y duración. 47 
Otros factores 
A principios de 1973, se planteó la hipótesis de una asociación etiológica entre los factores endocrinos y EA porque la 
presencia de HLA-B27 y EA difería con el sexo. 48 Un estudio de 22 pacientes con EA detectó la función testicular y 
encontró una reserva testicular de testosterona (T) disminuida, un nivel elevado de hormona luteinizante (LH), una 
inversión de la relación estradiol/testosterona (E2:T) y un nivel de estradiol (E2) ligeramente aumentado. 49 Los 
resultados de los estudios de la función ovárica también han indicado diferencias en las hormonas sexuales en 
pacientes con EA menstruantes y menopáusicas en comparación con las de controles sanos emparejados. 50Se informa 
que los niveles de estradiol en pacientes con EA activo son significativamente más bajos que los de pacientes con EA 
inactivo en el período de la menstruación. Más resultados observacionales, como el predominio masculino, el inicio 
máximo a una edad temprana y un mayor número de primeras manifestaciones después del embarazo, implican que 
las hormonas sexuales juegan un papel en AS. 51 Los niveles bajos de hormonas sexuales, especialmente el sulfato de 
dehidroepiandrosterona (DHEAS), también pueden contribuir a la pérdida ósea en pacientes con AS. 52 Un estudio que 
examinó la prueba de dosis bajas de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) (LDST) mostró que después de dosis bajas 
de ACTH, el incremento de cortisol fue significativamente menor en pacientes con EA que en los controles (20,0 ± 4,4 
frente a 24 ± 2,2 microg/dl, P  < 0,001). 53La deficiencia subclínica de glucocorticoides indicó un deterioro del eje 
hipotálamo-pituitario-suprarrenal (HPA) en pacientes con EA, lo que sugiere la participación del sistema endocrino en la 
etiología de la EA. 
Los metanálisis han sugerido que la deficiencia de vitamina D puede estar relacionada con el desarrollo de AS. La 
vitamina D puede desempeñar un papel protector en la EA según una correlación positiva entre el nivel sérico de 
vitamina D y la gravedad de la enfermedad. 54 Existe una correlación negativa significativa entre el nivel de vitamina D y 
la actividad de la enfermedad indicada por el índice de actividad de la enfermedad de espondilitis anquilosante de Bath 
(BASDAI), la tasa de sedimentación de eritrocitos (ESR) y el nivel de proteína C reactiva (CRP). 55 Sin embargo, existen 
conflictos con respecto a la relación entre el nivel de vitamina D y la actividad de la enfermedad de AS. 55 , 56 La causa de 
los niveles bajos de vitamina D en pacientes con EA tampoco está clara. 
Patogénesis 
Genética MHC 
El MHC humano, también llamado complejo HLA, pertenece a las proteínas de la superficie celular que actúan en el 
proceso de inmunidad adquirida. Hay tres subgrupos en la familia de genes MHC: clase I, II y III. El MHC de clase I 
codifica HLA-A, HLA-B y HLA-C y está presente en todas las células y plaquetas humanas nucleadas, presentando 
epítopos para los receptores de células T (TCR) en la superficie de los linfocitos T citotóxicos (CTL). 57 El subgrupo 
heterodímero MHC clase I consiste en una cadena pesada polimórfica. La cadena contiene tres dominios, es decir, α1, 
α2 y α3. El dominio α1 se une de forma no covalente con la molécula β2m que no es MHC, mientras que α3 atraviesa la 
membrana plasmática e interactúa con el correceptor CD8 de las células T. 58 , 59El complejo MHC de clase I puede 
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unirse a péptidos de 8 a 10 aminoácidos de longitud a través de una hendidura separada por α1 y α2, lo que lleva al 
inicio y la propagación de respuestas inmunitarias. 59 , 60 Una molécula de MHC estable debe empaquetarse 
correctamente y luego plegarse en el retículo endoplásmico (ER) del orgánulo celular bajo la guía de chaperonas 
(calreticulina y tapasina). 57 Aunque el MHC clásico de clase I contiene una cadena pesada, hay tres estructuras 
diferentes de MHC-I, que comprenden homodímeros HLA-B27 de la superficie celular y dímeros MHC-I intracelulares y 
exosómicos. 61 Estos componentes pueden funcionar en distintos procesos fisiopatológicos. 
HLA-B27 
HLA-B27, que pertenece básicamente a la proteína de superficie MHC-I codificada por el gen MHC B en el cromosoma 
6, es el gen más esencial que predispone a un individuo a AS. HLA-B27 presenta antígenos peptídicos a los inmunocitos 
T del proceso de defensa del cuerpo humano y se considera que está significativamente relacionado con la EA y las 
enfermedades inflamatorias asociadas. Un estudio revisó más de 7500 péptidos endógenos presentados por los ocho 
alotipos HLA-B27 más frecuentes (HLA-B2702 a HLA-B2709), lo que sugiere que los motivos de unión y selección de 
consenso mostraron similitudes y diferencias significativas entre varios alotipos HLA-B27. 62Laconexión entre HLA-B27 y 
EA aún no se ha dilucidado por completo, aunque se acepta ampliamente que se debe considerar todo el proceso 
intracelular de formación de HLA-B27. Existen algunas teorías predominantes con respecto al mecanismo, incluida la 
hipótesis del péptido artritogénico, la hipótesis del plegamiento incorrecto, la hipótesis del mimetismo molecular, así 
como la hipótesis del homodímero HLA-B27 de la superficie celular. 
Basada en el papel de presentación de péptidos antigénicos de las moléculas HLA de clase I, la hipótesis del péptido 
artritogénico postula que los complejos de péptido‐MHC estructuralmente exclusivos pueden iniciar directamente 
respuestas autoinmunes específicas de HLA‐B27 al depender de la estructura primaria de los péptidos 
antigénicos. 63 Algunos péptidos microbianos son similares a los autopéptidos en los tejidos corporales y pueden activar 
la respuesta de ciertos linfocitos T CD8+ específicos de HLA-B27. Los linfocitos T reaccionan con estos complejos de 
péptido HLA-B27, lo que provoca autorreactividad y enfermedad autoinmune. 64 , 65 Se ha sugerido que el cartílago, 
particularmente el agrecano proteoglucano, 66es el blanco inmunológico básico en SpA; sin embargo, actualmente, los 
estudios sobre tales péptidos han obtenido resultados inconsistentes. Además, las ratas con linfocitos T CD8-T 
específicos de HLA-B27 todavía tienen AS, lo que significa que aún quedan por dilucidar más mecanismos 
peptídicos. 67 Además, un estudio de espectrometría revisó una gran cantidad de subtipos HLA-B27 e indicó que son los 
cambios cuantitativos en lugar de cualitativos en el repertorio de péptidos los que pueden ser más relevantes para el 
inicio y la progresión de la EA, 62desafiando aún más la hipótesis del péptido artritogénico. La hipótesis del mimetismo 
molecular postula que los componentes antigénicos de los patógenos bacterianos infecciosos que se asemejan 
parcialmente o reaccionan de forma cruzada con las moléculas HLA pueden estimular los linfocitos T CD8+, y luego 
responder a un autopéptido relevante para HLA‐B27 o los péptidos producidos directamente por HLA‐B27. 68 Esta 
hipótesis se basa en gran medida en estructuras de aminoácidos previamente identificadas de origen homólogo entre 
la estructura HLA y secuencias específicas y resultados previos que representan reacciones cruzadas entre el HLA y 
algunos antígenos bacterianos. 46 K. pneumoniae es un microorganismo destacado que se cree que participa en la 
patogenia de la EA como factor desencadenante y/o perpetuador. 69Algunos componentes de K. 
pneumoniae comparten semejanzas estructurales con secuencias genéticas o somáticas específicas en humanos y 
exhiben un mimetismo molecular en EA y otras enfermedades. De manera similar, el modelado molecular sugirió que 
un dodecámero derivado de HLA-B27, un ligando natural de los subtipos B27 asociados a enfermedades, era 
sorprendentemente homólogo a las secuencias de proteínas de las bacterias artritogénicas, particularmente Chlamydia 
trachomatis , lo que demuestra el proceso de mimetismo molecular de las proteínas de Chlamydia. 70 La pululanasa 
secretada por PulD puede reaccionar de forma cruzada con HLA-B27 y la miosina, mientras que los componentes de 
pulA pueden reaccionar de forma cruzada con los colágenos tipo I, III y IV, 46demostrando la razonabilidad de la 
hipótesis del mimetismo molecular. Estas reacciones cruzadas dan lugar a una cantidad de anticuerpos antibacterianos 
que se unen a las moléculas HLA en los inmunocitos, condrocitos y fibroblastos, 71 desencadenando además una 
cascada de reacciones inflamatorias con la cantidad de citocinas, proteínas del complemento, proteinasas y similares 
producidas. 72 Estas reacciones secuenciales conducen a la génesis de la artritis ya los síntomas y signos extraarticulares 
o incluso sistémicos de la EA. 
El complejo HLA-B27 maduro es una estructura cuaternaria con tres componentes importantes. El correcto montaje y 
plegado de HLA-B27 en Urgencias es fundamental para su funcionamiento. Después de sintetizarse como cadenas 
pesadas libres, HLA-B27 se une de forma no covalente y se pliega con β2m y el péptido antigénico, seguido de 
transporte a la superficie celular como un complejo trimolecular. 73 Sin embargo, HLA‐B27 exhibe una predisposición a 
plegarse incorrectamente y crear dímeros e incluso multímeros 74 ; estos cambios característicos pueden originarse en 
su estructura, que incluye cisteína (C) en los sitios 67 (C67), 101 (C101), 164 (C164) y 325 (C325). 75Sin el plegamiento 
correcto, HLA-B27 se produciría y transmitiría a la superficie celular simplemente como homodímeros que consisten en 
cadenas pesadas. Se ha encontrado que las estructuras relacionadas con la enfermedad de HLA‐B27, incluidas HLA‐
B2705, HLA‐B2704 y HLA‐B2702, muestran una tasa relativamente más baja de procedimientos de plegado correctos en 
comparación con las de HLA‐B2706 y HLA‐B2709, que generalmente no se consideran asociados con AS. 76 Debido al 
residuo de cisteína C67 y otras razones, HLA-B27 tiende a plegarse más lentamente que otros alelos HLA, y sin un 
plegamiento adecuado, estas proteínas HLA-B27 defectuosas se acumulan continuamente en el ER. 73 Las proteínas 
HLA-B27 mal plegadas se acumulan en el RE y activan la autofagia y la vía de la interleucina (IL)-23/IL-17. 73Además, 
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estas moléculas mal plegadas pueden interferir con la función del RE, lo que provoca estrés en el RE e incluso 
desencadena la respuesta proinflamatoria de la proteína desplegada del retículo endoplásmico (ERUPR), que activa aún 
más la vía IL-23/IL-17. 73 , 77 Sin embargo, también existen conflictos con respecto a si la ERUPR activada por HLA-B27 
ocurre en pacientes con EA. El aumento de la producción de IL-23 sin una inducción significativa de ERUPR ocurre en los 
macrófagos en AS. 78 Los polimorfismos relacionados con la enfermedad del locus ERAP1 o HLA‐B27 no cambiarían las 
intensidades de estrés del RE de la EA, 79 lo que también siguió siendo controvertido en otros estudios realizados 
posteriormente. 14Una posibilidad es que el plegamiento incorrecto de HLA-B27 provoque autofagia y desencadene la 
vía IL-23/IL-17 en lugar de ERUPR. 80 Se requiere más investigación para iluminarla conexión de ERUPR y HLA-B27 
durante el desarrollo de AS. 
Las cadenas pesadas de HLA-B27 tienden a formar homodímeros sin β2m a través de los enlaces disulfuro de la cisteína 
en C67. 81 Los complejos diméricos HLA-B27, que se encuentran principalmente en el intestino y la membrana sinovial 
de los pacientes, pueden contribuir a la génesis de EA y algunas otras SpA. Estos dímeros HLA-B27 podrían ocurrir en las 
células presentadoras de antígenos, estimulando así el receptor de IL-23 + linfocitos T para producir IL-17. 82La hipótesis 
de la formación de homodímeros HLA-B27 en la superficie celular sugiere que los dímeros HLA-B27 podrían contribuir al 
desarrollo de AS. Los homodímeros HLA-B27 se han relacionado con receptores expresados en inmunocitos, 
mielomonocitos y linfocitos natural killer (NK). La unión se realiza a través de los receptores tipo inmunoglobulina de 
células asesinas (KIR) y los receptores tipo inmunoglobulina leucocitaria (LILR), actuando así en los procesos 
relacionados con los trastornos autoinmunes (Fig.(Figura 11). 83 , 84 Los 3 dominios de inmunoglobulina y el receptor de 
cola citoplásmica larga 2 (KIR3DL2) expresados por ciertas células inmunitarias aumentadas, incluidas las células NK y 
las células Th17, pueden reconocer homodímeros HLA-B27 de la superficie celular a través de una mayor afinidad que 
con el HLA clásico. ‐B27 heterotrímeros. 85 , 86 Se reveló que la unión de KIR3DL2 con homodímeros HLA-B27 estimula la 
supervivencia y diferenciación de los linfocitos T KIR3DL2+CD4+ en pacientes con EspA. 87 , 88 En comparación con los 
linfocitos KIR3DL2−, estas células T aumentan significativamente la producción de citoquinas, incluidas IL-17, TNF-α e 
INF-γ. 85 Estos hallazgos sugieren que los homodímeros HLA-B27 aberrantes funcionan en la patogénesis de AS. 
 
 
Figura 1 
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Diversas funciones de los dímeros HLA-B27 residentes en el RE y de la superficie celular. Los dímeros residentes de ER 
podrían provocar estrés en ER y activar respuestas de proteínas desplegadas. Los dímeros de la superficie celular 
podrían producirse después del reciclaje de las moléculas de la superficie celular HLA-B27 completamente plegadas a 
través de la vía endocítica y volver a expresarse como dímeros para su presentación a los receptores, como KIR y 
LILR. La propagación elevada y la existencia de linfocitos T CD4+ KIR3DL2+ y la producción amplificada de IL-17 en casos 
de EA después de la estimulación con células presentadoras de antígenos que expresan homodímeros HLA-B27 se 
confirmaron en estudios anteriores. Se ha revelado en gran medida que estas células secretan TNF-α e IFN-γ. Se ha 
demostrado que IL-17 se coordina con TNF-α o IFN-γ para estimular la liberación de reguladores inflamatorios y afectar 
la construcción ósea para que funcione en el desarrollo de AS.75) 
Alelos del MHC no HLA-B27 
Además de la genética HLA-B27 ampliamente aceptada en AS, otros alelos MHC no HLA-B27, incluidos múltiples loci 
MHC-I o II, se han asociado con la patogenia de AS. Estos genes, incluidos HLA-B40, HLA-B60, HLA-A, HLA-DRB1, HLA-
DQA1, HLA-DPB1 u otros, funcionan en el desarrollo de EA a través de la interacción con TCR y KIR expresados en 
células NK y ciertos linfocitos. o participar en la presentación de antígenos y otros procesos inflamatorios. 14 Por 
ejemplo, se demostró que HLA-G produce homodímeros en los endosomas de los orgánulos celulares a través de una 
forma relacionada con β2m completamente plegada. 89Los genes que no son HLA-B27 pueden actuar de forma 
independiente o mediante un desequilibrio de enlace con HLA-B27. Además, se informa que la etiqueta HLA-A0201 SNP 
rs2394250 está relacionada con EA independientemente de HLA-B27 para pacientes con EA HLA-B27 positivo o HLA-
B27 negativo. 90 Los mecanismos por los cuales estos genes MHC que no son HLA-B27 afectan a EA siguen siendo en 
gran parte desconocidos. El estudio adicional sobre el alelo MHC no HLA-B27 puede ofrecer información sobre la 
patogenia de SpA y otras enfermedades relacionadas. 
Genética no MHC 
En las últimas cuatro décadas, la investigación sobre la patogenia de EA se ha centrado en los genes MHC. Sin embargo, 
el desarrollo de métodos GWAS y la identificación de un número considerable de variantes genéticas revelaron la 
importancia de los genes no MHC. Aunque la contribución general de HLA-B27 es solo ~20 %, lo que convierte a HLA-
B27 en un contribuyente importante, ~7 % del riesgo hereditario se origina en variantes no MHC. 27 , 91 , 92 Por lo tanto, la 
genética no MHC también funciona en la patogenia de la EA. Además, se ha informado que algunas vías o mecanismos 
están involucrados en los procesos de EA en los últimos años. 
ERAP1 y ERAP2 
Tres aminopeptidasas previamente identificadas fueron reconocidas como genéticamente relacionadas con la 
vulnerabilidad AS, incluida ERAP1 (que codifica la aminopeptidasa 1 del retículo endoplásmico (ERAP1)), ERAP2 (que 
codifica la ERAP2) y NPEPPS (que codifica la aminopeptidasa sensible a la puromicina (PSA)). 90 , 93 Investigaciones 
recientes han indicado que las interacciones de gen a gen entre HLA-B27 y ERAP1 y la subsiguiente presentación 
anormal de péptidos probablemente sean relevantes para el desarrollo de EA (Fig.(Figura 11). 90 , 94 Un estudio de 
asociación de casos y controles reveló que las variantes genéticas protectoras se asociaron con una función reducida 
de ERAP1 y ERAP2 y suprimieron la expresión de MHC-I en la superficie celular. 90 Las variaciones de 
ERAP1 y ERAP2 también pueden reducir la velocidad del plegamiento de HLA-B27 al afectar la cantidad de péptido 
relevante accesible, lo que aumenta el estrés de ER y el desarrollo de AS. 14 
Tanto ERAP1 como ERAP2, genes en el cromosoma 5q15, participan en la reducción de péptidos en el RE a nueve 
aminoácidos para la presentación de antígenos por moléculas HLA-I, como HLA-B27. 95 Además del procesamiento y la 
presentación de antígenos, ERAP1 aún puede recortar varios receptores de citoquinas en la superficie celular, como IL-
1R2, TNFR1 e IL-6Rα, lo que reduce su capacidad para conducir señales a las células, y este último aún más. afecta los 
procesos inflamatorios. 96 Estos dos genes están involucrados en el desarrollo de EA y otras enfermedades. Según se 
informa, ERAP1está asociado con EA HLA‐B27− y HLA‐B40positivo, 95 mientras que ERAP2 está relacionado con HLA‐
B27+ y HLA‐B27− AS. 97ERAP1 también está implicado en el desarrollo de la artritis idiopática juvenil, la psoriasis y la 
enfermedad de Behçet, mientras que ERAP2 está relacionado con la enfermedad de Crohn y la psoriasis, así como con 
la coriorretinopatía en perdigones 79 , 91 con mecanismos poco claros. 
ERAP1, informado por primera vez en 2007 93 como un factor de riesgo para AS, ahora se considera el segundo gen más 
fuerte asociado con AS; Junto con HLA-B27, ERAP1 es responsable del 70 % de los factores genéticos de la EA 
familiar. 98 Se ha encontrado que los polimorfismos de ERAP1 influyen en el riesgo de EA para individuos HLA-
B27+. 99 Teniendo en cuenta su función, ERAP1 puede actuar en asociación con moléculas como HLA-B27 y estar 
relacionado con el procesamiento de péptidos aberrantes o la presentación errónea de antígenos, lo que lleva a una 
predisposición a EA (Fig.(Figura 22). 99 Hasta la fecha, se han reconocido cinco SNP de ERAP1, es decir, rs27044, 
rs30187, rs2287987, rs10050860 y rs174820, 100 y la investigación ha demostrado una epistasis sólida entre los SNP de 
ERAP1, como rs30187, rs27044 y rs27037, y HLA. 101 La investigación ha demostrado que los polimorfismos de pérdida 
de función en ERAP1 afectan la expresión de la cadena pesada libre de HLA-B27 y la dimerización o mal plegamiento del 
péptido. Esta investigación también muestra una mayor cantidad de producción de ERAP1 en las células dendríticas 
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(DC) en los pacientes, lo que implica que la expresión anormal de ERAP1 puede contar hasta cierto punto para el 
desarrollo de AS. 102 , 103ERAP2 puede formar un heterodímero y escindir péptidos en colaboración con ERAP1. Además, 
las variantes funcionales en ERAP2 han sido identificadas como involucradas en el desarrollo de AS. 90 Por ejemplo, el 
ERAP2 SNP rs2248374 causa expresión de proteína ERAP2 sin sentido y da lugar a la expresión reducida de moléculas 
MHC-I en la superficie celular de pacientes con EA. 104 Estos polimorfismos que causan una disminución en la actividad 
de ERAP1, así como una deficiencia en la producción de ERAP2 ahora se han reconocido como una especie de variantes 
defensivas contra AS. 90 Por lo tanto, la supresión de ERAP1 y/o ERAP2 puede tener efectos protectores y un 
tratamiento prometedor para AS. 
 
 
Figura 2 
Demostración del posible papel de HLA-B27 y ERAP1/2 en la patogenia de la EA. HLA-B27 puede presentar péptidos 
artritogénicos a los linfocitos T CD8+, que desencadenan el inicio de AS. Los péptidos ingresan al ER y son recortados 
aún más por ERAP1 y ERAP2. Se producirán péptidos inusuales debido al recorte incorrecto de ERAP1 o ERAP2, lo que 
conducirá a cadenas pesadas libres (FHC) y homodímeros de HLA-B27 a través del reciclaje endosomal de la membrana 
celular y luego a la activación de células NK y células Th17 por KIR, particularmente KIR3DL2. Los complejos anómalos 
de péptido-HLA-B27 se acumulan en la sala de emergencias, lo que desencadena UPR, estrés en la sala de emergencias, 
degradación de proteínas asociadas a la sala de emergencias (ERAD) y autofagia. (Reimpreso con permiso de Elsevier, 
de Zohreh y colegas 110 ) 
Vía IL-23 / IL-17 
En AS, la primera indicación de la relevancia de IL-23/IL-17 provino de un estudio GWAS en 2007 que identificó un SNP 
del receptor de IL-23 (IL-23R) relacionado con la patogénesis de EA (Fig. (Fig. 33). 34 En humanos, la diferenciación de las 
células Th17 puede ser desencadenada por IL-23, TGF-β e IL-1β, entre otras citoquinas inflamatorias, y los inmunocitos 
diferenciados generan además IL-17A, IL-17F, IL-22, IL -26 y CCL20. 105 La disfunción de la vía IL-23/IL-17 se identificó en 
muchas enfermedades relacionadas con procedimientos inmunológicos humanos, incluyendo psoriasis, EII, artritis 
reumatoide y SpA 106 ; además, la IL-17 y la IL-23 actúan como citoquinas principales para la axSpA y la artritis 
psoriásica. 107 Los estudios han demostrado niveles séricos más altos de IL-23 e IL-17 108 y la presencia de células IL-17+ 
en las articulaciones facetarias en pacientes con EA, 109lo que sugiere que el sistema inmunológico innato podría ser de 
mayor relevancia. Además, se ha demostrado que la EA se puede mejorar en gran medida al bloquear la vía IL-23/IL-
17, 105 lo que indica además un papel significativo en el desarrollo de la AS. En AS, los linfocitos T diferenciados pueden 
generar IL-17 y luego desencadenar la activación de los osteoclastos, suprimiendo así la regeneración ósea. Además, los 
linfocitos pueden producir IL-22 cuando se exponen a IL-23 para estimular la osteoproliferación. 110 Este proceso 
contradictorio puede explicar la coexistencia de erosión y formación de hueso en pacientes con EA. 
 
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Fig. 3 
Vía IL-23/17 en la patogenia de la EA. La interacción de las influencias genéticas y epigenéticas, en particular las células 
Th17 y Th22, con algunos tipos de estrés, como el estrés mecánico, el estrés de la microbiota intestinal y los 
desencadenantes ambientales, da lugar a la producción de moléculas proinflamatorias, incluida la IL-17, IL-22, TNF-α e 
IL-23. (Reimpreso con permiso de Elsevier, de Zohreh y colegas 110 ) 
Los polimorfismos genéticos de IL-23R se consideraron relacionados con la vulnerabilidad de AS. El SNP rs11209026 
conduce a una sustitución no sinónima del residuo de aminoácido (R381Q) que debilita considerablemente la función 
de IL-23R, y la producción de IL-17 puede ejercer efectos protectores contra la inflamación y el desarrollo de 
AS. 111 Además de los polimorfismos del propio gen, las variantes en la vecindad del locus IL12B, que codifica la 
subunidad IL-12p40 de IL-23, se han asociado con AS. 112 Hay más locus asociados a la ruta de IL-23/IL-17, incluidos IL-
1R1, IL-2R, IL-6R, IL-12B, IL-27, STAT3, TYK2, CARD9 y RUNX3. 92 Una variante en el locus TYK2 está involucrada en la 
patogénesis de EA al afectar el empalme de TYK2 con una razón de probabilidad fuerte de 7.7. 90 Con base en estos 
hallazgos, es razonable concentrarse más en la conexión de la señalización de IL-23/IL-17 y EA o posibles moléculas de 
direccionamiento terapéutico, incluidas IL-1 e IL-23, y otros factores posteriores a lo largo de IL-23/ Eje IL-17. 
Activación y diferenciación de linfocitos 
Otro importante factor genético no MHC en la patogenia de la EA son los genes que modulan la activación y 
diferenciación de los linfocitos T CD4+ o CD8+. Los GWAS de SNP identificaron varios genes no MHC que están 
relacionados con la producción y la activación de linfocitos y están conectados a AS, incluidos RUNX3, EOMES, ZMIZ1, 
IL7, TBX21 e IL7R. 90 , 112 – 114 El factor 3 de transcripción relacionado con Runt (RUNX3), que pertenece a la familia de 
factores de transcripción cruciales para regular la expresión de genes específicos de linaje, puede estimular la 
diferenciación de células T a linfocitos T CD8+ en la timopoyesis. 115 EJECUTARX3los polimorfismos se han relacionado 
con muchas enfermedades inmunitarias humanas o procesos inflamatorios, incluido el lupus eritematoso sistémico, la 
artritis psoriásica y la EA. 116 , 117 Estudios previos han revelado una conexión entre el polimorfismo RUNX3 rs11249215 y 
EA en poblaciones caucásicas, 99 chinas Han 118 y coreanas, 119 y rs4648889 se ha relacionado con una expresión 
reducida de RUNX3 en AS. 120 RUNX3 estimula la expresión de eomesodermina codificada por el gen EOMES y es el 
factor de transcripción relacionado con la diferenciación de CD8. 121Además de RUNX3, la investigación ha sugerido una 
relación entre estos genes no MHC asociados con EA y la diferenciación o activación de linfocitos. Un estudio de 
ratones knockout para la cadena α de IL7R indicó que la participación de IL7R en la producción de linfocitos T puede 
desencadenar la expresión de RUNX3 para linfocitos T inmaduros y su diferenciación hacia el linaje CD8. 122 Se ha 
demostrado que los polimorfismos de moléculas involucradas en la activación o supresión de linfocitos, como la muerte 
celular programada 1 ( PDCD1 ), que codifica PD-1, o el antígeno de linfocitos T 4 ( CTLA-4 ), que codifica CTLA-4, 
influyen en la susceptibilidad a AS. 106 Estas variantes genéticas que no pertenecen al MHC funcionan en la patogenia de 
la EA a través de mecanismos desconocidos, y se necesitan más investigaciones sobre sus vías y posibles aplicaciones 
clínicas. 
Citocinas innatas y de células inmunitarias 
AS es un tipo de espondiloartritis seronegativa, que generalmente se asocia con inflamación crónica que involucra DC, 
macrófagos, células NK y células inmunitarias adaptativas. 123 Estas células inmunitarias producen varias citocinas 
innatas que desempeñan un papel crucial en el desarrollo de AS, como se muestra en la Fig.Figura 4.4. Las DC humanas 
ubicadas en órganos linfáticos y no linfáticos se dividen en subconjuntos positivos para CD1c (DC1 convencional) o 
positivos para CD141 (DC2 convencional). 124 , 125 Otro grupo de DC, llamadas células dendríticas plasmocitoides (pDC), 
exhiben una apariencia similar a la de las células plasmáticas y pueden producir CD56+, HLA-DR, antígeno derivado de 
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células dendríticas 2 (BDCA-2), receptor Toll-like 7 (TLR7 ), CD123 y TLR9 y se pueden distinguir de los monocitos y las 
CD convencionales por la falta de expresión de CD14 y CD11c. 126 , 127 Además de su función en los procesos inmunes 
innatos y adaptativos, estas células participan en la inmunidad humoral mediada por células B. 127Estudios previos han 
mostrado una producción elevada de IL-1B e IL-6 en pacientes con EA en comparación con sujetos normales porque 
una disminución en el número de CD1c+ circulantes aumenta la cantidad de células mononucleares CD14-CD16+, lo que 
media la activación de la quimiocina CC. expresión del receptor 6 (CCR6). 124 , 128 Estos procesos desencadenan la 
respuesta inmune Th17 y la producción de IL-17, que están involucradas en las respuestas autoinmunes e inflamatorias 
y están asociadas con las manifestaciones clínicas de la EA. 129 , 130Al mismo tiempo, las CD positivas para CD1c pueden 
estimular las respuestas Th1 y Th2. Sin embargo, no está claro si las células Th1 y Th17 actúan de forma sinérgica 
durante el proceso inflamatorio de la EA. Algunos estudiosos creen que las células Th17 participan en la fase aguda de 
la inflamación, 131 , 132 mientras que las células Th1funcionan principalmente en la prolongación o promoción de la 
reacción inflamatoria tardía. 133 , 134 
 
 
 
Figura 4 
Los inmunocitos están involucrados en la iniciación, evolución y regulación de AS. (Reimpreso con permiso de Elsevier, 
de Mohammad y colegas 123 ) 
La frecuencia o cantidad de macrófagos para sujetos con SA está estrechamente relacionada con la gravedad de la 
enfermedad. 130 , 135 Se observaron grandes cantidades de macrófagos u osteoclastos positivos para CD68 en las lesiones 
de la articulación sacroilíaca de pacientes con EA. 136 Investigaciones anteriores han confirmado el papel principal de los 
macrófagos CD163+ en las partes del cuerpo inflamadas de los pacientes con SpA. 137 Además, el número de 
macrófagos se redujo después de la terapia con medicamentos en pacientes con SpA. 138 Un estudio anterior que utilizó 
ratas transgénicas HLA-B27/human β2m mostró que los macrófagos HLA-B27+ produjeron factores inflamatorios 
basados en IL-23, que contribuyeron a la patogenia de la entesopatía. 139En la clínica, la expresión de IL-23 aumentó 
significativamente en los tejidos sinoviales y el suero en los casos de EA en comparación con los controles 
sanos. 20 , 140 Otro experimento con animales mostró que la reducción del nivel de macrófagos tiene un efecto protector 
contra AS. 141 El número de células NK también es mayor en pacientes con AS. Se ha informado que los niveles elevados 
de IL-8 y SDF-1 en pacientes con EA aumentan la expresión de la molécula de adhesión de células NK (CEACAM1) 
inhibidora de células NK, inhibiendo así la actividad de las células NK. Las células NK reconocen específicamente las 
moléculas HLA-B27 a través del receptor inhibidor de NK KIR3DL1. Por lo tanto, estos dos tipos de células son 
importantes en la expresión de quimiocinas y el desarrollo de AS. 142 
Unos pocos subgrupos de linfocitos T CD4+ participan en el desarrollo de AS. Wang et al. 143 encontraron niveles 
significativamente más altos de proteína 10 inducible por IFN-γ (IP-10/CXCL10), atrayendo células Th1 e incluso 
provocando un aumento del nivel de IFN-γ y TNF-α y respuestas inflamatorias agresivas. Además, la respuesta de las 
células Th2 podría mejorar en pacientes con EA debido a la sobreexpresión del receptor de quimiocinas CCR4 en las 
células T CD4+. 144 Los niveles séricos elevados de TRAC y MDC en sujetos con EA se relacionan positivamente con la 
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migración de células Th2. 143 Se detectó un nivel elevado de densidad Th1, así como un aumento de la fracción Th1/Th2 
para casos con EA leve o grave. 145Estos resultados sugieren que la reacción adaptativa se activa para atraer más células 
Th2 y restablecer la relación Th1/Th2. 143 Las células Th17, cuyo proceso de diferenciación está regulado a través del 
transductor de señal del factor de transcripción más el activador de la transcripción 3 (STAT3) y STAT5, producen 
principalmente citocinas proinflamatorias, incluidas IL-17, IL-10, IL-21 e IFN-γ . 146 , 147 La investigación ha revelado 
concentraciones séricas elevadas de IL-17 e IL-23 en pacientes con AS. 148 Se ha informado que en pacientes 
predispuestos, el complejo IL-23/receptor de IL-23 aumenta la producción de IL-17 al inducir la proliferación y la 
diferenciación terminal de las células Th17. 149El eje IL-23/IL-17 provoca la secreción de moléculas inflamatorias a partir 
de fibroblastos, células endoteliales, CD o macrófagos, que inducen destrucción articular e inflamación que se observan 
tanto en la artritis reumatoide como en la EA. 140 , 146 Se demostró que la cantidad de células Th22 en la circulación 
periférica y las concentraciones de IL-22 en plasma aumentan sin una relación obvia con la gravedad de la EA. 150 El-
Zayadi et al. 151descubrió que la IL-22 podría impulsar la propagación, la migración y la diferenciación osteogénica de las 
células madre mesenquimales y, como tal, podría ser una nueva citocina que potencia la construcción ósea en SpA. Sin 
embargo, el nivel de células T reguladoras (Tregs) CD4+CD25highCD127low/- productoras de IL-22 fue 
significativamente más bajo para los casos de EA que para los controles, pero no está claro si el nivel de Tregs podría 
considerarse un factor predictivo de la gravedad de la enfermedad o del tratamiento. Salir. 152 , 153 
Zhang et al. 154 encontraron que las células mononucleares en circulación periférica en EA y cohortes normales positivas 
para HLA-B27 mostraron un nivel elevado de células T IL4+CD8+ en comparación con las cohortes de control negativas 
para HLA-B27, acompañadas de una mayor proporción de IL-4+. a las células IFN-γ+. Estudios previos han descrito que 
las células T restringidas por HLA-B27 podrían responder a los antígenos propios y relacionados con la artritis, lo que da 
como resultado una inflamación autoinmune. 155 , 156 Los investigadores han encontrado que las células T CD8+ pueden 
responder a los péptidos LMP2 236-244 y VIP1R 400-408 para individuos HLA-B2705 y HLA-B2709 a través de este 
mecanismo patológico. 157Los linfocitos T CD8+ podrían provocar la lisis directa de las células diana por parte de los CTL 
a través de la secreción de perforina/granzima o señalización Fas/FasL. Estas células también podrían generar 
productos inflamatorios, incluidos TNF-α, IFN-γ e IL-17, para mantener las reacciones inmunitarias crónicas de los 
pacientes con AS. 158 , 159 
Los estudios sobre las células B en EA han mostrado resultados diferentes a los de las células T. Se ha encontrado un 
número elevado de células plasmáticas y blastos plasmáticos en la circulación y articulaciones periféricas de pacientes 
con EA. 160 , 161Con base en el conocimiento actual, las célulasB funcionan como efectores posiblemente involucrados en 
la patogénesis de EA a través de varios mecanismos. Primero, los linfocitos B pueden diferenciarse en células 
plasmáticas que secretan anticuerpos y afectan las reacciones inmunitarias, incluso desencadenando la génesis de 
osteoclastos. En segundo lugar, los linfocitos B producen citocinas como IL-6 y el receptor activador del ligando del 
factor nuclear kappa-B (RANKL), que estimulan la formación de células plasmáticas y la génesis de osteoclastos por 
separado. Además, los linfocitos B pueden presentar antígenos, sirviendo además como coestimuladores durante la 
activación adecuada de los linfocitos T. Por último, pero no menos importante, los linfocitos B ayudan a formar tejido 
linfoide ectópico similar a un centro germinal para la generación de células plasmáticas. 162 
En conclusión, aunque se han encontrado múltiples autoanticuerpos, incluidos anti-CD74 y anti-NOG/SOST, el papel de 
las células B es bastante limitado y la EA todavía se identifica como una artritis seronegativa. 
 
Tratamientos para la EA 
Tratamientos farmacológicos 
Los objetivos del tratamiento de la EA son mejorar y mantener la flexibilidad de la columna y la postura normal, aliviar 
los síntomas, disminuir las limitaciones funcionales y reducir las complicaciones. Los pilares del tratamiento 
farmacológico incluyen medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) e inhibidores de TNF-α (TNFi). Los 
tratamientos adicionales incluyen productos biológicos que no son TNFi (secukinumab), metotrexato y 
sulfasalazina. Además, los inhibidores orales de moléculas pequeñas de JAK, tofacitinib y filgotinib, parecen 
prometedores en los ensayos clínicos y es posible que pronto se aprueben para la EA. 163 , 164 Paneles de expertos han 
emitido varias pautas para el manejo de EA en Francia, 165 España, 166 Tukey, 167 Canadá, 168 ,169 el Reino Unido, 170 los 
Estados Unidos 171 y Europa, 172 que se basan en revisiones sistemáticas de la literatura. Como se muestra en la figura.
Figura 5,5, existe un acuerdo sustancial entre estas estrategias. Para todos los pacientes con EA, independientemente 
de si la enfermedad está activa o estable, la fisioterapia, 173 el ejercicio y abstenerse de fumar 174 son universalmente 
recomendados. 
 
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Figura 5 
Estrategia de tratamiento farmacológico para pacientes con espondilitis anquilosante 
Los AINE, especialmente los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2, son tratamientos de primera línea para 
pacientes con EA activa. La determinación de la enfermedad activa se basa en los hallazgos de laboratorio (CRP/ESR), 
clínicos y de imagen (resonancia magnética, MRI). 175 En comparación con el tratamiento a demanda, el tratamiento 
continuo con AINE no ha mostrado beneficios en ningún aspecto clínico, 176 mientras que la hipertensión y la depresión 
son más comunes entre las personas que reciben tratamiento continuo con AINE. Sin embargo, se debe recomendar el 
uso continuo si se produce una recurrencia de los síntomas después de suspender o reducir la dosis del medicamento 
AINE. 177 , 178 En adultos con EA activa, una prueba adecuada consiste en al menos 2 tipos de AINE, cada uno 
administrado durante un mínimo de 2 semanas a la dosis máxima tolerada, a menos que esté contraindicado. 179 Sin 
embargo, la 'dosis efectiva más baja' de AINE también se ha recomendado en las pautas del Instituto Nacional para la 
Excelencia en Salud y Atención (NICE). 170 No se recomienda ningún AINE en términos de eficacia preferida. El 
tratamiento con AINE debe elegirse en función del historial de aplicación de AINE del paciente, las comorbilidades y los 
factores de riesgo de efectos adversos. 171Las buenas respuestas a los AINE incluyen una reducción del dolor de espalda 
inflamatorio y una mejora funcional. Una respuesta insuficiente a la terapia con AINE se identifica como enfermedad 
activa a pesar de la administración de al menos dos AINE diferentes a la dosis antiinflamatoria máxima y la duración (al 
menos dos semanas para cada uno). También intervienen la intolerancia o los efectos adversos. Se pueden agregar 
analgésicos, especialmente fármacos similares a los opioides, cuando el tratamiento con AINE no tiene éxito o está 
contraindicado. 167 , 172 
A pesar del tratamiento con AINE, los TNF se recomiendan para pacientes con alta actividad de la enfermedad. 171 Una 
respuesta insuficiente a TNFis se define como marcadores de actividad de la enfermedad que permanecen por encima 
de los límites específicos (BASDAI ≥ 4 o EA Disease Activity Score (ASDAS) ≥ 2,1) a lo largo del tiempo. El ASDAS refleja 
mejor el estado inflamatorio que el BASDAI y son preferibles sus puntos de corte. Los agentes biológicos deben 
utilizarse de acuerdo con sus indicaciones y contraindicaciones y las comorbilidades del paciente. No se recomienda 
TNFi para una eficacia preferida. Además, se prefiere el tratamiento con infliximab o adalimumab al tratamiento con 
etanercept para pacientes con EII o iritis recurrente frecuente. 180 , 181Los predictores de una buena respuesta a TNFis 
son una corta duración de la enfermedad, una edad del paciente ≤ 40 años, laausencia de entesitis, la positividad para 
HLA-B27, un buen estado funcional y un nivel elevado de PCR. 182 En un estudio suizo, el sexo masculino también se 
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identificó como un buen predictor de la respuesta del TNF. 183 Las contraindicaciones para TNFis incluyen la presencia 
de una infección activa, tuberculosis, insuficiencia cardíaca avanzada, lupus, esclerosis múltiple y cáncer. En pacientes 
con EA activa y que tienen contraindicaciones para TNFis, se recomienda la sulfasalazina o el pamidronato sobre los 
productos biológicos que no son TNF, como abatacept y tocilizumab. 171Cuando los pacientes con EA no responden al 
primer TNFi, se debe recomendar el tratamiento con un segundo biológico. Los diferentes productos biológicos pueden 
ser un inhibidor de IL-17 (IL-17i) o un TNFi diferente. 184 El tratamiento debe cambiarse si no se produce una mejoría 
significativa después de la aplicación durante 3 meses. Si un ensayo de 6 meses no da como resultado una remisión 
clínica o una disminución en la gravedad de la enfermedad, se debe cambiar el tratamiento. Tras el fracaso del 
tratamiento del primer TNFi, también puede ser eficaz un segundo TNFi de menor eficacia. 184Sin embargo, antes de 
cambiar el tratamiento, es fundamental reconsiderar las indicaciones del primer TNFi. Dadas las circunstancias de una 
falta primaria de eficacia, la falla primaria podría deberse a un diagnóstico incorrecto en lugar de resistencia a los 
medicamentos. Además, los síntomas y signos pueden ser el resultado de una condición diferente o concomitante. Los 
productos biológicos pueden fallar en pacientes con EA con fractura vertebral concomitante o enfermedad 
degenerativa del disco. En pacientes con remisión persistente, se puede considerar la reducción gradual del 
tratamiento con TNFi o IL-17i. 185 El período de remisión debe ser de al menos 6 meses. Idealmente, la reducción puede 
continuar hasta cero (retirada). Sin embargo, se sugiere reducir la dosis muy lentamente y dejar suficiente tiempo para 
la remisión antes del siguiente paso en el proceso de reducción gradual. 
Las inyecciones locales de glucocorticoides parecen ser una opción para el tratamiento de la entesopatía y la 
artritis. Las inyecciones de glucocorticoides en las articulaciones periféricas afectadas, las articulaciones sacroilíacas o 
las entesis podrían proporcionar un alivio inmediato de los síntomas. Estudios anteriores han demostrado que, en parte 
debido al aumento de los riesgos de osteoporosis, hiperlipidemia y resistencia a la insulina, el tratamiento a largo plazo 
con glucocorticoides sistémicos está relativamente contraindicado. Un estudio reciente informó que los pacientes con 
EA lograron alivio de los signos y síntomas después de un tratamiento a corto plazo con altas dosis de glucocorticoides 
(50 mg/día). 186En pacientes con artritis periférica como comorbilidad, se deben considerar los fármacos 
antirreumáticos modificadores de la enfermedad sintéticos convencionales (csDMARD, por sus siglas en inglés), como 
metotrexato, leflunomida y sulfasalazina, pero no en aquellos con axSpA aislada o entesitis. 172 El tratamiento con 
metotrexato no ha demostrado ser eficaz en pacientes con EA sin artritis periférica, independientemente de la 
administración de un TNFi. 
Otros productos biológicos incluyen rituximab (un anticuerpo monoclonal contra las células B CD20+), ustekinumab (un 
anticuerpo monoclonal contra IL-12/23) y secukinumab (un anticuerpo monoclonal contra IL-17). Si TNFi no logra tratar 
la EA, el rituximab puede ser un enfoque alternativo. 187 En pacientes con EA y psoriasis concomitante de moderada a 
grave, el tratamiento con ustekinumab logró mejoras significativas y seguras. 188 Ustekinumab también puede reducir la 
artritis, la entesitis, la dactilitis y las lesiones cutáneas y mejorar la función. 189 En un ensayo clínico prospectivo, 
ustekinumab se asoció con una reducción de los signos y síntomas en la EA activa y fue bien tolerado. 190Sin embargo, 
un estudio reciente no demostró la eficacia de ustekinumab (anti-IL12p40) y risankizumab (anti-IL23p19) en el 
tratamiento de la EspA axial. 191 , 192 Por el momento, el mecanismo de bloqueo de la IL-23, que no interviene en el 
tratamiento de las EspA, sigue sin conocerse. 193 La IL-17A y la IL-22 pudieron suprimirse en anti-IL23R en experimentos 
profilácticos 194 y fueron comparables a las del tratamiento anti-IL23R terapéutico. Por lo tanto, el inicio en lugar de la 
persistencia de SpA experimental puede depender de la señalización de IL-23. Secukinumab se dirige a la IL-17 y es 
eficaz en pacientes con insuficiencia del TNFi. 195En un ensayo de fase 3, secukinumab mostró una eficacia destacada en 
pacientes con EA con respuesta insuficiente o contraindicaciones a TNFis. 196 En otro ensayo de fase 3, se verificó que 
secukinumab proporciona una eficacia sostenida en los signos, síntomas y función física en sujetos con EA durante 3 
años. 197 Una cohorte de estudio de pacientes taiwaneses indicó que secukinumab también fue bien tolerado en 
pacientes asiáticos, con un perfil de seguridad consistente con el informado en la población general del estudio. 198 
En pacientes con EAo estable, se recomienda el uso de AINE a demanda. Se sugiere continuar el tratamiento con TNFi 
solo en lugar de un tratamiento con TNFi y NSAID o DMARD. 199 El uso continuado de NSAID o DMARD tiene efectos 
terapéuticos inciertos con mayores riesgos de toxicidad gastrointestinal, cardiovascular, renal y hematológica. 200 
Tratamientos quirúrgicos 
La EA no tratada puede causar deformidad de la columna, y más del 30 % de los pacientes con EA sufren cifosis 
toracolumbar. 201 La osteotomía correctiva y la estabilización son muy comunes en los procedimientos quirúrgicos y se 
recomiendan bajo ciertas condiciones, 171 como pacientes adultos que sufren cifosis severa o artritis de cadera 
avanzada. Este procedimiento tiene una tasa de mortalidad perioperatoria del 4% y una tasa de secuelas neurológicas 
permanentes del 5%. 202 Se confirma que esta cirugía contribuye a prevenir los procesos naturales de deformidad 
progresiva, reducir el dolor causado por la fatiga muscular, mejorar la discapacidad, restablecer el equilibrio global y el 
eje horizontal de la vista y mejorar la función respiratoria y digestiva. 203 – 210 
Los procedimientos de osteotomía para el tratamiento de la deformidad cifótica se pueden diferenciar 
fundamentalmente en procedimientos de osteotomía de cuña cerrada frente a osteotomía abierta (CWO/OWO). 210 En 
1945, OWO fue introducido por primera vez por Smith-Petersen et al. 211 y posteriormente ha sido modificado por 
varios cirujanos. 212 , 213 Para la corrección de la deformidad cifótica de la columna lumbar, esta técnica crea un espacio 
en las láminas y las apófisis espinosas,