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METABOLISMO DE LÍPIDOS Prof. Dr. Marcelo O. Lucentini ¿Cuáles son los lípidos de la dieta?: ✓ Triacilglicéridos ✓ Colesterol ✓ Fosfoglicéridos ✓ Esfingolípidos ✓ Vitaminas liposolubles DIGESTIÓN DE LÍPIDOS: ◼ Comienza en la boca, con la lipasa lingual, luego, intervendrán: ◼ Lipasa gástrica; ◼ Lipasa intestinal; ◼ Otras lipasas (fosfolipasa, colesterol esterasa). DIGESTIÓN DE LÍPIDOS: ◼ LIPASA LINGUAL: ◼ SÍNTESIS: Glándulas de von Ebner; ◼ SUSTRATO: Triacilglicéridos esterificados con ácidos grasos de cadena corta ◼ ACCIÓN ENZIMÁTICA: ◼ Hidrólisis del ácido graso de C3 ◼ PRODUCTOS: 1-2 diacilglicérido y un ácido graso libre ◼ pH ÓPTIMO: 3 a 6 ETAPAS DE LA DIGESTIÓN LIPÍDICA GASTROINTESTINAL: ◼ A. EMULSIFICACIÓN; ◼ B. LIPÓLISIS; ◼ C. SOLUBILIZACIÓN MICELAR. A. EMULSIFICACIÓN: ◼ Es la dispersión de los glóbulos de grasa en partículas finas por acción peristáltica gastrointestinal… ◼ El calor gástrico es importante en la licuefacción de la masa de lípidos de los alimentos... B. LIPÓLISIS: ◼ Es la hidrólisis enzimática de los lípidos en la interfase emulsión-agua. C. SOLUBILIZACIÓN MICELAR: ◼ Es la transformación de lípidos insolubles en formas absorbibles: las micelas … H2O H2O H2O DIGESTIÓN GÁSTRICA: ◼ El 30% de los triacilglicéridos de la dieta son digeridos en el curso de la primera hora por acción de las lipasas lingual y gástrica; ◼ Estas enzimas son activas después de la ingestión gracias a la acción amortiguadora de las proteínas de la dieta; ◼ Importancia de las enzimas en el neonato. LIPASA GÁSTRICA: ◼ SÍNTESIS: GLÁNDULAS GÁSTRICAS ◼ SUSTRATO: Triacilglicéridos esterificados con ácidos grasos de cadena corta y mediana. ◼ ACCIÓN ENZIMÁTICA: ◼ Hidrólisis ácido graso C3 ◼ PRODUCTOS: 1-2 diacilglicérido y un ácido graso libre ◼ pH ÓPTIMO: 3 a 6 DIGESTIÓN GÁSTRICA DE LÍPIDOS: La grasa de la leche contiene ácidos grasos de cadena corta y mediana que constituyen un buen sustrato para ambas lipasas... LIPASA PANCREÁTICA: ◼ SÍNTESIS: PÁNCREAS EXOCRINO ◼ SUSTRATO: Triacilglicéridos con ácidos grasos de cadena larga ◼ ACCIÓN ENZIMÁTICA: ◼ Hidrólisis ácidos grasos C1 y C3 ◼ PRODUCTOS: 2-monoacilglicérido y dos ácidos grasos libres ◼ REQUIERE: colipasa, fosfolípidos, fosfolipasa A2; sales biliares y los ácidos grasos libres provenientes de las lipasas: lingual y gástrica. ACTIVACIÓN DE LIPASA Y COLIPASA: PRO-LIPASA PANCREÁTICA TRIPSINA enterostatina LIPASA PROCOLIPASA COLIPASA NH2 Lipasa pancreática TAG Colipasa Interfase lípido- agua gotas emulsionadas Sales biliares MECANISMO DE ACCIÓN DE LA LIPASA PANCREÁTICA: FOSFOLIPASA A2: ◼ SÍNTESIS: PÁNCREAS EXOCRINO ◼ SUSTRATO: Fosfoglicéridos ◼ ACCIÓN ENZIMÁTICA: Hidrólisis del ácido graso del C2 ◼ PRODUCTOS: Lisofosfoglicérido y ácido graso libre ◼ Las sales biliares favorecen la acción enzimática. COLESTEROL ESTERASA: ◼ SÍNTESIS: PÁNCREAS EXOCRINO ◼ SUSTRATO: Colesterol esterificado ◼ ACCIÓN ENZIMÁTICA: Hidrólisis del ácido graso de C3 ◼ PRODUCTOS: Colesterol libre y ácido graso libre ◼ Las sales biliares favorecen la acción enzimática. ABSORCIÓN DE LÍPIDOS: Etapas: ◼ Captación por la mucosa; ◼ Interacción con proteínas de unión; ◼ Resíntesis lipídica; ◼ Formación del quilomicrón; ◼ Excreción a la linfa... RESÍNTESIS DE TRIACILGLICÉRIDOS: TAG 2-MAG TAG 1-MAG GLICEROL GLICEROL P GLICEROL GLICEROL LUZ CÉLULA INTESTINAL QM Linfa Vena porta 2 acil CoA REL RESÍNTESIS LIPÍDICA: ◼ LISOFOSFOLÍPIDO + ACIL CoA ◼ FOSFOLÍPIDO ◼ COLESTEROL LIBRE + ACIL CoA ◼ COLESTEROL ESTERIFICADO Acil transferasa Acil transferasa CoA.SH CoA.SH REL FORMACIÓN DEL QUILOMICRÓN: ◼ Todos los productos de la resíntesis lipídica, especialmente triacilglicéridos, serán ensamblados a una apoproteína B 48 para formar el quilomicrón, que será excretado a la linfa... ESTRUCTURA DEL QUILOMICRÓN: 90% TAG 5% col 2%: fosfolípidos 1%: proteínas Apo B48 Quilomicrón naciente Lípidos resintetizados REG FORMACIÓN DEL QUILOMICRÓN: Célula intestinal: FORMACIÓN DEL QUILOMICRÓN: ◼ El ensamblaje de apolipoproteínas y lípidos en los quilomicrones requiere proteínas de transferencia, como la de triacilglicéridos que incorporan la B48 en el esqueleto lipídico de la lipoproteína. FORMACIÓN DEL QUILOMICRÓN: ◼ Los quilomicrones nacientes poseen apo B48, apos: A1, 2 y 4 y carecen de apo C y E, que recibirán de las HDL una vez en sangre... FORMACIÓN DEL QUILOMICRÓN: ◼ Los quilomicrones nacientes son liberados a los vasos linfáticos intestinales y de allí, por circulación linfática llegarán al conducto torácico donde pasarán a sangre… LINFA METABOLISMO DEL QUILOMICRÓN: LPL HDL C E Qm naciente Qm maduro Qm remanente Tejidos extrahepáticos Sangre: LPL: lipoproteínlipasa METABOLISMO DEL QUILOMICRÓN: HDL C Hígado: Qmr Lisosomas Qmr Receptor para apo E Sangre: DESTINO DE LOS ÁCIDOS GRASOS EN EL HÍGADO 1. SÍNTESIS DE TRIACILGLICÉRIDOS (LIPOGÉNESIS) VLDL 2. BETA OXIDACIÓN ACETIL CoA 3. CETOGÉNESIS LIPOGÉNESIS: ◼ La síntesis de triacilglicéridos requiere: ◼ GLICEROL P: ◼ En hígado, proviene del glicerol que viene de la lipólisis adiposa, gracias a la reacción de la glicerol quinasa; ◼ En el tejido adiposo, proviene de la dihidroxiacetona P por medio de la glicerol P deshidrogenasa; ◼ ÁCIDOS GRASOS: ◼ Síntesis endógena; ◼ Pool exógeno (lipoproteínlipasa). LIPOGÉNESIS: O CH2.OH O CH2.O.C HO C H C O C H CH2.OH CH2.OH O O CH2.O.C C-O-C-H CH2.O.C O 2Acil- Coa CoA. SH Transferasa L-glicerol Triacilglicérido 1,2 diacilglicerol Acil CoA CoA.SH Transferasa DESTINO DE LA GLUCOSA EN EL TEJIDO ADIPOSO: ◼ GLUCOSA GLUCOSA 6 P DI(OH)ACETONA P AGL GLICEROL P TAG Vía de las pentosas NADPH2L P L G l u c ó l i s i s PIRUVATO ACETIL CoA SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS: Origen de acetil-CoA mitocondrial ACETIL CoA CITRATO CITRATO b-oxidación Glucosa Cuerpos cetónicos AAEtanol ACETIL COA Citrato sintetasa Mitocondria Citrato liasa Citoplasma Piruvato AA CO.S.CoA CO.O- CO.O- CH3 + CH2 CH2 CH2 H C CO.O - CO.O- CH2 CO.O- CoA.SH Acetil CoA Oxalacetato Citrato CITRATO SINTETASA: SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS: ◼ CITRATO HO-C-CO.OH CH2-CO.OH ◼ ACETIL COA H3C-CO.S.CoA O ◼ MALONIL COA H3C-C-CO.S.CoA CO2,ATP ADP+Pi Acetil CoA carboxilasaBiotina CoA,ATP OXALACETATO, ADP+Pi Citrato Liasa CH2-CO.OH Citoplasma ACETIL COA CARBOXILASA: Regulación alostérica ◼ MODULADOR ALOSTÉRICO POSITIVO: ◼ CITRATO ◼ MODULADOR ALOSTÉRICO NEGATIVO: ◼ ACIL CoA DE CADENA LARGA CITRATO ACIL CoA Acetil Coa carboxilasa ACETIL COA CARBOXILASA: Regulación por modificación covalente ACETIL CoA ACETIL CoA CARBOXILASA CARBOXILASA INACTIVA ACTIVA O-P OH H2O Pi ADP ATP FOSFATASA QUINASA INSULINA + SISTEMA DE LA ÁCIDO GRASO SINTETASA: MALONIL CoA PALMITOIL CoA ◼ SISTEMA DE LA ÁCIDO GRASO SINTETASA: Transferasa –Transferasa-Sintetasa- Reductasa- Deshidratasa-Reductasa- Esterasa NADPH2 NADPH2 VÍA DE LAS PENTOSAS ORIGEN DE ÁCIDOS GRASOS INSATURADOS: ◼ PALMÍTICO PALMITOLEICO (w7) ◼ ESTEÁRICO ◼ Hidroxiesteárico ◼ OLEICO (18 C,w9) Citocromo b5 DESATURACIÓN Y ELONGACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS: ◼ LINOLEICO (18:2 9,12) w6 ◼ Gamma-LINOLÉNICO(18:3 6, 9,12) ◼ EICOSATRIENOILCoA (20:3 8,11,14)ARAQUIDONIL CoA (20:4 5, 8,11,14) PROSTAGLANDINAS Y LEUCOTRIENOS Delta 6 desaturasa Elongasa microsomal Delta 5 desaturasa ÁCIDOS GRASOS POLIINSATURADOS: ALFA-LINOLÉNICO (18:3 9,12,15) w3 18 : 4 20 : 4 ◼ EICOSAPENTAENOICO (EPA) (20:5) 22 : 5 ◼ DOCOSAHEXAENOICO (DHA) (22:6) LIPÓLISIS: O CH2.O.C CH2.O.C C O C H O C O C H CH2.O.C CH2.OH CH2.OH CH2.OH OH C H C-O-C-H CH2.OH CH2.OH O O O Triacilglicérido 1,2 Diacilglicérido H2O AGL O L-glicerol 2 Monoacilglicérido H2O AGL AGL H2O Lipasa Hormono Sensible Lipasa Lipasa A HÍGADO LIPASA HORMONO-SENSIBLE: regulación ◼ En el ayuno, el glucagon promueve la actividad de la lipasa hormono sensible (LHS), al igual que la adrenalina hace lo propio en la contracción muscular. ◼ En la saciedad, la insulina induce la fosfodiesterasa disminuyendo los niveles de AMPc, de allí que su actividad sea antilipolítica. LIPASA HORMONO-SENSIBLE: regulación ◼ Glucagon; Adrenalina, Noradrenalina ATP AMPc 5´AMP PQAi PQAa LHSa LHSi a b g Proteína G Adenilciclasa TAG DAG H2O AGL GTP Fosfodies- terasa R + BETA-OXIDACIÓN: ◼ DEFINICIÓN: ◼ Es la degradación de los ácidos grasos con la finalidad de obtener energía química… ◼ LOCALIZACIÓN TISULAR: ◼ Hígado, riñón, tejido adiposo, músculo esquelético; corazón; suprarrenales. ◼ LOCALIZACIÓN CELULAR: ◼ Matriz mitocondrial. BETA OXIDACIÓN: 1. ACTIVACIÓN DEL ÁCIDO GRASO: Membrana externa mitocondrial CO.OH + ATP + CoA.SH CO.S.CoA + AMP + PPi 2 Pi Tíoquinasa H2O Acil CoA Pirofosfatasa 2. ENTRADA DEL ÁCIDO GRASO ACTIVADO A LA MITOCONDRIA: ◼ Acil CoA + CARNITINA ◼ CoA.SH + ACILCARNITINA AcilCoA + CARNITINA CoA.SH CAT 1 CAT 2Matriz mitocondrial Membrana Interna Mitocondrial Parte externa Parte Interna Malonil CoA - Ext. CARNITINA: MITO Y REALIDAD ◼ La carnitina es un aminoácido no proteico que se obtiene de la dieta o se sintetiza a partir de la cadena lateral de lisina en una vía que comienza en el músculo esquelético y termina en el hígado; ◼ Las reacciones utilizan S-Adenosil metionina y vitamina C; ◼ La mayor parte de la carnitina corporal está en el músculo esquelético. 3. BETA OXIDACIÓN: CH2-CH2-CO.S.CoA H H C C CO.S.CoA OH H C C CO.S.CoA H H FAD FADH2 H2O ab b-enoil CoA b-hidroxiacilCoA Acil-CoA deshidrogenasa hidratasa BETA OXIDACIÓN: OH H C C CO.S.CoA H H O C CH2 CO.S.CoA COS.COA + CH3 COSCOA NAD+ NADH2 CoA.SH b-hidroxiacilCoA b-cetoacilCoA n-2 Acetil CoAAcil CoA BETA OXIDACIÓN: BALANCE ENERGÉTICO DEL PALMITATO ◼ 1*v 16 C acetil CoA ◼ 2*v 14 C acetil CoA ◼ 3*v 12 C acetil CoA ◼ 4*v 10 C acetil CoA ◼ 5*v 8 C acetil CoA ◼ 6*v 6 C acetil CoA ◼ 7*v acetil CoA acetil CoA ¿Cuántos ATP se ganan por oxidación del palmitato (16 C)?: ◼ Son necesarias 7 vueltas para oxidar completamente al ácido graso; ◼ Por cada vuelta al ciclo se ganan 5 ATPs por reoxidación, en cadena respiratoria, del NADH2 y del FADH2 ; ◼ Como se dan 7 vueltas para la degradación, en total se ganan 35 ATPs; ◼ Se obtienen 8 moléculas de acetil CoA; ◼ Por cada molécula de acetil CoA que entra al CTC, se ganan 12 ATPs (8 x 12= 96); BALANCE ENERGÉTICO DE LA BETA-OXIDACIÓN: ◼ 35 (siete ciclos) + 96 ATP = 131 ATP; ◼ 131 – 1 ATP (gastado en la activación del ácido graso) = 130 ATPs; La oxidación del palmitato, generará 130 moléculas de ATP por la beta oxidación… BETA-OXIDACIÓN: ácidos grasos de cadena impar ◼ Los ácidos grasos de cadena impar terminan su metabolización en propionil CoA que se transformará en succinil CoA e ingresará al ciclo de Krebs. CETOGÉNESIS: ◼ DEFINICIÓN: ◼ Es la síntesis de cuerpos cetónicos, a partir de un aumento en la oxidación de ácidos grasos; ellos son: el acetoacetato; el betahidroxibutirato y la acetona… ◼ LOCALIZACIÓN TISULAR: ◼ Hígado (Exclusivamente) ◼ LOCALIZACIÓN CELULAR: ◼ Matriz mitocondrial ◼ FINALIDAD: ◼ Exportar energía química.. CETOGÉNESIS: H3C CO.S.CoA + H3C CO.S.CoA O CH3-C-CH2-CO.S.CoA H3C-C-CH2-CO.S.CoA CH2-CO.OH OH H3C-CO.S.CoA CoA.SH 3-Hidroxi-3 metil-glutaril CoA Acetil CoA Acetil CoA Acetoacetil CoA Mitocondria HMG CoA sintetasa H2O Tïolasa CoA.SH HMGCoA CETOGÉNESIS: H3C-C-CH2-CO.S.CoA CH2-CO.OH O H3C-C-CH2-CO.OH H3C-C-CO.OH OH H3C-C-CH2-CO.OH H CO2 (espontáneo) NADH2 NAD+ b hidroxibutirato deshidrogenasa OH O 3-Hidroxi-metil-glutaril CoA b-hidroxibutirato AcetonaAcetoacetato Liasa Mitocondria HMGCoA CETÓLISIS: ◼ DEFINICIÓN: ◼ Es la degradación de cuerpos cetónicos, con fines energéticos… ◼ LOCALIZACIÓN TISULAR: ◼ Músculo esquelético, cardíaco y riñón ◼ LOCALIZACIÓN CELULAR; ◼ MATRIZ MITOCONDRIAL CETÓLISIS: OH O H3C-C-CH2-CO.OH H3C-C-CH2-CO.OH H O H3C-CO.S.CoA H3C-C-CH2-CO.S.CoA + H3C-CO.S.CoA Acetil CoA Succinil CoA Succinato CTC Acetoacetil CoA Acetoacetato b-hidroxibutirato NAD+ NADH2 Tíoferasa dhg Tíolasa Mitocondria: CUERPOS CETÓNICOS: GLUCAGON GLUCÓGENO- LISIS HEPÁTICA GLUCONEOGÉNESIS LIPÓLISIS CETOGÉNESIS AGL BETA-OXIDACIÓN ACETIL CoA CONSUMO DE OXALACETATO MENOR ACTIVIDAD CICLO DE KREBS CETÓLISIS: ◼ Durante las dos primeras semanas de ayuno, el músculo utiliza los ácidos grasos del adiposo y los cuerpos cetónicos del hígado como combustibles. ◼ Después de tres semanas, el músculo reduce el consumo de cuerpos cetónicos y oxida ácidos grasos en forma exclusiva. ◼ De esta manera, aumenta la concentración de cuerpos cetónicos en sangre que son aprovechados por el cerebro... CETÓLISIS: BETA-HIDROXIBUTIRATO COMO SEÑAL: ◼ b-Hidroxibutirato HCAR2 FFAR3 ¿Segundos mensajeros?(¿AMPC, Ca ++?) Lipólisis Tasa metabólica Tono simpático BETA-HIDROXIBUTIRATO COMO SEÑAL: ◼ Asimismo, el b-hidroxibutirato, una vez dentro de la célula, puede generar señales que llevan a regular la expresión genética a través de modificaciones de la cromatina. BETA-HIDROXIBUTIRATO COMO SEÑAL: ◼ b-Hidroxibutirato ◼ Acetil CoA ◼ Citrato ◼ Acetil CoA Histona Histona desacetilasas acetiltransferasas Lipogénesis Núcleo BETA-HIDROXIBUTIRATO COMO SEÑAL: ◼ bHidroxibutirato (bOHB): ACTIVACIÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA HISTONAS DESACETILASAS HISTONAS ACETILASAS BETA-HIDROXIBUTIRATO COMO SEÑAL: ◼ Histona desacetilasas: ◼ Si bien existen cuatro grupos, tres permanecen en el núcleo (I, II y IV) y una (III, Sirtuina) está en el núcleo, citoplasma y asociada a la membrana citoplasmática. ◼ Esta última es dependiente de la relación NAD+/NADH2. BETA-HIDROXIBUTIRATO COMO SEÑAL: ◼ Mecanismo de Acción de las Sirtuinas: ◼ Nutrientes NADH2 ◼ SIRTUINAS ◼ Metabolismo; Resistencia al estrés Reparación el ADN ◼ LONGEVIDAD BETA-HIDROXIBUTIRATO COMO SEÑAL: FOXO 3 Resistencia al estrés Efecto antitumoral Longevidad Salud metabólica ESTRUCTURA QUIMICA DEL COLESTEROL: Es un componente de membranas, lipoproteínas plasmáticas y precursor de la síntesis de ácidos y sales biliares, hormonas esteroides y vitamina D3… OH 27 carbonos3 COLESTEROL: FUENTES ◼ Los alimentos con más de 200 mg% incluyen: ◼ Vísceras; ◼ Embutidos; ◼ Fiambres;◼ Yema de huevo; ◼ Manteca; ◼ Quesos de alta maduración… COLESTEROL: ◼ Relación estructura-función: OH COL MODULACION DE LA FLUIDEZ DE MEMBRANAS… IMPORTANCIA BIOLÓGICA DEL COLESTEROL: ◼ Síntesis de ácidos y sales biliares; ◼ Síntesis de lipoproteínas plasmáticas; ◼ Membranas biológicas; ◼ Hormonas esteroides (gluco, mineralocorticoides y hormonas sexuales); ◼ Vitamina D3… SÍNTESIS DE COLESTEROL: ◼ LOCALIZACIÓN TISULAR: ◼ Todos los tejidos; ◼ LOCALIZACIÓN CELULAR: ◼ Microsomas (Retículo Endoplásmico Liso); ◼ PRECURSOR: ◼ ACETIL CoA citoplasmática. SÍNTESIS DE COLESTEROL: ◼ ETAPAS: ◼ ACETIL CoA MEVALONATO ◼ MEVALONATO ESCUALENO ◼ ESCUALENO COLESTEROL SÍNTESIS DE COLESTEROL: ◼ 2 ACETIL CoA ◼ ACETOACETIL CoA ◼ b HIDROXIMETILGLUTARIL CoA ◼ MEVALONATO tíolasa HMG CoA sintetasa HMG CoA reductasa Acetil CoA 2 NADPH2 HMG-CoA REDUCTASA: ◼ bHMG-CoA CH3 HO.OC-CH2-C-CH2-CO.S.CoA OH CH3 HO.OC-CH2-C-CH2-CH2.OH ◼ MEVALONATO OH 2 NADPH2 2 NADP+ CoA.SH ◼ FOSFATASA HMG.CoA HMG.CoA REDUCTASA REDUCTASA INACTIVA ACTIVA H2O Pi ADP ATP QUINASA Pi OH SÍNTESIS DE COLESTEROL: REGULACIÓN Insulina GlucagonHormona tiroidea SÍNTESIS DE COLESTEROL: REGULACIÓN ◼ Sobre esta enzima actúan las estatinas, inhibidores competitivos de la misma, las cuales tienen relevante participación en el tratamiento de las hipercolesterolemias. ◼ Ej: lovastatina; atorvastatina; simvastatina; rosuvastatina. SÍNTESIS DE COLESTEROL: REGULACIÓN ◼ Obsérvese la participación de la hormona tiroidea en esta regulación. ◼ Así, se entiende por qué el hipotiroidismo cursa con hipercolesterolemia, una de las alteración lipídicas más frecuentes en la práctica clínica diaria… SÍNTESIS DE COLESTEROL: ◼ MEVALONATO ◼ MEVALONATO 5 P ◼ MEVALONATO 5 PPi ◼ ISOPENTENIL PPi ATP ATP CO2 + Pidecarboxilasa quinasa quinasa SÍNTESIS DE COLESTEROL: ◼ ISOPENTENIL PPi ◼ DIMETILALIL PPi ◼ DIMETILALIL PPi + ISOPENTENIL PPi ◼ GERANIL PPi (10 C) isomerasa transferasa SÍNTESIS DE COLESTEROL: ◼ GERANIL PPi + ISOPENTENIL PPi ◼ FARNESIL PPi(15 C) + FARNESIL PPi ◼ ESCUALENO (30 C) (primer compuesto cíclico) transferasa transferasa SÍNTESIS DE COLESTEROL: ◼ ESCUALENO (30 C) ◼ Epóxido de escualeno ◼ LANOSTEROL ◼ 14-desmetil-lanosterol ZIMOSTEROL Epoxidasa Ciclasa decarboxilasa decarboxilsa 2 CO2 27 C NADPH2, FAD (CO2) SÍNTESIS DE COLESTEROL: ◼ ZIMOSTEROL ◼ DESMOSTEROL ◼ COLESTEROL (27 C) isomerasa 24 reductasa NADPH2 NADPH2 SÍNTESIS DE COLESTEROL: Regulación ◼ La regulación de la síntesis de colesterol está relacionada con el estado metabólico del individuo… ◼ En el ayuno, el glucagon, vía AMPc, activa un inhibidor de la fosfatasa que promueve la inactivación de la HMG- CoA reductasa, disminuyendo la síntesis de colesterol... SÍNTESIS DE COLESTEROL: Regulación ◼ La síntesis de colesterol es inhibida por el LDL-colesterol captado por medio de los receptores para LDL (receptores apo B100,E). ◼ También, se manifiesta una variación diurna en la actividad de la reductasa. SÍNTESIS DE COLESTEROL: Regulación ◼ La entrada de colesterol a la célula inhibe a la HMG-CoA reductasa, disminuye la síntesis de receptores para LDL y aumenta la actividad de la ACAT (acilcolesterolaciltransferasa) que es la enzima que lo esterifica para depósito. SÍNTESIS DE COLESTEROL: Regulación ◼ El número de receptores para LDL en la superficie celular es regulado por el requerimiento de colesterol para membranas y para la síntesis de ácidos biliares y hormonas esteroides. SÍNTESIS DE ÁCIDOS BILIARES: ◼ COLESTEROL ◼ 7 alfa-OHCOLESTEROL ◼ COLICO COLILCoA ◼ BILIS Conjugación con glicina o taurina 7 alfa- hidroxilasa 12 alfa- hidroxilasa NADPH2 Propionil CoA (3 C) (27 C) (24 C) SÍNTESIS DE ÁCIDOS BILIARES: ◼ COLESTEROL ◼ 7 alfa-OHCOLESTEROL ◼ QUENODESOXICOLIL CoA ◼ BILIS Conjugación con glicina o taurina 7 alfa- hidroxilasa NADPH2 propionil CoA SÍNTESIS DE ÁCIDOS BILIARES: ◼ Los ácidos cólico y quenodesoxicólico son considerados ácidos biliares primarios. ◼ En intestino, se desconjugan y sufren la 7- alfa-deshidroxilación por acción bacteriana. ◼ Entonces, se transforman en los ácidos desoxicólico y litocólico, respectivamente (ácidos biliares secundarios). CIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA: ◼ Los ácidos biliares primarios y secundarios se absorben casi exclusivamente en el íleon, retornando al hígado por circulación portal el 98- 99% de los secretados al intestino. ◼ El litocólico por ser insoluble no es reabsorbido en cantidad apreciable. SÍNTESIS DE ÁCIDOS BILIARES: ◼ La síntesis de ácidos biliares se regula en el paso de la 7 alfa-hidroxilasa: ◼ El colesterol de la dieta la induce; ◼ La circulación enterohepática frena la actividad de la enzima. ◼ Existe una regulación recíproca con la HMG CoA reductasa. ◼ MUCHAS GRACIAS!!!