TEMA 9 radiobiologia general

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RADIOBIOLOGIA
Estudio	
  de	
  los	
  efectos	
  de	
  las	
  radiaciones	
  
ionizantes	
  en	
  tejidos	
  biológicos
RADIACION	
  IONIZANTE
DIRECTA	
  
• Electrones,	
  protones,	
  iones	
  pesados,	
  
par>culas	
  alfa	
  y	
  beta	
  
INDIRECTA	
  
• Fotones	
  (rayos	
  X,	
  rayos	
  Gamma)	
  y	
  
neutrones
LET	
  	
  
Energía	
  media	
  (dE)	
  imparHda	
  
por	
  los	
  eventos	
  de	
  excitación	
  
e	
  ionización	
  causados	
  por	
  una	
  
parHcula	
  cargada	
  atravesando	
  
una	
  determinada	
  distancia	
  
LET	
  =	
  dE/dl	
  (keV/micra)
MAGNITUDES
GRAY	
  :	
  Unidad	
  Ssica	
  de	
  radiación	
  
Unidad	
  de	
  dosis	
  absorbida	
  (1Gy=1Jul/Kg)	
  
(Rad:	
  ergio/gramo	
  -­‐	
  100rad=1Gy)	
  
Produce	
  1-­‐2	
  x	
  105	
  eventos	
  ionizantes/célula	
  
1%	
  en	
  ADN	
  
Un	
  único	
  rayo	
  de	
  Co60	
  depositará	
  alrededor	
  de	
  
1mGy	
  en	
  una	
  célula
Otras	
  unidades
• Dosis	
  equivalente:	
  dosis	
  al	
  órgano	
  corregida	
  por	
  un	
  
factor	
  de	
  ponderación	
  del	
  Hpo	
  de	
  radiación	
  que	
  Hene	
  
en	
  cuenta	
  la	
  eficacia	
  biológica	
  relaHva	
  de	
  la	
  radiación	
  
incidente	
  para	
  producir	
  efectos	
  estocásHcos.	
  Este	
  
factor	
  de	
  corrección	
  es	
  numéricamente	
  1	
  para	
  rayos	
  
X.	
  Se	
  mide	
  en	
  Sievert	
  (Sv)	
  
• Dosis	
  efecAva:	
  suma	
  ponderada	
  de	
  las	
  dosis	
  
equivalentes	
  de	
  todos	
  los	
  órganos	
  y	
  tejidos.	
  Se	
  mide	
  
en	
  Sievert	
  (Sv)
RELATIVE	
  BIOLOGICAL	
  EFFECTIVENESS
RADIACION	
  
Secuencia	
  de	
  eventos
EFECTOS	
  DE	
  LA	
  RADIACION
• Directa:	
  daño	
  directo	
  al	
  ADN	
  
!
• Indirecta:	
  por	
  ionización	
  del	
  agua	
  u	
  otros	
  átomos	
  y	
  
moléculas	
  que	
  producen	
  radicales	
  libres	
  que	
  
actúan	
  como	
  intermediarios	
  para	
  causar	
  daño	
  al	
  
ADN
REACTIVE	
  OXYGEN	
  SPECIES	
  (ROS)
Dado	
  que	
  el	
  mayor	
   componente	
  de	
   las	
   células	
  
es	
   el	
   agua,	
   el	
   evento	
   de	
   ionización	
   más	
  
frecuente	
  es	
  la	
  radiolisis	
  del	
  agua,	
  produciendo	
  
ROS	
  
El	
  agua	
  más	
  relevante	
  es	
   la	
  que	
  está	
   localizada	
  
dentro	
  de	
  un	
  radio	
  de	
  2nm	
  del	
  ADN	
  
El	
  efecto	
  neto	
  de	
  los	
  ROS	
  es	
  la	
  oxidación	
  de	
  los	
  
consHtuyentes	
  celulares	
  
Alrededor	
   del	
   60%	
   del	
   daño	
   al	
   ADN	
   causado	
  
por	
  Rayos	
  X	
  es	
  debido	
  a	
  ROS	
  
Alrededor	
   del	
   75%	
   es	
   debido	
   a	
   radicales	
  
hidroxilo	
  (OH.)	
  
Prx:	
  peroxiredoxina
OXIGENO
Se	
  une	
  a	
  radicales	
  H	
  para	
  formar	
  PEROXIDO	
  DE	
  HIDROGENO	
  
	
   	
   H.	
  +	
  O2	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  HO2.	
  (+HO2.	
  )	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  H2O2	
  (+O2)	
  
	
  Se	
  une	
  a	
  electrónes	
  para	
  dar	
  SUPEROXIDO	
  
	
   	
   e-­‐	
  +	
  O2	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  O2-­‐	
  	
  	
  	
  +	
  (H2O)	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  HO2.	
  +	
  OH-­‐	
  
Se	
  une	
  a	
  radicales	
  orgánicos	
  para	
  formar	
  PEROXIDOS	
  
	
   	
   R.	
  	
  +	
  O2	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  RO2.	
  (radical	
  peroxido)	
  
	
   	
   RO2.	
  +	
  R’	
  H	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  ROOH	
  +	
  R’	
  	
  (hIdroperoxido)	
  
	
   	
   RO2.	
  +	
  R’.	
  	
  	
   ROOR’	
  	
  (peroxido)	
  
El	
  oxígeno	
  fija	
  las	
  lesiones	
  que	
  los	
  radicales	
  libres	
  en	
  el	
  ADN	
  de	
  forma	
  que	
  no	
  
puedan	
  ser	
  facilmente	
  reparadas	
  (potente	
  radiosensibilizante)	
  
Oxygen	
  Enhancement	
  RaAo	
  (OER)
DNA	
  As	
  RadiaAon	
  Target
MulHple	
  lines	
  of	
  evidence	
  point	
  to	
  DNA	
  damage	
  being	
  criAcal	
  component	
  in	
  cell	
  
death	
  
• Micro-­‐irradiaHon	
  studies	
  show	
  that	
  to	
  kill	
  a	
  cell	
  requires	
  much	
  higher	
  dose	
  if	
  
cytoplasm	
  only	
  is	
  irradiated	
  vs.	
  if	
  nucleus	
  is	
  irradiated	
  
• Isotopes	
  with	
  short-­‐range	
  emission	
  (e.g	
  I-­‐125)	
  produce	
  efficient	
  killing	
  when	
  
incorporated	
  directly	
  into	
  DNA	
  
• Incidence	
  of	
  single	
  strand	
  DNA	
  breaks	
  doesn't	
  result	
  in	
  cell	
  kill,	
  while	
  incidence	
  of	
  
double	
  strand	
  breaks	
  and	
  chromosome	
  abnormaliHes	
  is	
  associated	
  closely	
  with	
  
cell	
  kill	
  
• Thymidine	
  analogues	
  (IUdR,	
  BrUdR)	
  modify	
  radiosensiHvity	
  when	
  incorporated	
  
into	
  chromaHn	
  
However,	
  there	
  is	
  some	
  evidence	
  that	
  radiaHon	
  damage	
  to	
  cell	
  membranes	
  may	
  also	
  
be	
  important,	
  possibly	
  triggering	
  apoptosis	
  
Finally,	
  there	
  is	
  also	
  evidence	
  for	
  'bystander	
  effect',	
  where	
  for	
  every	
  micro-­‐targeted	
  
cell	
  damaged	
  by	
  RT,	
  neighboring	
  80-­‐100	
  would	
  also	
  die	
  and/or	
  show	
  evidence	
  of	
  
damage
http://en.wikibooks.org/wiki/Radiation_Oncology/Physics/Isotopes
SINGLE	
  STRAND	
  BREAK	
  
1000	
  /	
  CELL	
  /	
  GRAY	
  
!
DOUBLE	
  STRAND	
  BREAK	
  
30/	
  CELL	
  /	
  GRAY	
  
BASE	
  CHANGE	
  (eg	
  C	
  -­‐	
  U)	
  
BASE	
  LOSS	
  
BASE	
  MODIFICATION	
  
(eg	
  thymine/cytosine	
  glycol)	
  
1000	
  /	
  CELL	
  /	
  GRAY
DNA-­‐PROTEIN	
  CROSSLINK	
  
1	
  /	
  CELL	
  /	
  GRAY	
  
INTRASTRAND	
  CROSSLINK	
  
0.5	
  /	
  CELL	
  /	
  GRAY	
  
DNA	
  As	
  RadiaAon	
  Target
El	
  depósito	
  de	
  energía	
  no	
  es	
  uniforme.	
  Sigue	
  dos	
  patrones:	
  	
  
"Spur":	
  diameter	
  de	
  ~4	
  nm	
  (2x	
  DNA	
  diameter),	
  100	
  eV	
  energy	
  deposited,	
  ~3	
  ion	
  
pairs.	
  X-­‐rays	
  deposit	
  95%	
  of	
  their	
  energy	
  via	
  spurs	
  
"Blob":	
  diameter	
  of	
  ~7	
  nm,	
  100-­‐500	
  eV	
  energy	
  deposited,	
  ~12	
  ion	
  pairs.	
  
Neutrons	
  and	
  alpha	
  parHcles	
  deposit	
  much	
  of	
  their	
  energy	
  via	
  blobs.	
  Due	
  to	
  
higher	
  number	
  of	
  ion	
  pairs	
  generated,	
  DNA	
  damage	
  can	
  be	
  much	
  more	
  severe	
  
than	
  in	
  spurs	
  
Damage	
  from	
  spur	
  and	
  blob	
  energy	
  deposiHons	
  can	
  lead	
  to	
  mulHple	
  close	
  sites	
  
of	
  DNA	
  damage,	
  termed	
  locally	
  mul/ply	
  damaged	
  site	
  (MDS)
DNA	
  As	
  RadiaAon	
  Target
!
Eliminación	
  de	
  radicales	
  libres	
  (scavengers)	
  
Número	
  de	
  ionizaciones	
  próximas	
  al	
  ADN	
  (LET)	
  
EfecHvidad	
  en	
  la	
  reparación	
  del	
  ADN
!
• D0:	
  dosis	
  que	
  produce	
  de	
  media	
  un	
  evento	
  letal	
  por	
  
célula	
  
• EstadísHcamente	
  aproximadamente	
  el	
  37%	
  de	
  las	
  
células	
  de	
  una	
  población	
  expuesta	
  a	
  una	
  dosis	
  de	
  
radiación	
  D0	
  sobrevivirá	
  (SF),	
  	
  mientras	
  que	
  el	
  resto	
  
acumulará	
  uno	
  o	
  múlHples	
  eventos	
  letales	
  
• Para	
  la	
  mayoría	
  de	
  células	
  de	
  mamíferos	
  D0	
  para	
  
fotones	
  está	
  entre	
  1-­‐2Gy
Frecuencia	
  de	
  daño	
  al	
  ADN	
  con	
  fotones
Reparable	
  sublethal	
  damage	
  
Base	
  damage	
  and	
  single	
  strand	
  breaks	
  
Typically	
  efficiently	
  repaired.	
  However,	
  if	
  incorrectly	
  repaired,	
  may	
  lead	
  to	
  
alteraHon	
  in	
  DNA	
  base	
  sequence	
  and	
  thus	
  to	
  mutaHons	
  
Frequency	
  of	
  mutaHons	
  usually	
  increases	
  in	
  dose-­‐dependent	
  manner,	
  but	
  at	
  
higher	
  doses,	
  lethal	
  events	
  begin	
  to	
  predominate	
  and	
  frequency	
  of	
  surviving	
  
mutaHons	
  decreases	
  
At	
  high	
  dose,	
  intertrack	
  repairable	
  Sublethal	
  Damage	
  may	
  Accumulate	
  forming	
  
unrepairable,	
  lethal	
  MDS,	
  also	
  Known	
  as	
  β-­‐type	
  killingDouble	
  strand	
  breaks	
  
Simple	
  DSB:	
  defined	
  as	
  the	
  occurrence	
  of	
  two	
  single-­‐strand	
  breaks	
  (SSBs)	
  within	
  
approximately	
  6-­‐10	
  base	
  pairs	
  caused	
  by	
  a	
  single	
  radiaHon	
  track.	
  	
  
Complex	
  DSB:	
  In	
  addiHon	
  characterized	
  by	
  a	
  presence	
  of	
  other	
  DNA	
  damage	
  
sites	
  (oxidaHve	
  base	
  lesions,	
  abasic	
  (AP)	
  sites,	
  single	
  strand	
  breaks)	
  in	
  close	
  
proximity	
  to	
  the	
  break	
  termini.	
  Occur	
  in	
  ~30%	
  of	
  low	
  LET	
  induced	
  DSBs	
  
It	
  is	
  postulated	
  that	
  complex	
  DSBs	
  may	
  similarly	
  be	
  responsible	
  for	
  majority	
  of	
  
cell	
  kill	
  resulAng	
  from	
  low	
  LET	
  radiaAon,	
  aver	
  simple	
  DSBs	
  are	
  repaired.	
  A	
  high	
  
degree	
  of	
  associated	
  base	
  damage	
  in	
  complex	
  DSBs	
  may	
  be	
  a	
  factor	
  in	
  poor	
  
repair	
  via	
  the	
  non-­‐homologous	
  end-­‐joining	
  pathway	
  (NHEJ)	
  
α-­‐type	
  killing
Lethal	
  damage
CROMATINA
Cada	
  célula	
  2m	
  de	
  ADN	
  
La	
  estructura	
  básica	
  es	
  el	
  nucleosoma,	
  que	
  son	
  
146	
  pares	
  de	
  base	
  de	
  ADN	
  envueltos	
  alrededor	
  
de	
  2	
  copias	
  de	
  histonas	
  H2A,	
  H2B,	
  H3,	
  y	
  H4	
  
Los	
  nucleosomas	
  se	
  evuelven	
  a	
  su	
  vez	
  
alrededor	
  de	
  otras	
  proteinas	
  para	
  formar	
  la	
  
cromaAna	
  compacta	
  
La	
  cromaHna	
  está	
  máximamente	
  compactada	
  
durante	
  la	
  mitosis	
  y	
  es	
  2,8	
  veces	
  más	
  sensible	
  
a	
  las	
  roturas	
  de	
  ADN	
  que	
  en	
  la	
  interfase	
  
La	
  trascripción	
  requiere	
  decompactación	
  para	
  
faciHlar	
  la	
  iniciación	
  y	
  elongación	
  (aceHlación	
  y	
  
desaceHlación	
  de	
  histonas)
700R! 1500R!
Used	
  the	
  macrocolony	
  assay	
  in	
  
mouse	
  jejunum	
  to	
  assessed	
  the	
  
effects	
  of	
  2	
  radiaHon	
  doses	
  given	
  
varying	
  Hmes	
  apart	
  to	
  measure	
  
the	
  Hme	
  to	
  and	
  extent	
  of	
  repair,	
  
redistribuHon,	
  and	
  repopulaHon	
  
(regeneraHon)	
  between	
  dose	
  
fracHons.	
  
Withers, H. R. and Elkind, M. M. Radiology 91:998, 1968!
Respuesta	
  Asular
12.5Gy! 14.0Gy!
15.5Gy! 17.0Gy!
Respuesta	
  Asular
TEJIDOS	
  DE	
  RESPUESTA	
  AGUDA	
  
IntesHno	
  
Piel	
  
Médula	
  ósea	
  
Mucosas	
  
!
!
TEJIDOS	
  DE	
  RESPUESTA	
  TARDIA	
  
Cerebro	
  
Médula	
  espinal	
  
Riñones	
  
Pulmón	
  
Vejiga	
  
Las	
  5	
  R’s	
  de	
  la	
  Radioterapia
• Reparación	
  del	
  daño	
  subletal	
  
• Redistribución	
  de	
  las	
  células	
  en	
  el	
  ciclo	
  
celular	
  
• Repoblación/regeneración	
  
• Reoxigenación	
  
• Radiosensibilidad	
  específica
EFICACIA	
  BIOLOGICA	
  DE	
  LA	
  
RADIOTERAPIA
• Dosis	
  total	
  (D)	
  -­‐	
  (alpha	
  and	
  beta)	
  
• Dosis	
  por	
  fracción	
  (d)	
  -­‐	
  (alpha	
  and	
  beta)	
  
• Duración	
  (T)-­‐	
  (alpha	
  and	
  beta)	
  
• Tiempo	
  entre	
  fracciones	
  (t)	
  
• Volumen	
  irradiado	
  (V)	
  
• Calidad	
  de	
  la	
  radiación	
  (Q)	
  -­‐	
  RBE	
  
• Presencia/Ausencia	
  de	
  oxígeno	
  -­‐	
  OER	
  
• Eficiencia	
  y	
  compleHtud	
  de	
  la	
  reparación	
  del	
  ADN	
  
• Fase	
  del	
  ciclo	
  celular	
  y	
  nivel	
  de	
  acHvación	
  génica	
  
• Tipo	
  de	
  tejido/tumor
REPARACION	
  DEL	
  ADN
•Base	
  excision	
  repair	
  
• NucleoHde	
  excision	
  repair	
  
• DNA	
  mismatch	
  repair	
  
• Double	
  strand	
  break	
  repair
REPARACION	
  DEL	
  ADN
130	
  genes	
  parHcipan	
  en	
  reparación	
  del	
  ADN	
  
Procesos	
  principales	
  en	
  la	
  reparación	
  
• Nucleasas:	
  eliminan	
  el	
  ADN	
  dañado	
  
• Polimerasas:	
  reconstruyen	
  el	
  ADN	
  
• Ligasas:	
  restauran	
  el	
  esqueleto	
  fosfodiester
RECOMBINACION	
  HOMOLOGA	
  
!
a,	
  La	
  DSB	
  es	
  reconocida	
  por	
  el	
  complejo	
  MRN	
  (complejo	
  de	
  
proteinas	
  reparadoras	
  Mre11,	
  RAD50	
  y	
  NBS1)	
  
!
b,	
  Los	
  finales	
  del	
  ADN	
  se	
  cortan	
  permiHendo	
  su	
  unión	
  a	
  RPA,	
  
RAD51	
  y	
  RAD52	
  a	
  las	
  colas	
  del	
  ADN	
  
!
c,	
  Busqueda	
  de	
  región	
  homóloga	
  en	
  el	
  ADN	
  intacto	
  iniciando	
  el	
  
emparejamiento	
  facilitado	
  por	
  RAD54	
  
!
d,	
  Sintesis	
  de	
  ADN	
  y	
  formación	
  de	
  una	
  Holliday	
  junAon	
  (unión	
  
cruzada	
  que	
  ocurre	
  entre	
  las	
  cuatro	
  cadenas	
  de	
  AND	
  durante	
  la	
  
recombinación)	
  
!
6.	
  Esta	
  unión	
  posteriormente	
  se	
  libera	
  por	
  una	
  resolvasa	
  y	
  las	
  
terminaciones	
  del	
  ADN	
  se	
  reunen	
  y	
  manHene	
  intacto
RECOMBINACION	
  NO	
  
HOMOLOGA	
  (NHEJ)	
  
!
a,	
  La	
  DSB	
  es	
  reconocida	
  por	
  el	
  dimero	
  ku	
  (Ku70–Ku80)	
  y	
  la	
  
DNA-­‐PKcs	
  	
  
b,	
  Se	
  unen	
  las	
  dos	
  terminaciones	
  de	
  ADN	
  	
  
c,	
  DNA-­‐PKcs	
  y	
  Artemis	
  se	
  fosforilan	
  y	
  las	
  terminaciones	
  de	
  
ADN	
  son	
  procesadas	
  por	
  un	
  complejo	
  consistente	
  en	
  XLF	
  
(XRCC4-­‐like	
  complex;	
  también	
  conocido	
  como	
  NHEJ1),	
  
XRCC4	
  (X-­‐ray-­‐repair	
  cross-­‐complemenHng	
  protein	
  4)	
  y	
  DNA	
  
ligase	
  IV,	
  y	
  Artemis.	
  	
  
d,	
  Las	
  terminaciones	
  del	
  ADN	
  son	
  ligadas	
  por	
  DNA	
  ligasa	
  IV	
  
y	
  disocia	
  los	
  factores	
  reparadores
Enfermedades	
  autosómicas	
  recesivas	
  
con	
  defectos	
  en	
  la	
  reparación	
  del	
  ADN
• Xeroderma	
  pigmentosum	
  (XP)	
  and	
  related	
  Cockayne’s	
  syndrome	
  	
  	
  
• Fanconi’s	
  anemia	
  
• Bloom’s	
  and	
  Werner’s	
  syndromes	
  
• Li	
  Fraumeni	
  syndrome	
  
• Ataxia	
  telangiectasia	
  
• Nijmegen-­‐breakage	
  syndrome
“Muerte	
  celular”	
  
radiobiológica
Pérdida	
  de	
  su	
  integridad	
  reproducHva	
  
catastrofe	
   mitóAca:	
   muerte	
   celular	
   resultante	
   de	
  
mitosis	
   aberrantes	
   en	
   celulas	
   con	
   puntos	
   de	
   control	
  
defectuosos	
   	
  
senescencia:	
   reHrada	
   de	
   células	
   peligrosas	
   del	
   pool	
  
proliferaHvo	
  
apoptosis:	
  muerte	
  celular	
  programada	
  
necrosis:	
  muerte	
  celular	
  patológica
Senescencia	
  en	
  fibroblastos	
  →	
  FIBROSIS
Mecanismos	
  de	
  muerte	
  
celular
•Muerte	
  programado	
  Hpo	
  1:	
  Apoptosis	
  
•Muerte	
  programada	
  Hpo	
  2:	
  Autofagia	
  
•Muerte	
  patológica:	
  Necrosis
AUTOFAGIA	
  
!
Las	
  organelas	
  y	
  otros	
  componentes	
  
celulares	
  son	
  secuestrados	
  en	
  
autofagosomas	
  que	
  se	
  fusionan	
  
con	
  liposomas	
  (autodigesHon)	
  
NECROSIS	
  
!
Es	
  un	
  proceso	
  rápido	
  no	
  fisiológico	
  
asociado	
  con	
  la	
  pérdida	
  de	
  
integridad	
  de	
  la	
  membrana	
  
plasmátca	
  y	
  disregulación	
  de	
  la	
  
homeostasis	
  de	
  iones	
  
Se	
  procude	
  la	
  inflamación	
  y	
  
explosión	
  de	
  la	
  células	
  al	
  entrar	
  
agua	
  
Suele	
  afectar	
  a	
  grupos	
  de	
  células	
  
más	
  que	
  a	
  células	
  aisladas	
  
!
APOPTOSIS	
  
!
La	
  célula	
  y	
  el	
  núcleo	
  se	
  encoge	
  
Fragmentación	
  nuclear:	
  cuerpos	
  
apoptóHcos	
  
Membrana	
  bullosa	
  pero	
  sin	
  
pérdida	
  de	
  integridad	
  
Falta	
  de	
  respuesta	
  inflamatoria	
  y	
  
fagocitosis	
  (muerte	
  silenciosa)	
  
!
Exposición	
  accidental	
  a	
  la	
  
radiación
• Industria	
  nuclear:	
  Tokaimura;	
  Chernobyl	
  
• Pérdida	
  de	
  material	
  radiacHvo	
  
• Bomba	
  atómica	
  (Hiroshima	
  y	
  Nagasaki)
Síndrome	
  de	
  irradiación	
  aguda
• Síndrome	
  hematológico	
  
• Síndrome	
  gastrointesHnal	
  
• Síndrome	
  neurológico	
  
• Eritema-­‐descamación	
  
• Daño	
  citogenéHco	
  (alteraciones	
  cromosómicas)	
  
• Daño	
  genéHco	
  (células	
  germinales)
Efectos	
  clínicosde	
  la	
  radiación	
  
ionizante
Efectos	
  no	
  estocásAcos	
  (o	
  no	
  probabilísAcos).	
  
Son	
  los	
  efectos	
  que	
  se	
  relacionan	
  con	
  la	
  dosis	
  de	
  forma	
  determinista,	
  es	
  decir,	
  
si	
  se	
  ha	
  depositado	
  una	
  dosis	
  equivalente	
  suficientemente	
  alta,	
  aparecerán	
  
cierto	
  Hpo	
  de	
  efectos.	
  Por	
  ejemplo,	
  si	
  una	
  dosis	
  de	
  rayos	
  X	
  excede	
  de	
  1Gy,	
  se	
  
observará	
  un	
  enrojecimiento	
  de	
  la	
  piel,	
  tras	
  cierto	
  nivel	
  de	
  dosis	
  se	
  producen	
  
cataratas	
  en	
  los	
  ojos,	
  etc.	
  
Efectos	
  estocásAcos	
  (probabilísAcos)	
  
Son	
  efectos	
  que	
  pueden	
  aparecer,	
  pero	
  no	
  lo	
  hacen	
  necesariamente.	
  Lo	
  más	
  
que	
  se	
  puede	
  decir	
  es	
  que	
  existe	
  una	
  cierta	
  probabilidad	
  de	
  que	
  estos	
  efectos	
  
se	
  produzcan.	
  Los	
  ejemplos	
  más	
  conocidos	
  son	
  el	
  desarrollo	
  de	
  cáncer	
  y	
  las	
  
mutaciones	
  genéHcas.	
  
Efectos	
  clínicos	
  de	
  la	
  radiación	
  
ionizante
Efectos	
  somáAcos	
  
Cualquier	
  tejido	
  
Agudos	
  (0-­‐2	
  meses)	
  y	
  tardíos	
  (2	
  meses-­‐20	
  años)	
  
Variabilidad	
  individual,	
  especie,	
  celular,	
  Hsular,	
  
extensión	
  de	
  la	
  exposición,	
  dosis	
  y	
  tasa	
  de	
  dosis	
  
Efectos	
  determinísHcos
• These	
  effects	
  are	
  observed	
  aver	
  large	
  
absorbed	
  doses	
  of	
  radiaHon.	
  Doses	
  required	
  
to	
  produce	
  determinisHc	
  effects	
  are,	
  in	
  most	
  
cases,	
  in	
  excess	
  of	
  1-­‐2	
  Gy.	
  	
  
• There	
  is	
  usually	
  a	
  threshold	
  dose	
  below	
  
which	
  the	
  effects	
  are	
  not	
  manifested.	
  	
  
• With	
  increasing	
  dose	
  the	
  severity	
  of	
  the	
  
effect	
  increases.
Efectos	
  determinísHcos
• Piel.	
  Eritema	
  1.65-­‐3.5	
  Gy.	
  	
  
• Pelo.	
  Depilación	
  2.0-­‐6.0	
  Gy	
  
• Esterilidad.	
  Hombre	
  4.0	
  Gy;	
  Mujer	
  	
  6.25	
  Gy	
  
• Cataratas:	
  2-­‐5Gy	
  (10	
  Gy	
  protraido)
Efectos	
  de	
  la	
  irradiación	
  fetal
• Muerte	
  prenatal,	
  muerte	
  neonatal,	
  
malformaciones	
  congénitas	
  y	
  retraso	
  de	
  
crecimiento	
  y	
  desarrollo	
  
• La	
  mayor	
  incidencia	
  de	
  malformaciones	
  si	
  la	
  
irradiación	
  es	
  durante	
  organogénesis	
  (3-­‐8	
  
semanas)	
  
• Umbral	
  para	
  malformaciones	
  100-­‐200mGy	
  
• Umbral	
  para	
  daño	
  cerebral	
  200mGy
Efectos	
  tardíos	
  (estocásAcos)	
  de	
  
la	
  exposición	
  a	
  radiación
• Carcinogénesis	
  (leucemia,	
  pulmón,	
  mama,	
  Hroides,	
  
hueso)	
  y	
  efectos	
  genéHcos	
  
• La	
  probabilidad	
  	
  del	
  efecto,	
  no	
  su	
  severidad,	
  
aumenta	
  con	
  la	
  dosis	
  y	
  no	
  hay	
  umbral	
  
• Es	
  el	
  riesgo	
  para	
  la	
  salud	
  más	
  importante	
  de	
  las	
  
dosis	
  bajas	
  de	
  radiación
Efectos	
  estocásAcos
RadiaHon	
  Effects	
  Research	
  FundaHons	
  (RERF)	
  
• Life	
  spam	
  study	
  90000	
  (toda	
  la	
  población	
  
expuesta)	
  
• Adult	
  health	
  study	
  20000	
  (altas	
  dosis)	
  
• F1	
  study	
  70000	
  niños	
  de	
  padres	
  expuestos	
  
• In-­‐Utero	
  study:	
  niños	
  nacidos	
  entre	
  sep	
  
1945	
  a	
  Mayo	
  1946
Efectos	
  estocásAcos
440	
  cancer	
  deaths	
  (4%)	
  and	
  nearly	
  100	
  leukaemia	
  
deaths	
  (15%)	
  can	
  be	
  a~ributed	
  to	
  the	
  radiaHon	
  
exposure	
  from	
  the	
  bomb	
  in	
  1945	
  
Stomach,	
  colon,	
  lung,	
  leukaemia,	
  breast,	
  oesophagus,	
  
bladder,	
  ovary,	
  liver	
  
The	
  life-­‐Hme	
  risk	
  of	
  dying	
  from	
  radiaHon	
  induced	
  cancer	
  
aver	
  an	
  acute	
  exposure	
  to	
  1	
  Gy	
  (or	
  1	
  Sv)	
  is	
  10%.	
  If	
  the	
  
dose	
  is	
  given	
  over	
  a	
  period	
  of	
  weeks	
  or	
  months	
  the	
  risk	
  
factor	
  is	
  5%,	
  and	
  if	
  spread	
  over	
  a	
  working	
  life	
  it	
  is	
  4%
Efectos	
  estocásAcos
• Trabajadores	
  centrales	
  nucleares	
  
• Personas	
  expuestas	
  por	
  enfermedad	
  (Tbc,	
  
espondiliHs	
  anquilosante,	
  masHHs,	
  cáncer)	
  
• Personas	
  expuestas	
  a	
  alta	
  radiación	
  natural	
  
(mineros,	
  personas	
  en	
  casa)	
  
• Personas	
  próximas	
  a	
  experimentación	
  armas	
  
nucleares	
  y	
  accidentes	
  (Islas	
  Marshall,	
  Chernobyl)
Efectos	
  estocásAcos
• It	
  is	
  important	
  to	
  appreciate	
  that	
  in	
  the	
  
U.S.,	
  almost	
  20	
  percent	
  of	
  deaths	
  are	
  
a~ributable	
  to	
  cancer	
  (400,000	
  annually)	
  
and	
  a	
  very	
  small	
  fracHon	
  of	
  this	
  total	
  
number	
  is	
  due	
  to	
  radiaHon	
  exposure	
  
• A	
  staHsHcally	
  significant	
  increase	
  in	
  cancer	
  
has	
  not	
  been	
  detected	
  in	
  populaHons	
  
exposed	
  to	
  doses	
  less	
  than	
  50	
  mSv.
EsAmación	
  del	
  riesgo
• The	
  Biological	
  Effects	
  of	
  Ionizing	
  RadiaHons	
  (BEIR)	
  
Commi~ee	
  of	
  the	
  U.S.	
  NaHonal	
  Research	
  Council	
  
• InternaHonal	
  Commission	
  on	
  Radiological	
  
ProtecHon	
  (ICRP)	
  
• NaHonal	
  Council	
  on	
  RadiaHon	
  ProtecHon	
  and	
  
Measurements	
  (NCRP)	
  
• United	
  NaHons	
  ScienHfic	
  Commi~ee	
  on	
  the	
  
Effects	
  of	
  Atomic	
  RadiaHon	
  (UNSCEAR).	
  
EsAmación	
  del	
  riesgo
• RadiaHon	
  induced	
  tumors	
  are	
  clinically,	
  morphologically	
  and	
  
biochemically	
  indisHnguishable	
  from	
  those	
  which	
  occur	
  
spontaneously.	
  	
  
• This	
  implies	
  that	
  carcinogenic	
  effects	
  of	
  radiaHon	
  may	
  be	
  
demonstrated	
  on	
  staHsHcal	
  basis	
  only;	
  that	
  is,	
  one	
  may	
  infer	
  such	
  
acHon	
  by	
  the	
  demonstraHon	
  of	
  an	
  excess	
  in	
  the	
  number	
  of	
  
cancers	
  in	
  the	
  irradiated	
  populaHon	
  over	
  the	
  natural	
  incidence.	
  	
  
• Alternately,	
  the	
  probability	
  of	
  the	
  cancer	
  incidence	
  from	
  a	
  small	
  
dose	
  is	
  esHmated	
  by	
  extrapolaHng	
  from	
  cancer	
  rates	
  observed	
  
following	
  exposure	
  to	
  large	
  doses.	
  
• Risk	
  vs	
  benefit
Carcinogénesis	
  por	
  
radiación
•Modelo	
  culHvo	
  Hsular	
  
• Modelo	
  animal	
  
• Modelo	
  humano